Gonadotropin-felszabadító hormon agonisták gyógyszernevek. CF gyógyszerek szülészeti és nőgyógyászati ​​betegségek kezelésére

A gonadotropin-felszabadító hormon (GnRH) a hipotalamuszban termelődik, és hatással van az agyalapi mirigyre, beindítja a nemi hormonok termelődését, és lehetővé teszi a fogantatást. A természetes ciklusban az ovuláció stimulálására és az IVF-re (in vitro megtermékenyítés) használják. Ezenkívül más hormonok termelésének szabályozására való képessége miatt sikeresen alkalmazzák a nemi szervek számos betegségének kezelésére, különösen a menopauza kezdete által okozott betegségek kezelésére.

Alkalmazás

A GnRH-agonistákat eredetileg termékenységi gyógyszerekként fejlesztették ki. De a kutatás után kiderült, hogy nagyszámú ingatlanuk van. Jelenleg a GnRH kémiai vegyületeit, a hipotalamusz felszabadító hormonjainak egyik képviselőjét írják elő a női reproduktív rendszer súlyos betegségeinek kezelésére, nevezetesen:

• Az endometriózis olyan patológia, amelyben a méh belső nyálkahártyájának sejtjei a méhen kívülre terjednek.
• Meddőség. Stimulációs rendszerekben és IVF-ben használják.
• A méh myoma - jóindulatú daganat, amely a méh izomrétegében fordul elő.
• Az endometrium hiperplázia a méh nyálkahártyájának kóros állapota.
• Policisztás petefészkek.

Ezeket a vegyületeket műtét előtt is alkalmazzák, például a méhben a daganat térfogatának csökkentésére, az intraoperatív vérveszteség csökkentésére, ami lehetővé teszi a sebész számára, hogy a tervezett beavatkozást következmények nélkül és kevesebb komplikációval hajtsa végre.

A gyógyszerek hatásmechanizmusa a következő: a gonadotropin-releasing hormon (aGnRH) agonisták könnyen képesek kommunikációt létrehozni a hypothalamus-hipofízis rendszerben (amely az agyban található és felelős az endokrin mirigyek működésének szabályozásáért) méhmiómás betegeknél , endometriózis. Az anyagok mirigyekre gyakorolt ​​​​hatása során magának az agyalapi mirigynek a sejtjeinek érzékenysége csökkenni kezd, csökken a gonadotrop hormonok felszabadulása, amelyek szabályozzák az ivarmirigyek működését. Ennek eredményeként a gyógyszer által kiváltott maximális androgén blokád vagy reverzibilis hipoösztrogén állapot lép fel.

A gyógyszer abbahagyása után az agyalapi mirigy reproduktív funkciójának hipotalamusz szabályozásának folyamata normalizálódik.

Az endometriózis terápiája

Az endometriózis (a méhnyálkahártya túlszaporodása) általában fogamzóképes korú nőknél jelentkező betegség, amelynek számos jellegzetes tünete van: kismedencei fájdalom és dyspareunia.

Ennek a patológiának a diagnosztizálása meglehetősen nehéz, mivel a kényelmetlenség hasonló azokhoz az érzésekhez, amelyeket a páciens a menstruáció során tapasztalhat. Sok nő ezzel a diagnózissal terméketlen.

Megállapították, hogy az aGnRH képes elnyomni a petefészkek hormontermelését, ezáltal az endometriotikus elváltozások visszafejlődését idézi elő, és ez segít csökkenteni a fájdalmat az ilyen patológiában szenvedő betegeknél.

A leghatékonyabb GnRH gyógyszerek közül néhány:

• A danazol egy gyógyszer, egy szintetikus androgén, amely kifejezett reverzibilis antigonadotrop hatással rendelkezik.
• A buserelin egy daganatellenes gyógyszer, a természetes GnRH szintetikus modellje. A terápiás dózisok alkalmazása (kb. 2 hét elteltével) az agyalapi mirigy működésének teljes blokkolásához vezet.
• Gestrinone - csökkenti a gonadotropin szekrécióját, a gesztagén és ösztrogének termelését. A kezelés megkezdése előtt ki kell zárni a terhesség lehetőségét.
• A triptorelin daganatok elleni hormonális szer, a szomatosztatin gonadotropin-felszabadító hormon. Gátolja a gonadotrop hormonok - luteotropin, follikulus-stimuláló hormon (FSH) - felszabadulását az agyi függelékből, csökkenti az androgének és ösztrogének mennyiségét a vérben. A triptorelin aktívabb, mint a természetes hormon.
• A nafarelin egy tüszőstimuláló szer, amely befolyásolja az agyalapi mirigy gonadotropinjainak szekrécióját.

A méh mióma kezelése

A méh mióma olyan diagnózis, amely az ultrahangos diagnózis után válik ismertté. Ez a betegség az összes nőgyógyászati ​​patológia 30% -át teszi ki. A betegek ajánlásokat kapnak, amelyek célja a tumor további növekedésének megakadályozása és a hipotalamusz-hipofízis-petefészek kapcsolat szabályozása.

A gyógyszeres kezelés azon gyógyszerek kiválasztásán alapul, amelyek csökkentik a mióma növekedését és meglévő méretét, csökkentik a menstruáció alatti vérveszteséget és helyreállítják a hemoglobinszintet.

A nem sebészi kezelést akkor kezdjük meg, ha a daganat mérete meghaladja a 2 cm-t, ami megfelel a méh térfogatának a terhesség 12. hetében. A mióma növekedésének gátlása érdekében a következő gyógyszereket írják fel:

• A Zoladex rákellenes szer, goserelint tartalmazó depóforma. A világ 100 országában regisztrálva.
• A leuprorelin egy rákellenes gyógyszer, a hormon szintetikus analógja. Több aktivitással rendelkezik, mint a természetes hormon. Az agyalapi mirigyben található gonadorelin receptorokkal együtt ezek múlékony stimulációját okozza, amelyet hosszú távú deszenzitizáció követ.
• A Diphereline a természetes GnRH szintetikus dekapeptid analógja. Hosszan tartó használat esetén a petefészek működésének gátlásával gátolja a hormon szekrécióját.

Mellékhatások

A GnRH-a gyógyszerek használatának tipikus mellékhatásai a következők:

• hőhullámok és láz;
• kötőhártya-gyulladás, látás- és halláskárosodás, fülzúgás;
• fejfájás és szédülés;
• alvászavar vagy alvászavar;
• enyhe memóriazavar (a kutatási eredmények szerint - akár 44%);
• ha a gyógyszert több mint hat hónapig használják, a csontsűrűség átmeneti csökkenése lehetséges, ami törésekhez vezethet;
• a szorongás érzése;
• depressziós állapot;
• a hüvely szárazsága;
• a belek megzavarása;
• hüvelyi vérzés;
• allergia;
• ingerlékenység és letargia;
• súlyingadozások;
• dyspareunia - szexuális rendellenesség, amelyet fájdalom jellemez a szexuális aktus előtt, alatt és után nőknél;
• arthralgia - ízületi fájdalom tünete, amely egy vagy több ízületre jellemző egyidejűleg;
• myalgia - kellemetlen érzés az izmokban;
• perifériás ödéma;
• az emlőmirigyek fokozott érzékenysége;
• az alacsonyabb nyomás növekedése vagy csökkentése;
• izzadó;
• néha - a húgyutak átjárhatóságának megsértése, dysuria;
• a gyomor-bél traktus részéről - az étvágy csökkenése vagy növekedése, ízváltozások, szájszárazság, fokozott nyálfolyás, szomjúság, nyelési elégtelenség, hányinger, hasmenés vagy székrekedés, puffadás;
• köhögés, légszomj, orrvérzés, pleurális folyadékgyülem, rostos képződmények a tüdőben, bennük lévő beszűrődések, légzési rendellenességek;
• bőrgyógyászati ​​reakciók - dermatitis, bőrszárazság, irritáció, kiütések, bőrvérzések, kopaszság, erős foltosodás egyes területeken, törékeny körmök, akne, hypertrichosis.

Ezen tünetek megszüntetésére az úgynevezett fordított kezelést (add-back) is alkalmazzák hormonpótló terápiás gyógyszerek alkalmazásával, amelyeket a GnRH-agonisták alkalmazásának megkezdése után 3 hónappal írnak fel.

A gonadotropin-felszabadító hormon (GnRH, gonadotropin-releasing faktor, gonadoliberin, gonadorelin) egy biológiailag aktív anyag, amely kémiai szerkezetében polipeptid (dekapeptid), amelyet a hipotalamusz termel.

A gonadoliberin funkciói és szerepe a szervezetben

A felszabadító hormonok a hipotalamusz által termelt biológiailag aktív anyagok csoportja, amelyek befolyásolják a pajzsmirigy, a petefészkek, a herék, az emlőmirigy, az agyalapi mirigy és a mellékvesék működését. Valamennyi felszabadító hormon közös tulajdonsága, hogy hatásukat az agyalapi mirigy bizonyos biológiailag aktív anyagainak termelésének és vérbe történő kiválasztásának serkentése révén valósítják meg. A felszabadító faktorok az elülső agyalapi mirigy sejtjeire hatnak, amelyek számos hormont termelnek (pajzsmirigy-stimuláló, szomatotrop, adrenokortikotrop stb.).

A hipotalamusz felszabadító hormonjainak osztályának képviselői a GnRH mellett még:

• szomatotropin-felszabadító faktor;
• tirotropin-felszabadító faktor;
• kortikotropin-felszabadító faktor stb.

A gonadoliberin részt vesz az emberi reproduktív rendszer szabályozásában. Ez az anyag serkenti a luteinizáló (LH) és a tüszőstimuláló (FSH) hormon termelődését, míg nagyobb mértékben a luteinizáló hormon termelésére van hatással. Az LH és az FSH a gonadotropinok (gonadotrop hormonok) közé tartoznak, amelyek az ivarmirigyek működését szabályozzák, az agyalapi mirigy elülső része és a méhlepény választja ki. A nők testében az LH serkenti az ösztrogén (női nemi hormonok) termelését a petefészkekben, a férfiak testében pedig a tesztoszteront, a fő androgént (férfi nemi hormon). Az FSH serkenti a tüszők fejlődését a petefészekben és az ösztrogén termelődését, valamint beindítja a spermatogenezis folyamatát nőkben, illetve férfiakban.

Edzés

A gonadoliberin termelése nem állandóan, hanem bizonyos időközönként történik:

• férfiaknál - 90 percenként;
• nőknél - 15 percenként a follikuláris fázisban, 45 percenként a menstruációs ciklus luteális fázisában és terhesség alatt.

Ez a ritmus biztosítja a nemi hormonok normál arányát, amelyek szintézisét befolyásolja, ami különösen fontos a női test számára.

A mellékvesék által termelt gonadoliberin katekolaminok szekréciójának serkentése:

• adrenalin;
• noradrenalin;
• dopamin.

Gátolja a szekréciót:

• szerotonin;
• idegi feszültség;
• állandó alváshiány.

A gyakori vagy folyamatos szekréció a receptorok érzékenységének elvesztéséhez és számos kóros állapot kialakulásához vezet, például a menstruációs ciklus megsértéséhez. A szekréció csökkenése ritkábban figyelhető meg, ez amenorrhoeához, az ovuláció hiányához vezethet.

A gonadoliberin alkalmazása az orvostudományban

A GnRH alapú gyógyszereket akkor írják fel, ha a páciensnek a reproduktív rendszerben rendellenességei vannak, például meddőség, a mesterséges megtermékenyítéssel végzett kezelés során és számos más esetben.

Az exogén GnRH bevezetése állandó intravénás csepegtető infúzió formájában vagy hosszan ható szintetikus analógjai a gonadotropin termelés rövid távú növekedéséhez vezet, ami után a nemi mirigyek és az agyalapi mirigy gonadotrop funkciója csökken. gátolt. Mindazonáltal az exogén GnRH-nak egy pumpával történő bevezetésével, amely utánozza ennek az anyagnak a természetes pulzálásának ritmusát, az agyalapi mirigy gonadotrop funkciójának hosszan tartó és tartós stimulálása következik be. Az ilyen szivattyú megfelelő módjával a nőknél megfigyelhető a luteinizáló és tüszőstimuláló hormonok szekréciója, amely megfelel a menstruációs ciklus fázisainak, és férfiaknál - a nemükre jellemző gonadotropinok arányának.

A gonadoliberin készítmények különféle formákban kaphatók:

• oldatok intramuszkuláris és szubkután injekciókhoz;
• orrspray;
• szubkután kapszulák (depot kapszulák).

Ha a betegnek jó- és rosszindulatú daganatai, valamint néhány egyéb betegsége van, GnRH-készítmények is felírhatók (például emlődaganatok, prosztatarák, endometriózis, méhnyálkahártya hiperpláziás folyamatok stb. kezelésére).

A GnRH készítményeket nem szabad ellenőrizetlenül használni, mert ez a beteg állapotának romlásához vezethet. Csak a kezelőorvos írhatja fel őket.

A kóros folyamat kialakulásának megelőzése érdekében és a fő kezelés mellett ajánlott a napi rutin korrekciója, a stressz elkerülése, a kiegyensúlyozott étrend és a rossz szokások elhagyása.

Gonadoliberin analógok

A természetes GnRH-t a mai napig gyakorlatilag nem használják gyógyszerként, mivel rövid felezési ideje van. Ehelyett analógjait használják, amelyek hatása hosszabb. Ezenkívül a GnRH szintetikus analógjai 50-100-szor nagyobb aktivitással rendelkeznek, mint maga a gonadotropin-felszabadító hormon.

A GnRH analógok az agyalapi mirigy GnRH receptoraihoz kötődnek, és luteinizáló és tüszőstimuláló hormonok felszabadulását idézik elő, miközben csökkentik a petefészekhormonok termelődését. Ezeknek a gyógyszereknek ezt a tulajdonságát méhmiómás betegek kezelésére használják. Használhatók korai pubertáskor gyermekeknél, endometriózisos műtét előtt és után.

A gonadotropin-felszabadító hormon szintetikus analógjai nemcsak a nőgyógyászatban, hanem az onkológiában is alkalmazásra kerültek - képesek befolyásolni a tumorsejteket, gátolják a daganat növekedését. Specifikus GnRH receptorokat azonosítottak számos rosszindulatú daganat szövetében (emlő-, prosztata-, petefészekrák minták).

Gonadotropin-felszabadító hormon agonisták és antagonisták

Az orvostudományban GnRH-agonistákat és antagonistákat használnak. Az agonisták elősegítik a termelés fokozását, az antagonisták pedig a GnRH receptorokra gyakorolt ​​közvetlen hatás révén blokkolják azokat és elnyomják a GnRH szekréciót.

A táblázat néhány gyakran felírt GnRH agonista és antagonista nevét mutatja.

A GnRH agonisták az endometriózis kezelésében, vaskészítményekkel kombinálva, a menorrhagiával járó vashiányos vérszegénység kezelésében használatosak.

A gonadotropin-releasing hormon antagonistáit használják az asszisztált reprodukciós technológiákban, például bizonyos adagolási sémát alkalmaznak, ha szuperovuláció eléréséhez szükséges (több tojás egyidejű érése, azaz nem egy, hanem két tüsző előállítása a petefészek egy menstruációs ciklusban) mesterséges megtermékenyítés során. Ezenkívül az agonisták 2-4 hónapig használhatók méh myoma és menorrhagia preoperatív előkészítésére.

Videó

Javasoljuk, hogy nézzen meg egy videót a cikk témájában.

Idézethez: Tikhomirov A.L. Gonadotrop felszabadító hormon agonisták a méh mióma kezelésében // RMJ. Anya és gyermek. 2010. 4. sz. S. 188

A modern elképzelések szerint a méhmióma egy monoklonális hormonérzékeny proliferáció, amely a myometrium fenotípusosan megváltozott simaizomsejtjéből áll.

A méhmiómák monoklonális jellemzése lehetővé tette annak az elméletnek a cáfolatát, hogy a méhmióma szisztémás hormonális változások eredményeként alakul ki, ezt a képződést a myometrium lokális patológiájaként jelölte meg.
A méhmióma prekurzor sejtjének eredetére két elmélet létezik: az egyik sejthiba megjelenését jelenti a méh ontogenetikai fejlődése során, az embrionális simaizomsejtek kialakulásának hosszú instabil periódusa miatt, a második pedig annak lehetőségét. sejtkárosodás érett méhben. Az a tény, hogy patológiai anatómiai vizsgálatok szerint a méh mióma prevalenciája eléri a 85%-ot, lehetővé teszi számunkra, hogy a progenitor sejt eredetére vonatkozó második elméletet nyilvánvalóbbnak tekintsük.
A myomatous csomópont "növekedési kezdete" kialakulása valószínűleg a következőképpen történik. Minden ovulációs menstruációs ciklus során az első fázisban, ösztrogének hatására, a nemi hormonok és a különböző növekedési faktorok (EGF, TGF béta, bFGF stb.) receptorai felhalmozódnak a myometrium sejtek felszínén. Az ovuláció után a sárgatest által termelt progeszteron hatására a myometrium hyperplasia folyamata következik be. A progeszteron egyrészt közvetlen hatással van a myometriumsejtekre, specifikus receptoraihoz kötve, másrészt közvetetten, különféle növekedési faktorok expressziója révén. A myometrium hiperplázia egyenletesen jelentkezik, ez különösen a kétféle progeszteronreceptor (A és B) kiegyensúlyozott expressziója miatt valósul meg. Az A típusú receptorok blokkolnak, a B típusúak pedig az effektorok. E receptorok egyenletes eloszlása ​​egyenletes növekedést biztosít a myometrium szövetében.
Terhesség elmaradása esetén a progeszteron koncentrációja a vérben csökken, és a myometrium szövetében aktiválódik az apoptózis folyamata, aminek következtében a felesleges simaizomsejtek eliminálódnak. Ennek a mechanizmusnak köszönhető, hogy a méh nem növekszik ciklusról ciklusra.
Feltételezhető, hogy a myometrium hyperplasia ismétlődő ciklusaiban, majd az apoptózisban olyan simaizomsejtek halmozódnak fel, amelyekben az apoptózis folyamata megzavarodik, és ezek a burjánzó sejtek különböző károsító tényezőknek vannak kitéve. Károsító tényező lehet a menstruáció során fellépő spirális artériák görcsje által okozott ischaemia, gyulladásos folyamat, orvosi manipulációk következtében fellépő traumatikus hatás vagy endometriózis góca.
Minden menstruációs ciklussal felhalmozódik a sérült sejtek száma, de sorsuk más lehet. A sejtek egy része előbb-utóbb kiürül a myometriumból, míg mások elkezdenek különböző növekedési potenciállal rendelkező myomatózus csomópontok "rudimentjeit" kialakítani. Az "aktív növekedési csíra" az első szakaszokban a hormonok fiziológiás ingadozása miatt alakul ki a menstruációs ciklus során. A sejtek ebből eredő együttműködése a jövőben aktiválja a növekedési faktorok által kiváltott autokrin-parakrin mechanizmusokat, lokális autonóm mechanizmusokat alakít ki a növekedés fenntartására (az androgénekből származó ösztrogén lokális termelése és a kötőszövet képződése), és ennek következtében a fiziológiai A nemi hormonok koncentrációja a myomatózus csomó kialakulásához megszűnik a fő.
A myoma csomópontok genetikai analízisének adatai alapján a méh mióma proliferatív aktivitása a 12-es, illetve a 6-os kromoszómán, azaz a lókuszokban található, erősen mobil fehérjecsoportok (HMGIC és HMGIY) génjeinek diszregulációjából adódik. az erre a formációra jellemző leggyakoribb kromoszóma-rendellenességek. A HMGIY és HMGIC gének expressziós termékei a nagy mobilitású fehérjék csoportjának különböző családjaihoz rendelt fehérjék, amelyek kromatin-asszociált nem hiszton fehérjék. Ezek a fehérjék fontos szerepet játszanak a kromatin szerkezetének és működésének szabályozásában. Emellett a DNS-fehérje komplex helyes háromdimenziós konfigurációjáért is felelősek, vagyis részt vesznek olyan sejtfolyamatokban, mint például a DNS-transzkripció. A HMGIC és HMGIY fehérjék aberráns expressziója leggyakrabban rosszindulatú folyamatot jellemez. Ezeknek a fehérjéknek a kromoszóma-átrendeződésből adódó diszregulációját leggyakrabban különböző jóindulatú mesenchymalis képződményekben, például lipomában, pulmonalis hamartomában, endometrium polipban, valamint leiomyomában mutatják ki. Ezek a fehérjék szinte minden szervben és szövetben expresszálódnak az ontogenezis során (mellékvese, aorta, csontok, agy, szív, belek, vese, tüdő, máj, izmok, petefészkek, méhlepény, bőr, lép, gyomor, herék és méh), míg míg a felnőtt szervezetben ezeknek a fehérjéknek az expresszióját csak a tüdőben és a vesében találták meg. Ezenkívül a HMG fehérjék expresszálódnak a termesztés során
a fenti szövetek in vitro sejttenyészetei. A HMGIC és a HMGIY fehérjék expressziójának hasonló jellege azt jelzi, hogy részt vesznek az embrionális szövetek és a tenyészetben lévő szövetek gyors növekedésében.
A myometrium simaizomsejtjeinek monoklonális proliferációja, amelyben a HMG gének diszregulációja miatt a klonális szövetek szaporodásának programja aktiválódik, normál hormonális háttér mellett megnövekszik, míg a változatlan myometrium sejtjei viszonylagos nyugalmi állapot.
Kritikus a hormonális háttér értéke a myomatózus csomó növekedéséhez egy bizonyos szakaszig. Méretének növekedésével a növekedés autokrin-parakrin szabályozásának kialakulása és a lokális autonóm mechanizmusok kialakulása viszonylag függetlenné teszi a miómák növekedését.
A hipotalamusz, az agyalapi mirigy és a petefészkek közötti interakciós rendszer tanulmányozása hozzájárult számos nőgyógyászati ​​betegség etiológiájával és patogenezisével kapcsolatos elképzelések bővüléséhez. Nyilvánvalóvá vált, hogy korrekciójukhoz szükség van különféle, a hipotalamusz-hipofízis-petefészek rendszer (HPO) működését meghatározó hormonok exogén beadására. Fő szabályozói a gonadotrop felszabadító hormonok (GnRH). A múlt század 80-as éveinek elején lehetőség nyílt kémiai analógjaik szintetizálására, ezt a tényt az orvostudomány egyik forradalmi vívmányának tekintették. Valójában a HPNS munkájának "korrigálása" és a nemi hormonok fő célpontokra gyakorolt ​​hatásának kiküszöbölésére szolgáló gyógyszeres lehetőség megjelenése lehetővé teszi számunkra, hogy a GnRH analógok használatát valódi patogenetikai terápiaként tekintsük, különösen az ilyen gyakori nőgyógyászati ​​​​nozológiák esetében. mint a méh mióma és az endometriózis.
Mint ismeretes, a GnRH agonisták (GnRHa) hatásmechanizmusa a következő: miután a GnRH a gonadotrop sejtek felszínén lévő receptorokhoz kötődik, intenzív LH és FSH felszabadulás következik be. Ugyanakkor a GnRHa hosszabb ideig tartó expozíciója az agyalapi mirigynek több órán át a gonadotrop sejtek érzékenységének elvesztéséhez, valamint a gonadotropinok, különösen az LH szekréciójának és bioszintézisének intenzitásának gyors csökkenéséhez vezet. Ebben a deszenzitizált állapotban a gonadotrop sejtek mindaddig megmaradhatnak, amíg az agyalapi mirigy folyamatosan nagy dózisú agonisták hatásának van kitéve.
Ez az ösztrogénszint progresszív csökkenéséhez vezet a menopauza idején tapasztalt szintre. A tesztoszteron, androszténdion és prolaktin szintje az LH-koncentráció csökkenésével párhuzamosan csökken. A gyógyszer abbahagyása után a vérben az FSH és az ösztradiol koncentrációja fokozatosan emelkedni kezd, de az LH szintje további 4 hétig elnyomva marad.
Gonadotropin-felszabadító hormon analógokat, amelyek reverzibilis hipogonadotrop/hipogonadális állapotot okozhatnak, régóta használják a méh mióma kezelésére. Számos tanulmány kimutatta, hogy a GnRH-terápia csökkentheti a méh mióma méretét és involúciójához vezethet. Feltételezték, hogy a mióma méretének csökkenése a GnRH agonisták által kiváltott hipogonadális állapotnak köszönhető. Az ugyanabban a méhben lévő különböző myomák azonban bizonyítottan monoklonális természetük miatt eltérően reagálnak a GnRH-terápiára. A mióma méretének csökkenését nemcsak a hipoösztrogén állapot, hanem egyéb további tényezők is okozzák.
A GnRH hatásának egyik alternatív mechanizmusa lehet a GnRH közvetlen hatása a leiomyoma sejtekre.
A GnRH receptor mRNS-ek, akárcsak maga a GnRH, mind a normál myometriumban, mind a leiomyoma szövetben átíródnak. A normál myometrium és leiomyoma explantátumok tenyésztése során kiderült, hogy a normál myometrium explantátumok dombokban és völgyekben nőnek, míg a leiomyoma explantátumok labdaszerű aggregátumokat alkotnak. Az in vitro analízis kimutatta, hogy a GnRHa jelentős morfológiai változásokat okozhat a leiomyoma gömb alakú aggregátumainak szerkezetében, ugyanakkor nincs hatással a normál myometrium explantátumokra. A GnRHa a sejtciklus G1 fázisához kapcsolódó géntermékek, például a ciklin D1, a ciklin E, a p33cdk2 és a p34cdk4 expressziójára gyakorolt ​​hatásának értékelése során azt találták, hogy a GnRHa dózisfüggő kétfázisú hatással van ciklin E és p33cdk2 expressziója leiomyomából származó szövettenyészetben (2).
FITC-vel jelölt GnRH alkalmazásával kimutatták, hogy a GnRH közvetlenül kötődik a myometrium és a mióma simaizomsejtjeinek citoplazmatikus membránjához, kölcsönhatásba lépve annak specifikus receptorával.
A hypothalamus eredetű GnRH meglehetősen gyorsan lebomlik az agyalapi mirigyben, és meglehetősen alacsony koncentrációban van jelen a perifériás keringésben. Ezért nem valószínű, hogy a hipotalamusz a GnRH fő forrása, amely befolyásolja a leiomyomák növekedését a méhben. Így a GnRH receptor mRNS és a GnRH mRNS jelenléte a myometriumban és a myomában arra utal, hogy a GnRH vagy GnRH-szerű peptidek részt vesznek a myometrium és a leiomyoma proliferáció autokrin és/vagy parakrin szabályozásában in vivo.
Így a myometriumból és leiomyomából tenyésztett simaizomsejtek GnRH receptor mRNS-t és GnRH-t expresszálnak. GnRHa-val történő kezelésük morfológiai változásokhoz vezet a leiomyoma explantátumok in vitro tenyésztésével nyert globuláris aggregátumokban, valamint a sejtciklus G1 fázisához kapcsolódó gének expressziójában. A myometriumban ezek a változások hiányoznak. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a GnRHa a membránreceptorokon keresztül hathat a leiomyoma sejtekre, ami a ciklin E és p33cdk2 gének expressziójának csökkenését eredményezi.
A GnRH agonisták jelentős hatással vannak a mióma extracelluláris mátrixára is, amely fontos szerepet játszik annak növekedésében és regressziójában. A szövetek átalakulását, beleértve az extracelluláris mátrix (ECM) átrendeződését is, a mátrix metalloproteinázok (MMP) és szöveti inhibitoraik (TIMP) együttes hatása szabályozza. Kimutatták, hogy a leiomyomák MMP és TIMP mRNS-t egyaránt expresszálnak, és expressziójuk fordítottan változik a myoma növekedése és a GnRH agonisták által kiváltott regresszió során. A miómák GnRH által közvetített regressziója az MMP expresszió növekedésével jár együtt a TIMMP-1 expresszió csökkenésével, ami kedvező környezetet biztosíthat az ECM lebomlásához.
A GnRH terápia méh myomára gyakorolt ​​hatásának vizsgálata eredményeként a kezelt és nem kezelt betegek myoma csomóinak szövettani képében nincs szignifikáns különbség, míg az immunhisztokémiai vizsgálatok a sejtproliferációs index szignifikáns (85%-os) csökkenését mutatják. ) agonisták hatására, és az apoptózis inhibitor bcl-2 jelölésének indexe nem mutat szignifikáns különbséget az összehasonlított betegcsoportok között. Így a GnRH agonistákkal végzett terápia a sejtek számának jelentős csökkenéséhez vezet a sejtciklusban. Jelentősen csökken az ösztrogén és progeszteron receptorok expressziója is.
A mióma konzervatív terápiájának eredménye elégtelen lehet, ha a betegnek nagy myomatózus csomói vannak. Ilyen esetekben a sebészeti beavatkozás elkerülhetetlen, ennek ellenére a GnRH agonisták operált betegeknél történő alkalmazása is jelentősen javítja a kezelés végeredményét. Ez annak köszönhető, hogy a GnRH agonisták képesek csökkenteni a tapadási folyamat súlyosságát azáltal, hogy csökkentik a trombin, fibrin, plazminogén aktivátor inhibitor képződési aktivitását 25%-kal, a fibrin bomlástermékek szintjét 35%-kal, valamint csökkentik a tapadási folyamatot. az NK-sejtek immunaktivitását, és ezáltal csökkenti a szervezet gyulladásos válaszát. A műtét időtartama azonban jelentősen megnő azoknál a betegeknél, akiknél a GnRH-agonistákkal végzett terápia után a myomatosus csomópont kifejezett hipoechogenitást szerzett a preoperatív ultrahang során a fibroid szövet jelentős lágyulása miatt, ami megnehezítette az ilyen csomópont izolálását a méhből. Másrészt a GnRH agonisták konzervatív myomectomia utáni beadása lehetővé teszi a myometriumban lévő miómák mikroszkopikus regeneratív primordiumainak visszaszorítását és ezáltal a betegség meglévő kiújulásának csökkentését, valamint a közvetlen antiproliferatív és proapoptotikus tulajdonságok alkalmazását. GnRH agonisták az endometriózis lehetséges látens gócain (belső és külső).
Jelenleg az a-GnRH különféle formáinak széles skálája áll a nőgyógyászati ​​szakemberek rendelkezésére, ezek egyike a Diphereline®. A közelmúltban végzett klinikai megfigyeléseink a Diphereline 46, 32 és 52 év közötti betegen történő alkalmazásával kapcsolatban azt mutatták, hogy a gyógyszer megfelelő adagolásával ez a gyógyszer nagy hatékonyságot mutat a myomatosus csomópontok regressziójában.
A vizsgálatba bevont betegek méhének kezdeti mérete nem haladta meg a terhesség 10 hetét, a domináns csomók átmérője pedig nem haladta meg a 3 cm-t Átlagosan 3 hónapos Diferelin konzervatív terápia alatt a méh 5-6 hétre csökkent, és a myomatosus csomópontok 30-80%-kal csökkentek. A kezelés eredményeinek ilyen szétszóródását a myomatózus csomópontok heterogenitása magyarázza, amely valószínűleg meghatározza a gyógyszerrel szembeni eltérő érzékenységüket.
Így a Diferelin® hatékony gyógyszer a kisméretű méhmióma komplex konzervatív kezelésére. Használata különösen fontos kombinált nőgyógyászati ​​patológiák esetén: méhmióma, endometriózis és méhnyálkahártya hiperplázia. Ez annak a ténynek köszönhető, hogy a méh mióma, az endometriózis és az endometrium hiperplasztikus folyamatainak kezelése sok tekintetben ugyanazokkal a terápiás megközelítésekkel történik. A Diphereline®-t ezen betegségek posztoperatív relapszus elleni kezelésében is alkalmazzák. Ugyanakkor a Diferelin® alkalmazásakor nincsenek progesztogén és androgén mellékhatások, negatív hatás a lipidprofilra. Alkalmazható kísérő betegségek esetén: fibrocisztás mastopathia, hypercoagulabilitás, policisztás petefészek szindróma, dyslipidaemia. A Diferelin® sokkal jobban tolerálható, mint az antigonadotropinok, ami hozzájárul a betegek kezeléshez való jobb ragaszkodásához, és jelenleg patogenetikai terápia a jóindulatú méhmegnagyobbodás és az összes lokalizációjú endometriózis kezelésére.

Irodalom
1. Kobayashi Y, Zhai YL, Iinuma M, Horiuchi A, Nikaido T, Fujii S. A GnRh analóg hatásai normál myometriumból és méh leiomyomális szövetekből tenyésztett emberi simaizomsejtekre. Mol Hum Reprod 1997. febr. 3:2 91-9
2. Q Dou, RW Tarnuzzer, RS Williams, GS Schultz, N Chegini Mátrix metalloproteinázok és szöveti inhibitoraik differenciális expressziója leiomyomában: a gonadotropin-felszabadító hormon agonista által kiváltott tumorregresszió mechanizmusa Mol Hum Reprod 3:11, 1997 nov.
3. Vu K, Greenspan DL, Wu TC, Zacur HA, Kurman RJ. Sejtproliferáció, ösztrogén receptor, progeszteron receptor és bcl-2 expresszió GnRH agonistával kezelt méh leiomyomákban Hum Pathol 1998. április 29:4 359-63
4. Shindler AE Gonadotropin-felszabadító agonista posztoperatív összenövések megelőzésére: áttekintés Gynecol Endocrinol 2004 19 51-55.
5. Rein MS. Előrelépések a méh leiomyoma kutatásában: a progeszteron hipotézis. Environ Health Perspective 2000;108 Suppl 5:791-3.
6. Tiltman A.J. A méh simaizom neoplazmái. Curr Opin Obstet Gynecol 1997;9(1):48-51.
7. Wang S, Su Q, Zhu S és mtsai. Több méh leiomyomák klonalitása. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi 2002;31(2):107-11.
8. Fujii S. . Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1992;44(8):994-99.
9. Tiltman A.J. A méh simaizom neoplazmái. Curr Opin Obstet Gynecol 1997;9(1):48-51.
10. Tikhomirov A.L. A méh mióma korai diagnosztizálásának, kezelésének és megelőzésének patogenetikai okai. Diss. MD, Moszkva, 1998.
11. Maruo T, Matsuo H, Samoto T és társai. A progeszteron hatása a méh leiomyoma növekedésére és apoptózisára. Steroids 2000;65(10-11):585-92.
12. Maruo T, Matsuo H, Shimomura Y és mtsai. A progeszteron hatása a növekedési faktor expressziójára humán méh leiomyomában. Steroids 2003;68(10-13):817-24.
13. Maruo T, Ohara N, Wang J, Matsuo H. A méh leiomyoma növekedésének és apoptózisának szexuális szteroid szabályozása. Hum Reprod Update 2004;10(3):207-20.
14 Massart F, Becherini L, Marini F et al. Ösztrogénreceptor (ERalpha és ERbeta) és progeszteronreceptor (PR) polimorfizmusának elemzése méh leiomyómákban. Med Sci Monit 2003;9(1):BR25-30.
15. Wu X, Wang H, Englund K és mtsai. A progeszteron A és B receptorok és az inzulinszerű növekedési faktor-I expressziója humán myometriumban és miómában gonadotropin-felszabadító hormon analóggal végzett kezelés után. Fertil Steril 2002;78(5):985-93.
16. Bulun SE, Simpson ER, Word RA. A CYP19 gén és terméke, az aromatáz citokróm P450 expressziója humán méh leiomyoma szövetekben és sejttenyészetben. J. Clin. Endocrinol Metab 1994; 78(3):736-43.
17. Kikkawa F, Nawa A, Oguchi H és mtsai. Pozitív korreláció a citokróm P450 2E1 mRNS szintje és a szérum ösztradiol szintje között az emberi méh endometriumában. Oncology 1994;51(1):52-8.
18. Hennig Y, Rogalla P, Wanschura S et al. HMGIC expresszálódott méh leiomyomában, a 7. kromoszóma hosszú karjának deléciójával együtt 12q14-15 átrendeződéssel, de nem olyan daganatokban, amelyekben a del(7) az egyetlen citogenetikai rendellenesség. Cancer Genet Cytogenet 1997;96(2):129-33.
19. Higashijima T, Kataoka A, Nishida T, Yakushiji M. A gonadotropin-releasing hormon agonist therapy induces apoptosis in uterine leiomyoma. Eur. J. Obstet Gynecol Reprod Biol. 68(1-2):169-73 (1996).
20. Hisaoka M, Sheng WQ, Tanaka A, Hashimoto H. HMGIC alterations in simaizom tumorok lágy szövetekben és más helyeken. Cancer Genet Cytogenet 2002;138(1):50-5.
21. Tallini G, Dal Cin P. HMGI(Y) és HMGI-C diszreguláció: gyakori előfordulás humán daganatokban. Adv Anat Pathol 1999;6(5):237-46.
22 Gattas GJ, Quade BJ, Nowak RA, Morton CC. HMGIC expresszió humán felnőtt és magzati szövetekben és a méh leiomyomában. Genes Chromosomes Cancer 1999;25(4):316-22.
23. Andersen J. Növekedési faktorok és citokinek méh leiomyomákban. Semin Reprod Endocrinol, 14(3):269-82 (1996).
24 Dixon D, He H, Haseman JK. A növekedési faktorok és receptoraik immunhisztokémiai lokalizációja méh leiomyomákban és a megfelelő myometriumban. Environ Health Perspective 2000;108 Suppl 5:795-802.
25. Koutsilieris M, Elmeliani D, Frenette G, Maheux R. Leiomyoma-derived növekedési faktorok simaizomsejtekhez. In Vivo 1992;6(6):579-85.
26. Jelenlegi reproduktív endokrinológia, Szülészeti és Nőgyógyászati ​​Klinikák Észak-Amerikában. Vol. 27, 2000. szeptember, 3. szám, 641-651.

Nem titok, hogy sok beteg nem túl hajlamos a hormonalapú gyógyszerek alkalmazására, de ezek az anyagok nagyon fontosak különféle kóros állapotok kezelésében. Ez alól a nőgyógyászati ​​betegségek sem kivételek. Ebben az esetben gonadotropin agonisták alkalmazása javasolt, amelyek képesek szabályozni a szaporodási funkciót.

Hormonális készítményekre van szükség, ha a betegnek méhmióma, endometriózis, méhnyálkahártya hiperplázia van. A gonadotropin antagonistákat nagyon gyakran használják IVF-sémákban és a méhen végzett műtét előtt is, amelynek célja a méret csökkentése.

A felszabadító hormonok képesek befolyásolni a belső elválasztású mirigyek munkáját, befolyásolják az egész szervezet növekedését és fejlődését, valamint a központi idegrendszer és az endokrin rendszer megfelelő kölcsönhatását.

A gonadotropin-felszabadító hormon agonisták helyreállíthatják az agyalapi mirigy, a hipotalamusz és a petefészkek közötti kommunikációt az endometriózissal diagnosztizált nőknél.

Ennek a gyógyszercsoportnak a használatakor a következők fordulnak elő:

• mesterséges menopauza alakul ki;
• Az agyalapi mirigy sejtjei elvesztik érzékenységüket;
• kevesebb gonadotropin vegyület szabadul fel;
• a használat befejezése után a hipotalamusz szabályozása helyreáll.

Ezek a hatások azért jelentkeznek, mert a gonadotropin a GnRH receptorokhoz kötődik, amelyek az adenohipofízisben találhatók. A gyógyszerek állandó bevezetésével a gonadotropin felszabadulása leáll, ami a menstruáció hiányát idézi elő.

Gyógyszerek

Gonadotropin agonisták

Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy ezek az anyagok hozzájárulnak a mióma felére csökkentéséhez. Az is kiderült, hogy rendkívül ritka esetekben nem mutatnak ilyen aktivitást, vagy egyáltalán nem hatékonyak. Egynél több daganat jelenlétében a terápiás intézkedések a beteg életkorától, valamint a rostos és simaizom komponensek elhelyezkedésétől függenek a myomában.

A kezelés hatása körülbelül négy hónapig tarthat, további hat hónapig elhalványul. Az orvosok arról számoltak be, hogy voltak olyan helyzetek, amikor az oktatás újranövekedik.

Negatív reakciók

Az antigonadotropinokon alapuló gyógyszerekhez mellékelt utasítások leírják, hogy használatukkor ilyen negatív reakciók alakulhatnak ki:

• depresszió;
• a szexuális vágy csökkenése;
• hőhullámok;
• ásványi anyagok eltávolítása a csontszövetből.

Ezek a gyógyszerek pozitív oldalon bizonyultak a mióma kezelésében, műtét nélkül a menopauza idején. A művelet végrehajtása során a gyógyszerek megkönnyítik a végrehajtását. Anémia és metrorrhagia kimutatása esetén a GnRH-antagonisták visszaállíthatják a vérképet a normál értékre.

Visszaesés: megelőzés

A gonadotropin antagonisták olyan gyógyszerek, amelyeket más gyógyszerek használatának hatásának hiányában használnak. Ezek közé tartozik: Danazol és Gestrinone.

Az antigonadotropinokat rendkívül ritkán használják, mivel kisimítják a mióma megnyilvánulásait, de nem járulnak hozzá annak növekedéséhez. Ezeknek a gyógyszereknek a bevezetése után negatív reakció lehet akne, hypertrichosis kialakulása, és bizonyos esetekben még a hang megváltozása is.

A gyógyszerek alkalmazásakor csökkenthető a gonadotropinok felszabadulása az agyalapi mirigyben. Megállíthatják az endometriózis további progresszióját, bár terápiás hatásuk meglehetősen korlátozott.

Ez a gyógyszercsoport legfeljebb 6 hónapig használható. Főbb jelzések:

• meddőség;
• az endometriózis kiújulásának megelőzése.

Meg kell jegyezni, hogy a gyógyszerek önkiválasztása tilos a negatív reakciók előfordulása miatt. Leggyakrabban előfordul:

• súlygyarapodás;
• hirsuntizmus;
• túlzott izzadás;
• csontritkulás;
• depresszió és idegesség;
• hüvelygyulladás.

Gonadotropin

Ez egy olyan hormon, amely az agyalapi mirigyben szintetizálódik, és nemcsak a tojást, hanem az egész reproduktív és reproduktív rendszert is képes befolyásolni. Fő hatásai a szervezetre:

• serkenti a tüszőrepedést;
• ovuláció előidézése;
• növeli az androgének és a progeszteron koncentrációját;
• elősegíti a megtermékenyített petesejt kötődését a méh nyálkahártyájához.

A gyógyszeres kezelés megkezdése előtt meg kell győződnie arról, hogy nincs terhesség, mivel a fő komponens negatív hatással van a magzatra. Fontos megérteni, hogy csak orvos ajánlhat ilyen gyógyszereket. Ő írja elő az adagot, az adagolás gyakoriságát és a kezelés menetét is. Ha szükséges, és a test egyéni jellemzői, az orvos kiigazításokat végezhet. A szükséges vizsgálatok elvégzése után lehet majd beszélni a kezelés hatékonyságáról.

Tapasztalt szakemberek arra a következtetésre jutottak, hogy a gonadotropin antagonisták előnyt élveznek az agonistákhoz képest. A következőképpen fejeződik ki:

• a terápiás hatás gyorsabban jelentkezik;
• a gonadotropinok felszabadulását elnyomják, ami a hatás visszafordíthatóságát váltja ki;
• nincs probléma az adagolás megválasztásával, ami hozzájárul a kezelés értékeléséhez.

Fontos, hogy minden beteg megértse, hogy csak tapasztalt szakember ír fel hormonális gyógyszereket, mert ellenőrizetlen és független használatuk negatív hatással lehet a szervezetre.

A férfiak is szedhetik ezeket a gyógyszereket a tesztoszteron szintézis javítására és a Leiding-sejtek működésének normalizálására. A gyógyszerek segítenek a fiúknak a heréket a herezacskóba süllyeszteni. A férfiaknál a gonadotropin antagonisták hatásának kitéve a spermatogenezis helyreáll, és másodlagos szexuális jellemzők alakulnak ki. Férfiaknál meddőségi terápián is átesik, miközben szabályozza a tesztoszteron koncentrációját a vérben és a spermiumok minőségét.

Az elmúlt években a hormonális rákterápia lehetőségei a gonadotropin-releasing hormon analógok klinikai alkalmazásának köszönhetően bővültek. 1971-ben A. Schallynak sikerült megállapítania, hogy az agyalapi mirigy gonadotrop hormonjai - luteinizáló és tüszőstimuláló hormon - termelésének stimulálását a hipotalamusz neurotranszmitter - dekapeptid - gonadotropin-felszabadító hormonja végzi. Ritmikus szekréciója, amely biztosítja a luteinizáló és tüszőstimuláló hormon szintézisét és felszabadulását, szükséges feltétele a herék hormonális aktivitásának - a tesztoszteron termelésének - fenntartásának. A gonadotropin-felszabadító hormon szerkezetének felfedezése analógjainak (körülbelül 700) szintéziséhez vezetett, amelyek agonista tulajdonságai jelentősen meghaladják a natív hormon biológiai aktivitását, és hosszan tartó hatás jellemzi. A gonadotropin-releasing hormon szintetikus származékainak biológiai potenciálját kifejezett enzimatikus stabilitásuk és az adenohypophysis gonadotropin receptorokhoz való fokozott affinitásuk határozza meg. Kezdetben a gonadotropin-releasing hormon szintetikus analógjait alkalmazták endogén gonadotropin-releasing hormon hiányban szenvedő betegeknél hipogonadotrop hipogonadizmusban, késleltetett szexuális fejlődésben, cryptorchidizmusban és oligoazoospermiában szenvedő betegeknél. A gonadotropin-releasing hormon szintetikus analógjainak fiziológiás dózisokban történő alkalmazásakor azonban nem lehetett pozitív hatást elérni e hormon rövid biológiai felezési ideje miatt.

A gonadotropin-releasing hormon analógok szuperfiziológiás dózisainak hatása teljesen váratlannak bizonyult - paradox hatást figyeltek meg: a gonadotropinok szekréciójának gátlását és a herék hormonális aktivitásának elnyomását. A gonadotropin-releasing hormon analógok szuperfiziológiás dózisainak hatásmechanizmusa a következőket foglalja magában: 1) a luteinizáló hormon szekréció elsődleges, rövid távú stimulálása, amely ezt követően a gonadotropin receptorok gonadotropin-releasing hormon hatásával szembeni rezisztenciájának kialakulását (deszenzitizációs jelenség) eredményezi. a luteinizáló hormon szekretált készletének csökkenése; 2) a gonadotropin-releasing hormon agonisták közvetlen gátló hatása a herék androgéntermelésére azáltal, hogy blokkolja a Leydig-sejtmembránokon lévő specifikus gonadotropin-releasing hormon receptorokat; 3) a prolaktin receptorok kimerülése a herékben és a plazma ösztrogénszintjének csökkenése. A gonadotropin-releasing hormon analógok szuperfiziológiás dózisainak hosszan tartó adagolásával a tesztoszteron koncentrációja a vérben folyamatosan csökken az orchiectomia után megfigyelt értékekre (0,2-0,4 μg / l). A gonadotropin-releasing hormon analógok bevezetését a prosztatarák kezelésének gyakorlatába a koppenhágai F-1 vonalba tartozó hím patkányokon végzett kísérleti vizsgálatok előzték meg. A gonadotropin-felszabadító hormon szuperaktív agonistája - DTrp6 - LH-RH (dekapeptil) patkányoknak adva a prosztatarák elsődleges fókuszának regresszióját - Dunning-R-3327H prosztata adenokarcinómát, amelyet egy állat testébe ültettek át, amely A humán prosztatarák kényelmes modellje az androgén-dependencia tulajdonságainak megőrzésével és a nagymértékben differenciált típusú daganat szövettani szerkezetével. Mivel a gonadotropin-releasing hormon analógok képesek a herék androgén szekrécióját a kasztrációs szintig elnyomni, és mivel ezek a gyógyszerek nem okoznak mellékhatásokat a hosszú távú kezelés során, a közelmúltban tendencia figyelhető meg a prosztatarák kezelésére való alkalmazásukra. ösztrogénterápia és orchiectomia. Ugyanakkor a gonadotropin-releasing hormon analógokkal végzett monoterápia hatékonysága csökken, mivel blokkolják a here androgének szekrécióját anélkül, hogy befolyásolnák a mellékvesekéreg androgéntermelését. Ezenkívül a gonadotropin-releasing hormon analógokkal végzett monoterápia esetén az első 5-10 napban a vér tesztoszteron tartalma rövid ideig megemelkedik, ami növeli a daganatos folyamat súlyosbodásának kockázatát.

Jelenleg a gonadotropin-releasing hormon analógok csoportjából számos gyógyszert vezettek be a klinikai gyakorlatba prosztatarákos betegek kezelésére. A gyógyszerek hatásmechanizmusukban különböznek egymástól, de mindegyikük hasonló endokrin és klinikai hatást fejt ki, amit nagymértékben meghatároz a gyógyszer dózisa és a beadás módja. A prosztatarák kezelésében az egyik leggyakoribb gonadotropin-felszabadító hormon agonista gyógyszer a buserelin (Noe 766, Hoechst, Németország). A gyógyszer a hosszan tartó hatású gonadotropin-felszabadító hormon szintetikus analógjaihoz tartozik, nonapeptid. Hatásmechanizmusa a gonadotropin receptorok blokkolásához kapcsolódik az adenohypophysis szintjén. A luteinizáló és tüszőstimuláló hormon szekréciójának rövid távú kezdeti stimulálása után a vér tesztoszteronszintjének csökkenésével gátolja azok szintézisét, és gátolja a herék hormonális aktivitását. A gyógyszernek nincs toxikus hatása. Hatékonysága a herék szteroidogenezisének gátlásával kapcsolatban ugyanaz, ha bőr alá, izomba vagy vénába adják be. A buserelint 2 mg / nap dózisban szubkután alkalmazzák 3-,6 napig, majd intranazálisan 0,4-1,2 mg / nap 24 hétig. A disszeminált prosztatarákban szenvedő betegek ezen sémája szerinti kezelés során a luteinizáló hormon és a tesztoszteron szintjének kezdeti emelkedése után a vérplazmában (a kezelés első 3 napja alatt) a kezelés 6. napjára csökken. adminisztráció; ezeknek a hormonoknak az alacsony szintje 24 hétig fennáll. A gyógyszer hosszan tartó intranazális beadásával végzett fenntartó terápia hatékony és stabil tesztoszteron-gátlást biztosít a herék által (legfeljebb 6 hónapig), amelynek vérszintje eléri az orchiectomia után megfigyelt értékeket (1 μg/l alatt). ). A prosztata biopszia szövettani vizsgálatai a gyógyszeres kezelés kezdetétől számított 3-6 hónap után a rosszindulatú daganatok jeleinek jelentős visszafejlődését tükrözik a prosztatarák szövetében. A buserelin alkalmazható újonnan diagnosztizált metasztatikus prosztatarák kezelésére. Intranazális beadásával a herék androgén szekréciójának legnagyobb gátlása 1 mg / nap (0,2 mg naponta 3-5 alkalommal) dózisban érhető el. Ezt megerősíti a prosztatarák regressziójának objektív jeleinek hosszú távú megőrzése (legfeljebb 16 hónapig) a CT, a csontszcintigráfia és a prosztatasav-foszfatáz frakció aktivitása a vérben. Meg kell jegyezni, hogy a gyógyszer parenterális adagolásával a vér tesztoszteronszintjének kifejezettebb csökkenése érhető el, mint az intranazális alkalmazással. A buserelin hatékonyságát a dózis és az adagolás módja határozza meg. Nagy dózisban, parenterálisan (1,5 mg/nap) alkalmazva, a vér tesztoszteronszintjének kifejezett és hosszan tartó, 1 μg/l alá csökkenéséhez vezet; a 0,05 mg/nap dózis kevésbé hatékony a tesztoszteron kasztrálási szintjének elérésében a vérben. Az 1,2 mg/nap intranazális adag hatékonyabb, mint a 0,4 mg/nap. Ugyanakkor a gyógyszer előzetes parenterális beadása nélkül történő intranazális alkalmazás nem a legjobb módja a gyógyszerkasztráció megvalósításának, ami a gyógyszer kevesebb mint 10%-ának a felszívódásának köszönhető. A plazma tesztoszteronszintjének tartós csökkenése 1 µg/l alá a buserelin kezdeti szubkután adagolásával érhető el 1,5 mg/nap dózisban 7 napon keresztül, majd ezt követi a fenntartó terápia – intranazális adagolás 1,2 mg/nap dózisban 4-en keresztül. 29 hónap Ezzel a kezelési renddel a tesztoszteronszint a kezelés első hónapjának végére nyomokban (0,5 µg/l) csökken, és 12 hétig ezen a határokon belül marad. Ezzel együtt a kezelés 14. napjára csökken a luteinizáló hormon szintje a vérplazmában. A buserelin kezelésében 24 hónapig nyomon követhető a prosztata méretének csökkenése digitális rektális vizsgálat és echográfia szerint. A gyógyszer hosszú távú (24 hónapig tartó) alkalmazása esetenként jó eredményt ad a tüdőbe áttétekkel járó disszeminált prosztatarákban, amit a röntgenvizsgálatok és a CT alapján az áttétes daganat eltűnése igazol. A metasztatikus daganat gonadotropin-felszabadító hormonanalógra adott pozitív terápiás válasza azzal magyarázható, hogy szerkezetében megmarad a hormonérzékeny sejtalpopuláció. A terápiás hatás hiánya a prosztatarák androgén-függőségének csökkenésével jár, és tesztként szolgálhat a tumor hormonális rezisztenciájának korai kimutatására. A buserelinnal végzett hosszú távú kezelés során nem észlelték a gyomor-bél traktus irritációját, a gynecomastiát, a tromboembóliás szövődményeket, a vér biokémiájában és a vérnyomásban bekövetkezett változásokat; mellékhatása ("hőhullámok", hőérzet) a betegek 65-80%-ánál figyelhető meg. Az elmúlt években szintetizálták a Depo-buserelint, amely lehetővé teszi a gyógyszer ismételt intranazális alkalmazásának vagy naponta többszöri parenterális beadásának megszüntetését. A depobuserelint 5 mm átmérőjű tabletták formájában egy kis bemetszésen keresztül fecskendezik be az elülső rész bőr alatti szövetébe; hasfájás. A tabletta 5 mg hatóanyagot tartalmaz; beültetni? Xia 1 hónapos szünettel. A kezelést 1-8 hónapig (átlagosan 4 hónapig) végezzük a vérben lévő tesztoszteron, luteinizáló hormon, tüszőstimuláló hormon szabályozása mellett. A depobuserelin az újonnan diagnosztizált prosztatarák elsődleges kezeléseként hatékony idős betegeknél, és előnye a tesztoszteron, a luteinizáló és a tüszőstimuláló hormon plazmaszintjének tartós és hosszú távú csökkenése, amely nem emelkedik ismételt beültetésekkel.

A prosztatarákos betegek orvosi kasztrálása a gonadotropin-felszabadító hormon két szintetikus analógjával - buserelinnal és dekapeptil-lel (DTrp6-LH-RG) végzett kombinációs kezeléssel valósítható meg. A dekapeptil egy gonadotropin-releasing hormon analóg tulajdonságokkal rendelkező dekapeptid, amelyet számos kísérleti tanulmány igazolt. A prosztatarákos betegek tesztoszteronszekréciójának gátlásában a gyógyszer nagy hatékonysága, alacsony toxicitása és mellékhatások hiánya bizonyított. A buserelin és a dekapeptil kombinációja hatékony az áttétes prosztatarák kezelésében. A kombinált terápia eredményeként az alacsony tesztoszteronszint fennmarad (6-48 hétig), a savas foszfatáz prosztata frakciójának aktivitása normalizálódik a vérben, és csökken az alkalikus foszfatáz aktivitása, javul a vizeletürítés azoknál a betegeknél, akiknél korábban alacsonyabb tünetek jelentkeztek. húgyúti elzáródás, a prosztata mérete az echográfiai adatok mentén csökken; diffúz csontmetasztázisban szenvedő betegeknél a fájdalom szindróma intenzitása jelentősen csökken, és a szcintigráfia szerint a metasztázisok gócainak regressziója figyelhető meg.

A kezelést a következő séma szerint hajtják végre: dekapeptil 0,1 mg dózisban szubkután + buserelin 0,05 mg / nap dózisban szubkután vagy 0,5 mg naponta kétszer intranazálisan. A dekapeptil monoterápiát újonnan diagnosztizált T2NxM0, T3 -4Nx-1M0-1 stádiumú prosztatarákos betegek kezelésére alkalmazzák. A gyógyszert intramuszkulárisan adják be havonta 3 mg-os dózisban, legfeljebb 6 hónapig. A dekapeptil kezelés az orchiectomiához képest hatékonyabb a remisszió időtartama és a vér tesztoszteronszintjének tartós csökkenése tekintetében.

A prosztatarákos betegek kezelésében használt gonadotropin-felszabadító hormon szintetikus analógjai közé tartozik az ICI-118630 ​​(zoladex). A gyógyszer a természetes LH-RH szintetikus dekapeptid analógja, naponta kétszer 0,25 ml-es adagban szubkután adva a kezelés első hetében, majd a dózist 12 héten keresztül napi 0,25 mg-ra csökkentik. A kezelés 2. hetének végére a vérplazma luteinizáló hormon, tüszőstimuláló hormon és tesztoszteron tartalma jelentősen csökken. A gyógyszer hatékony az újonnan diagnosztizált disszeminált prosztatarák kezelésében, valamint azoknál a prosztatarákos betegeknél, akik standard hormonkezelésben részesültek, és a betegség később kiújul. A klinikai javulás a prosztatarák elsődleges fókuszának méretének csökkenésében, a fájdalom jelentős csökkenésében, a csontmetasztázisok regressziójában vagy stabilizálódásában nyilvánul meg. Az elmúlt években az ICI-118630 ​​depó gyógyszer népszerűvé vált az újonnan diagnosztizált metasztatikus prosztatarákos betegek kezelésében. Szubkután adják be 3,6 mg-os adagban havonta egyszer; a kezelés időtartamát a javulás objektív és szubjektív jelei határozzák meg, és 5-19 hónapig terjedhet. A betegség esetleges súlyosbodásának kiküszöbölése érdekében a gyógyszerrel történő kezelés kezdeti időszakában ajánlott egy rövid kezelést dietil-stilbesztollal 1 mg-mal naponta háromszor hetente az első injekció beadása előtt és egy héten belül. A gyógyszer rendkívül hatékony a disszeminált prosztatarákos betegek kezelésében. Használatával a betegek általános állapota javul, a csontmetasztázisok regressziója vagy stabilizálódása következik be.

A leuprolid a gonadotropin-felszabadító hormon magas biológiai aktivitású szintetikus analógjai közé tartozik. Biológiai aktivitása 12-20-szor nagyobb, mint a natív gonadotropin-felszabadító hormoné. A gyógyszer rendkívül hatékonyan gátolja a tesztoszteron, a luteinizáló hormon szekrécióját, csökkenti a luteinizáló hormon receptorok koncentrációját a herékben, ami a prosztata mirigy, az ondóhólyagok, a herék tömegének jelentős csökkenésével jár. A kísérleti vizsgálatok eredményei, amelyek a gyógyszer dózisfüggő hatását és a toxikus tulajdonságok hiányát mutatták ki, képezték az alapot a prosztatarákos betegek kezelésére optimális dózis kiválasztásához, amely 1-10 mg / nap. Ez a dózis ellentétben áll a prosztatarákos betegek kezelésében használt más szintetikus gonadotropin-felszabadító hormon analógok alacsonyabb dózisaival. A luteinizáló hormon szintézisének és felszabadulásának gátlása a legkifejezettebb, ha nagy dózisú leuproliddal (10 mg / nap) kezelik, amelyet szubkután adnak be. Ezzel együtt a 20 mg / nap dózisú gyógyszer nagy hatékonyságot és minimális toxicitást mutat a T2N0M0, T3 - 4Nx - 1M0 - 1 stádiumú prosztatarákos betegek kezelésében, akik korábban nem részesültek endokrin terápiában. Ezzel a kacsával a 2 hetes kezelés alatt jelentősen csökken a tesztoszteron, ösztradiol, luteinizáló hormon, tüszőstimuláló hormon vérszintje. 3 hetes kezelés után a vér tesztoszteronszintje 1 µg/l alatt van, és ezen az értéken marad 48 hetes kezelésig. A leuprolid hosszú távú alkalmazásának hatékonysága korábban nem kezelt prosztatarákban szenvedő betegeknél, amely a prosztatarák elsődleges fókuszának mérsékelten vagy jelentősen kifejezett regressziójában, metasztázisokban, fájdalomcsökkenésben, a prosztata aktivitásának csökkenésében nyilvánul meg savas foszfatáz frakció a vérben, az ösztrogénterápiára vagy orchiectomiára adott terápiás válasznak felel meg. Rendkívül fontos megjegyezni, hogy a prolaktin és a dehidroepiandroszteron vérszintjének a prosztatarák kiújulásával összefüggő növekedése nem figyelhető meg a leuprolid kezelésben részesülő betegeknél. Ez alapot ad arra, hogy ezt a gyógyszert elsődleges kezelésként ajánljuk olyan prosztatarákos betegeknek, akiknél a szív- és érrendszer egyidejű betegségei vannak, és akiknél az ösztrogénterápia növeli a thromboemboliás szövődmények kockázatát. A GN-RG más szintetikus analógjaitól eltérően a leuprolid nagy dózisokban képes jelentősen elnyomni a luteinizáló hormon termelődését, és a vérben nyomokban, a vizeletben pedig a pubertás előtti időszakban megfigyelt értékekre csökkenteni. . Ezek a megfigyelések fontosak a gonadotropin-releasing hormon analógok csoportjából a prosztatarákos betegek kezelésére szolgáló gyógyszer kiválasztásánál, figyelembe véve a korábbi endokrin terápiát.

Gonadotropin-releasing hormon analógok kezelésében olyan prosztatarákos betegeknél, akiknél korábban nem estek át orchiectomián, nincs szükség a luteinizáló hormon termelésének teljes leállítására a gyógyszer által kiváltott kasztrálás eléréséhez; ezekben az esetekben a buserelin, a dekapeptil hatásos, közvetlen szteroidogenezis gátlást biztosítva a herék szintjén. Azoknál a prosztatarákos betegeknél, akiknél korábban orchiectomián estek át, az adenohipofízis gonadotrop aktivitása gátlása következik be, ami befolyásolja a tumornövekedés aktiválódását; ilyen esetekben a nagy dózisú leuprolid kezelés ésszerű. A leuprolid kezelést a betegek jól tolerálják, a gyógyszernek nincsenek az ösztrogén mellékhatásai, nincs fájdalom a szubkután injekciók helyén. A gyógyszer mellékhatása "hőhullámokban" nyilvánul meg, amelyek intenzitásukban sokkal kevésbé hangsúlyosak, mint az orchiectomia után. A leuprolid-kezelés első napjaiban a vér tesztoszteron-tartalmának rövid távú növekedése miatt átmenetileg fokozódik a fájdalom csontáttétben szenvedő betegeknél. Ez azonban nem jár együtt a betegség súlyosbodásának objektív jeleivel, és egy hét kezelés után a javulás jelei körvonalazódnak. Ugyanakkor a prosztatarák átmeneti stimulációja nem kívánatos rosszindulatú, rákmérgezésben szenvedő, súlyos neurológiai szövődményekben szenvedő betegeknél, ezért számukra a leiprolid kezelés ellenjavallt. Érdekesek a D2 stádiumú prosztatarákban szenvedő betegek napi 1 mg leuprolid (szubkután) és 3 mg/nap dózisú dietil-stilbesztrol kezelésének hatékonyságára vonatkozó összehasonlító adatok. A leuproliddal kezelt 98, metasztatikus prosztatarákban szenvedő beteg közül az esetek 86%-ában a betegség teljes vagy részleges regressziójának objektív jeleit figyelték meg, míg a diethylstilbestrollal kezelt betegek csoportjában ez az arány 85%. Az egyéves kezelés túlélése 87% volt a leuprolid kezelésében és 78% a diethylstilbestrollal kezelt betegek csoportjában. Ha a leiproliddal és dietil-stilbesztollal végzett 12 hetes kezelés hatékonysága nem különbözött szignifikánsan, akkor a dietil-stilbesztrol mellékhatásainak mértéke kifejezettebb volt. Az ösztrogénterápiában részesülő betegek 50%-ánál gynecomastiát figyeltek meg; hányinger, hányás, alsó végtagok ödémája 16%-ban jelent meg. Ugyanakkor a leuprolid kezelésében ezek a tünetek az esetek 2-3%-ában jelentkeztek. Thromboemboliás szövődmények a diethylstilbestrol kezelésében az esetek 7%-ában alakultak ki, és a leuprolid kezelésénél kevesebb mint 1% volt. A vazomotoros reakciók "dagály" formájában túlnyomórészt a leuprolid kinevezése során fordultak elő. Így a disszeminált prosztatarák kezelésének eredményeinek összehasonlítása 3 mg dietil-stilbesztollal és 1 mg/nap leuproliddal azonos klinikai hatást mutatott, a tesztoszteron szintjének csökkenését a vérben a kasztrálás szintjére, valamint a prosztata frakció aktivitásának csökkenését. vérsav-foszfatáz, a fájdalom csökkenése és a betegek általános állapotának javulása. Ugyanakkor jelentős különbség volt a gyógyszerek mellékhatásainak megnyilvánulásában. Ebből a szempontból a leuprolid értékes alternatívát jelent a thromboemboliás szövődmények magas kockázatával rendelkező prosztatarákos betegek kezelésében. Ezzel a gyógyszerrel hosszú távú kezeléssel a daganat androgénrezisztenciája nem alakul ki, ami értékes előnye. A velük végzett hosszú távú kezelés a herékben kifejezett morfológiai változásokhoz vezet, amelyek hasonlítanak az ösztrogénterápia után megfigyelt szövettani képre. A herék hisztomorfológiai képét hosszú távú leuprolid kezelés után a spermatogenezis folyamatának megsértése jellemzi, a tubulusokban csak spermatogónia nyomon követhető. Ezzel együtt csökken a Leydig-sejtek száma, kialakul a peritubularis fibrózis és a sejtmembránok ráncosodása.

A prosztatarák gonadotropin-releasing hormon analógokkal történő kezelésének hatékonyságának értékelésében fontos szerepet kap a transzrektális echográfia, amely lehetővé teszi a prosztata térfogatának időbeli változásainak meghatározását, valamint a kapott adatok összehasonlítását a plazma tesztoszteronszint változásaival. A prosztatamirigy térfogatának változásának dinamikája prosztatarákban szenvedő betegeknél a gonadotropin-releasing hormon analógjainak kezelésében szorosan függ a vér tesztoszterontartalmának ingadozásaitól. Orchiectomia után a prosztatarákban szenvedő betegek mirigyének térfogata sokkal gyorsabban csökken, mint a gonadotropin-releasing hormon analógokkal végzett kezelés során, amit a vér tesztoszteronszintjének éles csökkenése határoz meg a műtétet követő első napokban. Gonadotropin-releasing hormon analógokkal történő kezelés esetén a vér tesztoszteronszintjének átmeneti emelkedése ezen gyógyszerek alkalmazásának első hetében a mirigy térfogatának kezdeti növekedését, majd a 4 hónapos kezelési időszak alatti csökkenést követi (A típus). A mirigy térfogatának változásának dinamikájának ilyen jellegével együtt bizonyos esetekben a mirigy térfogata lassú csökkenést mutat a kezdeti rövid távú növekedés nélkül (B típus). Az A típusú mirigy térfogatának változása a daganat tesztoszteronnal szembeni fokozott érzékenységét tükrözi, és ezért jobb prognózist sugall, mint a B típusú esetében.

Prosztatarákos betegek hosszú távú gonadotropin-releasing hormon analógokkal történő kezelése esetén a keringő, a mellékvesekéreg által kiválasztott androgének körülbelül 10%-a a vérben marad. A prosztatarákos betegek herefunkciójának kikapcsolása után a mellékvese androgének termelése megnövekszik különböző tényezők hatására - stressz, fájdalom, kísérő betegségek, anyagcsere-változások. Ez androgén ingereket biztosít a hormonális érzékenységet megőrző prosztatarák sejtpopulációk számára. A mellékvese androgének biológiai jelentősége a prosztatarák növekedésének aktiválásában azzal függ össze, hogy a prosztata mirigy sejtszintjén biológiailag aktív metabolitokká alakulnak át. Ez csak az esetek 60-70%-ában magyarázza az ösztrogénterápia és az orchiectomia pozitív terápiás hatását. A prosztatarákban szenvedő betegek hormonális kezelésének eredményeinek javítása arra az ötletre vezetett, hogy gonadotropin-felszabadító hormonanalógokkal és antiandrogénekkel kombinált terápiát alkalmazzanak a here androgéntermelésének elnyomására és a mellékvese androgének semlegesítésére. A tiszta antiandrogének (flutamid, anandron) nem zavarják a herék androgének gátlását a gonadotropin-felszabadító hormon analógjai által. A tiszta antiandrogének nem gátolják a gonadotrop és a mellékvese aktivitást, ami megakadályozza a mellékvese-elégtelenség kialakulását, ugyanakkor aktívan gátolják a tesztoszteron és a dihidrotesztoszteron felszívódását a prosztatarák sejtjeiben. Egy fontos érv amellett, hogy a gonadotropin-felszabadító hormon analógját antiandrogénnel kombinálva érdemes-e alkalmazni, a here androgén bioszintézisének átmeneti stimulációjának elnyomása, amely
A gonadotropin-releasing hormon analógjainak bevezetésének első napjaiban fordul elő, ami megakadályozza a daganatos folyamat lehetséges aktiválódását. Kombinált terápiában a gonadotropin-felszabadító hormon egyik analógját (buserelin 0,5 mg / nap dózisban szubkután vagy leuprolid 10 mg / nap dózisban szubkután) flutamiddal kombinálva (250 mg szájon át naponta háromszor) alkalmazzák. ) vagy anandron (100 mg naponta háromszor). A kezelést 17-20 hónapon belül végezzük. Az antiandrogén kezelés a gonadotropin-releasing hormon analóg első beadása előtti napon kezdődik. A gonadotropin-releasing hormon analógokkal és antiandrogénekkel végzett kombinált terápia tapasztalatai azt mutatják, hogy a metasztatikus prosztatarákban szenvedő betegek elsődleges kezelésében hatékonyabb, mint azoknál, akik korábban ösztrogénterápiában részesültek vagy orchiectomiát követően. A javulás objektív jeleinek magas gyakorisága (95,4%) gonadotropin-releasing hormon analógokkal és antiandrogénekkel végzett kombinált terápia alkalmazásakor korábban nem kezelt betegeknél azt jelzi, hogy a prosztatarák még a disszemináció szakaszában is érzékeny az androgénekre. Ezzel szemben, korábbi ösztrogénterápia vagy orchiectomia esetén a prosztataráknak való kitettség alacsony mellékvese androgénszinttel a here androgének hatásának kiküszöbölése mellett elősegíti a tumorsejtek autonóm növekedését. Ez magyarázza a gonadotropin-releasing hormon analógokkal és antiandrogénekkel végzett kombinált terápia nem kielégítő eredményeit, amelyek körülbelül 60%-át teszik ki azoknál a prosztatarákos betegeknél, akik korábban ösztrogénterápiában részesültek vagy orchiectomián estek át. A prosztatarák hormonális rezisztenciája az ösztrogénkezeléssel szemben meglehetősen rövid idő alatt (2 héttől 1 hónapig) alakul ki. A tiszta antiandrogének megakadályozzák az androgénérzékenység elvesztését prosztatarákban alacsony androgének jelenlétében, ami részben magyarázza az elsődleges kombinációs terápia pozitív eredményeit. Az antiandrogének nemcsak a mellékvese androgének stimuláló hatását gátolják a prosztatarák növekedésére, amelyek metabolitjai az orvosi vagy műtéti kasztrálás után a daganatszövetben maradnak, hanem gátolják a szabad androgénreceptorok spontán hatását, és ezáltal megakadályozzák vagy lassítják a kifejlődést. a daganat androgénrezisztenciája. A legtöbb prosztatarák az ösztrogénterápia vagy orchiectomia utáni kiújulás idejére autonóm növekedési vagy kezelési rezisztenciává válik. Ebben a tekintetben az RN-RH analógokkal és antiandrogénekkel végzett késleltetett kombinációs terápia kevésbé lesz hatékony a túlélés és a remisszió időtartama szempontjából, mint a kezdeti diagnózis idején. A gonadotropin-releasing hormon analógokkal és egy tiszta antiandrogénnel végzett kombinációs terápia a legjobb alternatív kezelés a prosztatarák kiújulására a kezdeti standard endokrin terápia után. Az RN-RG analógjával és egy antiandrogénnel kombinált kezelés, amely az androgén szekréció gátlásának klasszikus hipotézisén alapul, egy ígéretes módszer, amely kétségtelen előnyökkel rendelkezik az ösztrogénterápiával és az orchiectomiával szemben a nagyobb hatékonyság és a mellékhatások hiánya tekintetében.