Gonadotropin-felszabadító hormon agonisták és antagonisták. A GnRH-agonisták IVF-ciklusokban történő alkalmazásának néhány gyakorlati vonatkozása

8348 0

A gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonistákat eredetileg olyan gyógyszerekként hozták létre, amelyek aktivitása és hatásideje nagyobb, mint az endogén GnRH. Kiderült azonban, hogy a GnRH-agonisták hosszú távú folyamatos adagolása csak rövid távon növeli a gonadotropinszintet, majd csökken az FSH és LH szintézise és szekréciója. Ez a paradox hatás, az úgynevezett deszenzitizáció, hasznosnak bizonyult számos hormonfüggő nőgyógyászati ​​betegség kezelésében, valamint a meddőség kezelésében.

Hatásmechanizmus és farmakológiai hatások

A GnRH egy dekapeptid. Membránreceptoraihoz kötődve aktiválódik a P-típusú foszfolipáz C, melynek hatására a membránfoszfolipidekből inozitol-trifoszfát és diacilglicerin képződik. Az inozitol-trifoszfát serkenti a kalciumionok gyors felszabadulását az intracelluláris depókból, és a citoplazmában lévő szintjének gyors növekedéséhez vezet. A diacilglicerin és a kalciumionok aktiválják a protein kináz C-t, ami a mitogén által aktivált protein kináz aktiválásához vezet, amit az arachidonsav szintézisének stimulálása követ. Ennek eredményeként fokozódik az FSH és LH szintézise és szekréciója.

Az endogén GnRH pulzáló (circhorális) ritmusban szekretálódik, 60-90 impulzus/óra gyakorisággal. A hosszú hatású GnRH agonisták kompetitíven kötődnek a GnRH receptorokhoz, és átmenetileg növelik az LH és FSH szekréciót, majd deszenzitizációt és a GnRH receptorok számának csökkenését okozzák a gonadotrop agyalapi mirigy sejteken, ami a gonadotropinok szintézisének és szekréciójának csökkenéséhez vezet. . Pulzáló adagolás esetén azonban a GnRH-készítmények utánozzák az endogén GnRH hatását, és serkentik az LH és FSH szintézisét.

Farmakokinetika

A GnRH agonisták polipeptid szerkezetüknek köszönhetően a gyomor-bél traktusban elpusztulnak, ezért szájon át nem alkalmazzák őket. Jelenleg napi beadásra (triptorelin, leuprolid), intranazális permetre (buserelin-acetát és nafarelin-acetát), valamint az úgynevezett depó-gyógyszerek, vagy tartós hatású gyógyszerek állnak rendelkezésre, amelyek lehetővé teszik a gyógyszerek beadását minden alkalommal. 4 hét: depó-implantátumok s / c injekcióhoz (goserelin) és depot szuszpenzió intravénás beadásra (triptorelin és leuprolid). A gonadorelin-acetátot intravénásan, pulzáló üzemmódban, speciális eszközzel adják be.

A GnRH-t gyorsan hidrolizálja az endopeptidáz és a karboxiamid-peptidáz. Felezési ideje 4-6 perc. A GnRH agonistákat szintetikus úton állítják elő az endogén GnRH-ból úgy, hogy a 6. pozícióba egy D-aminosavat visznek be, amely megvéd a proteolízis ellen, és módosítják a C-terminálist, ami a stabilizálásnak köszönhetően 100-200-szorosára növeli ezen anyagok receptorokhoz való affinitását. a bioaktív konformáció. Ugyanakkor a GnRH agonisták hatásideje hosszabb, mint az endogén GnRH-é. A GnRH agonisták felezési ideje s / c és intranazális beadás esetén 3 óra.

Hely a terápiában

A GnRH gonadorelin-acetátot hipotalamusz amenorrhoea kezelésére használják. Intravénás pumpával adják be pulzáló üzemmódban, 90 impulzus / óra frekvenciával, ami utánozza a GnRH endogén szekrécióját. A kezelés 2,5 mcg/impulzussal kezdődik, és fokozatosan 10 mcg/impulzusra emelkedik az ovuláció bekövetkeztéig, ami rendszerint 2 hetes kezelés után következik be (néha hosszabb kezelésre van szükség; ovuláció hiányában 3 hét után a gyógyszerek adagjának emelése) szükséges).

A hosszú hatású GnRH agonisták a meddőség kezelésére szolgálnak magas LH-szintű policisztás petefészek szindrómában, valamint az asszisztált reprodukciós technológiák részeként szabályozott hiperstimuláció sémáiban (úgynevezett protokollokban). Különféle kezelési protokollokat alkalmaznak. Hosszú (leggyakrabban használt) protokollok esetén az előző ciklus 21. napja előtt GnRH-agonistákkal végzett deszenzitizációt végeznek a korai ovuláció megelőzése érdekében, majd a folyamatban lévő GnRH-terápia hátterében gonadotropinokkal történő stimulációt végeznek. Az ovuláció indukálására 5000-10 000 egység humán koriongonadotropint adnak be, majd 33-34 órával később a tüszőket átszúrják. A rövid kezelési protokollokban az LH és FSH szekréció átmeneti növekedését alkalmazzák, a ciklus 2-3. napjától kezdődően a follikuláris fázisban naponta adnak GnRH agonistákat, másnap pedig gonadotropint adnak hozzá. Az ultra-hosszú kezelési protokollban a GnRH-agonistákat 2-6 hónappal a gonadotropinokkal történő ovuláció indukciója előtt írják fel. Általánosságban elmondható, hogy a terhességi arány a legmagasabb a hosszú protokollnál, összehasonlítva más protokollokkal.

A GnRH-agonistákat számos nőgyógyászati ​​betegség kezelésére használják: endometriózis, méhnyálkahártya hiperplázia, méhmióma, premenstruációs szindróma. Ez kihasználja a GnRH agonisták azon képességét, hogy folyamatos adagolás esetén "gyógyszer-kasztrációt" vagy pszeudomenopausát okoznak. A kezelést 3-6 hónapig végezzük, amenorrhoea előfordulásával.

A gyógyszerek eltörlése után 4-10 héttel a menstruáció helyreáll. Az endometriózissal összefüggő krónikus kismedencei fájdalom, dysmenorrhoea és dyspareunia esetén a GnRH agonisták a választott gyógyszerek. A GnRH agonisták pozitív hatása az endometriózisban szenvedő betegek termékenységének helyreállítására azonban nem bizonyított. A kezelés abbahagyása után a betegség visszaesése is lehetséges. Ezért az endometriózisban előforduló meddőség kezelésére továbbra is a sebészeti módszerek a választandó módszer. A GnRH agonisták preoperatív készítményként adhatók. A GnRH agonisták alkalmazása méhmiómában annak méretének jelentős csökkenéséhez vezet, azonban a kezelés abbahagyása után 6-12 hónappal a korábbi méretek visszaállnak. Átlagosan 6 hónapos kezelés után a mióma mérete 51-61%-kal csökken. Ez lehetővé teszi a GnRH agonisták preoperatív készítményként történő alkalmazását, és megkönnyíti a mióma eltávolítását a műtét során.

A GnRH agonisták alkalmazása hatékonynak bizonyult a korai pubertás központi formájának kezelésében. Ilyenkor leggyakrabban az úgynevezett depókészítményeket, vagy tartós hatású gyógyszereket, vagy napi intranazális buserelin injekciót alkalmaznak.

Mellékhatások és figyelmeztetések

A gonadorelin-acetát pulzáló üzemmódban történő alkalmazásakor a leggyakoribb mellékhatások a fájdalom és a felületes trombózis előfordulása az IV pumpa injekciójának helyén.

A hosszan tartó hatású GnRH agonisták fő mellékhatásai megegyeznek a posztmenopauzás tünetekkel (fejfájás, alvászavar, érzelmi mobilitás, depresszió, csökkent libidó, hőhullámok, hüvelyszárazság vagy -sorvadás, csökkent csontsűrűség). Ezen mellékhatások miatt a használat időtartama 6 hónapra korlátozódik. Ezeknek a rendellenességeknek a megállítására az úgynevezett visszatérő terápiát ezenkívül hormonpótló terápiás gyógyszerekkel alkalmazzák, amelyeket 3 hónappal a GnRH-agonistákkal végzett kezelés megkezdése után írnak fel.

Ellenjavallatok

A GnRH-agonisták alkalmazásának ellenjavallatai közé tartozik a hatóanyaggal vagy a gyógyszer alkotórészeivel szembeni túlérzékenység, terhesség és szoptatás. Az amenorrhoea hipotalamuszos formájának gonadorelinnel pulzáló üzemmódban történő kezelésében a petefészek-ciszták és az amenorrhoea minden egyéb formája ellenjavallatok.

AZ ÉS. Kulakov, V.N. Serov

A (GnRH) az a hormon, amely luteinizáló hormont (LHRH) és luliberint szabadít fel, amely egy peptid trofikus hormon, és felelős az FSH (tüszőstimuláló hormon) és (LH) luteinizáló hormon felszabadulásáért az adenohipofízisből. A GnRH egy hormon, amelyet a hipotalamuszban szintetizálnak és szabadulnak fel GnRH neuronokból. Ez egy peptid, amely a gonadotropin-releasing hormon családba tartozik, és az agyalapi mirigy-hipotalamusz-mellékvese rendszer elsődleges stádiumát képviseli. Ez a cikk a gonadotropin-felszabadító hormon antagonistákat is bemutatja.

Szerkezet

A Nobel-díjas Andrew V. Schally és Roger Guillemin 1977-ben finomították a GnRH azonosítási jellemzőit: pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Lay-Arg-Pro-Gly-NH2. A peptidek ábrázolásakor a szokásos módon a szekvencia az N-terminálistól a C-terminálisig van megadva, hogy a peptidet a szokásos módon reprezentálja, és az is standard, hogy elhagyjuk a kiralitás jelölését, feltételezve, hogy az aminosavak L-formájukban vannak. . A fenti rövidítések standard proteinogén aminosavakat jelentenek. A kivétel a pyroGlu - piroglutaminsav, a glutaminsav származéka. A C-terminálison az NH2 azt jelzi, hogy a lánc szabad karboxilát helyett karboxiaminnal végződik.

Szintézis

A GNRH1 gonadotropin-releasing hormon prekurzor gén a 8. kromoszómán található. A normál emlős dekapeptid a pre-prohormon 92 aminosavát szintetizálja az elülső preoptikus hipotalamuszban. Célpontja az agyalapi mirigy-hipotalamusz-mellékvese tengelyrendszer különböző szabályozási mechanizmusainak, amelyeket a szervezet ösztrogénszintjének emelkedése gátolt.

Funkcionalitás

A gonadotropin-felszabadító hormon az eminencia középső részének agyalapi mirigyének portális vénájába szekretálódik. A GnRH a gonadotrop sejteket tartalmazó portális véna vérárammal szállítja az agyalapi mirigybe, ahol a GnRH aktiválja saját receptorait, gonadotropin-felszabadító hormon receptorait, 7 transzmembrán receptort, amelyek egy G-proteinhez kapcsolódnak és stimulálják a foszfoinozitid Cphos béta izoformáját, amely a protein kináz C és a kalcium mobilizálásához vezet. Ez aktiválja azokat a fehérjéket, amelyek részt vesznek az FSH és LH gonadotropinok szekréciójában és szintézisében. A proteolízis során a GnRH néhány perc alatt hasad. Gyermekkorban aktivitása nagyon alacsony, serdülőkorban vagy pubertáskorban fokozódik. A szaporodási funkció sikere a pulzáló aktivitástól függ, amely kritikus, egy visszacsatolási hurok által vezérelve. De a GnRH aktivitásra nincs szükség terhesség alatt. Betegségek vagy diszfunkciók, valamint olyan szervi károsodások, mint például az agyalapi mirigy és a hipotalamusz trauma és daganatai, a pulzáló aktivitás károsodását okozhatják. A megemelkedett prolaktinszint csökkenti a GnRH aktivitását, a hiperinzulinémia pedig növeli, és megsérti az FSH és LH aktivitását, mint például a policisztás petefészkekben. A Kallmann-szindrómát a GnRH szintézis hiánya jellemzi.

Neurohormonok

A GnRH a neurohormonok közé sorolható. A gonadotropin-felszabadító hormon a hipotalamusz preoptikus zónájában termelődik, amely a GnRH-t kiválasztó neuronok nagy részét tartalmazza. Ezek a neuronok az orr szöveteiből származnak, és az agyba vándorolnak, ahol szétoszlanak a mediális septumban, majd a hipotalamuszban csatlakoznak hosszú, 1 mm-nél hosszabb dendritekkel. A GnRH felszabadulás szinkronizálásában kötegek segítik őket, hogy egyetlen szinaptikus bemenetet kapjanak. A GnRH-t kiválasztó neuronokat számos különböző transzmitter szabályozza, mint például a GABA, a glutamát és a noradrenalin. Narpimer, az ösztrogén-progeszteron nőknél történő bevezetése után a dopamin serkenti az LH felszabadulását; nőknél a peteeltávolítás után is a dopamin elnyomhatja az LH felszabadulását. A GnRH felszabadulás fontos szabályozója, a Kiss-peptin ösztrogénnel is szabályozható. Megfigyelték azonban a kisszpeptint szekretáló és az ösztrogén receptor alfa-t is expresszáló neuronok létezését.

Fontos tudni, hogy milyen gonadotropin-releasing hormon agonisták léteznek. Ez a cikk tájékoztatást nyújt erről.

Más szervekre gyakorolt ​​​​hatás

A GnRH szerepe az agyalapi mirigyen és a hipotalamuszon kívüli életfolyamatokban kevéssé ismert. Fennáll annak lehetősége, hogy a nemi mirigyekre és a méhlepényre is hatással van.A GnRH receptorokat és magát a GnRH-t a petefészek, méhnyálkahártya, prosztata és mell rákos sejtjeiben is megtalálták.

A viselkedésre gyakorolt ​​hatás

A GnRH hormon termelése szintén befolyásolja a viselkedést. A szociális dominanciát mutató sügérhalak családja a GnRH-szekréció fokozódását tapasztalja, amikor a szociálisan függő sügéreknél a GnRH-szekréció csökken. A GnRH-t szekretáló neuronok mérete a viselkedéstől és a társadalmi környezettől függ. Az izoláltabb hímeknek nagyobb a GnRH-t kiválasztó neuronjai, a férfiaké pedig kevésbé. Ezenkívül a tenyész nőstények neuronjai kisebbek, mint a kontroll nőstények. Ez a GnRH hormon társadalmi szabályozására utal.

A gonadotropin-releasing hormon agonistákról az alábbiakban lesz szó.

orvosi alkalmazás

Betegek kezelésére korábban természetes GnRH-t írtak fel gonadorelin-hidroklorid (Factrel) és gonadorelin-diacetát-tetrahidrát (Cistorelin) formájában. A GnRH decapiptid szerkezetének módosítása olyan analógok létrejöttéhez vezetett, amelyek stimulálják vagy elnyomják a gonadotropinokat a felezési idő növelése érdekében. És ezekkel a szintetikus analógokkal a természetes hormont helyettesítették. A leuprorelin analógot endometriózis, emlőkarcinóma, prosztata karcinóma kezelésére használják, és néhány, az 1980-as években végzett vizsgálat után, beleértve Dr. Florence Komit, a Yale Egyetem munkatársa által végzett vizsgálatokat is, folyamatos infúzió formájában.

Gonadotropin-felszabadító hormon: ár

Egy palack átlagos költsége 300 rubel.

Az állatok szexuális viselkedése

A szexuális viselkedésbeli különbségek a GnRH aktivitásnak is köszönhetők. Például a nőstények fokozott expozíciója a GnRH-szint növekedését okozza. Griffon zonotrichiában a párzási igény megnövekszik a GnRH beadása után, és emlősökben a nőstények szexuális megjelenési viselkedése fokozódik, amint ez megfigyelhető a hosszúfarkú cickánynál és annak látens lecsökkent időszakában, amikor a hátulsó negyedét megmutatja a hímnek, és a nőstények felé halad. farok. A férfiak tesztoszteron aktivitása felerősíti a megnövekedett GnRH-t azáltal, hogy meghaladja a normál tesztoszteronszint aktivitását. A GnRH funkció romlása a reproduktív fiziológiát és az anyai viselkedést averzív módon befolyásolja. Ha összehasonlítjuk a nőstény egereket, akkor egy normál GnRH rendszerrel a nőstények jobban gondoskodnak az utódokról, mint 30%-kal csökkentett számú neuron esetén. Valószínűleg az ilyen egerek külön hagyják el az egereket, ami hosszabb kereséshez vezet.

Alkalmazása az állatgyógyászatban

Ahol alkalmazzák, az állatgyógyászatban szarvasmarhák cisztás petefészek-betegségének kezelésére használják. Szintetikus analógját, a dezlorelint pedig a reproduktív funkciók állatorvosi ellenőrzésére használják implantátum és a gyógyszer lassú felszabadulása segítségével.

Fontolja meg a gonadotropin-felszabadító hormon analógjait.

Gonadotropin-felszabadító hormon agonisták és antagonisták

Külön megkülönböztetünk egy gyógyszercsoportot, amelyet a hatásmechanizmus szerint joggal nevezhetünk gonadotropin-felszabadító hormon agonistának. Ez azt jelenti, hogy ennek a gyógyszercsoportnak az agyalapi mirigyre gyakorolt ​​hatása a saját hormonjának hatásával azonos hatást vált ki. Ennek a csoportnak a képviselőit nevezhetjük: "Sinarel", "Lukrin Depoi Gonapeptil". Gonadotropin-felszabadító hormon agonisták. A gyógyszereket a mióma kezelése előtt és után, az endometriózis műtéti kezelésében, valamint a méheltávolítás (hiszterectomia) előtt alkalmazzák a meddőség kezelésében. A gyomornedv hatására a hatóanyagok lebomlanak, ezért minden gyógyszert a bőr alá, interanazolba vagy izomba kell beadni.

A gonadotropin-felszabadító hormon antagonisták közé tartozik a "Cetrotide" ("Cetroterix"), "Ganirelix" stb.

A klinikai gyakorlatban daganatellenes szerként számos hormonális gyógyszert használnak - androgének, ösztrogének, gesztagének és más hormonok agonistáit és antagonistáit. Ezek a gyógyszerek főként hormonfüggő daganatok kezelésére javallottak. A hormonális rákellenes terápia fontos az emlő-, méhnyálkahártya- és prosztatarák kezelésében. Hormonális gyógyszereket is alkalmaznak veserák, karcinoid, egyes hasnyálmirigy-daganatok, melanoma stb.

A hormonok és a hormonfüggő daganatok közötti kölcsönhatást először 1896-ban azonosították, amikor J. Beatson glasgow-i sebész sikeres kezelést tett közzé három előrehaladott emlőrákos nő esetében, akiknél kétoldali petefészek-eltávolítás történt.

A hatásmechanizmus szerint a hormonális gyógyszerek különböznek a citotoxikus rákellenes gyógyszerektől. Fő szerepük a sejtműködés károsodott humorális szabályozásának helyreállítása. Ugyanakkor a daganatsejtekre gyakorolt ​​specifikus hatás sem kizárt: bizonyos mértékig gátolják a sejtosztódást, elősegítik azok differenciálódását.

Az ösztrogéneket az androgének hatásának elnyomására írják fel a szervezetben (például prosztatarákban), az androgéneket éppen ellenkezőleg, az ösztrogén aktivitásának csökkentésére (emlőrákban stb.). Mell- és méhrák esetén progesztineket (medroxiprogeszteron) is alkalmaznak.

A rákellenes hormonális szerek és hormonantagonisták a következők:

1. Androgén szerek - tesztoszteron, metiltesztoszteron, drostanolone (medrotesztron-propionát), proloteston.

2. Ösztrogének - foszfesztrol, dietil-stilbesztrol, poliösztradiol-foszfát, ösztramusztin, etinilösztradiol, klorotrianisen, poliösztradiol-foszfát, hexesztrol.

3. Progesztin szerek (progesztinek) - gesztonoron kaproát, medroxiprogeszteron, megestrol stb.

4. Ösztrogén antagonisták (antiösztrogén) - tamoxifen, toremifen.

5. Androgén antagonisták (antiandrogének): bikalutamid, flutamid, ciproteron stb.

6. Hipofízis hormonokat felszabadító hipotalamusz faktorok („releasing factor”): buserelin, goserelin, leuprorelin, triptorelin stb.

7. Aromatáz inhibitorok (aminoglutetimid, anasztrozol, exemesztán, letrozol).

8. A mellékvese hormonok bioszintézisének gátlói (aminoglutetimid, mitotán).

9. Glükokortikoidok (prednizolon, dexametazon stb.).

10. Szomatosztatin analógok (oktreotid, lanreotid).

Hipotalamusz felszabadító faktorok- endogén peptidvegyületek, amelyek befolyásolják a gonadotrop hormonok agyalapi mirigy általi felszabadulását (beleértve a luteinizáló és tüszőstimuláló hormonokat). Jelenleg nem az állatok (birka, sertés) hipotalamuszából származó természetes felszabadító faktorokat használják gyógyászati ​​célokra, hanem ezek szintetikus analógjait. A polipeptid hormonok analógjait (agonistákat és antagonistákat egyaránt) a természetes hormonok polipeptidláncában bizonyos aminosavak hozzáadásával, izolálásával, helyettesítésével vagy megváltoztatásával hozzák létre. Gonadotropin-felszabadító hormon (GnRH) - gonadorelin, gonadoliberin, gonadotropin-felszabadító faktor - a hipotalamusz felszabadító hormonjainak osztályának egyik képviselője. A GnRH nagyobb hatással van az LH szekrécióra, mint az FSH, ezért gyakran luteinizáló hormon-felszabadító hormonnak (LHRH) nevezik.

A GnRH egy dekapeptid, amely 10 aminosavból áll. Megállapították, hogy a 2. és 3. pozícióban lévő aminosavak felelősek a GnRH biológiai aktivitásáért. Az 1., 6., 10. pozícióban lévő aminosavak szerkezeti konfigurációja szükséges az agyalapi mirigy sejtek receptoraihoz való kötődéshez. A GnRH molekula 6. és 10. pozícióban történő helyettesítése lehetővé tette felszabadító hormon agonisták létrehozását.

A szintetikus gonadoliberinek - nafarelin, goserelin, gistrelin, leuprorelin - a gonadotropin-felszabadító hormon analógjai - a 6-os pozícióban D-aminosavakat, a 10-es pozícióban etil-amid-helyettesítő glicint tartalmaznak. A természetes hormonmolekulában lévő aminosavak pótlásának eredménye: kifejezettebb affinitása a GnRH receptorokhoz és hosszabb a felezési ideje, ezért az analógok erősebb és hosszabb hatást fejtenek ki, mint a natív gonadotropin-felszabadító hormon. Így a goserelin aktivitása 100-szor haladja meg a natív GnRH aktivitását, a triptorelin - 36-szoros, a buserelin - 50-szeres, és a szintetikus gonadotropinok T 1/2 -a - 90-120 perc - messze meghaladja a natív T 1/2-ét. GnRH.

A világ klinikai gyakorlatában több mint 12 GnRH analóg gyógyszer ismert: buserelin, gistrelin, goserelin, leuprorelin, lutrelin, nafarelin, triptorelin, fertirelin stb. Ezek közül csak néhány van bejegyezve Oroszországban. Az Oroszországban használt GnRH analógok (goserelin, leuprorelin, triptorelin, buserelin) szerkezetükben, hatásmechanizmusukban, fő farmakokinetikai és farmakodinámiás jellemzőikben, valamint klinikai hatékonyságukban és biztonságosságukban hasonlóak.

A gonadorelint a hipotalamusz nem folyamatosan, hanem pulzáló üzemmódban választja ki, míg a csúcsok bizonyos időközönként követik egymást, férfiaknál és nőknél eltérően: nőknél 15 percenként (a ciklus follikuláris fázisa) vagy 45 percenként szabadul fel GnRH. (a ciklus luteális fázisa és a terhesség időszaka), férfiaknak - 90 perc. A GnRH minden emlősben megtalálható. A GnRH pulzáló felszabadulása a hipotalamuszból támogatja a gonadotropinok termelődését az agyalapi mirigyben.

A GnRH analógokat az 1980-as években javasolták klinikai használatra. 20. század Ezek a gyógyszerek kétfázisú hatást fejtenek ki az agyalapi mirigyre: az elülső agyalapi mirigy sejtjeinek GnRH receptoraival kölcsönhatásba lépve rövid távú stimulációt, majd hosszú távú deszenzitizációt okoznak, azaz. az adenohypophysis receptorok csökkent érzékenysége a GnRH-ra. Egy GnRH analóg egyszeri injekciója után a stimuláló hatás következtében megnövekszik az LH és az FSH szekréciója az agyalapi mirigy elülső részéből (ami a vér tesztoszteronszintjének és nőknél az ösztrogén szintjének emelkedésében nyilvánul meg), ez a hatás általában megfigyelhető. az első 7-10 napban. Folyamatos, hosszú távú használat mellett a gonadorelin analógok elnyomják az LH és az FSH felszabadulását, csökkentik a herék és a petefészkek működését, és ennek megfelelően a vér nemi hormontartalmát. A hatás körülbelül 21-28 nap múlva jelentkezik, míg a férfiak vérében a tesztoszteron koncentrációja a sebészeti kasztrálás (ún. "gyógyszeres kasztrálás") után megfigyelt szintre, a nőknél pedig az ösztrogén szintje a vérben - a posztmenopauzás nőknél megfigyelt szintre. A hatás visszafordítható, és a gyógyszerek szedésének befejezése után a hormonok fiziológiás szekréciója helyreáll.

A GnRH analógokat prosztatarákban alkalmazzák – hozzájárulnak a prosztatatumor visszafejlődéséhez. A nőket hormonfüggő emlődaganatokra, endometriózisra, méhmiómára írják fel, mivel ezek az endometrium elvékonyodását, a tünetek csökkenését és a térfogati képződmények méretét okozzák. Ezenkívül a GnRH analógokat a meddőség kezelésére használják (in vitro megtermékenyítési programokban).

Ezen gyógyszerek mellékhatásai, amelyek a kezelés kezdetén jelentkeznek, és az agyalapi mirigy átmeneti stimulációja miatt jelentkeznek, a tünetek fokozódásában vagy az alapbetegség további tüneteinek megjelenésében nyilvánulnak meg. Ezek a jelenségek nem igénylik a gyógyszer abbahagyását. Ezek elkerülése a prosztatarák kezelésében lehetővé teszi egy antiandrogén egyidejű kinevezését 2-4 héten belül.

A férfiaknál a leggyakoribb mellékhatások a "hőhullámok", a csökkent libidó, az impotencia, a gynecomastia. A nők gyakran tapasztalnak hőhullámokat, fokozott izzadást és a libidó megváltozását. A GnRH analógok nőknél történő alkalmazása esetén fennáll annak a veszélye, hogy a csigolyákban a csonttrabekulák sűrűsége csökken (ez visszafordíthatatlan lehet). A 6 hónapos kezelési időszak alatt ez a sűrűségcsökkenés elhanyagolható, kivéve a kockázati tényezőkkel (pl. csontritkulás) szenvedő betegeket.

A GnRH analógok különféle adagolási formákban állnak rendelkezésre - s / c, / m, intranazális használatra. Belül ezek a gyógyszerek nincsenek hozzárendelve, mert. a dekapeptidek könnyen hasadnak és inaktiválódnak a gyomor-bél traktusban. Tekintettel a hosszú távú kezelés szükségességére, a GnRH analógok elnyújtott hatóanyag-leadású készítmények formájában is rendelkezésre állnak, beleértve a készítményt is. mikrokapszulák, mikrogömbök.

A GnRH nagy pusztulási sebessége (2-8 perc) nem teszi lehetővé a klinikai gyakorlatban történő hosszú távú alkalmazását. A GnRH esetében a vér T 1/2 értéke 4 perc, analógjai s/c vagy intranazális beadásával - körülbelül 3 óra A biotranszformáció a hipotalamuszban és az agyalapi mirigyben történik. Vese- vagy májelégtelenség esetén az adagolási rend korrekciója általában nem szükséges.

Aromatáz inhibitorok az onkológiai gyakorlatban a 70-80-as években kezdték alkalmazni. 20. század Az aromatáz egy citokróm P450-függő enzim, amely a mellékvesekéregben szintetizált androgének ösztrogénné történő átalakulásáért felelős. Az aromatáz különféle szövetekben és szervekben van jelen, beleértve a petefészket, a zsírszövetet, a vázizomzatot, a májat és az emlődaganat szövetét. A premenopauzában lévő nőknél a keringő ösztrogén fő forrása a petefészkek, míg a posztmenopauzás nőknél az ösztrogének főként a petefészken kívül képződnek. Az aromatáz gátlás az ösztrogéntermelés csökkenéséhez vezet mind a premenopauzális, mind a posztmenopauzás nőkben. A premenopauzában azonban az ösztrogén bioszintézis csökkenését kompenzálja a gonadotropinok szintézisének növekedése a visszacsatolási elv szerint - az ösztrogén szintézis csökkenése a petefészekben serkenti a gonadotropinok termelését az agyalapi mirigyben, ami viszont növeli. az androszténdion szintézise, ​​és az ösztrogén szintje ismét emelkedik. Ebben a tekintetben az aromatáz inhibitorok hatástalanok a menopauza előtti nőknél. A posztmenopauzás nőkben, amikor a petefészkek működése megszűnik, a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely megszakad, és az aromatáz gátlása az ösztrogén bioszintézis jelentős elnyomásához vezet a perifériás szövetekben, valamint az emlődaganat szövetében.

Az első generációs aromatáz inhibitorok első és valójában egyetlen képviselője az aminoglutetimid, egy nem szelektív aromatáz inhibitor. Mivel az aminoglutetimid számos, a szteroidogenezisben részt vevő enzimet gátol (elnyomja a glükokortikoidok (kortizol) szekrécióját a mellékvesékben, ezért Itsenko-Cushing-kórban stb. alkalmazzák), alkalmazása során figyelemmel kell kísérni a a mellékvesekéreg (alulműködése alakulhat ki).

A nagyobb szelektivitással, jobb toleranciával és kényelmesebb adagolási renddel rendelkező új gyógyszerek keresése a II és III generációs aromatáz inhibitorok megjelenéséhez vezetett. A mai napig ebbe a csoportba tartozó új nem szteroid (letrozol, anasztrozol stb.) és szteroid (exemestane) vegyületeket hoztak létre.

Az aromatáz inhibitorok fő indikációja az emlőrák posztmenopauzás nőknél, beleértve a menopauzát. antiösztrogén terápiával szembeni rezisztenciával.

A csoporthoz a mellékvese hormonok bioszintézisének gátlói az onkológiában használatos a mitotán és az aminoglutetimid. Elnyomják a glükokortikoidok szekrécióját, és a mellékvesekéreg normál és daganatos szövetének pusztulását okozhatják.

Glükokortikoidok- A prednizolont, a dexametazont (lásd), limfolitikus hatásuk és a limfociták mitózisát gátló képessége miatt akut leukémiában (főleg gyermekeknél) és rosszindulatú limfómákban alkalmazzák.

Néhányat daganatellenes szerként is használnak. szomatosztatin analógok. Például az oktreotidot és a lanreotidot a gastroenteropancreatikus rendszer endokrin daganatainak tüneti kezelésére használják.

Előkészületek

Előkészületek - 2525 ; Kereskedelmi nevek - 162 ; Aktív összetevők - 36

Hatóanyag	Kereskedelmi nevek

Idézethez: Tikhomirov A.L. Gonadotrop felszabadító hormon agonisták a méh mióma kezelésében // RMJ. Anya és gyermek. 2010. 4. sz. S. 188

A modern elképzelések szerint a méhmióma egy monoklonális hormonérzékeny proliferáció, amely a myometrium fenotípusosan megváltozott simaizomsejtjéből áll.

A méhmiómák monoklonális jellemzése lehetővé tette annak az elméletnek a cáfolatát, hogy a méhmióma szisztémás hormonális változások eredményeként alakul ki, ezt a képződést a myometrium lokális patológiájaként jelölte meg.
A méhmióma prekurzor sejtjének eredetére két elmélet létezik: az egyik sejthiba megjelenését jelenti a méh ontogenetikai fejlődése során, az embrionális simaizomsejtek kialakulásának hosszú instabil periódusa miatt, a második pedig annak lehetőségét. sejtkárosodás érett méhben. Az a tény, hogy patológiai anatómiai vizsgálatok szerint a méh mióma prevalenciája eléri a 85%-ot, lehetővé teszi számunkra, hogy a progenitor sejt eredetére vonatkozó második elméletet nyilvánvalóbbnak tekintsük.
A myomatous csomópont "növekedési kezdete" kialakulása valószínűleg a következőképpen történik. Minden ovulációs menstruációs ciklus során az első fázisban, ösztrogének hatására, a nemi hormonok és a különböző növekedési faktorok (EGF, TGF béta, bFGF stb.) receptorai felhalmozódnak a myometrium sejtek felszínén. Az ovuláció után a sárgatest által termelt progeszteron hatására a myometrium hyperplasia folyamata következik be. A progeszteron egyrészt közvetlen hatással van a myometriumsejtekre, specifikus receptoraihoz kötve, másrészt közvetetten, különféle növekedési faktorok expressziója révén. A myometrium hiperplázia egyenletesen jelentkezik, ez különösen a kétféle progeszteronreceptor (A és B) kiegyensúlyozott expressziója miatt valósul meg. Az A típusú receptorok blokkolnak, a B típusúak pedig az effektorok. E receptorok egyenletes eloszlása ​​egyenletes növekedést biztosít a myometrium szövetében.
Terhesség elmaradása esetén a progeszteron koncentrációja a vérben csökken, és a myometrium szövetében aktiválódik az apoptózis folyamata, aminek következtében a felesleges simaizomsejtek eliminálódnak. Ennek a mechanizmusnak köszönhető, hogy a méh nem növekszik ciklusról ciklusra.
Feltételezhető, hogy a myometrium hyperplasia ismétlődő ciklusaiban, majd az apoptózisban olyan simaizomsejtek halmozódnak fel, amelyekben az apoptózis folyamata megzavarodik, és ezek a burjánzó sejtek különböző károsító tényezőknek vannak kitéve. Károsító tényező lehet a menstruáció során fellépő spirális artériák görcsje által okozott ischaemia, gyulladásos folyamat, orvosi manipulációk következtében fellépő traumatikus hatás vagy endometriózis góca.
Minden menstruációs ciklussal felhalmozódik a sérült sejtek száma, de sorsuk más lehet. A sejtek egy része előbb-utóbb kiürül a myometriumból, míg mások elkezdenek különböző növekedési potenciállal rendelkező myomatózus csomópontok "rudimentjeit" kialakítani. Az "aktív növekedési csíra" az első szakaszokban a hormonok fiziológiás ingadozása miatt alakul ki a menstruációs ciklus során. Ezt követően a sejtek ebből eredő együttműködése aktiválja a növekedési faktorok által kiváltott autokrin-parakrin mechanizmusokat, helyi autonóm mechanizmusokat alakít ki a növekedés fenntartására (az androgénekből származó ösztrogén lokális termelése és a kötőszövet képződése), és ennek eredményeként a fiziológiai koncentrációk jelentősége. A myomatózus csomó kialakulásához szükséges nemi hormonok megszűnnek a főbbek lenni.
A myoma csomópontok genetikai analízisének adatai alapján a méh mióma proliferatív aktivitása a 12-es, illetve a 6-os kromoszómán, azaz a lókuszokban található, erősen mobil fehérjecsoportok (HMGIC és HMGIY) génjeinek diszregulációjából adódik. az erre a formációra jellemző leggyakoribb kromoszóma-rendellenességek. A HMGIY és HMGIC gének expressziós termékei a nagy mobilitású fehérjék csoportjának különböző családjaihoz rendelt fehérjék, amelyek kromatin-asszociált nem hiszton fehérjék. Ezek a fehérjék fontos szerepet játszanak a kromatin szerkezetének és működésének szabályozásában. Emellett a DNS-fehérje komplex helyes háromdimenziós konfigurációjáért is felelősek, vagyis részt vesznek olyan sejtfolyamatokban, mint például a DNS-transzkripció. A HMGIC és HMGIY fehérjék aberráns expressziója leggyakrabban rosszindulatú folyamatot jellemez. Ezeknek a fehérjéknek a kromoszóma-átrendeződésből adódó diszregulációját leggyakrabban különböző jóindulatú mesenchymalis képződményekben, például lipomában, pulmonalis hamartomában, endometrium polipban, valamint leiomyomában mutatják ki. Ezek a fehérjék szinte minden szervben és szövetben expresszálódnak az ontogenezis során (mellékvese, aorta, csontok, agy, szív, belek, vese, tüdő, máj, izmok, petefészkek, méhlepény, bőr, lép, gyomor, herék és méh), míg míg a felnőtt szervezetben ezeknek a fehérjéknek az expresszióját csak a tüdőben és a vesében találták meg. Ezenkívül a HMG fehérjék expresszálódnak a termesztés során
a fenti szövetek in vitro sejttenyészetei. A HMGIC és a HMGIY fehérjék expressziójának hasonló jellege azt jelzi, hogy részt vesznek az embrionális szövetek és a tenyészetben lévő szövetek gyors növekedésében.
A myometrium simaizomsejtjeinek monoklonális proliferációja, amelyben a HMG gének diszregulációja miatt a klonális szövetek szaporodásának programja aktiválódik, normál hormonális háttér mellett megnövekszik, míg a változatlan myometrium sejtjei viszonylagos nyugalmi állapot.
Kritikus a hormonális háttér értéke a myomatózus csomó növekedéséhez egy bizonyos szakaszig. Méretének növekedésével a növekedés autokrin-parakrin szabályozásának kialakulása és a lokális autonóm mechanizmusok kialakulása viszonylag függetlenné teszi a miómák növekedését.
A hipotalamusz, az agyalapi mirigy és a petefészkek kölcsönhatási rendszerének tanulmányozása hozzájárult számos nőgyógyászati ​​betegség etiológiájával és patogenezisével kapcsolatos elképzelések bővüléséhez. Nyilvánvalóvá vált, hogy korrekciójukhoz szükség van különféle, a hipotalamusz-hipofízis-petefészek rendszer (HPO) működését meghatározó hormonok exogén beadására. Fő szabályozói a gonadotrop felszabadító hormonok (GnRH). A múlt század 80-as éveinek elején lehetőség nyílt kémiai analógjaik szintetizálására, ezt a tényt az orvostudomány egyik forradalmi vívmányának tekintették. Valójában a HPNS munkájának "korrigálása" és a nemi hormonok fő célpontokra gyakorolt ​​hatásának kiküszöbölésére szolgáló gyógyszeres lehetőség megjelenése lehetővé teszi számunkra, hogy a GnRH analógok használatát valódi patogenetikai terápiaként tekintsük, különösen az ilyen gyakori nőgyógyászati ​​​​nozológiák esetében. mint a méh mióma és az endometriózis.
Mint ismeretes, a GnRH agonisták (GnRHa) hatásmechanizmusa a következő: miután a GnRH a gonadotrop sejtek felszínén lévő receptorokhoz kötődik, intenzív LH és FSH felszabadulás következik be. Ugyanakkor a GnRHa hosszabb ideig tartó expozíciója az agyalapi mirigynek több órán át a gonadotrop sejtek érzékenységének elvesztéséhez, valamint a gonadotropinok, különösen az LH szekréciójának és bioszintézisének intenzitásának gyors csökkenéséhez vezet. Ebben a deszenzitizált állapotban a gonadotrop sejtek mindaddig megmaradhatnak, amíg az agyalapi mirigy folyamatosan nagy dózisú agonisták hatásának van kitéve.
Ez az ösztrogénszint progresszív csökkenéséhez vezet a menopauza idején tapasztalt szintre. A tesztoszteron, androszténdion és prolaktin szintje az LH-koncentráció csökkenésével párhuzamosan csökken. A gyógyszer abbahagyása után a vérben az FSH és az ösztradiol koncentrációja fokozatosan emelkedni kezd, de az LH szintje további 4 hétig elnyomva marad.
Gonadotropin-felszabadító hormon analógokat, amelyek reverzibilis hipogonadotrop/hipogonadális állapotot okozhatnak, régóta használják a méh mióma kezelésére. Számos tanulmány kimutatta, hogy a GnRH-terápia csökkentheti a méh mióma méretét és involúciójához vezethet. Feltételezték, hogy a mióma méretének csökkenése a GnRH agonisták által kiváltott hipogonadális állapotnak köszönhető. Az ugyanabban a méhben lévő különböző myomák azonban bizonyítottan monoklonális természetük miatt eltérően reagálnak a GnRH-terápiára. A mióma méretének csökkenését nemcsak a hipoösztrogén állapot, hanem egyéb további tényezők is okozzák.
A GnRH hatásának egyik alternatív mechanizmusa lehet a GnRH közvetlen hatása a leiomyoma sejtekre.
A GnRH receptor mRNS-ek, akárcsak maga a GnRH, mind a normál myometriumban, mind a leiomyoma szövetben átíródnak. A normál myometrium és leiomyoma explantátumok tenyésztése során kiderült, hogy a normál myometrium explantátumok dombok és völgyek formájában nőnek, míg a leiomyoma explantátumok labdaszerű aggregátumokat alkotnak. Egy in vitro analízis kimutatta, hogy a GnRHa jelentős morfológiai változásokat okozhat a leiomyoma gömb alakú aggregátumainak szerkezetében, ugyanakkor nincs hatással a normál myometrium explantátumokra. A GnRHa a sejtciklus G1 fázisához kapcsolódó géntermékek, például a ciklin D1, a ciklin E, a p33cdk2 és a p34cdk4 expressziójára gyakorolt ​​hatásának értékelése során azt találták, hogy a GnRHa dózisfüggő kétfázisú hatással van ciklin E és p33cdk2 expressziója leiomyomából származó szövettenyészetben (2).
FITC-vel jelölt GnRH alkalmazásával kimutatták, hogy a GnRH közvetlenül kötődik a myometrium és a mióma simaizomsejtjeinek citoplazmatikus membránjához, kölcsönhatásba lépve annak specifikus receptorával.
A hypothalamus eredetű GnRH meglehetősen gyorsan lebomlik az agyalapi mirigyben, és meglehetősen alacsony koncentrációban van jelen a perifériás keringésben. Ezért nem valószínű, hogy a hipotalamusz a GnRH fő forrása, amely befolyásolja a leiomyomák növekedését a méhben. Így a GnRH receptor mRNS és a GnRH mRNS jelenléte a myometriumban és a myomában arra utal, hogy a GnRH vagy GnRH-szerű peptidek részt vesznek a myometrium és a leiomyoma proliferáció autokrin és/vagy parakrin szabályozásában in vivo.
Így a myometriumból és leiomyomából tenyésztett simaizomsejtek GnRH receptor mRNS-t és GnRH-t expresszálnak. GnRHa-val történő kezelésük morfológiai változásokhoz vezet a leiomyoma explantátumok in vitro tenyésztésével nyert globuláris aggregátumokban, valamint a sejtciklus G1 fázisához kapcsolódó gének expressziójában. A myometriumban ezek a változások hiányoznak. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a GnRHa a membránreceptorokon keresztül hathat a leiomyoma sejtekre, ami a ciklin E és p33cdk2 gének expressziójának csökkenését eredményezi.
A GnRH agonisták jelentős hatással vannak a mióma extracelluláris mátrixára is, amely fontos szerepet játszik annak növekedésében és regressziójában. A szövetek átalakulását, beleértve az extracelluláris mátrix (ECM) átrendeződését is, a mátrix metalloproteinázok (MMP) és szöveti inhibitoraik (TIMP) együttes hatása szabályozza. Kimutatták, hogy a leiomyomák MMP és TIMP mRNS-t egyaránt expresszálnak, és expressziójuk fordítottan változik a myoma növekedése és a GnRH agonisták által kiváltott regresszió során. A miómák GnRH által közvetített regressziója az MMP expresszió növekedésével jár együtt a TIMMP-1 expresszió csökkenésével, ami kedvező környezetet biztosíthat az ECM lebomlásához.
A GnRH terápia méh myomára kifejtett hatásának vizsgálata eredményeként a kezelt és nem kezelt betegek myomatózus csomóinak szövettani képében nincs szignifikáns különbség, míg az immunhisztokémiai vizsgálatok a sejtproliferációs index szignifikáns csökkenését mutatják (85%-kal). ) agonisták hatására, és az apoptózis bcl-2 inhibitor mark indexe nem mutat szignifikáns különbséget az összehasonlított betegcsoportok között. Így a GnRH agonistákkal végzett terápia a sejtek számának jelentős csökkenéséhez vezet a sejtciklusban. Jelentősen csökken az ösztrogén és progeszteron receptorok expressziója is.
A mióma konzervatív terápiájának eredménye elégtelen lehet, ha a betegnek nagy myomatózus csomói vannak. Ilyen esetekben a sebészeti beavatkozás elkerülhetetlen, ennek ellenére a GnRH agonisták operált betegeknél történő alkalmazása is jelentősen javítja a kezelés végeredményét. Ez annak köszönhető, hogy a GnRH agonisták képesek csökkenteni a tapadási folyamat súlyosságát azáltal, hogy csökkentik a trombin, fibrin, plazminogén aktivátor inhibitor képződési aktivitását 25%-kal, a fibrin bomlástermékek szintjét 35%-kal, valamint csökkentik a tapadási folyamatot. az NK-sejtek immunaktivitását, és ezáltal csökkenti a szervezet gyulladásos válaszát. A műtét időtartama azonban jelentősen megnő azoknál a betegeknél, akiknél a GnRH-agonistákkal végzett terápia után a myomatosus csomópont kifejezett hipoechogenitást szerzett a preoperatív ultrahang során a fibroid szövet jelentős lágyulása miatt, ami megnehezítette az ilyen csomópont izolálását a méhből. Másrészt a GnRH agonisták konzervatív myomectomia utáni beadása lehetővé teszi a myometriumban lévő miómák mikroszkopikus regeneratív primordiumainak visszaszorítását és ezáltal a betegség meglévő kiújulásának csökkentését, valamint a közvetlen antiproliferatív és proapoptotikus tulajdonságok alkalmazását. GnRH agonisták az endometriózis lehetséges látens gócain (belső és külső).
Jelenleg az a-GnRH különféle formáinak széles skálája áll a nőgyógyászati ​​szakemberek rendelkezésére, ezek egyike a Diphereline®. A közelmúltban végzett klinikai megfigyeléseink a Diphereline 46, 32 és 52 év közötti betegen történő alkalmazásával kapcsolatban azt mutatták, hogy a gyógyszer megfelelő adagolásával ez a gyógyszer nagy hatékonyságot mutat a myomatosus csomópontok regressziójában.
A vizsgálatba bevont betegek méhének kezdeti mérete nem haladta meg a terhesség 10 hetét, a domináns csomók átmérője pedig nem haladta meg a 3 cm-t Átlagosan 3 hónapos Diferelin konzervatív terápia alatt a méh 5-6 hétre csökkent, és a myomatosus csomópontok 30-80%-kal csökkentek. A kezelés eredményeinek ilyen szétszóródását a myomatózus csomópontok heterogenitása magyarázza, amely valószínűleg meghatározza a gyógyszerrel szembeni eltérő érzékenységüket.
Így a Diferelin® hatékony gyógyszer a kisméretű méhmióma komplex konzervatív kezelésére. Használata különösen fontos kombinált nőgyógyászati ​​patológiák esetén: méhmióma, endometriózis és méhnyálkahártya hiperplázia. Ez annak a ténynek köszönhető, hogy a méh mióma, az endometriózis és az endometrium hiperplasztikus folyamatainak kezelése sok tekintetben ugyanazokkal a terápiás megközelítésekkel történik. A Diphereline®-t ezen betegségek posztoperatív relapszus elleni kezelésében is alkalmazzák. Ugyanakkor a Diferelin® alkalmazásakor nincsenek progesztogén és androgén mellékhatások, negatív hatás a lipidprofilra. Alkalmazható kísérő betegségek esetén: fibrocisztás mastopathia, hypercoagulabilitás, policisztás petefészek szindróma, dyslipidaemia. A Diferelin® sokkal jobban tolerálható, mint az antigonadotropinok, ami hozzájárul a betegek kezeléshez való jobb ragaszkodásához, és jelenleg patogenetikai terápia a jóindulatú méhmegnagyobbodás és az összes lokalizációjú endometriózis kezelésére.

Irodalom
1. Kobayashi Y, Zhai YL, Iinuma M, Horiuchi A, Nikaido T, Fujii S. A GnRh analóg hatásai normál myometriumból és méh leiomyomális szövetekből tenyésztett emberi simaizomsejtekre. Mol Hum Reprod 1997. febr. 3:2 91-9
2. Q Dou, RW Tarnuzzer, RS Williams, GS Schultz, N Chegini Mátrix metalloproteinázok és szöveti inhibitoraik differenciális expressziója leiomyomában: a gonadotropin-felszabadító hormon agonista által kiváltott tumorregresszió mechanizmusa Mol Hum Reprod 3:11, 1997 nov.
3. Vu K, Greenspan DL, Wu TC, Zacur HA, Kurman RJ. Sejtproliferáció, ösztrogén receptor, progeszteron receptor és bcl-2 expresszió GnRH agonistával kezelt méh leiomyomákban Hum Pathol 1998. április 29:4 359-63
4. Shindler AE Gonadotropin-felszabadító agonista posztoperatív összenövések megelőzésére: áttekintés Gynecol Endocrinol 2004 19 51-55.
5. Rein MS. Előrelépések a méh leiomyoma kutatásában: a progeszteron hipotézis. Environ Health Perspective 2000;108 Suppl 5:791-3.
6. Tiltman A.J. A méh simaizom neoplazmái. Curr Opin Obstet Gynecol 1997;9(1):48-51.
7. Wang S, Su Q, Zhu S és mtsai. Több méh leiomyomák klonalitása. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi 2002;31(2):107-11.
8. Fujii S. . Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1992;44(8):994-99.
9. Tiltman A.J. A méh simaizom neoplazmái. Curr Opin Obstet Gynecol 1997;9(1):48-51.
10. Tikhomirov A.L. A méh mióma korai diagnosztizálásának, kezelésének és megelőzésének patogenetikai okai. Diss. MD, Moszkva, 1998.
11. Maruo T, Matsuo H, Samoto T és társai. A progeszteron hatása a méh leiomyoma növekedésére és apoptózisára. Steroids 2000;65(10-11):585-92.
12. Maruo T, Matsuo H, Shimomura Y és mtsai. A progeszteron hatása a növekedési faktor expressziójára humán méh leiomyomában. Steroids 2003;68(10-13):817-24.
13. Maruo T, Ohara N, Wang J, Matsuo H. A méh leiomyoma növekedésének és apoptózisának szexuális szteroid szabályozása. Hum Reprod Update 2004;10(3):207-20.
14 Massart F, Becherini L, Marini F et al. Ösztrogénreceptor (ERalpha és ERbeta) és progeszteronreceptor (PR) polimorfizmusának elemzése méh leiomyómákban. Med Sci Monit 2003;9(1):BR25-30.
15. Wu X, Wang H, Englund K és mtsai. A progeszteron A és B receptorok és az inzulinszerű növekedési faktor-I expressziója humán myometriumban és miómában gonadotropin-felszabadító hormon analóggal végzett kezelés után. Fertil Steril 2002;78(5):985-93.
16. Bulun SE, Simpson ER, Word RA. A CYP19 gén és terméke, az aromatáz citokróm P450 expressziója humán méh leiomyoma szövetekben és sejttenyészetben. J. Clin. Endocrinol Metab 1994; 78(3):736-43.
17. Kikkawa F, Nawa A, Oguchi H és mtsai. Pozitív korreláció a citokróm P450 2E1 mRNS szintje és a szérum ösztradiol szintje között az emberi méh endometriumában. Oncology 1994;51(1):52-8.
18. Hennig Y, Rogalla P, Wanschura S et al. HMGIC expresszálódott méh leiomyomában, a 7. kromoszóma hosszú karjának deléciójával együtt 12q14-15 átrendeződéssel, de nem olyan daganatokban, amelyekben a del(7) az egyetlen citogenetikai rendellenesség. Cancer Genet Cytogenet 1997;96(2):129-33.
19. Higashijima T, Kataoka A, Nishida T, Yakushiji M. A gonadotropin-releasing hormon agonist therapy induces apoptosis in uterine leiomyoma. Eur. J. Obstet Gynecol Reprod Biol. 68(1-2):169-73 (1996).
20. Hisaoka M, Sheng WQ, Tanaka A, Hashimoto H. HMGIC alterations in simaizom tumorok lágy szövetekben és más helyeken. Cancer Genet Cytogenet 2002;138(1):50-5.
21. Tallini G, Dal Cin P. HMGI(Y) és HMGI-C diszreguláció: gyakori előfordulás humán daganatokban. Adv Anat Pathol 1999;6(5):237-46.
22 Gattas GJ, Quade BJ, Nowak RA, Morton CC. HMGIC expresszió humán felnőtt és magzati szövetekben és a méh leiomyomában. Genes Chromosomes Cancer 1999;25(4):316-22.
23. Andersen J. Növekedési faktorok és citokinek méh leiomyomákban. Semin Reprod Endocrinol, 14(3):269-82 (1996).
24 Dixon D, He H, Haseman JK. A növekedési faktorok és receptoraik immunhisztokémiai lokalizációja méh leiomyomákban és a megfelelő myometriumban. Environ Health Perspective 2000;108 Suppl 5:795-802.
25. Koutsilieris M, Elmeliani D, Frenette G, Maheux R. Leiomyoma-derived növekedési faktorok simaizomsejtekhez. In Vivo 1992;6(6):579-85.
26. Jelenlegi reproduktív endokrinológia, Szülészeti és Nőgyógyászati ​​Klinikák Észak-Amerikában. Vol. 27, 2000. szeptember, 3. szám, 641-651.

A GnRH-agonisták IVF-ciklusokban történő alkalmazásának néhány gyakorlati vonatkozása. Vita.

Gonadotropin-releasing hormon (GnRH) és analógjai. Bevezetőként.

A nappal és az éjszaka változásának ismétlődő periódusa az evolúció több millió évében a magasan szervezett élőlények sajátos életciklusát alakította ki, amelyek közül sok alkalmazkodott ehhez a ciklikus periodicitáshoz, „veleszületett cirkadián pacemakert”, ún. cirkadián óra. A cirkadián pacemaker fő funkciója az élő szervezet összes fő biokémiai, fiziológiai és viselkedési folyamatának szinkronizálása és időbeni megszervezése. A cirkadián ritmus fő irányítója az idegrendszer és az endokrin rendszer, amelyek központi struktúrái nemcsak közel vannak egymáshoz, hanem néha egy-egy sejtcsoport képviseli őket, amelyek képesek idegi jelet generálni és feldolgozni. valamint biokémiailag igen aktív hormonvegyületek szintézisének képessége.

A cirkadián pacemaker a hypothalamus suprachiasmaticus magjaiban található. A retina által az optikai-hipotalamusz úton felismert fényjel gerjeszti a neuronokat a suprachiasmaticus magokban, és a noradrenalinon keresztül korrigálja a tobozmirigy melatonintermelésének sebességét, szabályozva a mögöttes hipotalamusz endokrin struktúráinak működését. A reproduktív rendszer aktiválása a hipotalamusz gonadotropin-releasing hormonja (GnRH) hatására történik, melynek egyetlen célpontja a follikulusstimuláló (FSH) és luteinizáló (LH) hormonok szintetizálására képes adenohypophysis gonadotropok, valamint a GnRH aktivitási modellek. mindkét gonadotropin szintje. A GnRH-hoz hasonló kémiai szerkezetű neurotranszmitter, az úgynevezett GnRH-II előállítására képes neuronok a hipotalamusz határain kívül találhatók (a limbikus rendszerben, a hipokampuszban, a szaglórégióban stb.), és valószínűleg olyan közvetítő mechanizmusokat is képviselnek, amelyek a konkrétan a nemhez kötött viselkedési válaszok (Sealfon S.C., 1997; Millar R.P. et al., 2004). A GnRH-kiválasztó (GnRH-I) és a GnRH-II neuronok embrionális eredetűek eltérőek. A GnRH-I neuronok a szaglólemez agyon kívüli régiójában képződnek, csak ezt követően, az embrionális fejlődés időszakában vándorolnak a mediobazális hipotalamusz íves magjaiba, a harmadik kamra aljába és a GnRH-II. neuronok a középagy embrionális szöveteiből származnak.

1971-ben a New Orleans Institute laboratóriumának tudóscsoportjának Andrew Schally vezetésével sikerült megfejteni a GnRH kémiai szerkezetét (Schally AV et al., 1971). Elszigetelve Roger C. L. Guillemin képes volt szintetizálni és leírni a GnRH kémiai képletét, amiért mindkét tudós Rosalyn Sussman Yalow-val együtt 1977-ben élettani és orvosi Nobel-díjat kapott.

A GnRH önmagában a reproduktív rendszer fő központi endokrin szabályozója, szabályozza a tüszőnövekedés, az ovuláció, a luteális aktivitás teljes komplex folyamatát nőknél és a spermatogenezist férfiaknál, emellett biztosítja a központi idegrendszer és a reproduktív rendszer kölcsönhatását. Érdekes módon a GnRH elveszti jelentőségét a terhesség alatt, és átadja a gyeplőt a magzati tojás elemei által szintetizált hormonálisan aktív vegyületeknek. Szépen megjegyezhető, hogy van ebben valami szimbolikus.

A GnRH meglehetősen egyszerű kémiai szerkezetű, 10 aminosavból áll (dekapeptid), intracellulárisan szintetizálódik, majd az axonok mentén a szinapszisokba szállítódik. A GnRH szekréciója kezdetben pulzáló üzemmódban történik a hipotalamusz preoptikus régiójának neuroszekréciós neuronjainak terminális szakaszai által, valamint számos más neuropeptid szekréciója sokkal összetettebb vegyület, egy 92 aminosavból álló peptid formájában. prohormon, amely a szerkezetben a GnRH-val együtt egy szignálpeptidet és egy GnRH-asszociált peptidet egyesít (Sealfon S.C., 1997). A portális keringési rendszeren keresztül a GnRH 71-216 percenként lép be az adenohypophysisbe. Az FSH és LH plazmakoncentrációjának módosítása a GnRH impulzusok frekvenciájának megváltoztatásával jön létre, ami végső soron a nők havi szaporodási ciklusában zajló komplex hipotalamusz-hipofízis-petefészek kölcsönhatásokon keresztül valósul meg (Backstrom CT et al., 1982; Reame N et al. ., 1984; Crowley WF Jr., Filicori M et al., 1985). Tekintettel a menstruációs ciklus során az FSH és LH szint változásainak aszinkronjára, régóta feltételezték, hogy minden gonadotropinnak saját felszabadító hormonnal kell rendelkeznie. Később azonban észrevették, hogy az agyalapi mirigy gonadotropin szekréciójának válaszát egyedül a GnRH biztosítja, de a gonadotropinok szekréciójának természetében van némi eltérés, ami megmagyarázza az FSH plazmakoncentrációit ábrázoló grafikonok viselkedésének különbségét. és LH a ciklus alatt. Tehát minden GnRH impulzusra jellemző az LH felszabadulása, de kisebb mértékben az FSH, viszont a GnRH tónusosabb FSH szintézisét biztosítja, mint az LH. Következésképpen a GnRH impulzusok alacsonyabb frekvenciája biztosítja az FSH prevalenciáját az LH-val szemben, és a menstruációs ciklus késői luteális és korai follikuláris fázisában rögzítésre kerül. Míg a GnRH impulzusok gyakoriságának növekedése az LH plazmakoncentrációjának FSH-hoz képesti növekedésével jár, ezért könnyen elképzelhető, hogy a GnRH csúcsok legintenzívebb gyakorisága pontosan az ovuláció előtti LH-hullám időszakában van (Jayes, Friederike). C. Lking, Jack H. Britt és Kenneth L. Esbenshade, 1997).
Érdekes módon a férfiaknál a GnRH, amely ugyanazon gonadotropinok szintéziséért felelős, szintén pulzáló üzemmódban választódik ki, de állandó pulzusfrekvenciával.

A GnRH-aktivitás szabályozásának második eszköze a gonadotrófokon lévő receptorok affinitásának és számának megváltoztatása, például a receptorok száma 2-3-szor változik a fiziológiás menstruációs ciklus során. Az egyedülálló GnRH receptort egy transzmembrán komplex képviseli, amely hét hellyel hatol át a sejtmembránon, valamint extracelluláris hormonkötő és intracelluláris fehérjekötő helyekkel. A gonadotropin szintézis szabályozása azután megy végbe, hogy a GnRH az I-típusú receptorához kötődik, túlnyomórészt a Gq-protein rendszer intracelluláris mediátorként történő aktiválása révén (Stanislaus D et al., 1997). Érdekes módon a GnRH második formája, a GnRH-II, annak ellenére, hogy saját receptorral rendelkezik, szintén főként GnRH-I receptorokon keresztül továbbítja a jelet. Kimutatták, hogy az agyalapi mirigyben található GnRH receptorok száma számos endokrin és parakrin faktortól függ. Tehát a hormonális hipotalamusz-hipofízis-petefészek relé szinte minden résztvevője képes befolyásolni a GnRH receptorok számát. A gonadotropinok és a progeszteron gátolják a GnRH receptorok szintézisét, az ösztrogének pedig stimuláló és gátló hatást is képesek kifejteni. A gonadotrófok magas aktivitását és felkészültségét például az LH-csúcs előtt a GnRH receptorok megnövekedett sűrűsége jellemzi, ami valószínűleg magának a felszabadító hormonnak a növekvő aktivitásának köszönhető.

Megállapítást nyert, hogy a gonadotrófok szekréciós aktivitásának biztosításához éppen a GnRH felszabadulás pulzáló módjára van szükség (Neill JD et al., 1977; Levine JE et al., 1982; Levine JE et al., 1985). Kísérletileg azt találták, hogy a GnRH pulzáció ritmusának változása magas frekvencián (több mint három impulzus óránként) vagy hosszan tartó tónusos aktivitás mellett a receptorok állandó kötődése mellett paradox hatásként valósul meg, amelyet a pulzáció csökkenése jellemez. a receptorok száma és affinitása, illetve a gonadotropinok szintézisének csökkenése vagy teljes megszüntetése. Ezt a hatást receptor deszenzitizációnak nevezik (Belchetz PE és mtsai. 1978; Gharib SD és mtsai. 1990; Nillius SJ és mtsai. 1972; Millar R. P. és mtsai. 2004).
Az objektivitás érdekében meg kell jegyezni, hogy a deszenzitizáció mechanizmusa még nem teljesen ismert, például megállapították, hogy a receptorok elvesztése csak az első szakaszban következik be (Conn PM et al., 1994). Nyilvánvaló, hogy a későbbi szakaszokban a gonadotrófok szekréciós aktivitásának elnyomásának receptor utáni mechanizmusai már érintettek. Így vagy úgy, de a gonadotrófok viselkedésének empirikusan feltárt sajátossága a GnRH exogén tónusos beadásával kapcsolatban, amelyet deszenzitizációnak, gyógyszer által kiváltott kasztrálásnak vagy gyógyszer által kiváltott hypophysectomiának neveznek, hamar alkalmazásra talált a gyakorlati endokrinológiában és reproduktív gyógyászatban (Andreyko JL et al. ., 1987), amely a korai szexuális fejlődés, a daganatok egyes formáinak és a szexuális szteroidokra érzékeny állapotok kezelésében foglal helyet (Conn PM et al., 1991; Klijn JGM, 2003), valamint az asszisztált reprodukciós technológiák protokolljaiban. MŰVÉSZET). Ezzel szemben a GnRH agonisták elsődleges klinikai alkalmazását meddőségben eredetileg az anovuláció kezelésének tartották a gonadotropin szekréció meghosszabbításával.

Ezt követően nagyszámú (több ezer) kémiai vegyületet szintetizáltak, amelyek aktívan és hatékonyan tudnak kötődni a GnRH-I típusú receptorokhoz. Legtöbbjük az FSH és az LH viszonylag rövid (7-14 nap) felszabadulását okozta a deszenzibilizációs plató előtt, amelyből hét klinikai vizsgálatokra és gyakorlati használatra engedélyezett. Ezeket a gyógyászati ​​vegyületeket GnRH agonistákként csoportosították. A GnRH sajátossága, hogy a módosított GnRH képlet nem teszi lehetővé, hogy az adenohypophysis peptidázai gyorsan elpusztítsák a molekulát, ami meghosszabbítja a beadott gyógyszer hatását, lehetővé téve a kezelés során szükséges injekciók számának jelentős csökkentését. Egyébként a jelenleg kereskedelmi forgalomban kapható gyógyszerek legfeljebb 3 havonta vagy 12 hetente vagy 84 naponként engedélyezik az injekciót, ami általában lenyűgöző.

Más vegyületek ezzel szemben szinte azonnal blokkolták az FSH és LH szekrécióját, ezért GnRH antagonistákat neveztek el. Ennek a sorozatnak a gyógyszereit a közelmúltban mutatták be az orvostársadalomnak, ráadásul nem is olyan nagy számban, ami a szintézis és a javasolt prototípusok közül való kiválasztás bonyolultságával magyarázható, mivel ezek a kémiai vegyületek hajlamosak gyakori mellékhatásokra. allergiás reakció formájában, a hízósejtekre kifejtett hisztamin-felszabadító hatás mellékhatásaként, és ezen túlmenően a rossz oldhatóság (Reissmann T et al., 1994; Gordon K et al., 1992). Ezért a GnRH antagonisták harmadik generációjának csak két kémiai vegyületét: a Cetrorelixet (Cetrotide / Cetrotide) és a Ganirelixet (Orgalutran / Orgalutran) használják jelenleg asszisztált reprodukciós célokra, számos más orvostudományi terület és sok más kutatás alatt áll (Huirne JA et al, 2001).

Ez a vita a GnRH agonisták gyakorlati felhasználására összpontosít a reproduktív gyógyászatban.

A GnRH főbb módosításai, amelyek lehetővé tették a beadott gyógyszer hatásának meghosszabbítását, miközben biztosították az exogén molekula és a GnRH-I receptor magas affinitását, a 6. és 9. pozícióban lévő aminosavak helyettesítése, valamint a glicin aminosav eltávolítása a 10. pozícióban. Kombinálva ezek a változások jelentősen fokozzák a szintetikus hormonmolekula biológiai aktivitását, nagyobb kötődési affinitást biztosítva a GnRH receptorokhoz. A magasabb lipofilitású aminosavak 6. pozícióba történő bevezetése meghosszabbítja a gyógyszer felezési idejét, ami a vesén keresztül történő kiválasztódás lelassulásával és a zsírszövetben való lerakódás képességének növekedésével jár (Karten MJ et al. ., 1986)

Megkülönböztetni:

• Két helyettesítéssel rendelkező agonisták: leuprorelin (Lucrine depot), buserelin (Buserelin depot, Buserelin long), goserelin (Zoladex), gistrelin és deslorelin.
• A 6. pozícióban egy szubsztitúcióval rendelkező agonisták: nafarelin és triptorelin (Decapepil, Decapeptide)

GnRH agonisták két szubsztitúcióval:

Leuprorelin	Buserelin	Goserelin
Histrelin	Deslorelin

A 6. pozícióban egy helyettesítéssel rendelkező agonisták:

Nafarelin

Triptorelin

A GnRH agonisták klinikai alkalmazásának filozófiája IVF ciklusokban

A GnRH agonisták alkalmazásának gyakorlati kérdései IVF ciklusokban

Depot vagy Daily?

A GnRH agonisták iránti nagy kereslet és évek óta tartó aktív használat lehetővé tette a tudósok számára, hogy különféle kezelési rendeket dolgozzanak ki és teszteljenek specifikus gyógyszervegyületek beadására. Napi, havi (28 naponként) és negyedévente (84 naponként) kiszerelések kaphatók a kereskedelemben. Az egyszerű logika szempontjából mind az orvos, mind a beteg az eredmény megőrzése mellett mindig üdvözlendő az injekciók számának csökkentése. És ha minden nagyon világos a posztulátum második részében: a depóforma a szükséges injekciók gyakoriságának jelentős csökkenését jelenti, akkor a hatékonysággal minden nem olyan egyszerű. Kiderült, hogy a beadott depó gyógyszer hatását nehéz megjósolni nemcsak a deszenzitizáció mélysége, amely nyilvánvalóan erősebb marad, hanem az időtartama is, amely gyakran átfedi a terhesség korai szakaszát (Broekmans FJ et al., 1992). Más szóval, a beadott gyógyszer hatása sokkal tovább tart, mint amennyi valójában szükséges.
Devreker F és munkatársai, 1996, tanulmányukban megjegyezték, hogy a GnRH agonisták depó változatainak IVF-ben történő alkalmazása nemcsak meghosszabbítja a stimulációs fázist, több induktor alkalmazására kényszerítve, hanem ami fontos, hogy alacsonyabb terhességi rátával jár. a gyógyszernek a sárgatest aktivitására gyakorolt ​​hatásaira az átvitel utáni fázisban.
És annak ellenére, hogy a terhesség gyakoriságának csökkenése a depó kiválasztásakor a napi helyett továbbra is folyamatos viták tárgya (Albuquerque LE et al., 2003), az indukciós intervallum meghosszabbítása és a gonadotropinok iránti igény növekedése, a mélyebb deszenzitizáció eredményeként már nem kelt kétséget senkiben. Ezen túlmenően, a gyógyszer folyamatos aktivitásának összefüggésében a terhesség korai szakaszában felmerül a kérdés, hogy lehetséges-e közvetlen teratogén hatás az embrióra, amelyet még kevéssé vizsgáltak, de mindenesetre nem hasznos.
Ezért annak ellenére, hogy a GnRH agonisták depó változatai első ránézésre vonzóbbak, a mindennapi IVF gyakorlatban továbbra sem elfogadhatóak, kivéve azokat az eseteket, amikor a kezelési ciklusra hosszabb és mélyebb felkészülés szükséges, ami eddig különösen. bizonyos formában fontos.endometriózis.

Szubkután vagy intranazális beadási mód?

Melyik a legjobb GnRH agonista az IVF protokollban?

A GnRH-agonistákat használó stimulációs protokollok lehetőségei

Hosszú protokoll.
Talán a leggyakrabban használt megközelítés. A GnRH-agonistákkal végzett hosszú protokoll és a GnRH-antagonisták klasszikus protokollja az összes szabályozott indukciós ciklus több mint 90%-áért felelős az IVF-ben. Feltételezi a szuperovuláció stimulálását az agyalapi mirigy már elért deszenzitizációjának hátterében.


A GnRH agonista előzetes beadása elvégezhető mind a follikuláris fázis kezdetétől (hosszú follikuláris protokoll), mind a luteális fázistól (hosszú luteális protokoll opciók). A GnRH agonista általános beadásának időtartama szintén nagymértékben változik a választott taktikától függően, és 7 naptól (hosszú protokollok rövid deszenzitizációs fázissal) két hónapig tarthat (hosszú protokollok a GnRH agonista depó formáival). Fontos megjegyezni, hogy a szuperovulációs stimuláció termelékenysége szempontjából, feltételezve, hogy a GnRH agonistát a trigger injekció beadása előtt alkalmazzák, az előző ciklus luteális szakasza a legoptimálisabb a GnRH agonista beadásának megkezdéséhez, összehasonlítva a GnRH agonista beadásának megkezdésével. follikuláris, korai vagy késői luteális fázisok (Pellicer A et al., 1989; Kondaveeti-Gordon U et al., 1996; San Roman GA és mtsai, 1992). Ez részben a nem kívánt mellékhatások kockázatának csökkenése miatt következik be. Például ismert, hogy ha egy GnRH agonistát viszünk be a follikuláris fázisba, az indukciós luteális ciszta előfordulása megnő a GnRH agonista kezdeti gonadotropint aktiváló hatásának hatására. Úgy vélik, hogy a luteális ciszta hátterében lévő indukciós ciklusokat lényegesen szerényebb terhességi arány jellemzi (Keltz MD et al., 1995). Ez az oka annak, hogy ez a megközelítés általában magában foglalja a nagy dózisú kombinált orális fogamzásgátlókkal (COC) történő előkezelést, amelyek megtiltják az ovulációt, és ezáltal a ciszta kialakulását (Biljan MM et al., 1998). A COC-ok előzetes használata emellett megkönnyíti a kezelési ciklus programozását, ami különösen fontos például a közvetlen petesejtek adományozási programjaiban résztvevő donorok esetében. De itt is fontos megtalálni a középutat, hiszen a COC-készítmények vélhetően hosszan tartó alkalmazása káros hatással lehet az endometrium beágyazódási készségére a következő indukált ciklusban.

A hosszú protokoll filozófiájának egyik jellemzője a gonadotropinok endogén szintézisének mélyreható elnyomása, ami, mint tudják, az exogén gonadotropinok iránti fokozott igényt jelenti. Ez a fontos jellemző bizonyos betegcsoportokban kritikussá válhat, például kezdetben alacsony tüszőtartalék és magas bazális FSH szint esetén a természetes follikuláris fázis 2-3. napján. Az ilyen betegek mély deszenzitizációja egyértelműen nemcsak gazdasági veszteségekkel fenyeget, hanem általában azzal a kockázattal is, hogy a petefészkek nem reagálnak megfelelően a stimulációra. Az ilyen betegeknél a rövid protokoll és a GnRH antagonistákkal végzett protokoll alternatívájaként egy speciális hosszú protokoll alkalmazását javasolták rövid deszenzitizációs fázissal (7-12 nap). A tanulmányok következtetései ennek a megközelítésnek a hatékonyságát illetően homlokegyenest eltértek, de általában véve, különösen a szilárd alternatívák rendelkezésre állása miatt, a jelenleg gyakorló reproduktológusok nem támogatják ezt a megközelítést. Az a vélemény, hogy az indukció ezen változata nem tud megbízhatóan védeni az LH káros hatásai ellen (Fujii S et al., 1997). Annak ellenére, hogy az alacsony tüszőtartalékkal rendelkező betegek csoportjában szignifikánsan több petesejteket sikerült elérni, és szignifikánsan kevesebb gonadotropint veszítettek el, nem nőtt a beültetés és az élveszületések gyakorisága (Dirnfeld M et al. 1999; Garcia-Velasco JA et al., 2000).

A fellángolásos megközelítés leírásának összefoglalásaként megjegyezhető, hogy a rövid protokoll már inkább az indukció történeti, mint gyakorlati változata, és ennek a következő indokai vannak:

1. A „standard” betegek csoportjában a rövid indukciós protokoll jelentősen gyengébb a kezelés hatékonyságában, mint a hosszú (Tan SL et al., 1994; Daya S és mtsai, 2000).
2. A túlzott follikuláris tartalékkal rendelkező betegek csoportjában a rövid protokoll hatékonysága és biztonságossága gyengébb, mint a GnRH antagonistákkal végzett protokoll.
3. Végül a gyengén reagáló csoportban a rövid protokoll soha nem mutatott jobb hatékonyságot más stimulációs megközelítésekhez képest (Shanbhag S et al., 2007).

Más szóval, a reproduktív medicina fejlődésének jelenlegi szakaszában a rövid protokollnak egyszerűen nincs meg a betegek célközönsége.

A gonadotropinok beadási módjai IVF-ciklusokban GnRH-agonistákkal

Így vagy úgy, de a GnRH agonistával végzett protokollok minden változata csak gonadotropinokkal való indukciót tartalmaz. A szuperovuláció serkentésére szolgáló gonadotropinok felírásának három alapelve van:

• Fix adagolási rend. Ez magában foglalja az induktor dózisának megválasztását, amely változatlan marad a protokoll teljes időtartama alatt, mivel mennyiségi és növekedési szempontból optimális tüszőreakciót biztosít. Általánosan elfogadott, hogy a gonadotropinok jól megválasztott dózisa, amely nem igényel felfelé vagy lefelé változtatást, a kulcsa a jobb kezelési prognózisnak. Leggyakrabban fix dózisú gonadotropint alkalmaznak az átlagos tüszőtartalékkal rendelkező betegeknél.
• Fokozza a módot. Ez nem jelenti a gonadotropinok nagy dózisát a stimuláció első napjaiban, azzal a lehetőséggel, hogy az induktor mennyisége jelentősen megnőjön, ha elégtelen follikuláris választ észlel. Ez a mód maximálisan szabályozza a stimulációt az OHSS kialakulásának kockázatának megelőzése érdekében, ezért leggyakrabban olyan betegek csoportjában használják, akiknél a folyamatos stimulációra várhatóan túlzottan reagál. Itt meg kell jegyezni, hogy az OHSS kockázatának tekintetében egy másik megelőző lépés, amely a stimuláció kezdetének a menstruációs ciklus 3-6 napjáig történő késleltetését jelenti, amelyet meglehetősen gyakran használnak a GnRH antagonistákkal folytatott protokollokban, nyilvánvalóan nem áll rendelkezésre hosszú protokollok GnRH agonistákkal, mivel a deszenzitizációs állapotban lévő első napot követő minden napot ugyanazok az endokrin jellemzők jellemeznek, amelyek nem teszik lehetővé az antrális tüszők toborzását, ezért versenyeznek egymással, csökkentve a rendelkezésre álló kohorsz méretét .
• Lelépés mód. Az előző megközelítés szöges ellentéte. Kezdetben viszonylag nagy dózist feltételez az induktorból, a beadott dózis csökkenésével a gonadotropinok beadása után 3-6 nappal. A gonadotropinok túlságosan magas dózisa biztosítja a stimulált follikuláris kohorsz maximális számát, ami megnehezíti ennek a megközelítésnek az alkalmazását olyan betegek csoportjában, akiknél túlzott follikuláris tartalék van, és fennáll a petefészek hiperstimulációs szindróma (OHSS) kialakulásának potenciális kockázata, és éppen ellenkezőleg, ovuláció indukálására alkalmas alacsony tüszőtartalékkal rendelkező betegek csoportjában. Megjegyzendő, hogy a GnRH agonistákkal végzett protokollokban a lelépés elvét mindig alkalmazzák az indukcióra adott túlzott follikuláris válasz regisztrálásakor, mivel ilyen helyzetben ez az egyetlen lehetőség az OHSS kialakulásának megelőzésére. Ezzel egyidejűleg a lelépési rend extrém lépéseként javasolták a gonadotropinok adásának teljes elhagyását a stimuláció utolsó napjaiban, de a GnRH agonista adagolásának folytatásával a deszenzitizálás és a korai megelőzés érdekében. LH túlfeszültség. Ezt a taktikát "betekerésnek" vagy "kifutásos" stimulációnak nevezték. Munkájukban a szerzők (Sher G et al., 1995; Fluker MR és mtsai, 1999) megjegyezték, hogy ezzel a megközelítéssel elkerülhető a súlyos OHSS kialakulása. Ennek az indukciós kezelési rendnek azonban viszonylag kevés támogatója van, mivel egyrészt az OHSS kialakulásának kockázatának megelőzése hagy kívánnivalót maga után, másrészt a mai napig bizonyíték van arra, hogy a terhesség előfordulási gyakorisága csökken a szabadonfutás során. indukciós ciklusok.

LH indukciós ciklusok szükségessége GnRH agonistákkal

A közvetlen ovuláció-indukció valódi története a vizeletgonadotropinok alkalmazásának lehetőségének felfedezéséig nyúlik vissza, amelyek, mint ismeretes, alapvetően egyenlő arányt képviselnek az agyalapi mirigy LH és FSH gonadotropinjai között (1:1). Sokáig ennek a sorozatnak a preparátumai voltak az egyetlen elérhető eszköz a multifollikuláris kohorsz elkészítésére az ART ciklusban, ami egyrészt hozzájárult a teljes értékű indukcióról, mint lehetséges folyamatról való meggyőződés kialakulásához. csak egy gonadotropin komplexszel, viszont nem mond ellent a tudományos körökben feltételezett két sejt, két gonadotropin elméletének elfogadott elképzeléseinek (Fevold et al., 1941; Short et al., 1962)

Minden megváltozott a rekombináns gonadotropinok, először az FSH (rFSH), majd az LH (rLH) és a GnRH antagonisták megjelenése óta. Az új gyógyszerek elérhetősége lehetővé tette az indukciós ciklusok szimulálását, nemcsak a gonadotropin-keverék mennyiségének megváltoztatását, mint korábban, hanem az egyes gonadotropinok aktív egységeinek külön-külön történő változtatását is, például csökkentve a beadott LH mennyiségét. annak teljes elutasítására. Ezek a lehetőségek vitákhoz vezettek a petefészek-indukció optimális stratégiájáról és eltérő megközelítéseiről (Filicori, 1999).

Mindenki tisztában van az LH szerepével az ovulációs folyamatok kialakításában, ami az LH hatások megvalósítása nélkül lehetetlen (Weiss et al., 1992; Latronico et al., 1996; Toledo et al., 1996). Másrészt az olyan klinikai helyzetek részletes vizsgálata, amikor az LH teljesen hiányzik vagy teljesen inaktív, megadja a szükséges adatokat ahhoz, hogy példákon keresztül megmagyarázza az LH szerepét a domináns tüsző fejlődési folyamatában. Így a csak tisztított vagy rFSH alkalmazása hipogonadotrop hipogonadizmusban szenvedő betegeknél, bár ez biztosítja a domináns tüszők növekedését, a terhesség gyakoriságának jelentős csökkenése jellemzi, összehasonlítva azokkal a betegekkel, akik FSH:LH egyensúlyi keveréket kaptak. Shoham és munkatársai, 1991; Schoot és munkatársai, 1994; Balasch és munkatársai, 1995; Kousta és munkatársai, 1996). Ami természetesen az ösztrogén telítettség csökkenésével járt, de nem kompenzálta az ösztradiol exogén hozzáadása a terápiás rendhez (Hull és mtsai, 1994; Balasch és mtsai, 1995), bizonyítva azt a tényt, hogy a fogamzásgátló hiba nem az endometrium átalakulási folyamatainak szintjén valósította meg a hatását. Kiderült, hogy bizonyos LH-aktivitás szükséges a tüsző oocita-cumulus komplexének normális fejlődéséhez.

A legtöbb klinikai tanulmány, amely az FSH+LH stimulációs protokollokat a tisztított FSH-val vagy rFSH-val hasonlította össze IVF-programban részt vevő betegeknél, nem tárta fel annak szükségességét, hogy az LH-t (hMG vagy rLH formájában) a GnRH-agonistákkal végzett hosszú protokollokba belefoglalják (Daya et al., 1995; Loumaye és munkatársai, 1997). Ennek valószínűleg az LH háttéraktivitása az oka, amely még az agyalapi mirigy GnRH-agonisták általi deszenzitizációja ellenére is fennáll. Feltételezhető, hogy a normális folliculogenezist biztosító aktív LH mennyisége valószínűleg nagyon alacsony (Catt és Dufau, 1977; Doerr, 1979; Chappel és Howles, 1991). Lehetséges azonban, hogy egyes normogonadotrop nőknek GnRH-agonisták általi mélyreható szuppresszió után LH-tartalmú gyógyszerekre lehet szükségük. Ezenkívül figyelembe kell venni, hogy a gonadotropinok endogén szekréciójának standard elnyomásának mélységében egyéni eltérések vannak, úgy a follikulogenezis folyamatainak stabilizálásához szükséges háttér-LH mennyiségére is egyéni követelmények vonatkoznak. Egyelőre lehetetlen egyértelműen megjelölni az igazán optimális megközelítéseket. Nyilvánvalóan hosszú utat kell követnünk az erről szóló vitákról. De az objektív áttekintés érdekében a következő tézisek már javasolhatók az indukciós protokollok szükségességéről az LH-ban előforduló GnRH agonisták hátterében:

• Valószínűleg elegendő kiindulási LH-küszöb léphető át mélyebb deszenzitizációs ciklusokban, ami megfigyelhető a GnRH-agonistákra gyakorolt ​​​​egyedi hatásként, de minden bizonnyal előfordul az elhúzódó deszenzitizációs ciklusokban, amikor az adagolás időtartama és a bevett gyógyszer teljes dózisa szignifikánsan magasabbak például a szuperhosszú protokoll alatt, valamint a reproduktív funkció hanyatlásához közeledő betegeknél.
• Tekintettel a hipogonadotrop hipogonadizmusban szenvedő betegek indukciós ciklusaira vonatkozó klinikai megfigyelésekre, nevezetesen a follikuláris kohorsz számának és növekedési sebességének csökkenésére, az FSH önmagában történő stimulálásával összehasonlítva a gonadotropin keverékével, vitatható, hogy az LH hozzáadása a a stimulációs protokoll akkor indokolt, ha nem megfelelően alacsony (mennyiségben és arányban) a tüszőválaszt regisztrálják elegendő induktor dózisra
• És a legfontosabb. A betegek standard populációjában a gonadotropin kiválasztása nem befolyásolja a kezelés eredményét, ezért a kezelőorvosnak joga van LH-tartalmú gyógyszereket saját belátása szerint, más szóval klinikai tapasztalatai és megérzései alapján hozzáadni a protokollhoz. , ami önmagában is elegendő indok lehet az LH használatának szükségességére.

Transzfer utáni támogatás ciklusokban GnRH agonistákkal

A reproduktív gyógyászat jól ismert axiómája:
"a petefészek stimulációja javítja az IVF hatékonyságát",
igazából még egy ténnyel értettem egyet:
"A petefészek stimulációja a luteális fázis hormonális támogatásának szükségességére utal."
A helyzet az, hogy több aktív sárgatest jelenléte miatt az indukált ciklus luteális fázisát a nemi szteroidok szuperfiziológiás koncentrációja jellemzi. Ez a negatív visszacsatolás elve szerint gátolja az agyalapi mirigy gonadotropin szekréciós aktivitását, és a corpus luteum működési periódusának csökkenését, aktivitásuk korábbi és átmeneti csökkenését eredményezi, ami az agyalapi mirigy csonkolását eredményezi. az indukált ciklus luteális fázisa 1-3 nappal. A stimulált ciklus ezen jellemzője önmagában jelentősen csökkenti az IVF hatékonyságát, befolyásolva a normál embrió beültetésének sikerességét. Az IVF gyakorlatban megjelent GnRH agonisták még jobban feltárták a luteális fázis hiányának lehetséges problémáit, kiegészítve a leírt folyamatokkal az agonisták közvetlen központi gátló hatását a gonadotropinok (elsősorban az LH) szintézisére, az agyalapi mirigy receptorainak deszenzitizáló hatása miatt. Daya S et al., 2004). Pritts EA és mtsai, 2002; Fatemi HM és mtsai, 2007).

Eközben a luteális fázis harmonikus endokrin állapotának helyes megértése azt sugallja, hogy az indukált ciklus II. fázisának hibája nemcsak a progeszteron plazmakoncentrációjának hiányában áll, hanem az ösztradiolban is, amelyről szintén ismert. létfontosságú a normálisan fejlődő terhességhez. Mindenesetre csak ennek a két hormonnak (ösztradiol és progeszteron) kötelező pótlása a teljes HRT ciklusaiban embriótranszferrel, indukált vagy természetes menopauza esetén elegendő volt az endometrium normál előkészítéséhez, a beültetéshez és a terhesség lefolyásához. De Ziegler D és munkatársai, 1991; Navot D és munkatársai, 1986).
Az embrióbeültetés időszakában a progeszteron és ösztradiol kiegyensúlyozott utánpótlásának köszönhető, hogy a hCG-készítmények, amelyekről ismert, hogy pozitív hatásukat a sárgatest szekréciós aktivitásának aktiválásán keresztül fejtik ki, nagyobb hatékonyságot mutatnak az embrióbeültetés gyakorisága tekintetében. terhesség. Összehasonlító vizsgálatokban a hCG-terápia hatékonyabbnak bizonyult, mint a progeszteron-kiegészítés önmagában (Soliman S et al. 1994; Gelbaya TA et al. 2008). Másrészt a hCG alkalmazásának lehetőségét az átültetés utáni időszakban korlátozza az OHSS progressziójának kockázata. Ez egyszerűen nem teszi lehetővé ennek a megközelítésnek az alkalmazását a legtöbb indukciós protokollban.
Éppen ezért, figyelembe véve az indukált ciklus luteális fázisának nyilvánvaló kudarcát a GnRH-agonisták hátterében, különösen a hosszú és a szuperhosszú protokollok mély deszenzitizációs körülményei között, mind a progeszteron, mind az ösztradiol hozzáadására van szükség. . Egyébként néhány összehasonlító tanulmány, amelyek a progeszteron monoterápia és a progeszteron-ösztrogén kombinációs terápia hatékonyságát mérlegelték a GnRH agonistákkal végzett ciklusokban, szintén magasabb arányt mutatott ki a terhesség (40% vs. 26%) és a beültetés, valamint a terhesség elvesztésének viszonylag alacsony aránya. Az integrált megközelítésű csoportban (Farhi J et al., 2000; Gorkemli H és mtsai, 2004; Daya S és mtsai, 2004).

Ami a szubsztitúciós terápia időtartamát illeti, ebben a kérdésben még mindig nincs konszenzus. Az előrelátható indukció minden aspektusa negatív hatásának logikájának megértése szempontjából a kóros kapcsolatok megszakadnak abban a pillanatban, amikor a magzati petesejt elkezdi szintetizálni a hCG-t a perifériás vérbe olyan térfogatban, amely képes aktiválni az idő előtt elhalványuló sárgatestet. a terhesség megállapításának pillanatától kezdve. Proctor Al és munkatársai, 2006, tanulmányukban megerősítik, hogy ez a megközelítés, bár a terhességi veszteségek korábbi időpontban történő növekedése jellemezte, nem befolyásolja a legfontosabb mutatót - az élveszületések gyakoriságát.

GnRH agonista, mint alternatív trigger a GnRH antagonistákkal végzett ciklusokban

A GnRH agonisták áriájának megfejtése az elsődleges fellángolási hatás elkerülhetetlenségének felismerésével nemcsak megkerülésére késztette a kutatókat, a COC-okra vagy az előző menstruációs ciklus luteális fázisára rétegezve egy hosszú protokollban, hanem egy szokatlan módszer alkalmazására is. gyógyászati ​​célú funkció. Így született meg általánosságban egy rövid IVF protokoll gyakorlati alkalmazására sem rossz ötlet. De, mint általában, a kíváncsi elmék nem álltak meg itt. Kiderült, hogy a GnRH agonisták a gonadotropin és mindenekelőtt az LH termelésére kifejtett gyors aktiváló hatásuk miatt (ez itt különösen fontos) a szokásos hCG helyett a tüszők kiváltására is használhatók (Emperaire JC m et al. , 1991; Lanzone A et al., 1994), ideális esetben a kezelési ciklust a természetes ciklushoz hasonlóan modellezve. Az elméleti számítások azonban nem voltak megbízhatóak. Az ilyen taktikák alkalmazásának tapasztalatainak első elemzése pedig kudarcnak bizonyult (Breckwoldt M et al., 1974; Crosignani PG és mtsai, 1975).
És hamarosan a GnRH agonisták megtalálták az IVF-ben az agyalapi mirigy deszenzitizálásának eszközét, és sok évtizeden át az egyetlen ilyen célra használt gyógyszer maradtak. Ami elterelte a kutatók figyelmét a tüszők végső érésének kiváltójaként való alkalmazásuk témájától, hiszen az agyalapi mirigy elnyomására használt gyógyszert nem lehet ugyanabban az ART ciklusban ellenkező célra felírni.

Az alternatív trigger témája iránti valódi érdeklődés a GnRH antagonisták széles körű elterjedése és gyakorlati elérhetősége óta jelent meg. De a módszeresebb megközelítés mégis kifizetődött.
Általánosságban elmondható, hogy a mai napig számos tanulmányt végeztek, amelyek befolyásolták a GnRH agonista tüszőkiváltóként való alkalmazását (Lanzone A et al., 1989; Imoedemhe D és et al., 1991; Gonen Y et al., 1990; Itskovitz J és munkatársai, 1991; Kulikowski M és mtsai, 1995; Griesinger G és mtsai, 2006; Engmann L és mtsai, 2008). És annak ellenére, hogy a kutatók véleménye ebben a kérdésben gyakran nem esik egybe, néhány tézis mégis felmerült:

• a GnRH agonista ovulációt kiváltó okként való alkalmazását a mérsékelt vagy súlyos OHSS-vé való progresszió csökkent kockázata jellemzi (Itskovitz-Eldor J et al., 2000; Engmann L et al., 2008).
• a GnRH agonista alkalmazása ovulációs triggerként lehetővé teszi a megfelelő eredmény elérését (Fauser BC et al., 2002), bár viszonylag kisebb számú jó minőségű petesejtek és embriók lehetségesek.
• a GnRH agonista ovulációt kiváltó alkalmazását a terhesség gyakoriságának csökkenése jellemzi a friss ciklusban a luteális fázis endokrin jellemzőinek megsértése miatt. Ez szükségessé teszi a transzfer utáni időszak támogatásának beállítását ösztrogénkészítmények (Engmann L et al., 2008) és/vagy hCG hozzáadásával, vagy az embriók átültetésének felhagyását a petesejtek megszerzésének ciklusában, krioprezervációval és azok kezelésével. későbbi felhasználás (Griesinger G et al., 2006).

A leírt jellemzők felismerése nem tette lehetővé a GnRH agonista triggerként történő alkalmazásának gyakorlatát a betegek általános populációjában, így ez a taktika csak egy olyan betegcsoportot hagyott maga mögött, akik túlzott tüszőreakciót mutattak a folyamatban lévő indukcióra, és fennállt a fertőzés kockázata. OHSS fejlesztése.

Anya és gyermek egészsége

A GnRH-agonistákat hagyományosan viszonylag biztonságos gyógyszereknek tekintik, és a fő lehetséges negatív hatások az indukált hipoösztrogenizmus állapotán keresztül közvetíthetők. Az ösztradiol szérumkoncentrációjának csökkenése magyarázza a GnRH agonisták leggyakoribb nemkívánatos szisztémás megnyilvánulásait:

• árapály
• hüvelyi szárazság
• csökkent libidó
• hajhullás
• mellméret csökkentése
• érzelmi labilitás
• a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenése, valószínűleg a posztmenopauzális osteoporosis miatt is

Azok a fő negatív megnyilvánulások, amelyek a beadott gyógyszer biológiai hatásának megszűnése után eltűnnek.

Az esetleges teratogén hatás kérdését azonban még részletesen meg kell vizsgálni. Ha megértjük, hogy a GnRH-agonisták tőkeáttétele az agy mély központi neuro-endokrin struktúráiban található, nem nehéz feltételezni, hogy alkalmazása káros hatással lehet a fejlődő embrióra. Különös tekintettel arra, hogy a beadott GnRH agonista aktivitása gyakran hosszú távú farokhatású, a terhesség első heteit rögzíti. Szerencsére azonban az ezzel a témával kapcsolatos tanulmányok, bár egyetértettek a GnRH agonista méhlepényen keresztül a magzatra való átvitelének tényével, nem tártak fel teratogén megnyilvánulásokat főemlősökben (Sopelak VM et al., 1987; Brogden RN et al., 1990). ). Hasonlóképpen, nem számoltak be káros egészségügyi hatásokról emberi utódok esetében GnRH-agonisták véletlen beadását követően a terhesség első heteiben (Golan A és mtsai 1990; Dicker D és mtsai 1989; Weissman A és mtsai 1993). A megszületett gyermekek egészségével kapcsolatban azonban nem szabad megfeledkezni a kockázatokról, még akkor sem, ha ezek nem bizonyítottak, még ha pusztán elméletiek is. Mindenesetre, ha van választás, valószínűleg továbbra is érdemes előnyben részesíteni a rövid hatású napi gyógyszereket. Ezen túlmenően, vannak olyan munkák, amelyek bemutatják a gyermekek viselkedésének bizonyos jellemzőit, különösen a figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenességet, az agyalapi mirigy véletlenül elhúzódó deszenzitizációját követően a terhesség korai szakaszában (Lahat E et al., 1999).

Következtetés

Eltekintve a száraz orvosi lírától, alternatív módon összefoglalva ezt a vitát, a GnRH agonisták a "jó úthoz" hasonlíthatók. Mint tudják, az út gyakran kiszámíthatatlan. Váratlan kanyarok, kátyúk, jég, jelzőlámpa, sebességszabályozás, azok a kellemetlen asszociációk, amelyek óhatatlanul felbukkannak e fogalom említésekor. A gonadotropinok megjelenésével megtanultunk jól vezetni, kiválasztani a megfelelő járművet a rendelkezésre álló gyógyszerek garázsából, és ellenőrizni a sebességet. De mint tudod, egy rossz út mindent áthúzhat, rajta nemcsak az előnyök nagy részét veszítheted el, de egyáltalán nem is érheted el a célod. A GnRH agonisták legfontosabb tulajdonsága, hogy szinte minden utat tisztává, szabaddá és kényelmessé tesznek, olyanokat, ahol fekete macskák nem léphetnek be, és a szél mindig hátul fúj. Ezenkívül bizonyos mértékig lehetővé teszik a lefedettség típusának kiválasztását és az útvonal tervezését. Természetesen itt is vannak hátrányok, így a folyamat valamivel hosszabbnak bizonyulhat, sokkal több erkölcsi és anyagi erőforrást fordítanak a leküzdésére, és valakinek ez egyáltalán nem áll útban. De végső soron a régóta fáradt vándornak van a legnagyobb esélye arra, hogy elérje célját, és ne csak a körforgalomban mozogjon, vagy egy újabb repüléssel induljon el a semmibe. Ez az oka annak, hogy fő jellemzőikben a GnRH agonisták egyesítették a jó út minden előnyét.