Tumorszuppresszor gének. Onkogenezis megelőzési mechanizmusok

Bevezetés.

A karcinogenezis a mutációk és egyéb genetikai változások felhalmozódásának többlépcsős folyamata, amelyek a kulcsfontosságú sejtfunkciók megzavarásához vezetnek, mint például a proliferáció és differenciálódás szabályozása, a természetes sejthalál (apoptózis), a sejt morfogenetikai reakciói, és valószínűleg a specifikus és nem specifikus daganatellenes immunitás faktorainak hatástalan működésére. Csak az ilyen változások összessége, amelyek általában a neoplasztikus klónok meglehetősen hosszú evolúciója eredményeként jöttek létre, amely során a szükséges jellemzőkkel rendelkező sejteket kiválasztják, biztosíthatja a rosszindulatú daganat kialakulását. Egy sejtben több genetikai változás bekövetkezésének valószínűsége meredeken megnő, ha a genom integritását szabályozó rendszerek felborulnak. Ezért a genetikai instabilitáshoz vezető mutációk a tumor progressziójának szerves szakaszát is jelentik. Ezenkívül a genetikai kontrollrendszerek bizonyos veleszületett anomáliái olyan tényezők, amelyek előre meghatározzák a neoplazma elkerülhetetlen előfordulását: olyan mértékben növelik a különböző onkogén mutációk valószínűségét a szervezet minden sejtjében, hogy az egyén előbb-utóbb egyes sejtekben a burjánzó klón a szelekció nyomása alatt határozottan felhalmozza a változások szükséges kombinációját, és daganat képződik.

A karcinogenezis mechanizmusainak megértésében elért jelentős előrelépés az onkogének és protonogének felfedezéséhez kapcsolódik, majd tumorszuppresszorokés mutátor gének. Az onkogének sejtes vagy vírusos (vírus által a sejtbe juttatott) gének, amelyek expressziója daganat kialakulásához vezethet. A protoonkogének normális sejtgének, amelyek működésének fokozása vagy módosítása onkogénné alakítja őket. A tumorszuppresszorok (antikogének, recesszív tumorgének) olyan celluláris gének, amelyek inaktiválása drámaian növeli a daganatok kialakulásának valószínűségét, a funkció helyreállítása pedig éppen ellenkezőleg, elnyomhatja a tumorsejtek növekedését. Megjegyzendő, hogy a tumorszuppresszornak tekintett úgynevezett "mutátor" gének, i.e. Azok a gének, amelyek működési zavara ilyen vagy olyan módon növeli a mutációk és/vagy egyéb genetikai változások előfordulási arányát, nem befolyásolhatják a daganatos sejtek növekedését. Inaktiválásuk azonban olyan erősen megnöveli a különböző onkogén mutációk valószínűségét, hogy a daganatképződés csak idő kérdése.

Az onkogénekhez vagy tumorszuppresszorokhoz való tartozást számos kritérium határozza meg: a) az adott gén szerkezetében és/vagy expressziójában bekövetkező változások szabályszerűsége bizonyos vagy különböző daganatok sejtjeiben; b) a daganatok bizonyos formáinak fiatal vagy fiatal korban történő előfordulása olyan egyénekben, akiknél ennek a génnek öröklött csíra- (azaz a csírasejtben előforduló) mutációi vannak; c) a daganatok előfordulási gyakoriságának meredek növekedése transzgenikus állatokban, amelyek vagy ennek a génnek az aktivált formáját expresszálják - onkogének esetében, vagy e gén inaktiváló mutációit ("knockout") hordozzák - tumorszuppresszorok esetén; d) az in vitro tenyésztett sejtekben morfológiai átalakulást és/vagy korlátlan növekedést (onkogének) vagy a sejtnövekedés visszaszorítását és/vagy a transzformáció jeleinek súlyosságát (tumorszuppresszorok) okozó képesség.

Az elmúlt két évtizedet egyre több új onkogén és tumorszuppresszor gyors felfedezése jellemezte. A mai napig körülbelül száz lehetséges onkogén (sejtes és vírusos) és körülbelül két tucat tumorszuppresszor ismeretes. Leírtak olyan genetikai eseményeket, amelyek proto-onkogén aktiválásához vagy tumorszuppresszorok inaktiválásához vezetnek. Megállapítást nyert, hogy a vírus onkogének hatásmechanizmusa összefügg a sejtes proto-onkogén (retrovírusok) aktiválásával vagy a tumorszuppresszorok inaktiválásával. DNS-t tartalmazó vírusok) . A humán daganatok bizonyos formáira jellemző onkogének és tumorszuppresszorok változásait azonosították, ideértve a diagnózishoz használt nagyon specifikus anomáliákat is (1. és 2. táblázat).

Asztal 1.
Néhány változás az emberi daganatokra jellemző proto-onkogénekben

Proto-onkogén	Fehérje funkció	Változtatások	Neoplazmák*
ERBB1 (EGF-R)	receptor tirozin kináz	génamplifikáció és túlzott expresszió	glioblasztómák és más neurogén daganatok
ERBB2 (HER2)	receptor tirozin kináz		emlőrák
PDGF-Rb	receptor tirozin kináz	tartósan aktivált receptorokat kódoló kiméra TEL/PDGF-Rb, CVE6/PDGF-Rb géneket termelő kromoszómális transzlokációk	krónikus myelomonocytás leukémia, akut myeloid leukémia
SRC	nem receptor tirozin kináz	mutációk az 531-es kodonban, amelyek megszüntetik a kináz aktivitás negatív szabályozását	néhány késői stádiumú vastagbéldaganat
K-RAS, N-RAS, H-RAS	részt vesz a mitogén jelek továbbításában és a morfogenetikai reakciók szabályozásában	mutációk a 12-es, 13-as, 61-es kodonokban, amelyek a Ras tartósan aktivált GTP-kötött formáját okozzák	a hasnyálmirigyrák eseteinek 60-80%-a; A különféle szolid daganatok és leukémiák 25-30%-a
PRAD1/ciklinD1	szabályozza a sejtciklust	amplifikáció és/vagy géntúlexpresszió	mell- és nyálmirigyrák
C-MYC	transzkripciós faktor, szabályozza a sejtciklust és a telomeráz aktivitást	a) kromoszómális transzlokációk, amelyek a gént az immunglobulin gének szabályozó elemeinek szabályozása alatt mozgatják; b) amplifikáció és/vagy géntúlexpresszió; fehérjestabilizáló mutációk	a) Burkitt limfóma b) a daganatok számos formája
CTNNB1 (béta-katenin)	a) egy transzkripciós faktor, amely szabályozza a c-MYC-t és a ciklin D1-et; b) kadherinnel kötődik, részt vesz a tapadó kontaktusok kialakításában	olyan mutációk, amelyek növelik az E-cadherinhez kötődő béta-katenin mennyiségét, amely transzkripciós faktorként működik	a vastagbél örökletes adenomatózus polipózisa;
BCL2	gátolja az apoptózist a mitokondriális és nukleáris membránok permeabilitásának szabályozásával	kromoszómális transzlokációk, amelyek a gént az immunglobulin gének szabályozó elemeinek ellenőrzése alatt mozgatják	follikuláris limfóma
ABL	szabályozza a sejtciklust és az apoptózist	kromoszómális transzlokációk, amelyek kiméra BCR/ABL gének kialakulásához vezetnek, amelyek termékei serkentik a sejtproliferációt és elnyomják az apoptózist	minden krónikus mieloid leukémia, néhány akut limfoblaszt leukémia
MDM2	inaktiválja a p53-at és a pRb-t	amplifikáció és/vagy géntúlexpresszió	oszteoszarkómák és lágyszöveti szarkómák része

* A dőlt betűk a csírasejtek mutációiból eredő betegségek örökletes formáit jelzik. Más esetekben mutációk fordulnak elő a daganatokat alkotó szomatikus sejtekben.

2. táblázat.
Bizonyos tumorszuppresszorok és mutátorgének inaktiválásából származó humán daganatok formái

Gén	Fehérje funkció	Neoplazmák*
53. o	transzkripciós faktor; szabályozza a sejtciklust és az apoptózist, szabályozza a genom integritását	Li-Fraumeni szindróma és a szórványos daganatok legtöbb formája
INK4a-ARF	a Cdk4** gátlása, a p53** aktiválása	örökletes melanómákés
Rb	szabályozza az S-fázisba való belépést az E2F transzkripciós faktor aktivitásának szabályozásával	örökletesretinoblasztóma
TbR-II	típusú receptor a TGF-b citokin számára	örökletesés szórványos vastagbélrákok
SMAD2, SMAD3	jelet az aktivált TGF-b receptoroktól a Smad4 felé	vastagbél-, tüdő-, hasnyálmirigyrák
SMAD4/DPC4	transzkripciós faktor; közvetíti a TGF-b citokin hatását, ami a Cdk inhibitorok aktiválásához vezet - p21WAF1, p27KIP1, p15INK4b	a gyomor és a belek fiatalkori hamartomás polipózisa; a szórványos daganatok különböző formái
E-cadherin	részt vesz az intercelluláris interakciókban; jelátvitelt kezdeményez, amely aktiválja a p53, p27KIP1	örökletes gyomorrákokés a szórványos daganatok számos formája
APC	megköti és elpusztítja a citoplazmatikus béta-katenint, megakadályozza a béta-catenin/Tcf transzkripciós komplexek képződését	örökletes adenomatosus polyposisés szórványos vastagbéldaganatok
VHL	elnyomja a VEGF gén (vaszkuláris endoteliális növekedési faktor) és más, hipoxia során aktiválódó gének expresszióját	von Hippel-Lindau szindróma (több hemangioma); tiszta sejtes vese karcinóma
WT1	transzkripciós faktor; kötődik a p53-hoz, modulálja a p53-re reagáló gének expresszióját	örökletes nefroblasztómák (Wilms-daganat)
PTEN/MMAC1	foszfatáz; serkenti az apoptózist a PI3K-PKB/Akt jelátviteli útvonal aktivitásának elnyomásával	Cowden-kór (több hamartoma); sok szórványos daganat
NF1 (neurofibromin)	a GAP család fehérjéje; átalakítja a ras onkogént aktívból inaktív formába	1-es típusú neurofibromatosis
NF2 (merlin)	részt vesz a membrán és a citoszkeleton közötti kölcsönhatásokban	típusú neurofibromatosis II; szórványos meningiomák, mesotheliomák és egyéb daganatok
BRCA1	növeli a p53 és más transzkripciós faktorok aktivitását azáltal, hogy a RAD51-hez kötődik, részt vesz a DNS-károsodás felismerésében és/vagy helyreállításában	a szórványos daganatok különböző formái
BRCA2	egy transzkripciós faktor hiszton-acetil-transzferáz aktivitással; A RAD51-hez való kötődés részt vesz a DNS-javításban	az emlő és a petefészkek örökletes daganatai; a szórványos daganatok különböző formái
MSH2, MLH1, PMS1, PMS2	párosítatlan DNS-szegmensek javítása (nem illesztés javítása)	a vastagbél és a petefészek nem polipózisos rákja; sok szórványos daganat

* A dőlt betűk a csírasejtek mutációiból eredő betegségek örökletes formáit jelzik.
** Az INK4a/ARF lókusz két fehérjét kódol: a p16 INK4a-t, a Cdk4/6 ciklinfüggő kinázok inhibitorát, és a p19 ARF-et (Alternative Reading Frame), egy alternatív leolvasási keretterméket, amely a p53 és Mdm2 megkötésével blokkolja kölcsönhatásukat és megakadályozza. p53 degradáció. Az INK4a/ARF lókusz deléciói és sok pontmutációja mindkét fehérje szupresszor aktivitásának egyidejű inaktiválását okozza.

Azonban sokáig úgy tűnt, hogy az egyes onkogénekről vagy tumorszuppresszorokról szóló ismeretek különállóak, nagyrészt függetlenek. És csak az utóbbi években kezdett kialakulni egy általános kép, amely azt mutatja, hogy az ismert proto-onkogének és tumorszuppresszorok túlnyomó többsége számos közös jelátviteli útvonal alkotóeleme, amelyek szabályozzák a sejtciklust, az apoptózist, a genom integritását, a morfogenetikai reakciókat és sejtdifferenciálódás. Nyilvánvaló, hogy ezekben a jelátviteli útvonalakban bekövetkező változások végső soron rosszindulatú daganatok kialakulásához vezetnek. tájékoztatást nyújt az onkogének és a tumorszuppresszorok fő célpontjairól.

10157 0

Bár a sejtszaporodás szabályozása összetett, és még nem vizsgálták kellőképpen, az már most nyilvánvaló, hogy a normában a szaporodást serkentő rendszer mellett van egy azt leállító rendszer is.

Szupresszor gének

Nem sokkal az első onkogének felfedezése után megjelentek a hírek az onko-asszociált gének egy másik osztályának létezéséről, amelyek elvesztése vagy elnyomása szintén daganatok kialakulásához vezet.

Ezeket a géneket szupresszor géneknek nevezik (más nevek anti-onkogének, recesszív tumorgének, tumorszuppresszorok).

A változatlan sejtekben a szupresszor gének elnyomják a sejtosztódást és serkentik azok differenciálódását. Más szóval, ha a proto-onkogének olyan fehérjéket kódolnak, amelyek stimulálják a sejtproliferációt, akkor a szupresszor gének fehérjéi éppen ellenkezőleg, gátolják a proliferációt és/vagy elősegítik az apoptózist.

Az ilyen gének mutációi aktivitásuk elnyomásához, a proliferációs folyamatok feletti kontroll elvesztéséhez, és ennek eredményeként rák kialakulásához vezetnek. Nem szabad azonban elfelejteni, hogy az anti-onkogének élettani funkciója a sejtburjánzás szabályozása, és nem a daganatok kialakulásának megelőzése.

A dominánsan ható onkogénekkel ellentétben az antionkogénekben végbemenő változások recesszívek, és mindkét gén allél (másolat) inaktiválása szükséges a tumortranszformációhoz.

Ezért ennek a csoportnak a génjeit fél mérföldnyire "recesszív rákgéneknek" is nevezik.

Az anti-onkogének azonosítása az Rb gén (retinoblasztóma gén) felfedezésével kezdődött, amelynek veleszületett mutációi okozzák a retinoblasztóma kialakulását. Az 1970-es évek elején E. A. Knudson (1981) megállapította, hogy a retinobpasztómia körülbelül 40%-a csecsemőkorban fordul elő (átlagosan 14 hónapos korban), és ezek a daganatok általában kétoldaliak (mindkét szem retinájában).

Ha az ilyen betegeket kigyógyították a retinobpasztómiából, akkor sokuknál serdülőkorban osteosarcoma, felnőttkorukban pedig bőrmelanoma alakult ki. A legtöbb esetben a betegség természete örökletes volt.

Annak megmagyarázására, hogy a fenotípusosan azonos daganatok miért szórványosak vagy örökletesek, A. Knudson megfogalmazta a „két találat” (mutáció) hipotézist. A szerző azt javasolta, hogy a daganat öröklődő formája esetén a retinoblasztok mutációja (első stroke) az egyik szülőről a gyermekre kerül.

Ha egy második mutáció (második stroke) következik be ezen sejtek egyikében, a retinában (azaz már rendelkezik a mutációval), nagyon gyakran (a betegek 95%-ában) daganat alakul ki. Sporadikus daganat esetén a gyerekek nem öröklik a gén mutáns allélját, de az egyik retinoblaszt mindkét alléljában (másolatában) két független mutáció található, ami szintén daganat kialakulásához vezet.

Ezért A. Knudson hipotézise szerint az első csoportba tartozó betegeknek egy veleszületett és egy szerzett mutációja van, míg a második csoportba tartozó betegeknél mindkettő szerzett mutációt.

Annak a ténynek köszönhetően, hogy az örökletes retinoblasztómák esetében a 13-as kromoszóma (13ql4) régiójában változásokat észleltek. azt feltételezték, hogy a "retinoblasztóma hajlam" (Rb) gén a genom ezen a részén lokalizálódik. Ezt követően ezt a gént izolálták.

Mindkét allélja inaktiváltnak bizonyult mind az örökletes, mind a szórványos retinooblasztómák sejtjeiben, de örökletes formákban a test minden sejtjében ennek a génnek a veleszületett mutációi is voltak.

Így világossá vált, hogy az A. Knudson által feltételezett két mutáció, amelyek a retinobpasztomák kialakulásához szükségesek, ugyanazon Rb gén különböző alléljaiban fordulnak elő. Öröklődés esetén a gyermekek egy normál és egy hibás Rb alléllel születnek.

Teljesen normális az a gyermek, aki a mutáns Rb gén öröklött alléljét hordozza, és minden szomatikus sejtben megvan. Ha azonban egy szerzett mutáció következik be, a gén második (normális) kópiája (alél) elveszik a retinoblasztokban, és a gén mindkét kópiája hibás lesz.

Az egyik retinoblasztban előforduló sporadikus daganat esetén mutáció lép fel, és az Rb-ben mindkét normál allél elveszik.A végeredmény ugyanaz: a retinasejt, amely elvesztette az Rb gén mindkét normál kópiáját. és amelyik elvesztette a normális többi részét, retinoblasztómát eredményez.

Az Rb gén vizsgálata során feltárt minták. különösen a daganatok örökletes formáival való összefüggést és mindkét allél befolyásolásának szükségességét (a mutációk megnyilvánulásának recesszív jellege) kezdték kritériumként használni más tumorszuppresszorok keresésében és azonosításában.

A jól tanulmányozott klasszikus tumorszuppresszorok csoportjába, amelyek két-ütős mechanizmussal inaktiválódnak, a WT1 gén (Wilms Tumor 1), melynek inaktiválása 10-15%-ban hajlamosít a nephroblastoma (Wilms tumor) kialakulására, a neurofibromatózis gének ( NF1 és NF2), valamint az anti-onkogén DCC (a vastagbélkarcinómában törölve) egy olyan gén, amely vastagbélrákban inaktiválódik.

Az antionkogének fő képviselője azonban a p53 szuppresszor gén, amely normál esetben állandó DNS-ellenőrzést biztosít minden egyes sejtben, megakadályozva a káros mutációk megjelenését, beleértve a daganatkeltőket is. Emberben a 17-es kromoszómán található.

A p53 fiziológiai funkciója a DNS-replikáció során mindig előforduló hibák felismerése és kijavítása sokféle stressz és intracelluláris rendellenesség esetén: ionizáló sugárzás, onkogének túlzott expressziója, vírusfertőzés, hipoxia, hipo- és hipertermia, a sejtszerkezet különböző rendellenességei ( a sejtmagok számának növekedése, a citoszkeleton változásai) stb.

A fenti faktorok aktiválják a p53-at, ennek terméke - a p53 fehérje - szorosan szabályozza a protoonkogén aktivitását a sejtciklus szabályozásában, és vagy leállítja a kóros sejtek szaporodását (ideiglenes, a károsodás megszüntetése érdekében, vagy visszafordíthatatlan), ill. haláluk, sejthalál-programot - apoptózist indítva el, ami kiküszöböli a genetikailag módosított sejtek felhalmozódásának lehetőségét a szervezetben (3.4. ábra). Így a p53 gén normál formája fontos védő szerepet játszik „molekuláris rendőrként” vagy „a genom őrzőjeként” (D. Lane).

A mutációk a szupresszor gén53 inaktiválásához és a fehérje megváltozott formájának megjelenéséhez vezethetnek, amely több mint 100 gént céloz meg. A főbbek közé tartoznak azok a gének, amelyek termékei a sejtciklus különböző fázisaiban leállnak; apoptózist indukáló gének; a sejtmorfológiát és/vagy a migrációt szabályozó gének, valamint az angiogenezist és a telomerhosszt szabályozó gének stb.

Ezért egy ilyen többfunkciós gén teljes inaktiválódásának következményei a neoplasztikus sejt jellemző tulajdonságainak egy sorának egyidejű megjelenését idézik elő. Ezek közé tartozik a növekedést gátló jelekre való érzékenység csökkenése, az immortalizáció, a kedvezőtlen körülmények közötti túlélési képesség növekedése, a genetikai instabilitás, a neoangiogenezis stimulálása, a sejtdifferenciálódás blokkolása stb. (3.4. ábra).

Rizs. 3.4. A p53 szupresszor gén biztonsági funkciói [Zaridze D.G. 2004].

Nyilvánvalóan ez magyarázza a p53 mutációk nagy gyakoriságát a neoplazmákban - lehetővé teszik a tumor progressziójának több szakaszának egy lépésben történő leküzdését.

A p53 gén mutációja a leggyakoribb genetikai rendellenesség, amely a rosszindulatú növekedésben rejlik, és a több mint 50 különböző típusú daganat 60%-ában kimutatható. A p53 gén egyik alléljának terminális (a csírasejtben előforduló és öröklődő) mutációi beindíthatják a különböző, gyakran primer többszörös daganatok (Li-Fraumeni szindróma) karcinogenezisének kezdeti stádiumait, vagy kialakulhatnak és már szelektálódnak. a tumor növekedése során, biztosítva annak heterogenitását.

A mutáns p53 gén jelenléte egy daganatban rosszabb prognózist határoz meg azoknál a betegeknél, akiknél a mutáns fehérjét nem mutatták ki, mivel azok a tumorsejtek, amelyekben a p53 inaktiválva van, jobban ellenállnak a sugárzásnak és a kemoterápiának.

Mutátor gének

Az apoptózist és/vagy a sejtciklust szabályozó szuppresszor gének aktivitásának gátlása megszünteti a különféle genetikai változásokkal rendelkező sejtek szaporodásának tilalmát, ami növeli az onkogén sejtklónok kialakulásának valószínűségét. Ezt a géncsoportot "őrnek" nevezik.

Ezzel együtt számos olyan gént azonosítottak, amelyek a DNS-károsodás felismerésére és javítására (javítására) specializálódtak, amelyek genetikai instabilitást és rák kialakulását okozhatják. Az ilyen géneket "gondozó géneknek" vagy mutátor géneknek nevezik.

Közvetlenül nem indukálják a rosszindulatú sejttranszformációt, hanem elősegítik a daganatok kialakulását, mivel a tiutátor gének működésének inaktiválása olyan mértékben növeli a különböző onkogén mutációk és/vagy egyéb genetikai változások sebességét és valószínűségét, hogy a daganatképződés csak idő kérdése. .

A mutátorgének fiziológiai funkciója a DNS-károsodás kimutatása és a genom integritásának fenntartása a javítórendszerek aktiválásával az eredeti normál DNS-struktúra helyreállítása érdekében.

Ezért ezeket DNS-javító géneknek is nevezik. Megállapítást nyert, hogy az ilyen gének inaktiválása a DNS-javítás megzavarásához vezet, nagyszámú mutáció halmozódik fel a sejtben, és meredeken növekszik a különböző genetikai rendellenességekkel rendelkező sejtváltozatok reprodukciójának valószínűsége.

Ebben a tekintetben a hibás mutátorgénekkel rendelkező sejtekben nagyfokú genetikai instabilitás lép fel, és ennek megfelelően megnő a spontán vagy indukált genetikai változások (génmutációk, kromoszómális transzlokációk stb.) gyakorisága, amelyek ellen rák lép fel.

Leírják a veleszületett génmutációkkal összefüggő daganatok örökletes formáit, amelyek termékei nem biztosítják a javítórendszerek működését. Ebből a csoportból a legtöbbet vizsgált gének a BRCA1 és BRCA2, MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 és XPA, XRV stb.

A BRCA1 és BRCA2 géneket (Breasl Cancer 1 és 2) először olyan génekként azonosították, amelyek veleszületett mutációi az emlőrák örökletes formáihoz kapcsolódnak.

Azoknál a nőknél, akiknél a BRCA1 gén egyik alléljának terminális mutációja van, az emlőrák kialakulásának élethosszig tartó kockázata körülbelül 85%, a petefészkeké körülbelül 50%, és a vastagbél- és prosztatadaganatok kialakulásának valószínűsége is nagyobb. .

A BRCA2 gén terminális mutációinál valamivel alacsonyabb az emlődaganatok kialakulásának kockázata, de férfiaknál gyakrabban fordul elő. A BRCA1 és BRCA2 gének klasszikus tumorszuppresszorként viselkednek: a tumornövekedés elindításához az egyik allél veleszületett mutációja mellett a második allél inaktiválására is szükség van, ami már a szomatikus sejtben megtörténik.

Az MSH2, MLH1, MSH6 és PMS2 gének veleszületett heterozigóta mutációinál Lynche-szindróma alakul ki. Fő jellemzője a fiatal korban kialakuló vastagbélrák (ún. örökletes non-polyposis corectalis rák) és/vagy petefészekdaganatok.

A daganatok domináns lokalizációja a bélben a bélkripták alján található sejtek legmagasabb proliferációs potenciáljával és a mutációk gyakoribb előfordulásának lehetőségével függ össze, amelyeket általában javítórendszerek korrigálnak.

Ezért, amikor ezeket a géneket inaktiválják, a bélhám gyorsan burjánzó sejtjei nem gyógyulnak fel, hanem olyan mutációkat halmoznak fel proto-onkogénekben és anti-onkogénekben, amelyek kritikusak a rák kialakulásához, gyorsabban, mint a lassan burjánzó sejtek.

Az XPA család génjeinek terminális heterozigóta mutációi a xeroderma pigmentosa kialakulásához vezetnek, egy örökletes betegséghez, amely fokozott ultraibolya sugárzásérzékenységgel és többszörös bőrdaganat kialakulásával jár a napsugárzás által érintett területeken.

Az emberi genom legalább több tucat tumorszuppresszor és mutátor gént tartalmaz, amelyek inaktiválása daganatok kialakulásához vezet. Közülük több mint 30-at már azonosítottak, sokuknál ismertek a cellában végzett funkciók (3.2. táblázat).

3.2. táblázat. Egyes tumorszuppresszorok és mutátorgének főbb jellemzői.

Legtöbbjük a sejtciklus szabályozásával, az apoptózissal vagy a DNS-javítással megakadályozza a genetikai rendellenességekkel rendelkező sejtek felhalmozódását a szervezetben. Más funkciójú tumorszuppresszorokat azonosítottak, különösen a sejt morfogenetikai reakcióit és az angiogenezist szabályozzák.

A felfedezett gének messze nem merítik ki a meglévő tumorszuppresszorok listáját. Feltételezzük, hogy az anti-onkogének száma megfelel az onkogének számának.

Felépítésük és funkciójuk vizsgálata primer humán daganatokban azonban nagy technikai nehézségekkel jár. Az ilyen vizsgálatok még a világ vezető laboratóriumai számára is elviselhetetlennek bizonyulnak. Ugyanakkor bizonyos gének besorolása az onkogének vagy antionkogének kategóriájába meglehetősen feltételes.

Összegzésként meg kell jegyezni, hogy az onkogén és az antionkogén fogalma az onkológia történetében először tette lehetővé a karcinogenezis kutatásának fő irányainak összekapcsolását.

Úgy gondolják, hogy szinte minden ismert rákkeltő tényező a proto-onkogén, a szupresszor gének és azok funkcióinak károsodásához vezet, ami végső soron rosszindulatú daganat kialakulásához vezet. Ezt a folyamatot vázlatosan mutatja be a 3.5. ábra.

Rizs. 3.5. A karcinogenezis fő szakaszainak vázlata [Moiseenko V.I. et al., 2004].

Hangsúlyozni kell azt is, hogy egyetlen szövetből sem lehet normális differenciált sejtet tumortranszformációnak alávetni, hiszen már nem vesz részt a sejtosztódásban, hanem speciális funkciót lát el, és végül apoptotikusan elpusztul.

A gének szerkezetének megsértése látható hatások nélkül is előfordulhat. A 100 billió sejtből álló emberi testben minden másodpercben körülbelül 25 millió sejt osztódik.

Ezt a folyamatot molekuláris rendszerek komplexének szigorú ellenőrzése alatt hajtják végre, amelyek működési mechanizmusai sajnos még nem teljesen ismertek. Becslések szerint az emberi sejtben található körülbelül 50 000 gén mindegyike körülbelül 1 millió alkalommal megy keresztül spontán zavarokon a szervezet élete során.

Az onkogének és antionkogének az azonosított mutációk kevesebb mint 1%-át teszik ki, míg a többi genetikai rendellenesség „zaj” jellegű. Ugyanakkor szinte az összes jogsértést a genomjavító rendszerek rögzítik és kiküszöbölik.

A legritkább esetben a megváltozott gén normál szerkezete nem áll helyre, az általa kódolt fehérjetermék és annak tulajdonságai megváltoznak, és ha ez az anomália fundamentális jellegű, és a kulcsfontosságú potenciális onkogéneket és/vagy anti-onkogéneket érinti, sejttranszformáció. lehetségessé válik.

Ugyanakkor a mutált sejtek egy része életben marad, de a rákkeltő anyag egyszeri DNS-szerkezettel való érintkezése nem elegendő ahhoz, hogy bennük a tumortranszformáció bekövetkezzen. Feltételezhető, hogy ritka kivételektől eltekintve (például vírus által kiváltott karcinogenezisben) a rák kialakulásához 4-5 mutációnak egybe kell egyeznie egy sejtben, egymástól függetlenül.

Az onkogének aktiválásának és az anti-onkogének inaktiválásának kombinációját tekintik a legveszélyesebbnek, amikor a proliferatív jel autonómiáját a sejtciklus-szabályozási mechanizmusok meghibásodásával kombinálják.

Éppen ezért a legtöbb rosszindulatú daganatra jellemző, hogy az életkor előrehaladtával fejlődik, a genomzavarok halmozódnak fel, és daganatos folyamat kiváltásához vezethetnek. Ezt egyes rosszindulatú daganatok fokozatos kifejlődése is megerősítheti: precancer, dysplasia, rák in situ és rák, valamint kísérleti vizsgálatok.

Bemutattuk azokat a főbb géneket, amelyek fehérjetermékei hozzájárulnak egy normál sejt rákos sejtté történő átalakulásához, illetve azokat a géneket, amelyek fehérjetermékei ezt megakadályozzák.

Természetesen a felsoroltakon kívül sok más onkogént és szupresszor gént is felfedeztek, amelyek így vagy úgy a sejtnövekedés és -szaporodás szabályozásához kapcsolódnak, vagy más sejtjellemzőket befolyásolnak.

Nyilvánvalóan az elkövetkező években további fontos felfedezések várnak ránk a rosszindulatú növekedés mechanizmusairól, valamint a tumorszuppresszorok és daganatok szerepéről ezekben a folyamatokban.

Ha az onkogének által kódolt fehérjék hozzájárulnak a fejlődéshez, akkor mutációk tumorszuppresszor gének más mechanizmussal járulnak hozzá a rosszindulatú daganatok kialakulásához, és a gén mindkét alléljének működésének elvesztésével járnak.

Tumorszuppresszor gének nagyon heterogén. Némelyikük ténylegesen elnyomja a daganatokat azáltal, hogy szabályozza a sejtciklust, vagy növekedési gátlást okoz a sejt-sejt érintkezés következtében; Az ilyen típusú tumornövekedés-szuppresszor gének a CCC, mivel közvetlenül szabályozzák a sejtnövekedést.

Egyéb tumorszuppresszor gének, "wiper" gének, részt vesznek a DNS-lebontások helyreállításában és a genom integritásának fenntartásában. A DNS-javításban vagy a kromoszóma-lebontásban részt vevő gének mindkét alléljának elvesztése közvetetten rákhoz vezet, lehetővé téve a későbbi másodlagos mutációk felhalmozódását, mind a proto-onkogénekben, mind más tumorszuppresszor génekben.

A legtöbb termék tumorszuppresszor gének azonosítani és leírni. Mivel a tumorszuppresszor gének és termékeik védelmet nyújtanak a rák ellen, remélhetőleg ezek megértése végül jobb rákterápiákhoz vezet.

Tumorszuppresszor gének:
1. Tumorszuppresszor gén RB1 Kulcsszavak: génfunkciók: p110 szintézis, sejtciklus szabályozás. Daganatok a gén patológiájában: retinoblasztóma, kissejtes tüdőkarcinóma, emlőrák.

2. : génfunkciók: p53 szintézis, sejtciklus szabályozás. Génpatológiából eredő betegségek: Li-Fraumeni szindróma, tüdőrák, mellrák, sok más.

3. Tumor szuppresszor gén DCC: génfunkciók: Dcc receptor, csökkenti a sejt túlélést, ha nincs túlélési jel a neutrínó ligandumától. Génpatológiával összefüggő betegségek: vastagbélrák.

4. VHL tumorszuppresszor gén: génfunkciók: a Vhl szintézise, ​​az APC-vel képződő citoplazmatikus destrukciós komplex formáinak egy része, amely normális esetben gátolja a vérerek növekedésének indukálását oxigén jelenlétében. Génpatológiával összefüggő betegségek: Hippel-Lindau szindróma, tiszta sejtes vesekarcinóma.

5. Tumorszuppresszor gének BRCA1, BRCA2: génfunkciók: Brcal, Brca2 szintézise, ​​kromoszómajavítás válaszként kettős DNS-törésekre. Betegségek a gén patológiájában: mellrák, petefészekrák.

6. Tumorszuppresszor gének MLH1, MSH2: génfunkciók: Mlhl, Msh2 szintézise, ​​DNS-szálak közötti nukleotid eltérések javítása. Génpatológiával összefüggő betegségek: vastagbélrák.

Az anti-onkogének (vagy tumornövekedés-szuppresszor gének) olyan gének, amelyek kulcsfontosságú szabályozó fehérjéket kódolnak, amelyek elvesztése a sejtproliferáció szabályozásának megsértéséhez vezet. A normál sejtekben azonosított anti-onkogének többsége a sejtes gének transzkripciós folyamatának szabályozója (faktora), feltehetően a sejtdifferenciálódási programok fokozása érdekében hatnak, szemben a proliferációs programokkal.

A szupresszor gének egy csoportja által kódolt fehérjék (p53, KV, C-LR! (p21), p15, p16 stb.) közvetlenül részt vesznek a sejtosztódás folyamatában, szabályozzák bejutásukat a sejtciklus egyik vagy másik fázisába Az ilyen gének aktivitásának elvesztése végső soron szabályozatlan sejtproliferációt vált ki.

Így az onkogének aktiválódása mellett a tumorszupresszor gének működésének zavarai is meghatározóak a tumorigén folyamatok beindításában, befolyásolják a sejtciklus áthaladását, szabályozzák a differenciálódást és a programozott sejthalált, azaz. haláluk természetes folyamata, az úgynevezett apoptózis. Ha a legtöbb megváltozott proto-onkogén genetikai szempontból domináns faktorként működik, akkor a tumornövekedés-szuppresszor gének általában recesszíven hatnak.

Az onkoszuppresszorokban, valamint az onkogénekben bekövetkező strukturális és funkcionális változások a gén kódoló és szabályozó régióiban bekövetkező pontmutációk, a fehérjeleolvasási folyamatban zavart okozó inszerciók vagy deléciók, konfigurációjuk változásai vagy a gén modulációjának következményei lehetnek. fehérje expresszió (termékképződés a sejtszintézis során). Az anti-N-ncogének funkcióinak elvesztése a tumorsejtekben úgy történik, mint

általában mindkét allél inaktiválódása következtében. Feltételezzük, hogy az egyik allél elvesztése egy deléció következtében a fennmaradó allélban végzetes recesszív mutációk lehetőségét teremti meg (Knadsen elmélete). De vannak kivételek e szabály alól: például kimutatták a domináns tulajdonságokkal rendelkező mutációk létezését a p53 esetében. A két anti-onkogén allél egyikének germinális (öröklött) recesszív mutációi a rákra való örökletes hajlam alapját képezhetik.

Kísérleti vizsgálatok során megállapították, hogy a páros kromoszómák megfelelő lokuszaiban bekövetkező egyidejű zavarok (az egyikben mutációk, a másikban deléciók) következtében fellépő antionkogén inaktiválása vad típusú allél bevezetésével (azaz szerkezetileg) kiküszöbölhető. változatlan, ép), amely a gén _terall_n tumorok_ területén végzett tudományos fejlesztések alapja.

A gén funkciójának mutáció vagy deléció következtében bekövetkező elvesztése mellett az α-szuppresszor gén inaktiválódása is bekövetkezhet az ezt a gént kódoló DNS-szekvencia hipermetilációja miatt. Ez a sejtciklus fázisok szekvenciáját és sebességét szabályozó kináz inhibitorok csoportjába tartozó egyes gének inaktiválásának jellegzetes módja, például a p/6 és a p15.

Jelenleg a tumornövekedés-szuppresszor gének kutatása rendkívül széles körben folyik.

Különböző típusú daganatokban bizonyos kromoszómarégiók specifikus delécióit azonosították. Az ilyen deléciók és a tumorfejlődés kapcsolatát gyakran "a tumorszuppresszor gén funkcionális elvesztésének" nevezik.

A potenciális anti-onkogénnek állító kromoszómális régiók azonosítására széles körben alkalmazzák a schrodelecia szűrését.

cHat geasTmtn) vagy KET.P (gea ^ psIop Gra ^ tehn! 1engs pomytromPet) normál és tumor DNS elektroforetikus elválasztás során. A heterozigótaság elvesztése (veszteség o! lego21205Yu - OH) a tumor DNS-ben lévő két allél egyikének elvesztésének tekinthető, összehasonlítva egy normál szomatikus sejt DNS-ével.

Jelenleg valamivel több mint tíz anti-oncosene ismert. Az anti-onkogének megsértését az emberi daganatok körülbelül 90%-ában találják. Minden egyes daganat esetében a genetikai változások spektruma egyedi, de ennek ellenére bizonyos mintázatok figyelhetők meg az egyes gének vagy klasztereik megsértésében, amelyek okot adnak arra, hogy egy adott patológia kialakulásához vagy progressziójához kapcsolják őket. A daganat növekedésének egyik előfeltétele a sejtosztódás szabályozási folyamatának megsértése. Hangsúlyozni kell, hogy a sejtciklus szabályozásának összetett láncában az egyik vagy másik onkoszuppresszor részvétele által közvetített változások a ciklus különböző szakaszaiban fordulhatnak elő, és különféle szövettani típusú daganatok kialakulásához kapcsolódnak.

Ebben a fejezetben a jelenleg legismertebb tumorszuppresszor géneket, hatásmechanizmusukat és a proliferációs folyamatokban való részvételüket tárgyaljuk.

A p53 gén az egyik legtöbbet tanulmányozott képviselője a szuppresszor gének csoportjának, amelyek jelenleg fontos szerepet játszanak a tumornövekedés kiváltásában és progressziójában. A multipotens p53 gén a sejt életaktivitásának számos fontos folyamatában vesz részt. A 17-es kromoszómán (17p13) található, és egy olyan transzkripciós faktort kódol, amely biztosítja a sejtosztódást szabályozó fehérjék termelését és működését. A p53 fehérjében három régió különböztethető meg: egy transzkripciós aktivációs domént tartalmazó I-terminális régió, egy specifikus DNS-kötő domént tartalmazó központi régió és egy multifunkcionális domént tartalmazó C-terminális régió |19].

A normál sejtek növekedése és osztódása során a DNS elsődleges szerkezetében folyamatosan felhalmozódnak a zavarok a természetes mutagenezis vagy a megkettőződés (DNS-replikáció) folyamatának hibái következtében. A sejtciklus bizonyos fázisaiban működik egy speciális rendszer ezek eltávolítására, beleértve a reparatív fehérjék láncát. A p53 indukciója késlelteti a sejtciklust, a károsodás későbbi helyreállításával vagy természetes sejthalálával, így megakadályozza a genom integritásának felbomlását és a tumor fenotípus megszerzését.

A p53 fehérje számos ellenőrzőponton szabályozza a sejtciklus helyes áthaladását (3.1. ábra). Tovább tanulmányozták a sejtciklus leállásához vezető utat a 01-es fázisban, ahol az egyik központi szerep az ILAP1 géné (p21). A p53 gén aktiválja a p21 fehérje transzkripcióját, amely a ciklin-kabináz kináz (COK) komplexek egyik inhibitora, a sejtciklus szabályozója. Ugyanakkor a p53 nemcsak a 01-es fázis szabályozásában vesz részt, hanem részt vesz a 02-es fázis és magában a mitózis szabályozásában is. A 02-es fázisba való belépés ellenőrzési pontján a DNS-kettőzödés folyamatának zavaraira vagy a mitotikus orsó képződésének zavaraira válaszul a p53 indukció a mitotikus ellenőrzőponton történik.

Ezenkívül a p53 maga szabályozza a DNS-javítást és a replikációt azáltal, hogy közvetlenül kötődik számos, a folyamatban részt vevő fehérjéhez. A DNS-károsodás és a p53 aktiváció közötti pontos útvonal nem ismert. Feltételezik, hogy benne van a BCCA1 szuppresszor gén termékei (breas! cannse azzoaaHes! gepe I), valamint az ATM fehérje (a(axla leang]ec:a5]a &epe), amely „felismeri” a DNS-károsodást ill. aktiválja a p53-at (rizs, 3.2).

A p53 aktiváció másik következménye a természetes, programozott sejthalál vagy apoptózis. A p53 gén apoptózist okozhat, akár a célgének transzkripciójának aktiválásával jár, akár nem. Az első esetben a p53 aktiválja a BAX gén és hasonló gének transzkripcióját, amelyek gátolják az antiapoptotikus hatású fehérjéket (például az ALL-2 onkogént). Emellett a p53 aktiválja az MVM2 gén transzkripcióját, amelynek terméke a p53 fehérjéhez kötődve gátolja annak képességét, hogy aktiválja más célgének transzkripcióját, így negatív önszabályozást biztosít. Kimutatták, hogy a p53 indukció számos tényezőtől függően sejtciklus-leállást vagy apoptózist okoz, amelyek közül a legfontosabbak a sejttípus, a növekedési faktorok koncentrációja, a CV-szuppresszor gének expressziós szintje, az AIR és (vagy) E2P transzkripciós faktor, számos vírusfehérje expressziója stb. .

A p53 inaktiválása nagy szelektív előnyt biztosít a sejteknek a proliferációban. A p53 funkciójának megsértése pontmutációk, deléciók, egy másik sejtszabályozóval komplexképződés vagy az intracelluláris lokalizáció megváltozása következtében a szuppresszív tulajdonságok elvesztéséhez vezet, és serkenti a daganatos folyamatot. A különböző hisztogenezisű daganatok vizsgálata során azt találták, hogy az esetek nagy százalékában mindkét p53 allél inaktiválódik – az egyik pontmutációk, a másik deléciók következtében.

A p53 mutációi a leggyakoribb genetikai rendellenesség, amelyet különféle daganatokban regisztráltak.

VKSA1

ATM

r27K!R1

Ts1Sh1IN [>-Ss1K4/6 Cyclin E-S

Az onkogének aktiválása önmagában nem elegendő a daganatok kialakulásához emberben, mivel a kontrollálatlan sejtosztódást a szupresszor gének (Rb, p-53, APC gének) akadályozzák meg, amelyek az ellenőrző pontokon megállítják a sejtmitózist. Az első ellenőrzőponton a DNS-károsodás helyreállítása történik, mivel a G1/S szabályozó mechanizmus blokkolja a DNS-replikációt. Ha a javítási folyamatok zavartak, apoptózis indukálódik. A második ellenőrzőponton a G2/M szabályozó mechanizmus gátolja a mitózist, amíg a replikáció be nem fejeződik.

Ez biztosítja a genom stabilitását. Mutációk esetén a szupresszor gének mindkét allélra recesszív tulajdonságot szereznek, fehérjéik aktivitása meredeken csökken, a genetikai bontásban szenvedő sejt felismeri az ellenőrizetlen szaporodás tulajdonságát, és klónt hoz létre saját leszármazottaiból. A recesszív szupresszor gének kialakulására Knudson ad magyarázatot, aki a karcinogenezis „két találat” elméletként ismert hipotézisét javasolta. Lényege a következő - a recesszív szupresszor gén egyik allélja a szülőktől öröklődik ("első ütés"), a második pedig egy mutáció eredménye ("második ütés"). Knudson hipotézisét egyes daganatok citogenetikai vagy molekuláris vizsgálatai igazolták.

7. A DNS-javítást és az apoptózist szabályozó gének karcinogenezisében betöltött szerepe.

A karcinogenezis során a DNS-javításért és az apoptózisért felelős gének mutációi, amelyek a megfelelő enzimek aktivitásának csökkenéséhez vezetnek, hozzájárulnak a tumorsejt genom instabilitásának növekedéséhez. Ezenkívül a gének alacsony aktivitása vagy eltűnése miatti ellenőrizetlen proliferációval együtt

szabályozó apoptózist (bcl-2, bac), a tumorsejtek száma meredeken emelkedik.

8. A daganat és a test kapcsolata. paraneoplasztikus szindróma. A szervezet daganatellenes rezisztenciájának mechanizmusai.

A daganat és a test kapcsolata igen változatos és ellentmondásos. A daganat külső környezetét jelentő szervezet egyrészt megteremti a létezéséhez és növekedéséhez szükséges feltételeket (biztosítva például a vérellátását), másrészt a fejlődését ellensúlyozza nagyobb, ill. kisebb siker.

A daganat kialakulása interaktív folyamat (a daganat „agressziója” váltakozik a szervezet „ellenintézkedéseivel”). Ennek a küzdelemnek a kimenetelét egyrészt a daganat „agresszivitásának” óriási lehetősége, másrészt a szervezet korlátozott védelmi erőforrásai határozzák meg.

Immunvédelem. Nem minden daganatsejtek klónja, amely a szervezetben keletkezett, rosszindulatú daganattá alakul. A szervezetnek vannak bizonyos, bár korlátozottan ellentétes eszközei. Az első szakaszokban az úgynevezett természetes nem specifikus rezisztencia rendszere működik, amely kis számú (1-től 1000-ig terjedő) tumorsejt eltávolítására képes. Ide tartoznak a természetes gyilkosok - nagy szemcsés limfociták, amelyek a perifériás limfociták teljes populációjának 1-2,5% -át teszik ki, és makrofágokat. A specifikus daganatellenes immunitás általában túl későn alakul ki, és nem túl aktív. Az állatok és emberek spontán daganatai gyengén antigénikusak, és könnyen legyőzik ezt a gátat. Néhány esetben azonban úgy tűnik, hogy jelentős szerepet tölthet be.

A paraneoplasztikus szindróma a daganat általános hatásának megnyilvánulása a szervezetben. Formái változatosak - immunszuppressziós állapot (fokozott érzékenység a fertőző betegségekre), fokozott véralvadási hajlam, szív- és érrendszeri elégtelenség, izomdisztrófia, néhány ritka dermatózis, csökkent glükóztolerancia, akut hipoglikémia nagy daganatokban és mások. A paraneoplasztikus szindróma egyik megnyilvánulása az ún

rák cachexia (a szervezet általános kimerülése), amely a terminálishoz közeli időszakban fordul elő, és gyakran megfigyelhető gyomor-, hasnyálmirigy- és májrákban

Testtömeg-csökkenés jellemzi, elsősorban a vázizomzat fehérjéinek fokozott lebomlása miatt (részben a szívizom, valamint a zsírraktárak kimerülése, amit étellel szembeni averzió (anorexia) és az ízérzések megváltozása kísér. A cachexia okai miatt megnövekszik (néha 20-50%-kal) az energiafelhasználás, nyilván a hormonális egyensúlyhiány miatt.

A daganatellenes rezisztencia mechanizmusai a karcinogenezis stádiuma és tényezője szerint feltételesen három fő általános típusra oszthatók:

1. Antikarcinogén, egy karcinogén (okozati) faktor sejtekkel, sejtszervekkel, makromolekulákkal való kölcsönhatásának szakaszára vonatkozik.

2. Anti-transzformáció, amely a normál sejt tumorsejtté történő átalakulásának és gátlásának a szakaszát célozza.

3. Anticelluláris, az egyes tumorsejtek képződésének sejtkolóniává - daganattá - való átalakulásának szakaszához.

Az antikarcinogén mechanizmusokat három csoport képviseli. Az 1. csoportba tartoznak az anti-karcinogén mechanizmusok, amelyek a kémiai rákkeltő tényezők ellen hatnak:

1. Karcinogének inaktiválási reakciói: a) oxidáció mikroszómák nem specifikus oxidázaival, mint pl. policiklusos szénhidrogének; b) helyreállítás mikroszóma reduktázok segítségével, például aminoazo festékek - dimetil-amino-azobenzol, o-amino-azotoluol; c) dimetilezés - enzimes vagy nem enzimatikus; d) konjugálás glükuron- vagy kénsavval enzimek (glükuronidáz-szulfatáz) segítségével;

2. Ezo- és endogén rákkeltő anyagok eltávolítása a szervezetből az epe, széklet, vizelet összetételében;

3. Rákkeltő anyagok pinocitózisa és fagocitózisa, közömbösítésükkel együtt;

4. Rákkeltő anyagok, mint haptének elleni antitestek képződése;

5. A szabad gyökök gátlása antioxidánsokkal.

A 2. csoportba tartoznak az anti-karcinogén mechanizmusok, amelyek a biológiai etiológiai tényezők - onkogén vírusok - ellen hatnak:

1. Onkogén vírusok gátlása interferonokkal;

2. Onkogén vírusok semlegesítése specifikus antitestekkel. Az anti-karcinogén mechanizmusok harmadik csoportját olyan mechanizmusok képviselik, amelyek a fizikai rákkeltő tényezők - ionizáló sugárzás - ellen hatnak. Közülük a főbbek a szabad gyökök (antiradikális reakciók) és peroxidok - lipid és hidrogén (antiperoxid reakciók) képződésének és inaktiválódásának gátlásának reakciói, amelyek nyilvánvalóan "közvetítők", amelyeken keresztül az ionizáló sugárzás legalább részben, ráébred daganatképző hatására. A radikális és antiperoxid reakciókat az E-vitamin, a szelén, a glutation-diszulfid rendszer (redukált és oxidált glutationból), a glutation-peroxidáz (amely lebontja a lipideket és a hidrogén-peroxidot), a szuperoxid-aniongyököt inaktiváló szuperoxid-diszmutáz és a kataláz biztosítja, amely lebontja a hidrogén-peroxidot.

Anti-transzformációs mechanizmusok

Ezeknek a mechanizmusoknak köszönhetően a normál sejt tumorsejtté történő átalakulása gátolt.

Ezek tartalmazzák:

1. Mutációellenes mechanizmusok, amelyek a sejtenzimrendszerek funkciói a DNS helyreállítására, a DNS (gének) károsodásának, "hibáinak" kiküszöbölésére és ezáltal a gén homeosztázisának fenntartására; Anti-onkogén mechanizmusok, amelyek speciális sejtgének függvényei - onkogén antagonisták és ezért anti-onkogéneknek nevezik. Hatásuk a sejtek szaporodásának elnyomására és differenciálódásuk stimulálására korlátozódik. Az anti-onkogén jelenlétét normál sejtekben E. Stanbridge és munkatársai csoportjának kísérletei igazolják. Egy normál kromoszómát (11-es pár emberi sejtből) juttattak be egy Williams-tumorsejtbe. Ennek eredményeként a daganatsejtek normál sejtekké alakultak át. Egy közvetett érv az anti-onkogének mellett, hogy nincs ilyen gén (az úgynevezett Rb gén) a 13. kromoszómapárban a retinoblasztóma sejtekben és normál prekurzoraikban - a retinasejtekben.

Anticelluláris mechanizmusok

Ezek a mechanizmusok az első blasztomasejtek képződésének pillanatától aktiválódnak. Céljuk az egyes daganatsejtek és általában a daganatok gátlása és elpusztítása. Az anticelluláris daganatellenes mechanizmusokat magukban foglaló tényezők a daganatok antigénikus és „sejtidegensége”. Az anticelluláris mechanizmusoknak két csoportja van: immunogén és nem immunogén.

1. Az immunogén anticelluláris mechanizmusok az immunrendszer funkciói, amelyek a szervezet szöveteinek és szerveinek antigén összetételének állandóságának úgynevezett immunfelügyeletét végzik. Ezek specifikus és nem specifikus.

A specifikus immunogén mechanizmusok közé tartozik a citotoxikus hatás, a növekedés gátlása és a tumorsejtek elpusztítása: a) immunölő T-limfociták által; b) immunmakrofágok az általuk szekretált faktorok segítségével: makrofág-lizin, lizoszómális enzimek, komplement faktorok, interferon növekedést gátló komponense, tumornekrózis faktor; c) K-limfociták, amelyek immunglobulinokhoz Fc receptorokkal rendelkeznek, és ennek köszönhetően affinitást és citotoxicitást mutatnak az IgG-vel borított tumorsejtekkel szemben. Nem specifikus immunogén mechanizmusok. Ezek közé tartozik a nem specifikus citotoxikus hatás, a tumorsejtek gátlása és lízise: a) természetes gyilkos sejtek (NK sejtek), amelyek a K-limfocitákhoz hasonlóan olyan limfociták, amelyekből hiányoznak a T- és B-limociták jellegzetes markerei; b) nem specifikusan aktivált (például mitogének, PHA stb. hatására); c) nem specifikusan aktivált makrofágok (például BCG vagy baktériumok, endotoxinok, különösen gam-negatív mikroorganizmusokból származó lipopoliszacharidok hatására) tumornekrózis faktor (TNF), interleukin-1, interferon stb. őket; e) "kereszt" antitestek.

2. Nem immunogén anticelluláris faktorok és mechanizmusok.

Ezek a következők: 1) tumor nekrózis faktor, 2) allogén gátlás, 3) interleukin-1, 4) keyon gátlás, 5) lipoprotein által kiváltott karcinolízis, 6) kontakt gátlás, 7) labrocytosis, 8) hormonok szabályozó hatása.

Tumor nekrózis faktor. Monociták, szöveti makrofágok, T- és B-limfociták, granulociták, hízósejtek termelik. A daganatsejtek pusztulását és halálát okozza. Interlekin-1 (IL-1). Az IL-1 antiblasztóma hatásának mechanizmusa a K-limfociták, T-ölő limfociták stimulálásával, az IL-2 szintézisével van összefüggésben, ami viszont serkenti a T-limfociták (beleértve a T-killereket is) szaporodását és növekedését. , a makrofágok aktiválódása, az y-interferon képződése és, talán részben pirogén hatás révén. allogén gátlás. A tumorsejtekkel kapcsolatban ez a létfontosságú tevékenység elnyomása és a környező normál sejtek elpusztítása. Feltételezzük, hogy az allogén gátlás hátterében a hisztonnal inkompatibilis metabolitok antigénjeinek citotoxikus hatása és a membránfelszín különbsége áll. A keylonok a sejtreprodukció szövetspecifikus gátlói, beleértve a tumorsejteket is. Lipoproteinek által kiváltott karcinolízis. A karcinolízis a daganatsejtek feloldódása. Az u-lipoproteinek frakciója specifikus onkolitikus hatással bír. Ennek a frakciónak nincs litikus hatása az auto-, homo- és heterológ normál sejtekre.

érintkező fékezés. Feltételezik, hogy a ciklikus nukleotidok, a ciklikus adenozin-3,5-monofoszfát (cAMP) és a ciklikus guanozin-3,5-monofoszfát (cGMP) részt vesznek a kontaktgátlás jelenségének megvalósításában.

A cAMP-koncentráció növekedése aktiválja a kontaktgátlást. Ellen,

A cGMP gátolja a kontakt gátlást és serkenti a sejtosztódást. Labrocytosis. A karcinogenezist a heparint termelő hízósejtek (hízósejtek) számának növekedése kíséri, ami gátolja a (rögzített és a vérben keringő) daganatsejtek felszínén a fibrin képződését. Ez megakadályozza a metasztázisok kialakulását, mivel gátolja a rákos sejtembólia sejtessé - tromboembólussá - való átalakulását. A hormonok szabályozó hatása. A hormonok szabályozó hatással vannak a szervezet antiblasztóma rezisztenciájára. Ennek a hatásnak a jellemzője a sokfélesége, a hormon dózisától és a daganat típusától függően. Felmerül a kérdés: a tumorsejt ellen irányuló ilyen erőteljes anticelluláris mechanizmusok ellenére miért marad meg az utóbbi gyakran, és válik blasztomává? Ez azért történik, mert a daganatokat egyidejűleg okozó okok (jóval a daganat kialakulása előtt) immunszuppressziót okoznak. Az így létrejövő daganat viszont maga is potencírozza az immunszuppressziót. Meg kell jegyezni, hogy a rákkeltő anyagok hatásával összefüggésben kialakult immunszuppresszió, például örökletes T-immunhiány (Wiskott-Aldrich szindrómával stb.), valamint szerzett (szervátültetés során használt vagy szerv kialakulása során) transzplantáció vagy a citosztatikumokkal végzett kezelés során kialakuló) jelentősen megnöveli a daganat kialakulásának kockázatát. Így a szervátültetés során az immunszuppresszió 50-100-szorosára növeli a daganat kialakulásának kockázatát. Megakadályozza a pusztulást, és éppen ellenkezőleg, elősegíti a tumorsejtek megőrzését és számos más jelenséget: antigén egyszerűsítés; antigének reverziója - embrionális antigénfehérjék megjelenése, amelyekre a szervezet veleszületett toleranciája van; speciális antitestek megjelenése, amelyek megvédik a tumorsejteket a T-limfocitáktól, és ezeket "blokkoló" antitesteknek nevezik.