Производство на таблети в промишлено производство. Основни технологични схеми за производство на твърди и течни лекарствени форми
ТЕХНОЛОГИЧНА СХЕМА НА ПРОИЗВОДСТВОТО НА ТАБЛЕТКИ.
ПРИГОТВЯНЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИ И ПОМОЩНИ ВЕЩЕСТВА. ДИРЕКТНО ПРЕСОВАНЕ. ПОЛУЧАВАНЕ НА ТАБЛЕТКИ С ИЗПОЛЗВАНЕ НА ГРАНУЛИРАНЕ. ВИДОВЕ ГРАНУЛАЦИЯ. ПОКРИТИЕ НА ТАБЛЕТКИ С ОБВИВКИ. ВИДОВЕ ЧЕРЕПИЦИ. МЕТОДИ НА ПРИЛОЖЕНИЕ. СТАНДАРТИЗАЦИЯ НА ТАБЛЕТИТЕ. НОМЕНКЛАТУРА
1. Таблетки като лекарствена форма.
Таблетки- твърда лекарствена форма, получена чрез пресоване или формоване на лекарствени вещества или смес от лекарствени и помощни вещества, предназначена за вътрешна или външна употреба.
Това са твърди порести тела, състоящи се от малки твърди частици, свързани помежду си в точки на контакт.
Таблетките започват да се използват преди около 150 години и в момента са най-разпространената лекарствена форма. Това е обяснено по-нататък положителни качества:
Пълна механизация на производствения процес, осигуряваща висока производителност, чистота и хигиена на таблетките.
Точност на дозиране на лекарствени вещества, въведени в таблетки.
Преносимост /малък обем/ на таблетките, осигуряваща лекота на дозиране, съхранение и транспортиране на лекарствата.
Добра безопасност на лекарствените вещества в таблетките и възможност за повишаване на нестабилните вещества чрез прилагане на защитни обвивки.
Маскиране на неприятен вкус, мирис, оцветяващи свойства на лекарствени вещества поради прилагането на черупки.
Възможността за комбиниране на лекарствени вещества, които са несъвместими по физични и химични свойства, в други лекарствени форми.
Локализация на действието на лекарството в стомашно-чревния тракт.
Удължаване на действието на лекарствата.
Регулиране на последователната абсорбция на отделни лекарствени вещества от таблетка със сложен състав - създаване на многослойни таблетки.
10. Предотвратяване на грешки при отпускане и приемане на лекарства, постигнати чрез изтискане на надписи върху таблета.
Заедно с това, таблетите имат някои ограничения:
По време на съхранение таблетките могат да загубят своята дезинтеграция (цимент) или, обратно, да се разпаднат.
С таблетките в организма се въвеждат помощни вещества, понякога предизвикващи странични ефекти /например талкът дразни лигавицата/.
Индивидуалните лекарствени вещества /например натриев или калиев бромид/ образуват концентрирани разтвори в зоната на разтваряне, което може да причини силно дразнене на лигавиците.
Тези недостатъци могат да бъдат преодолени чрез подбор на помощни вещества, раздробяване и разтваряне на таблетките преди прием.
Таблетките се предлагат в различни форми, но най-често срещаната е кръгла форма с плоска или двойно изпъкнала повърхност. Диаметърът на таблетките варира от 3 до 25 mm. Таблетките с диаметър над 25 мм се наричат брикети.
2. Класификация на таблетките
1. Според метода на производство:
пресовани - получени при високи налягания на таблетни машини;
тритурация - получава се чрез формоване на мокри маси чрез триене в специални форми, последвано от сушене.
2. По приложение:
орално - прилага се през устата, абсорбира се в стомаха или червата. Това е основната група таблетки;
сублингвални - разтварят се в устата, лекарствените вещества се абсорбират от устната лигавица;
имплантация - имплантират се /зашива се/ подкожно или мускулно, осигуряват дълготраен терапевтичен ефект;
таблетки за екстемпорално приготвяне на инжекционни разтвори;
таблетки за приготвяне на изплаквания, душове и други разтвори;
таблетки със специално предназначение - уретрални, вагинални и ректални.
Получава се чрез пресоване или формоване на лекарствени вещества или смеси от лекарствени и помощни вещества, предназначени за вътрешна или външна употреба.
Това са твърди порести тела, състоящи се от малки твърди частици, свързани помежду си в точки на контакт.
Таблетките започват да се използват преди около 150 години и в момента са най-разпространената лекарствена форма. Това е обяснено по-нататък положителни качества:
Пълна механизация на производствения процес, осигуряваща висока производителност, чистота и хигиена на таблетките.
Точност на дозиране на лекарствени вещества, въведени в таблетки.
Преносимост /малък обем/ на таблетките, осигуряваща лекота на дозиране, съхранение и транспортиране на лекарствата.
Добра безопасност на лекарствените вещества в таблетките и възможност за повишаване на нестабилните вещества чрез прилагане на защитни обвивки.
Маскиране на неприятен вкус, мирис, оцветяващи свойства на лекарствени вещества поради прилагането на черупки.
Възможността за комбиниране на лекарствени вещества, които са несъвместими по физични и химични свойства, в други лекарствени форми.
Локализация на действието на лекарството в стомашно-чревния тракт.
Удължаване на действието на лекарствата.
Регулиране на последователната абсорбция на отделни лекарствени вещества от таблетка със сложен състав - създаване на многослойни таблетки.
Заедно с това, таблетите имат някои ограничения:
По време на съхранение таблетките могат да загубят своята дезинтеграция (цимент) или, обратно, да се разпаднат.
С таблетките в организма се въвеждат помощни вещества, понякога предизвикващи странични ефекти /например талкът дразни лигавицата/.
Индивидуалните лекарствени вещества /например натриев или калиев бромид/ образуват концентрирани разтвори в зоната на разтваряне, което може да причини силно дразнене на лигавиците.
Таблетките се предлагат в различни форми, но най-често срещаната е кръгла форма с плоска или двойно изпъкнала повърхност. Диаметърът на таблетките варира от 3 до 25 mm. Таблетките с диаметър над 25 мм се наричат брикети.
2. Класификация на таблетките
1. Според метода на производство:
пресовани - получени при високи налягания на таблетни машини;
тритурация - получава се чрез формоване на мокри маси чрез триене в специални форми, последвано от сушене.
орално - прилага се през устата, абсорбира се в стомаха или червата. Това е основната група таблетки;
сублингвални - разтварят се в устата, лекарствените вещества се абсорбират от устната лигавица;
имплантация - имплантират се /зашива се/ подкожно или мускулно, осигуряват дълготраен терапевтичен ефект;
таблетки за екстемпорално приготвяне на инжекционни разтвори;
таблетки за приготвяне на изплаквания, душове и други разтвори;
таблетки със специално предназначение - уретрални, вагинални и ректални.
Точност на дозиране- не трябва да има отклонения в масата на отделните таблетки над допустимите норми. В допълнение, отклоненията в съдържанието на лекарствени вещества в таблетката също не трябва да надвишават допустимите граници.
Сила- таблетките не трябва да се разпадат при механично натоварване по време на опаковане, транспортиране и съхранение.
разпадане- таблетките трябва да се разпадат (разпадат се в течност) в рамките на сроковете, определени от нормативната и техническата документация.
Разтворимост- освобождаването (освобождаването) на активните вещества в течността от таблетките не трябва да надвишава определено време. Скоростта и пълнотата на приема на активните вещества в тялото (бионаличност) зависи от разтворимостта.
1. Фракционен (гранулометричен) състав.Това е разпределението на прахообразните частици по финост. Определянето на фракционния състав се извършва чрез пресяване на праховете през набор от сита, последвано от претегляне на всяка фракция и изчисляване на техния процент.
Фракционният състав зависи от формата и размера на прахообразните частици. В повечето вещества частиците са анизодиаметрични (асиметрични). Те могат да бъдат удължени (пръчки, игли и др.) или ламеларни (плочи, люспи, листа и др.). Малка част от медицинските прахове имат изодиаметрични (симетрични) частици - под формата на куб, полиедър и др.
2. Обемна плътност (маса).Маса на единица обем прах. Изразява се в килограми на кубичен метър (kg / m 3). Има свободна насипна плътност - (минимална или аерирана) и вибрационна (максимална). Свободната насипна плътност се определя чрез напълване на праха в определен обем /например градуиран цилиндър/, последвано от претегляне. Вибрационната насипна плътност се определя чрез изсипване на проба от праха в цилиндър и измерване на обема след вибрационно уплътняване. Обемната плътност зависи от фракционния състав, влажността, формичастици, плътност (истинска) и порьозност на материала.
Под истинска плътност на материала разбирайте масата на единица обем при липса на пори /кухини/ в веществото.
Насипната плътност влияе върху течливостта на праховете и точността на дозиране. Използва се за изчисляване на редица технологични показатели:
а) Коефициент на вибрационно уплътняване( К v ) се намира като съотношението на разликата между вибрационната (pv) и свободната (pn) плътности към вибрационната плътност:
Колкото по-малко е K v, толкова по-висока е точността на дозиране.
б) Относителна плътностизчислено спрямо обемната плътност към плътността /истинската/ на материала в проценти.
Относителната плътност характеризира частта от пространството, заето от прахообразния материал. Колкото по-ниска е относителната плътност, темиза получаване на таблетка е необходим по-голям обем прах. Това обикновено намалява производителността и точността на дозиране на таблетната машина.
3. Течливост (течливост)е сложен параметър, характеризиращ
способността на материала да се разлее от контейнера под собствената си гравитация,
образувайки непрекъснат постоянен поток.
Течливостта се увеличава под въздействието на следните фактори: увеличаване на размера на частиците и обемната плътност, изодиаметрична форма на частиците, намаляване на междучастичното и външно триене и влага. При обработката на прахове е възможно тяхното наелектризиране (образуване на повърхностни заряди), което води до залепване на частици към работните повърхности на машините и една към друга, което влошава течливостта.
Течливостта се характеризира главно с 2 параметъра:скорост на разливане и ъгъл на откос.
Скоростта на изсипване е масата на праха, изливащ се от отвор с фиксиран размер във вибрираща конична фуния за единица време (g/s).
При изливане на насипен материал от фуния върху хоризонтална равнина, той се разпада по нея, приемайки формата на конусовидна пързалка. Ъгъл между образуващата на конуса иосновата на този слайд се нарича ъгъл на покой, изразен в градуси.
Уолтър М.Б. със съавтори предложиха класификация на течливостта на материалите. Материалите са разделени на 6 класа в зависимост от скоростта на утаяване и ъгъла на откос. Добра течливост - при скорост на изливане над 6,5 g / s и ъгъл по-малък от 28 °, лоша - съответно по-малко от 2 g / s и повече от 45 °.
4. Съдържание на влага (влажност)- съдържание на влага в праха /гранулата/ в проценти. Съдържанието на влага има голямо влияние върху течливостта и свиваемостта на праховете, така че таблетираният материал трябва да има оптималното съдържание на влага за всяко вещество.
Съдържанието на влага се определя чрез изсушаване на тестовата проба при температура 100-105°C до постоянно тегло. Този метод е точен, но неудобен поради продължителността си. За бързо определяне се използва методът на сушене с инфрачервени лъчи (в рамките на няколко минути на експресни влагомери).
5. Свиваемост на праховете- е способността за взаимно привличане и сближаване под натиск. Силата на таблетките зависи от степента на проявление на тази способност, така че свиваемостта на таблетките се оценява чрез якостта на таблетките при компресия в нютони (N) или мегапаскали (MPa). За да направите това, проба от прах с тегло 0,3 или 0,5 g се пресова в матрица с диаметър съответно 9 или 11 mm при налягане 120 MPa. Свиваемостта се счита за добра, ако якостта е 30-40 N.
Свиваемостта зависи от формата на частиците (анизодиаметричните са по-добре пресовани), влажността, вътрешното триене и наелектризирането на праховете.
6. Силата на изтласкване на таблетките от матрицата.Характеризира триенето и адхезията между страничната повърхност на таблетката и стената на матрицата. Като се има предвид силата на изтласкване, се предвижда добавянето на ексципиенти.
Силата на изтласкване се увеличава с висок процент фини частици, смилане, оптимално съдържание на влага и налягане при пресоване. Силата на плаваемост (F v) се определя в нютони, а налягането на плаваемост (Pn) се изчислява в MPa по формулата:
, където
S b - странична повърхност на таблета, м 2
4. Теоретични основи на пресоването
Методът на пресоване на медицински прахообразни материали се отнася до процеса на свързване на материали в твърда фаза ("студено заваряване"). Целият процес на пресоване може да бъде схематично разделен на 3 етапа. Тези етапи са взаимосвързани, но във всеки от тях протичат механични процеси, които се различават един от друг.
На първия етап частиците се приближават и уплътняват без деформация поради запълване на празнини. На втория етап се извършва еластична, пластична и крехка деформация на прахови частици, тяхното взаимно плъзгане и образуване на компактно тяло с достатъчна механична якост. На третия етап се получава обемно компресиране на полученото компактно тяло.
Има няколко механизми за комбиниране на прахови частици по време на пресоване:
Силен контакт може да се образува в резултат на механично зацепване на частици с неправилна форма или тяхното вклиняване в междучастичните пространства. В този случай, колкото по-сложна е повърхността на частиците, толкова по-силно се компресира таблетката.
Под въздействието на притискащото налягане частиците се приближават една към друга и се създават условия за проява на силите на междумолекулно и електростатично взаимодействие. Силите на междумолекулно привличане /ван дер Ваалс/ се появяват, когато частиците се приближават една към друга на разстояние около 10 -6 -10 -7 cm.
Влагата в пресования материал оказва значително влияние върху процеса на пресоване. В съответствие с теорията на P.A. Rehbinder, силите на взаимодействие между частиците се определят от наличието на течни фази на повърхността на твърдите частици. В хидрофилните вещества адсорбционната вода с дебелина на филма до 3 μm е плътна и силно свързана. В този случай таблетките имат най-голяма сила. Както намаляване, така и повишаване на влажността да сенамаляване на силата на таблетката.
5. Основни групи помощни вещества за таблетиране
Помощните вещества придават на таблетните прахове необходимите технологични свойства. Те влияят не само върху качеството на таблетките, но и върху бионаличността на лекарственото вещество, поради което изборът на помощни вещества за всеки таблетиран лекарствен продукт трябва да бъде научно обоснован.
Всички ексципиенти по предназначение са разделени на няколко групи:
Пълнители (разредители)- това са вещества, използвани за придаване на определена маса на таблетката с малка доза активни съставки. За тези цели често се използват захароза, лактоза, глюкоза, натриев хлорид, основен магнезиев карбонат и др., За да се подобри бионаличността на слабо разтворими и хидрофобни лекарства, се използват главно водоразтворими разредители.
Свързващи веществаслужат за гранулиране и осигуряване на необходимата сила на гранули и таблетки. За тази цел се използват вода, етилов алкохол, разтвори на желатин, нишесте, захар, натриев алгинат, естествени смоли, целулозни производни (MC, NaKMLJ, OPMC), поливинилпиролидон (PVP) и др.. При добавяне на вещества от тази група, необходимо е да се вземе предвид възможността за влошаване на разпадането на таблетките и скоростта на освобождаване на лекарството.
бакпулверизползвани за осигуряване на необходимото разпадане на таблетки или разтваряне на лекарствени вещества. Според механизма на действие набухвателите се делят на три групи:
б) Подобрена омокряемост и водопропускливост- нишесте, туин-80 и др.
в) Вещества, генериращи газ:смес от лимонена и винена киселина с натриев бикарбонат или калциев карбонат - при разтваряне компонентите на сместа отделят въглероден диоксид и разчупват таблетката.
4. Плъзгане и смазване(антифрикционни и антиадхезионни) вещества - намаляват триенето на частиците една с друга и с повърхностите на пресовия инструмент. Тези вещества се използват под формата на най-малки прахове.
а) Плъзгане - подобрява течливостта на таблетните смеси. Това са нишесте, талк, аеросил, полиетилен оксид 400.
5) Лубриканти - намаляват силата на изтласкване на таблетките от матриците. Тази група включва стеаринова киселина и нейните соли, талк, въглеводороди, полиетилен оксид 4000.
В допълнение, изброените по-горе вещества (от двете групи) предотвратяват полепването на праховете по щанци и стени на матрицата и премахват електростатичните заряди от повърхността на частиците.
багриладобавен към състава на таблетки за подобряване на външния вид или обозначаване на терапевтична група. За целта се използват: титанов диоксид (бял пигмент), индигокармин (син), киселинно червено 2С, тропеолин 0 (жълт), руберозум (червен), флаворозум (жълт), церулезум (син) и др.
овкусители- Вещества, използвани за подобряване на вкуса и обонянието. За тези цели се използват захар, ванилин, какао и др.
6. Таблетна технология
Най-често срещаните са три технологични схеми за получаване на таблетки: с мокро, сухо гранулиране и директно пресоване.
Технологичният процес се състои от следните етапи:
1. Приготвяне на лекарствени и помощни вещества.
претегляне (измерване);
смилане;
скрининг;
Смесване на прахове.
Гранулиране (етапът отсъства при директно пресоване).
Натискане.
Покритие на таблетки с черупки (етапът може да отсъства).
Контрол на качеството.
Опаковка, етикетиране.
Най-печеливши директно пресоване(без етапа на гранулиране), но за този процес компресируемите прахове трябва да имат оптимални технологични свойства. Само малък брой негранулирани прахове, като натриев хлорид, калиев йодид, натриев бромид и др., имат такива характеристики.
Насочената кристализация е един от методите за приготвяне на лекарствени вещества за директно пресоване. Методът е. че чрез избор на определени условия на кристализация се получават кристални прахове с оптимални технологични свойства.
Технологичните характеристики на някои лекарствени прахове могат да бъдат подобрени чрез подбор на ексципиенти. Повечето от лекарствените вещества обаче изискват по-сложна подготовка - гранулиране.
Гранулиране- това е процес на превръщане на прахообразен материал в частици (зърна) с определен размер. Има: 1) мокро гранулиране (с овлажняване на праха преди/или по време на гранулирането) и 2) сухо гранулиране.
6.1. Мокро гранулиране
Мокро остъкляванеможе да се извърши с пробиване (втриване) на мокри маси; в суспендиран (кипящ) слой или пулверизационно сушене.
Мокрото гранулиране с щанцоване се състои от следните последователни операции: смесване на лекарствени и ексципиенти; смесване на прахове с гранулиращи течности; претриване (пробиване) навлажнени маси през сита; сушене и обезпрашаване.
Операциите по смесване и намокряне обикновено се комбинират и се извършват в смесители. Разтриването на навлажнените маси през ситата се извършва с помощта на гранулатори (разтриващи машини).
Получените гранули се сушат в сушилни от различен тип. Сушенето в кипящ слой е най-обещаващо. В камера с фалшиво (перфорирано) дъно се образува флуидизиран слой прах (гранулат), през който преминава горещ въздух с високо налягане. Основните му предимства са високата интензивност на процеса, намаляването на специфичните енергийни разходи, възможността за пълна автоматизация на процеса и запазване на течливостта на продукта. Заводът в Пенза "Dezhhimoborudovaniye" произвежда сушилни от този тип SP-30, SP-60, SP-100.
В някои устройства операциите на гранулиране и сушене се комбинират. За лекарствени вещества, които не издържат на контакт с метала на решетките във влажно състояние, се използва и намокряне на масите, последвано от сушене и смилане на "зърна".
Разпрашаването на гранулата се извършва чрез свободно нанасяне на фино раздробени вещества (плъзгащи, смазващи, разхлабващи) върху повърхността на гранулите. Разпрашаването на гранулата обикновено се извършва в смесители.
Гранулиране в суспендиран (флуидизиран) слойви позволява да комбинирате операциите по смесване, гранулиране, сушене и разпрашаване в една машина. Гранулирането в кипящ слой на материал се състои в смесване на прахове в суспендиран слой, последвано от овлажняването им с гранулираща течност при непрекъснато разбъркване. За гранулиране се използват сушилни-гранулатори тип SG-30, SG-60.
Гранулиране чрез пулверизационно сушене.Същността на този метод се състои в това, че разтвор или водна суспензия се напръсква от дюзи в сушилна камера, през която преминава нагрят въздух. При пръскане се образуват голям брой капчици. Капките бързо губят влага поради голямата повърхност. В този случай се образуват сферични гранули. Този метод е подходящ за термолабилни вещества, тъй като контактът с горещ въздух в този случай е минимален.
Сухо (пресовано) гранулиране- това е уплътняването на прахове или техните смеси в специални гранулатори без влага за получаване на трайни гранули. Този метод обикновено се използва в случаите, когато лекарственото вещество се разлага в присъствието на вода.
Сухото гранулиране се извършва:
брикетиране,
топене ,
директно чрез образуване на гранули (пресово гранулиране).
Брикетиранеизвършва се на брикетиращи машини или
Фирмата "HUTT" (Германия) предложи редица машини за формиране на гранули, в които сместа от прахове се уплътнява веднага, за да се получат гранули.
За да се увеличи течливостта на гранулите, те се валцуват до сферична форма в специален мармеризиращ апарат.
Натискане(същинско таблетиране) се извършва с помощта на специални преси - таблетни машини.
Основни части на таблетна машинана всяка система са компресиращи бутала - поансони и матрици с отвори - гнезда. Долният поансон влиза в отвора на матрицата, оставяйки определено пространство, в което се излива таблетната маса. След това горният удар се спуска и компресира масата. След това горният удар се издига, а след него се издига долният, изтласквайки готовата таблетка.
За таблетиране се използват два вида таблетни машини: KTM - манивела (ексцентрик)и RTM - ротационен (кула или въртележка).За машини от типа KTM матрицата е неподвижна, зареждащото устройство се движи, когато матриците се пълнят. При машини от типа RTM матриците се движат заедно с матричната маса, зареждащото устройство (подаващо устройство с фуния) е неподвижно. Машините се различават и по механизма за пресоване. В KTM долният удар е неподвижен, натискането се извършва от горния удар с остър удар. При RTM пресоването се извършва плавно, от двата щанца, с предварително предварително пресоване. Следователно качеството на таблетите, произведени от RTM, е по-високо.
Машините от типа КТМ са неефективни и се използват ограничено. Най-широко приложение намират машини от типа RTM с капацитет до 500 000 таблетки на час.
Таблетните машини се произвеждат от компании:"Килиан" и "Фете" (Германия), "Манести" (Англия), "Сток" (САЩ) и др.. В Русия масово се използват машини, произведени от МНПО "Минмедбиоспеитехоборудование" и НПО "Прогрес" в Санкт Петербург. Устройството на машини от типа RTM и тип KTM - в учебника Муравьов I.A., S. 358.
Съвременните таблетни машини от типа RTM са сложни устройства с вибрационни хранилки, вакуумно подаване на прахове в матрици, осигуряващи равномерно дозиране. Те обикновено имат автоматичен контрол на теглото на таблетката и налягането на компресия. Конструкцията на машините осигурява експлозивна безопасност. За отстраняване на праховите фракции от повърхността на таблетките, излизащи от пресата, се използват прахоуловители.
Готовите таблетки са опаковани или покрити.
7. Покритие на таблетката
Терминът "покритие" за таблетки има двойно значение: отнася се както за самата обвивка, така и за процеса на нейното нанасяне върху сърцевината. Като структурен елемент на лекарствената форма, таблетното покритие (обвивка) изпълнява две основни функции: защитна и терапевтична.
Това постига следните цели:
Защита на съдържанието на таблетките от неблагоприятни фактори на околната среда (светлина, влага, кислород, въглероден диоксид, механичен стрес, храносмилателни ензими и др.).
Корекция на свойствата на таблетката (вкус, мирис, цвят, сила, свойства на оцветяване, външен вид).
Промяна в терапевтичния ефект (удължаване, локализиране, смекчаване на дразнещия ефект на лекарствените вещества).
Според структурата и метода на приложение покритията на таблетките се разделят на три групи:
с покритие /"захар"/;
филм;
натиснат;
Филмови покритиянанася се или чрез пръскане (пулверизация) с покриващ разтвор в съд за нанасяне на покритие или флуидизиран слой, или чрез потапяне във филмообразуващ разтвор (последователно потапяне на сърцевините върху вакуумно фиксирани плочи или в центробежен модул), последвано от сушене.
Пресовани покритияприлага се само по един начин чрез пресоване на специални таблетни машини за двойно пресоване.
Покриването на таблетки с черупки е един от етапите в общата технологична схема на таблетиране. В същото време готовите таблетки (обикновено с двойно изпъкнала форма) играят ролята на междинни продукти, т.е. ядра, които трябва да бъдат покрити. В зависимост от начина на приложение и вида на черупката има някои разлики в броя и изпълнението на технологичните операции.
7.1. Покрития
Прилагането на "захарната" обвивка се извършва по традиционни (с тестова операция) и суспензионни методи.
Традиционен вариантсе състои от няколко допълнителни операции: грундиране (обгръщане), настояване (тестване), шлайфане (изглаждане) и гланциране (гланц). За грундиране ядрата на таблетките във въртящ се обдуктор се навлажняват със захарен сироп и се поръсват с брашно, докато повърхността на таблетките се покрие равномерно (3-4 минути). След това адхезивният слой се дехидратира чрез поръсване на основен магнезиев карбонат или негови смеси с брашно и пудра захар, предотвратявайки намокрянето на таблетките и загубата на здравина. След 25-30 минути масата се изсушава с горещ въздух и всички операции се повтарят до 4 пъти.
При тестване върху грундирани ядки се наслоява брашнено тесто - смес от брашно и захарен сироп (първо - с поръсване с основен магнезиев карбонат, след това без него) със задължително изсушаване на всеки слой. Общо се извършват до 14 слоя (или докато теглото на покритата таблетка се удвои).
Шлифоването на черупката за отстраняване на неравности и грапавини се извършва след омекотяване на повърхността със захарен сироп с добавка на 1% желатин чрез минаване в обдуктор.
Следователно версията на суспензията се превърна в по-прогресивен метод за дражеиране.
опция за окачване,когато наслояването се извършва от дюза или чрез изливане на суспензия от основен магнезиев карбонат върху захарен сироп с добавяне на Navy, Aerosil, титанов диоксид, талк. Процесът на нанасяне на покритие се намалява 6-8 пъти.
Независимо от варианта на нанасяне, процесът на нанасяне на покритие завършва с операция гланциране /остъкляване/. Масата за блясък е разтопена восък с растителни масла, разтопена какаово масло или спермацетова емулсия, въведена в нагрятата маса на покрити таблетки в последния етап на дражеиране. Гланц може да се получи и в отделен обдуктор, чиито стени са покрити със слой восък или гланцова маса. Гланцът не само подобрява външния вид на покритите покрития, но също така осигурява известна бариера срещу влага на обвивката и улеснява поглъщането на покрити таблетки.
Предимства на покритите покрития:
отлично представяне;
лекота на преглъщане;
наличие на оборудване, материали и технологии;
скоростта на освобождаване на лекарството.
Недостатъци на покритите покрития:
продължителност на процеса;
опасност от хидролитично и термично разрушаване на активни вещества;
значително увеличение на масата (до удвояване).
Възможно е да се нанесе тънък защитен филм върху таблетки от филмообразуващ разтвор с последващо отстраняване на разтворителя:
1. чрез нанасяне слой по слой в тиган за нанасяне на покритие,
2. в кипящ слой,
3. потапяне във филмообразуващ разтвор на ядра в полето на центробежни сили със сушене в поток на охлаждаща течност със свободно падащи таблетки.
Обичайните операции при нанасяне на филмово покритие (независимо от метода и апарата) са въртене (заглаждане на острите ръбове на сърцевините) и обезпрашаване с въздушна струя, вакуум или пресяване. Това осигурява еднаквост на дебелината на обвивката по цялата повърхност на таблетките.
Действителното покритие на ядрата най-често се извършва чрез многократно периодично пръскане на таблетките с филмообразуващ разтвор от дюза в съд за нанасяне на покритие или в инсталация с кипящ слой (със или без редуващо се сушене).
В зависимост от вида на филмообразуващия разтворител, някои операции от процеса на нанасяне на покритие (етап) и оборудването се променят. По този начин, когато се използват органични разтворители (ацетон, метиленхлорид, хлороформ-етанол, етилацетат-изопропанол), обикновено не се изисква повишена температура за сушене, но има нужда от операция за улавяне и регенериране на парите на разтворителя. Поради това се използват инсталации със затворен цикъл (например UZTs-25).
Когато се използват водни разтвори на филмообразуватели, възниква друг проблем: защитата на сърцевините от влага на първия етап от нанасянето на покритието. За целта повърхността на сърцевините се хидрофобизира с масла след обезпрашаване.
Методът на потапяне се използва много рядко. Известен е неговият исторически вариант на последователно потапяне на ядра, фиксирани във вакуум върху перфорирани плочи с последващо изсушаване. Съвременна модификация на метода на потапяне в центробежен апарат е описана в учебник, изд. Л.А., Иванова.
Предимства на филмовите покрития:
изпълнение на всички цели на прилагане на черупки;
ниско относително тегло (3-5%);
скорост на нанасяне (2-6 часа).
Недостатъци на филмовите покрития:
високи концентрации на изпарения от органични разтворители във въздуха (необходимостта да се уловят или неутрализират)
ограничен избор на филмообразуватели.
Този тип покритие се появи поради използването на таблетни машини с двойна компресия, които представляват двойна ротационна единица със синхронен трансферен карусел (транспортен ротор). Английската машина от типа Drycott (фирма Manesti) има два ротора с 16 щанца, домашният RTM-24 има два ротора с 24 гнезда. Производителността на машините е 10-60 хиляди таблетки на час.
На единия ротор се пресоват сърцевините, които се пренасят от транспортна въртележка с центриращи устройства към втория ротор за пресоване на черупката. Покритието се формова на два етапа: първо, гранулатът за долната част на черупката влиза в матричното гнездо; след това трансферната въртележка се центрира там и ядрото се подава с леко натискане в гранулата; след като втората част от гранулата се подаде в пространството над таблетката, покритието накрая се пресова от горния и долния щанци. Предимства на пресованите покрития:
пълна автоматизация на процеса;
скорост на приложение;
няма ефект върху температурата и разтворителя в сърцевината.
Недостатъци на пресованите покрития:
висока порьозност и следователно ниска защита от влага;
Филмираните таблетки се прехвърлят допълнително за опаковане и опаковане.
8. Тритурационни таблетки
Таблетките за стриване се наричат таблетки, образувани от навлажнена маса чрез втриване в специална форма, последвано от сушене. Правят се в случаите, когато е необходимо да се получат микротаблетки (диаметър 1-2 mm) или ако при пресоването може да настъпи промяна в лекарственото вещество. Например, таблетките нитроглицерин се приготвят като таблетки за стриване, за да се избегне експлозия при прилагане на високо налягане върху нитроглицерина.
Тритурираните таблетки се получават от фино разделени лекарствени и помощни вещества. Сместа се навлажнява и се втрива в матрична плоча с голям брой дупки. След това с помощта на щанци таблетките се изтласкват от матриците и се изсушават. По друг начин) сушенето на таблетките се извършва директно в матриците.
Тритурационните таблетки бързо и лесно се разтварят във вода, тъй като имат пореста структура и не съдържат неразтворими ексципиенти. Следователно, тези таблетки са обещаващи за приготвяне на капки за очи и инжекционни разтвори.
9. Оценка на качеството на таблетките
Широкото използване на таблетките, поради редица предимства пред други лекарствени форми, изисква стандартизация в много отношения. Всички показатели за качеството на таблетките са условно разделени на физични, химични и бактериологични. Към показателите за физическо качествотаблетките включват:
геометрични (форма, вид повърхност, фаска, съотношение дебелина към диаметър и др.);
действително физически (маса, точност на дозиране на масата, показатели за якост, порьозност, обемна плътност);
външен вид (оцветяване, зацапване, запазване на формата и повърхността, наличие на знаци и надписи, вид и структура на счупването в диаметър;
без механични включвания.
постоянство на химичния състав (съответствие на количественото съдържание на рецептата, еднородност на дозирането, стабилност при съхранение, срок на годност);
разтворимост и разпад;
фармакологични показатели за активността на лекарствените вещества (полуживот, константа на елиминиране, степен на бионаличност и др.)
стерилност (имплантиране и инжектиране);
липса на микрофлора на чревната група;
ограничаване на замърсяването със сапрофити и гъбички.
Повечето фармакопеи по света са приели следните основни изисквания за качеството на таблетките:
външен вид;
достатъчна здравина;
разпад и разтворимост;
Микробиологична чистота.
Общ член GF XI нормализира:
формата на таблетките (кръгла или друга):
естеството на повърхността (плоска или двойно изпъкнала, гладка и равномерна, с надписи, символи, рискове);
ограничаване на количествата добавки за плъзгане и смазване;
Уместност на темата:
Директното пресоване е комбинация от различни технологични мерки, които позволяват да се подобрят основните технологични свойства на таблетния материал: течливост и уплътняване - и да се получат таблетки от него, заобикаляйки етапа на гранулиране. Повечето лекарствени вещества и техните смеси имат лоша течливост и уплътняване, така че трябва да се извърши предварително гранулиране.
Цел на урока:Да може да анализира и получава таблетки чрез директно компресиране.
тестови въпроси:
1. Какво представляват таблетките като лекарствена форма?
2. Кои са основните групи помощни вещества, използвани при производството на таблетки?
3. Условия за провеждане на директно пресоване.
4. Списък на лекарствата, които могат да се таблетират без гранулиране?
5. Как могат да се подобрят технологичните свойства на праховете и да се извърши директно пресоване?
6. Посочете видовете и групите таблетки.
7. Помощни вещества, използвани при директно пресоване на прахообразни вещества.
8. Етапи на технологичния процес за получаване на таблетки чрез директно пресоване.
9. Кога се използват разредители при производството на таблетки?
10. Обяснете предназначението на свързващите вещества. Кога се използват сухи свързващи вещества?
11. Какви вещества се класифицират като разхлабващи вещества? На какви групи се делят според механизма на действие?
12. Дайте примери за помощни вещества, които причиняват разрушаване на таблетката поради тяхното набъбване.
13. Какво е гранулиране и какво е неговото предназначение?
14. Основни видове гранулиране.
15. Как се извършва мокрото гранулиране? Недостатъците на този метод.
16. Начини на структурно гранулиране.
17. Кога се извършва структурно гранулиране?
18. На какви групи се разделят помощните вещества при производството на таблетки?
Информационен материал
Директното пресоване е процес за пресоване на гранулирани прахове. Позволява получаването на таблетки с неустойчиви на влага и топлина и несъвместими вещества. Това се дължи на факта, че повечето лекарствени вещества имат свойства, които осигуряват директното им пресоване. Тези свойства включват:
- Изодиаметрична форма на кристалите;
- Добра течливост (течливост)
- Компресия;
- Ниска адхезия към инструмента за пресоване на таблетки.
Технологичният процес за получаване на таблетки чрез директно пресоване се състои от следните етапи:
подготовка на суровините (раздробяване, пресяване, сушене);
смесване;
натискане.
Пресоването се състои в двустранно компресиране на материала в матрицата с помощта на горния и долния поансон. Понастоящем се използват ротационни таблетни машини (RTM), които имат голям брой матрици, монтирани в матричната маса и щанци, което позволява да се осигури висока производителност на таблетните преси. Налягането в RTM се повишава постепенно, което осигурява меко и равномерно пресоване на таблетките.
При получаване на таблетки чрез директно пресоване се използват ексципиенти: лактоза, поливинилпиролидон, калциев фосфат, калциев хидроген фосфат, нишесте, сорбитол и др.
Схема за получаване на таблетки чрез директно пресоване
прах
Допълнително писмо. литература
Физикохимични и технологични свойства на материалите
HFU, MRTU, TFS
Вещества, които имат недостатъчна течливост, но са добре компресирани
Вещества с недостатъчна течливост и уплътняване
Вещества, които имат добра течливост и компактност
Вещества, които имат добра течливост, но слабо уплътняване
Въвеждане на лепила
Въвеждане на плъзгащи агенти, брикетиране с фрезоване
Без помощни вещества
Въвеждане на сухи лепила.
Смесване
Контрол на качеството на таблетната маса
таблетиране
Контрол на качеството на таблета
Опаковане
Пакет
Гранулиране- това е процес на превръщане на прахообразен материал в зърна с определен размер, необходимо е да се подобрят технологичните свойства на таблетната маса и да се предотврати нейното разслояване.
Това е важна част от процеса на таблетиране. Гранулирането подобрява течливостта на изходните материали, предотвратява разслояването на масите, осигурява равномерна скорост на навлизане на масата в матрицата на таблетната машина, по-голяма точност на дозиране и равномерно разпределение на активния компонент в сместа.
Понастоящем се разграничават следните основни видове гранулиране:
- щанцоване или мокро гранулиране;
- Гранулиране чрез смилане или сухо гранулиране;
- Структурна гранулация.
Има три начина за структурно гранулиране.
1. Гранулиране в съдове за намазване;
2. Гранулиране в спрей сушилни;
3. Гранулиране при условия на псевдофлуидизация;
Примери за водни разтвори на свързващи (омокрящи, гранулирани) вещества могат да бъдат:
Желатин 1-4
Захар 2-20
Нишесте 1-10
Натриев алгинат 3-5
Метилцелулоза 1-5
Натриева карбоксиметилцелулоза 1-5
Поливинилпиролидон 1-5
Поливинилалкохол 1-5
Учебни задачи и примери за тяхното решаване
Задача
Направете работно предписание за приготвяне на 120 kg ацетилсалицилова киселина при 0,25, средно тегло 0,30 за състава (ацетилсалицилова киселина 0,25; нишесте 0,04; талк 0,009; стеаринова киселина 0,001), като се вземе предвид коефициентът на потребление 1,025.
Решение:
1. Определете общото тегло на таблетките.
120 x 1,025 = 123 кг
2. Определете количеството ацетилсалицилова киселина.
0,25 - 0,30
X - 123000 X = 102500g
3. Количеството талк
3,0 - 100
X - 123000 X = 3690g
4.количество стеаринова киселина
1,0 - 100
X - 123000 X = 1230g
5. Определете количеството нишесте
123000 - (102500g +3690g +1230g) = 15580
Работно копие
ацетилсалицилова киселина - 102500гр
талк - 3690гр
стеаринова киселина - 1230 g
нишесте - 15580гр
_________________________________
Общо тегло 123000гр
Задача
Определете количеството помощни вещества за получаване на 1000 стрептоцидни таблетки (стрептоциден състав 0,3 g; нишесте 0,0267 g калциев стеарат 0,0033 g) с тегло 0,3 / 0,33, като се има предвид, че коефициентът на потребление е 1,105
Решение
1) определете таблетираната маса:
1000 х 0,33 х 1,105 = 364,65 g
2) определете количеството стрептоцид:
0,3 - 0,33
X - 364,65 X = 331,5 g
3) определя количеството на помощните вещества
364,65 g - 331,5 g = 33,15 g
Тренировъчни задачи за практическа работа
Задача №1
1. Пригответе таблетки от натриев хлорид 0,9 всяка, хексаметилентетрамин, калиев бромид, калиев хлорид 20 всяка.
Технология на готвене
Поради факта, че натриевият хлорид, поради своята кубична изодиаметрична кристална структура, има добра течливост и компактност, таблетките натриев хлорид се приготвят без използването на помощни вещества.
Натриевият хлорид се отсява от твърде малки и достатъчно големи фракции с помощта на две сита с отвори d = 0,25 и 0,5 mm. За приготвянето на таблетки се използва фракция с размер на частиците 0,25-0,5 mm в количество, изчислено от броя на таблетките.
Пресяваният продукт се суши преди таблетиране при t-450°С за 30 минути. След това се пресоват на таблетна ръчна преса или на таблетна машина с тегло 0,9 g.
Всички получени таблетки се претеглят за последващото изготвяне на материалния баланс.
След края на пресоването фунията, поансоните и матрицата се избърсват внимателно.
Задача №2
1. Избройте показателите, които оценяват качеството на готовия продукт.
Задача №3
1. Съставете материален баланс за готовите продукти под формата на уравнение и таблица, изчислете добива, загубата, коефициента на потребление.
материален баланс
Задача №4
1. Изчислете необходимото количество папаверин хидрохлорид и ексципиенти за директно пресоване на състава (папаверин хидрохлорид 0,04; микрокристална целулоза 0,24; кроскармелоза натрий 0,08; калциев стеарат 0,04; средно тегло 0,40;) за получаване на 500 таблетки, като се вземе предвид коефициентът на потребление - 1,035.
Задача номер 5
1. Начертайте блокова схема за производство на таблетки чрез директно компресиране.
Задача номер 6
1. Пригответе 20 таблетки стрептоцид 0,3 / 0,33 всяка.
характеристики на крайния продукт.Бели таблетки с диаметър 9 mm, цилиндрични, плоски или двойноизпъкнали, височина на таблетката 2,7-3,6 mm. Една таблетка трябва да съдържа 0,285-0,315 g стрептоцид.
Приложение.За лечение на цереброспинални менингити, тонзилити, цистити, колити, за профилактика и лечение на инфекции на рани.
Форма на освобождаване и дозировка.Таблетки по 0,3 g и 0,5 g всяка.
Пакет.В конвой.
Условия за съхранение.Списък Б.
Състав: стептоцид 0,3 g; нишесте 0.0267 g калциев стеарат 0.0033 g
Технология на готвене
Предварително натрошен, пресят прах през сито с диаметър на отвора 0,2 mm (сито № 32), изчисленото количество стрептоцид се смесва със 7% паста от нишесте (13-16 g паста от нишесте се използва на 100 g прах ) в лабораторен миксер до образуване на хомогенна мокра маса. Поставя се на тънък слой върху лист пергаментова хартия и се суши в пещ при температура 40 ° -50 ° C до получаване на остатъчна влажност 1,5%. Изсушената маса се прекарва през гранулатор - сито с диаметър на отворите 1-2 mm. Масата се претегля, разпрашава се с 0,1 mm калциев стеарат, предварително пресят през сито и нишестето, което остава (количеството, използвано като свързващо вещество, се изчислява от общото изчислено количество). Прахообразните гранули се пресоват.
Задача №2
1. Извършване на анализ на технологичните свойства на получения гранулат по отношение на фракционен състав, насипна плътност, течливост и уплътняване.
Задача №3
1. Опишете получаването на таблетки чрез метода на структурно гранулиране.
Задача №4
1. Начертайте блокова схема на гранулиране при условия на псевдоразреждане;
Задача номер 5
1. Избройте показателите, които оценяват качеството на таблетките според HFC.
Материали за самообучение
Теоретични въпроси за самоподготовка
1. За да се осигури производството на таблетки с подходящи показатели, в състава на масата, която се таблетира, се въвеждат различни групи помощни вещества. Изберете подходящите двойки: група помощни вещества - наименование на веществото - да кажем съдържанието на една таблетка:
2. Определете възможните причини за следните видове отклонения в качеството на таблетките:
3. Свържете двойките при таблетиране по метода на мокро гранулиране на лекарствени прахообразни вещества и техните смеси.
4. Допълнете технологичните етапи на приготвяне на таблетки с помощта на метода на мокро гранулиране: спомагателна работа, гранулиране (мокро), _____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
5. Избройте методите на гранулиране, които се използват в химико-фармацевтичната промишленост________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
6. Посочете технологичните етапи на приготвяне на таблетки чрез сухо гранулиране (брикетиране): смесване на лекарственото вещество с ексципиенти, произволно пресоване на брикети на таблетни машини, без да се спазва определена маса
7. Какви методи могат да се използват за структурно гранулиране?
______________________________________________________________________________
Задачи за самоконтрол
1. Изчислете количеството на изходните продукти за получаване на 1000 kg таблетки калциев глюконат с 0,5 \ 0,52, ако коефициентът на потребление е 1,020.
2. Изчислете разходните норми за производството на 150 kg дипирон при 0,25, средното тегло е 0,35. Съставът включва помощни вещества - лактоза, талк, стеаринова киселина. Направете материален баланс под формата на таблица и уравнение, намерете изход, загуби, ако коефициентът на потребление е 1,040.
3. Определете количеството калциев стеарат за приготвяне на 12 kg маса на таблетка папаверин хидрохлорид при 0,04 / 0,40.
4. Съставете работна рецепта за приготвяне на 15 хиляди таблетки, масата на папаверин хидрохлорид е 0,04 / 0,40, по състав (папаверин хидрохлорид 0,04; ludipress 0,36;), ако коефициентът на потребление е 1,022
5. Изчислете работната рецепта, съставете материален баланс под формата на таблица и алгебрично уравнение за производството на 150 опаковки гранули от плантаглюцид, ако коефициентът на потребление е 1,050 на етапа на гранулиране, 1,010 на етапа на приготвяне на свързващ разтвор и 1.020 на етапа на опаковане. Състав за 1 опаковка: екстракт от живовляк 7,0 g, лактоза 6,0 g, нишесте 1,5 g, пречистена вода 0,5 g.
Ситуационни задачи
ЗА ПРАКТИЧЕСКИ (СЕМИНАР)
КЛАСОВЕ
Курс 4
Дисциплина: ПРОЕКТИРАНЕ НА ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧНИ ПРОИЗВОДСТВА
съставен от:
Мурзагалиева Е.Т.
Алмати, 2017 г
Практика #10
План на урока.
Разработване на технологична линия за производство на фармацевтични продукти.
Основни технологични схеми за производство на твърди и течни лекарствени форми.
При проектирането на промишлено предприятие е необходимо да се определят видовете и размерите на сградите, необходимите им площи, броят на работниците, броят и видовете оборудване, количеството суровини, материали, енергия и гориво, необходими за предприятието. Необходимо е също така да се разработи план на предприятието и вътрешното разположение на цеховете. Всички тези задачи се решават въз основа на данните от приетия технологичен процес на производство.
Ето защо, когато се започне проектирането на промишлена сграда, е необходимо преди всичко да се проучи технологичният процес на това производство. Основата за архитектурно-строителното развитие на проекта е технологична производствена схема, което е графично изображение на функционалната връзка между отделните производствени процеси, извършвани в този цех.
Внимателното проучване на технологичната схема на функционалната връзка на помещенията позволява да се установи рационална последователност за местоположението на отделите и помещенията на работилницата и тази схема е първоначалната основа за проектиране на плана на сградата.
Принципна технологична схема на производство с описание на процеса по етапи. Технологичната схема трябва да включва всички основни и спомагателни процеси, звена за подготовка и регенерация на катализатори, спомагателни материали, пречистване на замърсени води, неутрализиране на газови емисии и преработка на отпадъци. Основната технологична схема трябва да включва звена за механизация на товаро-разтоварните операции и дозиращи устройства.
Твърди лекарствени формивид лекарствени форми, характеризиращи се с постоянство на обема и геометричната форма поради свойствата на твърдост и еластичност. Твърдите лекарствени форми включват: брикети, гранули, медицински гъби, дражета, карамели, капсули, моливи, микрокапсули, микросфери, липозоми, пелети, лекарствени филми, прахове, дъвки, такси, таблетки.
Драже- твърда лекарствена форма, получена чрез послойно нанасяне на лекарствени вещества върху микрочастици от ексципиенти с помощта на захарни сиропи
Брикет- твърда лекарствена форма, получена чрез пресоване на лекарствени вещества или натрошени лечебни растителни суровини (или смес от различни видове растителни суровини) без добавяне на помощни вещества и предназначена за приготвяне на разтвори, запарки (брикети за инфузия) и отвари (брикети за отвара).
Карамел- твърда лекарствена форма с високо съдържание на инвертна захар, предназначена за приложение в устната кухина. Хомеопатичният карамел съдържа хомеопатично лекарство.
имплант- стерилна твърда депо дозирана форма за инжектиране в телесни тъкани. Имплантите включват: имплантируеми таблетки, депо таблетки, подкожни капсули, имплантируеми пръчки.
Микрокапсули- капсули, състоящи се от тънка обвивка от полимер или друг материал, със сферична или неправилна форма, с размери от 1 до 2000 микрона, съдържащи твърди или течни лекарствени вещества със или без добавяне на ексципиенти. Микрокапсулите влизат в състава на други, крайни лекарствени форми - капсули, прах, мехлем, суспензия, таблетки, емулсия.
Терапевтична система- лекарствена форма (система за доставяне) с контролирано (удължено) освобождаване на лекарствено вещество с предварително зададена скорост, след определено време, на определено място, в съответствие с реалната нужда на организма. Според принципа на освобождаване се разграничават терапевтични системи: физически (дифузионни, осмотични, хидростатични) и химически имобилизирани, химически модифицирани; на мястото на действие: стомашно-чревни (орални), офталмологични, вътрематочни, кожни (трансдермални), зъбни.
Таблетки- твърда лекарствена форма, получена чрез пресоване на прахове и гранули, съдържащи едно или повече лекарствени вещества със или без добавяне на ексципиенти.
Сред таблетките се разграничават:
действителни таблетки (компресирани)
таблетки за стриване (формовани; микротаблети)
непокрит, покрит
ефервесцентен
стомашно-устойчиви (чревно разтворими)
с модифицирано освобождаване
За перорално приложение
За приготвяне на разтвор или суспензия и др.
Технологията за приготвяне на таблетки се състои в смесване на лекарства с необходимото количество ексципиенти и пресоването им на таблетни преси..
Повечето лекарства нямат свойства, които осигуряват тяхното директно пресоване: изодиаметрична форма на кристалите, добра течливост (течливост) и компресивност, ниска адхезия към инструмента за пресоване на таблетки. Директното пресоване се извършва: с добавяне на помощни вещества, които подобряват технологичните свойства на активните вещества; чрез изтласкване на таблетиращия материал от бункера на машината за таблетиране в матрицата; с предварителна насочена кристализация на пресованото вещество.
Смилане
чрез пресяваненякои меки конгломерати от прахове се елиминират или чрез триене през перфорирани плочи или сита с определен размер на отворите. В други случаи пресяването е неразделна част от смилането, за да се получи смес със специфично разпределение на размера на частиците.
Смиланеизползва се за постигане на равномерно смесване, елиминиране на големи агрегати в слепващи и слепващи материали, увеличаване на технологичните и биологични ефекти. Смилането на праховете води до увеличаване на якостта и броя на контактите между частиците и в резултат на това до образуването на здрави конгломерати.
Гранулиране- насочени към загрубяване на частици - процес на превръщане на прахообразни вещества в зърна с определен размер
В момента има три основни метода на гранулиране:
- сухо гранулиране, или гранулиране чрез смилане - пресоването на сух продукт, образуването на плоча или брикет, който се натрошава на гранули с желания размер. Използва се за лекарства, които се разлагат в присъствието на вода, влизат в химични реакции на взаимодействие;
- мокро гранулиране- овлажняване на прахове с лоша течливост и недостатъчна способност за прилепване между частиците, разтвор на свързващи вещества и гранулиране на мокра маса. Най-ефективните и силно свързващи вещества са целулозните производни, поливинил алкохол, поливинилпиролидон; желатинът и нишестето се считат за по-малко ефективни.
Таблетиране (пресоване)се състои в двустранно компресиране на материала в матрицата с помощта на горните и долните щанци. Пресоването на таблетните машини се извършва с пресов инструмент, състоящ се от матрица и два щанца. Понастоящем се използват ротационни таблетни машини (RTM). RTM имат голям брой матрици, вградени в матричната маса и щанци, което осигурява висока производителност на таблетпресите. Налягането в RTM се повишава постепенно, което осигурява меко и равномерно пресоване на таблетките.
Течни лекарствени форми(ZhLF) - препарати, получени чрез смесване или разтваряне на активни вещества в разтворител, както и чрез извличане на активни вещества от растителен материал.
Разтворимост- свойството на веществата да се разтварят в различни разтворители (количество разтворител на 1,0 вещество)
концентрирани разтвори- това е недозиран вид фармацевтичен препарат, използван за приготвяне на лекарствени форми с течна дисперсионна среда чрез разреждане или в смес с други лекарствени вещества.
РАЗТВОРИТЕЛИ, ИЗПОЛЗВАНИ В ТЕЧНИТЕ ЛЕКАРСТВЕНИ ТЕХНОЛОГИИ
Условия за получаване на пречистена вода
(Проект на Министерството на здравеопазването на Украйна № 139 от 14.06.93 г.)
отделна стая, чиито стени и под са облицовани с облицовъчни плочки;
Забранено е извършването на работа, която не е свързана с получаване на пречистена вода;
Колектори за вода от неръждаема стомана или стъкло (по изключение);
Цилиндрите с вода са поставени в остъклени кутии, боядисани с бяла блажна боя.
СХЕМА ЗА ТЕХНОЛОГИЯ И КОНТРОЛ НА КАЧЕСТВОТО НА ТЕЧНИ ЛЕКАРСТВЕНИ ФОРМИ
ПРИГОТВЯНЕ НА ОТВАРИ
отвари- течни лекарствени форми за вътрешно приложение, които се дозират с лъжици (супени, десертни, чаени).
Капки- Това са течни лекарствени форми за вътрешно и външно приложение, дозирани на капки.
Схема за производство на течни лекарствени форми
Материалът за получаване на таблетки чрез директно пресоване трябва да има добра компресируемост, течливост, оптимално съдържание на влага, да има приблизително еднакъв гранулометричен състав и изометрична форма на частиците.
Технологична система:
1) Претегляне - измерване на изходния материал.
2) Смилане.
Съществено изискване за метода на директно компресиране е необходимостта да се осигури еднакво съдържание на активната съставка. За да се постигне висока хомогенност на сместа, те се стремят към най-финото смилане на лекарството. За тази цел се използват мелници за ултрафино смилане, например струйни мелници - смилането на материала става в струя енергиен носител (въздух, инертен газ), подаден към мелницата със скорост до няколкостотин m/s .
3) Смесване. Директното пресоване в съвременните условия е пресоване на смес, състояща се от лекарства, пълнители и ексципиенти => смесването е необходимо за постигане на еднородност. Висока хомогенност на сместа се постига в центробежни смесители.
4) Натискане.
На машина за ротационни таблетки (RTM). За да се избегне разслояването и напукването на таблетките, е необходимо да се избере оптималното налягане при пресоване. Установено е, че формата на поансоните влияе върху равномерността на разпределението на силите на натиск по диаметъра на таблетката: плоските поансони без фаски допринасят за получаването на най-издръжливите таблетки.
За директно пресоване се препоръчва RTM-3028, който има устройство за вакуумно подаване на прахове към матрицата. По време на зареждане на материала през отвора, свързан към вакуумната линия, въздухът се изсмуква от кухината на матрицата. В този случай прахът навлиза в матрицата под действието на вакуум, което осигурява висока скорост и повишава точността на дозиране. Има обаче недостатъци - дизайнът на вакуума бързо се запушва с прах.
Инструментална схема за производство на таблетки
TS-1 Подготвителен
Сита с размер на отворите 0,2-0,5 mm
TS-2 Смесване
Миксер тип червячна лопатка
TS-3 таблетиране
TS-4 Контрол на качеството на таблетките
Микрометър
Аналитична везна
Устройство "Ервека", за деф. якост на натиск
Friabillator за определяне на устойчивост на абразия
Устройство за люлеещ се кош
Устройство за въртяща се кошница
Спектрофотометър
TS-5 Опаковка и етикетиране
Опаковъчна машина за таблетки в безклетъчна опаковка
НО) нишесте- пълнител (необходим, тъй като има малко лекарства - по-малко от 0,05 g); дезинтегрант, който подобрява омокряемостта на таблетката и насърчава образуването на хидрофилни пори в нея, т.е. намалява времето за разпадане; нишестената паста е свързващо вещество.
овлажняване: ако е необходимо малко количество овлажнител, тогава свързващото вещество се въвежда в сместа в суха форма, ако количеството на овлажнителя е голямо, тогава свързващото вещество се инжектира в сместа под формата на разтвор.
желатин– свързващо вещество, за здравина на гранули и таблетки
Стеаринова киселина- плъзгащ агент (смазващ и предотвратяващ залепване) - улеснява изхвърлянето на таблетките от матрицата, предотвратявайки образуването на драскотини по лицата им; антиадхезивът предотвратява залепването на масата по стените на щанци и матрици, както и залепването на частиците една за друга.
талк– плъзгащо вещество (както и стеаринова киселина + осигурява плъзгане – това е основният му ефект) – равномерно изтичане на таблетните маси от бункера в матрицата, което гарантира точността и постоянството на дозировката на лекарството. Резултатът е безпроблемна работа на таблетната машина и висококачествени таблети.
Аеросил, талк и стеаринова киселина– премахват електростатичния заряд от частиците на гранулата, което подобрява течливостта им.
За да се увеличи компресируемостта на лекарствените вещества по време на директно компресиране, се въвежда съставът на праховата смес сухи лепила - най-често микрокристална целулоза (MCC) или полиетилен оксид (PEO). Благодарение на способността си да абсорбира вода и да хидратира отделните слоеве таблетки, MCC има благоприятен ефект върху процеса на освобождаване на лекарството. С MCC е възможно да се правят силни, но не винаги добре разпадащи се таблетки. За да се подобри разпадането на таблетки с MCC, се препоръчва добавянето на ултрамилопектин.
При директно натискане се показва приложението модифицирани нишестета.Последните влизат в химично взаимодействие с лекарствените вещества, което значително влияе върху тяхното освобождаване и биологична активност.
Често се използва млечна захаркато средство, което подобрява течливостта на праховете, както и гранулиран калциев сулфат, който има добра течливост и осигурява на таблетките достатъчна механична якост. Използва се и циклодекстрин, който повишава механичната якост на таблетките и тяхната разпадаемост.
директно пресованев съвременните условия това е пресоването на смес, състояща се от лекарствени вещества, пълнители и ексципиенти. Съществено изискване за метода на директно компресиране е необходимостта да се осигури еднакво съдържание на активната съставка. За да се постигне висока хомогенност на сместа, необходима за осигуряване на терапевтичния ефект на всяка таблетка, те се стремят към най-фино смилане на лекарственото вещество.
Трудностите при директното компресиране също са свързани с дефекти на таблета като разслояване и пукнатини. При директно компресиране горната и долната част на таблетката най-често се разделят под формата на конуси. Една от основните причини за образуването на пукнатини и разслоявания в таблетките е хетерогенността на техните физични, механични и реологични свойства поради влиянието на външното и вътрешното триене и еластичната деформация на стените на матрицата. Външното триене е отговорно за масовия трансфер на праха в радиална посока, което води до неравномерна плътност на таблетката. Когато налягането при натискане се отстрани поради еластичната деформация на стените на матрицата, таблетката изпитва значителни напрежения на натиск, които водят до пукнатини в нейните отслабени участъци поради неравномерната плътност на таблетката поради външно триене, отговорно за масовия пренос на прах в радиална посока.
Освен това влияе върху триенето на страничната повърхност на матрицата по време на изваждането на таблета. Освен това най-често разслояването настъпва в момента, когато част от таблетката напусне матрицата, тъй като по това време се проявява еластичното последействие на частта от таблетката, когато тя се изтласква от матрицата, докато нейната част, разположена в матрицата, все още няма способността да се деформира свободно. Установено е, че формата на поансоните влияе върху неравномерното разпределение на притискащите сили по диаметъра на таблетката. Плоските щанци без фаски допринасят за получаване на най-издръжливите таблетки. Най-слабите таблетки с чипове и разслоения се наблюдават при пресоване с дълбоки сферични удари. Плоските поансони със скосяване и сферичните поансони с нормална сфера заемат междинно положение. Също така беше отбелязано, че колкото по-високо е налягането при пресоване, толкова повече предпоставки за образуване на пукнатини и разслоения.