Имена на лекарства за агонисти на гонадотропин освобождаващ хормон. CF лекарства за лечение на заболявания в акушерството и гинекологията

Гонадотропин-освобождаващият хормон (GnRH) се произвежда в хипоталамуса и засяга хипофизната жлеза, като предизвиква производството на полови хормони и прави възможно зачеването. Използва се в схемата за стимулиране на овулацията в естествения цикъл и при IVF (ин витро оплождане). Също така, поради способността си да регулира производството на други хормони, той се използва успешно при лечението на много заболявания на гениталната област, особено тези, причинени от настъпването на менопаузата.

Приложение

GnRH агонистите първоначално са разработени като лекарства за плодовитост. Но след изследването се оказа, че те имат голям брой свойства. В момента химичните съединения на GnRH, един от представителите на освобождаващите хормони на хипоталамуса, се предписват при лечението на сериозни заболявания на женската репродуктивна система, а именно:

  • Ендометриозата е патология, при която клетките на вътрешната обвивка на матката се разпространяват извън нея.
  • безплодие. Използва се в схеми за стимулация и при IVF.
  • Миома на матката - доброкачествен тумор, който се появява в мускулния слой на матката.
  • Хиперплазията на ендометриума е патологично състояние на лигавицата на матката.
  • Поликистозни яйчници.

Тези съединения се използват и преди операция, например за намаляване на обема на тумора в матката, намаляване на интраоперативната загуба на кръв, което позволява на хирурга да извърши планирана интервенция без последствия и с по-малко усложнения.

Механизмът на действие на лекарствата е следният: агонистите на гонадотропин-освобождаващия хормон (aGnRH) могат лесно да установят комуникация в хипоталамо-хипофизната система (разположена в мозъка и отговорна за регулирането на функционирането на ендокринните жлези) при пациенти с маточна фиброиди, ендометриоза. В процеса на въздействие на веществата върху жлезите, чувствителността на клетките на самата хипофизна жлеза започва да намалява, освобождаването на гонадотропни хормони, които регулират функцията на половите жлези, намалява. В резултат на това настъпва медикаментозно индуцирана максимална андрогенна блокада или състояние на обратим хипоестрогенизъм.

След спиране на лекарството, процесът на хипоталамичен контрол на репродуктивната функция от хипофизната жлеза се връща към нормалното.

Терапия за ендометриоза

Ендометриозата (свръхрастеж на ендометриума) е заболяване, което обикновено се среща при жени в детеродна възраст и има редица характерни симптоми: болка в таза и диспареуния.

Диагностицирането на тази патология е доста трудно, тъй като дискомфортът е подобен на усещанията, които пациентът може да изпита по време на менструация. Много жени с тази диагноза са безплодни.

Установено е, че aGnRH е в състояние да потисне секрецията на хормони от яйчниците, като по този начин предизвиква регресия на ендометриозните лезии и това спомага за намаляване на болката при пациенти с тази патология.

Някои от най-ефективните GnRH лекарства са:

  • Даназол е лекарство, синтетичен андроген, което има изразен обратим антигонадотропен ефект.
  • Buserelin е лекарство срещу тумори, синтетичен модел на естествен GnRH. Използването на терапевтични дози води (след около 2 седмици) до пълна блокада на функцията на хипофизната жлеза.
  • Гестринон - намалява секрецията на гонадотропин, производството на гестагени и естрогени. Преди започване на терапията трябва да се изключи бременност.
  • Трипторелин е хормонално средство срещу тумори, соматостатин гонадотропин-освобождаващ хормон. Той блокира освобождаването на гонадотропни хормони - лутеотропин, фоликулостимулиращ хормон (FSH) от мозъчния придатък, намалява количеството на андрогени и естрогени в кръвта. Трипторелинът е по-активен от естествения хормон.
  • Нафарелин е фоликулостимулиращ агент, който влияе върху секрецията на хипофизните гонадотропини.

Лечение на миома на матката

Миома на матката е диагноза, която става известна след ултразвукова диагностика. Това заболяване представлява 30% от всички гинекологични патологии. На пациентите се дават препоръки, които са насочени към предотвратяване на по-нататъшен растеж на тумора и регулиране на връзката хипоталамус-хипофиза-яйчници.

Лечението с лекарства се основава на избора на тези лекарства, които ще намалят растежа и съществуващия размер на фиброидите, ще намалят загубата на кръв по време на менструация и ще възстановят нивата на хемоглобина.


Неоперативната терапия започва, когато размерът на тумора надвишава 2 см, което съответства на обема на матката на 12-та седмица от бременността. За да се потисне растежа на фиброидите, се предписват следните лекарства:

  • Золадекс е противораково средство, депо форма, съдържаща гозерелин. Регистрирана в 100 страни по света.
  • Leuprorelin е противораково лекарство, синтетичен аналог на хормона. Има по-голяма активност от естествения хормон. Заедно с гонадорелиновите рецептори в хипофизната жлеза, той предизвиква тяхното мимолетно стимулиране, последвано от дълготрайна десенсибилизация.
  • Diphereline е синтетичен декапептиден аналог на естествения GnRH. При продължителна употреба блокира секрецията на хормона с инхибиране на функцията на яйчниците.

Нежелани реакции

Типичните нежелани реакции от употребата на GnRH-a лекарства са:

  • горещи вълни и треска;
  • конюнктивит, нарушено зрение и слух, шум в ушите;
  • главоболие и световъртеж;
  • загуба или нарушение на съня;
  • леко увреждане на паметта (според резултатите от изследването - до 44%);
  • ако лекарството се използва повече от шест месеца, е възможно временно намаляване на костната плътност, което може да доведе до фрактури;
  • чувство на безпокойство;
  • депресивно състояние;
  • сухота на влагалището;
  • нарушение на червата;
  • вагинално кървене;
  • алергия;
  • раздразнителност и летаргия;
  • колебания в теглото;
  • диспареуния - сексуално разстройство, характеризиращо се с болка преди, по време и след полов акт при жените;
  • артралгия - симптом на болка в ставите, характерен за една или няколко стави едновременно;
  • миалгия - дискомфорт в мускулите;
  • периферен оток;
  • повишена чувствителност на млечните жлези;
  • повишаване или намаляване на по-ниското налягане;
  • изпотяване;
  • понякога - нарушение на проходимостта на пикочните канали, дизурия;
  • от страна на стомашно-чревния тракт - намаляване или повишаване на апетита, промени във вкуса, сухота в устата, повишено слюноотделяне, жажда, нарушение на преглъщането, гадене, диария или запек, метеоризъм;
  • кашлица, задух, кървене от носа, плеврален излив, фиброзни образувания в белите дробове, инфилтрати в тях, респираторни нарушения;
  • дерматологични реакции - дерматит, суха кожа, раздразнение, обрив, кръвоизливи по кожата, оплешивяване, интензивно оцветяване в някои области, чупливи нокти, акне, хипертрихоза.

За да се премахнат тези симптоми, така нареченото обратно лечение (add-back) се използва допълнително с използването на лекарства за хормонална заместителна терапия, които се предписват 3 месеца след началото на употребата на GnRH агонисти.

Гонадотропин-освобождаващият хормон (GnRH, гонадотропин-освобождаващ фактор, гонадолиберин, гонадорелин) е биологично активно вещество, химически полипептид (декапептид), който се произвежда от хипоталамуса.

Функции и роля на гонадолиберин в организма

Освобождаващите хормони са клас биологично активни вещества, които се произвеждат от хипоталамуса и засягат функциите на щитовидната жлеза, яйчниците, тестисите, млечната жлеза, хипофизата и надбъбречните жлези. Общо свойство на всички освобождаващи хормони е осъществяването на тяхното действие чрез стимулиране на производството и секрецията в кръвта на определени биологично активни вещества на хипофизната жлеза. Освобождаващите фактори оказват влияние върху клетките на предния дял на хипофизната жлеза, които произвеждат редица хормони (тироид-стимулиращи, соматотропни, адренокортикотропни и др.).

Представители на класа на освобождаващите хормони на хипоталамуса, в допълнение към GnRH, също са:

  • соматотропин-освобождаващ фактор;
  • тиротропин-освобождаващ фактор;
  • кортикотропин-освобождаващ фактор и др.

Гонадолиберинът участва в регулирането на човешката репродуктивна система. Това вещество стимулира производството на лутеинизиращ (LH) и фоликулостимулиращ (FSH) хормон, като в по-голяма степен има ефект върху производството на лутеинизиращ хормон. LH и FSH принадлежат към гонадотропините (гонадотропни хормони), които регулират функционирането на половите жлези, секретират се от предната хипофизна жлеза и плацентата. LH в тялото на жените стимулира производството на естроген (женски полови хормони) от яйчниците, а в тялото на мъжете - тестостерон, основният андроген (мъжки полов хормон). FSH стимулира развитието на фоликулите в яйчниците и производството на естроген, а също така задейства процеса на сперматогенеза съответно при жените и мъжете.

Тренирам

Производството на гонадолиберин не се извършва постоянно, а на определени интервали:

  • при мъжете - на всеки 90 минути;
  • при жени - на всеки 15 минути във фоликулната фаза, на всеки 45 минути в лутеалната фаза на менструалния цикъл и по време на бременност.

Такъв ритъм осигурява нормално съотношение на половите хормони, върху чийто синтез влияе, което е особено важно за женското тяло.

Стимулиране на секрецията на гонадолиберин катехоламини, произведени от надбъбречните жлези:

  • адреналин;
  • норепинефрин;
  • допамин.

Инхибира секрецията:

  • серотонин;
  • нервно напрежение;
  • постоянно лишаване от сън.

Честата или продължителна секреция води до загуба на чувствителност от рецепторите и развитие на редица патологични състояния, например до нарушение на менструалния цикъл. По-рядко се наблюдава намаляване на секрецията, което може да доведе до аменорея, липса на овулация.

Използването на гонадолиберин в медицината

Лекарства, базирани на GnRH, се предписват, ако пациентът има нарушения на репродуктивната система, например безплодие, по време на лечението му чрез изкуствено осеменяване и в редица други случаи.

Въвеждането на екзогенен GnRH в режим на постоянна интравенозна капкова инфузия или неговите дългодействащи синтетични аналози води до краткотрайно повишаване на производството на гонадотропини, след което функцията на половите жлези и гонадотропната функция на хипофизната жлеза се нормализират. инхибиран. Въпреки това, с въвеждането на екзогенен GnRH с помощта на помпа, която имитира ритъма на естествената пулсация на производството на това вещество, има продължително и постоянно стимулиране на гонадотропната функция на хипофизната жлеза. При правилния режим на такава помпа жените се наблюдават за осигуряване на секреция на лутеинизиращи и фоликулостимулиращи хормони, което съответства на фазите на менструалния цикъл, а при мъжете - съотношението на гонадотропините, характерно за техния пол.

Препаратите с гонадолиберин се предлагат в различни форми:

  • разтвори за интрамускулни и подкожни инжекции;
  • спрей за нос;
  • подкожни капсули (депо капсули).

Ако пациентът има доброкачествени и злокачествени новообразувания и някои други заболявания, могат да се предписват и GnRH препарати (например при тумори на гърдата, рак на простатата, ендометриоза, ендометриални хиперпластични процеси и др.).

GnRH препаратите не трябва да се използват безконтролно, тъй като това може да доведе до влошаване на състоянието на пациента. Само лекуващият лекар трябва да ги предписва.

За да се предотврати развитието на патологичния процес и в допълнение към основното лечение, се препоръчва коригиране на ежедневието, избягване на стреса, балансирана диета и отказ от лоши навици.

Аналози на гонадолиберин

Към днешна дата естественият GnRH практически не се използва като лекарство, тъй като има кратък полуживот. Вместо това се използват негови аналози, чието действие е по-продължително. В допълнение, синтетичните аналози на GnRH имат 50-100 пъти по-голяма активност от самия гонадотропин-освобождаващ хормон.

Аналозите на GnRH се свързват с рецепторите на GnRH в хипофизната жлеза и предизвикват освобождаването на лутеинизиращ и фоликулостимулиращ хормон, като същевременно намаляват производството на хормони на яйчниците. Това свойство на тези лекарства се използва за лечение на пациенти с миома на матката. Могат да се използват при преждевременен пубертет при деца, преди и след операция на ендометриоза.

Синтетичните аналози на гонадотропин-освобождаващия хормон са намерили приложение не само в гинекологията, но и в онкологията - те са в състояние да повлияят на туморните клетки, като инхибират растежа на тумора. Специфични GnRH рецептори са идентифицирани в тъканите на много злокачествени неоплазми (проби от рак на гърдата, простатата, рак на яйчниците).

Агонисти и антагонисти на гонадотропин-освобождаващия хормон

В медицината се използват агонисти и антагонисти на GnRH. Агонистите подпомагат засилването на производството му, а антагонистите чрез директно действие върху GnRH рецепторите ги блокират и потискат секрецията на GnRH.

Таблицата показва имената на някои често предписвани GnRH агонисти и антагонисти.

GnRH агонисти се използват при лечение на ендометриоза, в комбинация с железни препарати, при лечение на желязодефицитна анемия, свързана с менорагия.

Антагонистите на гонадотропин-освобождаващия хормон се използват в асистираните репродуктивни технологии, например се използва определена схема на приложение, ако е необходимо да се постигне суперовулация (едновременно узряване на няколко яйца, т.е. подготовката на не един, а два фоликула от яйчници в един менструален цикъл) по време на изкуствено осеменяване. Също така, агонистите могат да се използват в продължение на 2-4 месеца за предоперативна подготовка за миома на матката и менорагия.

Видео

Предлагаме ви да гледате видеоклип по темата на статията.


За цитиране:Тихомиров A.L. Агонисти на гонадотропен освобождаващ хормон при лечението на маточни фиброиди // RMJ. Майка и дете. 2010. № 4. С. 188

Съгласно съвременните концепции маточните фиброиди са моноклонален хормон-чувствителен пролиферат, състоящ се от фенотипно променени гладкомускулни клетки на миометриума.

Моноклоналната характеристика на миомата на матката позволи да се опровергае теорията, че миомата на матката се развива в резултат на системни хормонални промени, определяйки тази формация като локална патология на миометриума.
Има две теории за произхода на клетките-предшественици на маточните фиброиди: едната предполага появата на клетъчен дефект по време на онтогенетичното развитие на матката, дължащ се на дълъг нестабилен период на образуване на ембрионални гладкомускулни клетки, втората предполага възможността увреждане на клетките в зряла матка. Фактът, че според патологичните анатомични изследвания разпространението на маточните фиброиди достига 85%, ни позволява да считаме втората теория за произхода на прогениторната клетка по-очевидна.
Образуването на "рудимента на растеж" на миоматозния възел най-вероятно се случва по следния начин. По време на всеки овулационен менструален цикъл през първата фаза, под въздействието на естрогените, на повърхността на миометриалните клетки се натрупват рецептори за полови хормони и различни растежни фактори (EGF, TGF бета, bFGF и др.). След овулацията, под въздействието на прогестерона, произвеждан от жълтото тяло, възниква процесът на миометриална хиперплазия. Прогестеронът има както директен ефект върху клетките на миометриума, като се свързва с неговите специфични рецептори, така и косвено, поради експресията на различни растежни фактори. Хиперплазията на миометриума се проявява равномерно; това по-специално се осъществява поради балансираната експресия на два вида прогестеронови рецептори (А и В). А-тип рецептори са блокиращи, а В-тип е ефекторни. Равномерното разпределение на тези рецептори осигурява равномерно увеличение на миометриалната тъкан.
В случай на липса на бременност, концентрацията на прогестерон в кръвта пада и процесът на апоптоза се активира в миометриалната тъкан, поради което се елиминират излишните гладкомускулни клетки. Благодарение на този механизъм матката не се увеличава от цикъл на цикъл.
Може да се предположи, че по време на повтарящи се цикли на миометриална хиперплазия, последвана от апоптоза, се натрупват гладкомускулни клетки, в които процесът на апоптоза е нарушен и тези пролифериращи клетки са изложени на различни увреждащи фактори. Увреждащият фактор може да бъде исхемия, причинена от спазъм на спиралните артерии по време на менструация, възпалителен процес, травматичен ефект поради медицински манипулации или фокус на ендометриоза.
С всеки менструален цикъл броят на увредените клетки се натрупва, но съдбата им може да бъде различна. Някои от клетките рано или късно се елиминират от миометриума, докато други започват да образуват "рудименти" на миоматозни възли с различен потенциал за растеж. "Активният зародиш на растеж" в първите етапи се развива поради физиологичната флуктуация на хормоните по време на менструалния цикъл. Впоследствие полученото сътрудничество на клетките активира автокринно-паракринни механизми, причинени от растежни фактори, образува локални автономни механизми за поддържане на растежа (локално производство на естрогени от андрогени и образуване на съединителна тъкан) и в резултат на това значението на физиологичните концентрации на половите хормони за образуването на миоматозен възел престават да бъдат основни.
Въз основа на данните от генетичния анализ на миомните възли, пролиферативната активност на маточните фиброиди се дължи на дисрегулация на гените на силно подвижни протеинови групи (HMGIC и HMGIY), разположени съответно на хромозоми 12 и 6, т.е. в локусите на най-честите хромозомни дисрегулации, характерни за тази формация. Експресионният продукт на HMGIY и HMGIC гените са протеини, приписани към различни семейства от групата с висока подвижност на протеини, които са свързани с хроматин нехистонови протеини. Тези протеини играят важна роля в регулирането на структурата и функцията на хроматина. Освен това те са отговорни за правилната триизмерна конфигурация на комплекса ДНК-протеин, т.е. участват в клетъчни процеси като ДНК транскрипция. Аберантната експресия на HMGIC и HMGIY протеини най-често характеризира злокачествен процес. Дисрегулацията на тези протеини поради хромозомни пренареждания най-често се открива в различни доброкачествени мезенхимни образувания, като липома, белодробен хамартом, ендометриален полип, а също и в лейомиома. Тези протеини се експресират в почти всички органи и тъкани по време на онтогенезата (надбъбречни жлези, аорта, кости, мозък, сърце, черва, бъбрек, бял дроб, черен дроб, мускули, яйчници, плацента, кожа, далак, стомах, тестиси и матка), докато докато при възрастния организъм експресията на тези протеини се открива само в белите дробове и бъбреците. В допълнение, HMG протеините се експресират, когато се отглеждат
in vitro клетъчни култури от горните тъкани. Сходният характер на експресията на HMGIC и HMGIY протеините показва тяхното участие в бързия растеж на ембрионални тъкани и тъкани в култура.
Моноклоналната пролиферация на гладкомускулните клетки на миометриума, при която програмата за клонална тъканна пролиферация се активира поради дисрегулацията на HMG гените, се увеличава по размер на фона на нормален хормонален фон, докато клетките на непроменения миометриум са в състояние на относителна почивка.
Стойността на хормоналния фон за растежа на миоматозния възел до определен етап е критична. С увеличаване на размера му, образуването на автокринно-паракринна регулация на растежа и образуването на локални автономни механизми прави растежа на фиброидите относително независим.
Изследването на системата за взаимодействие между хипоталамуса, хипофизната жлеза и яйчниците допринесе за разширяването на представите за етиологията и патогенезата на редица гинекологични заболявания. Стана очевидно, че тяхната корекция изисква възможността за екзогенно приложение на различни хормони, които определят функционирането на хипоталамо-хипофизно-овариалната система (HPO). Основните му регулатори са гонадотропните освобождаващи хормони (GnRH). В началото на 80-те години на миналия век е възможно да се синтезират техните химически аналози, този факт се счита за едно от революционните постижения в медицината. Наистина, появата на лекарствена възможност за "коригиране" на работата на HPNS и елиминиране на ефекта на половите хормони върху основните мишени ни позволява да разглеждаме използването на аналози на GnRH като истинска патогенетична терапия, по-специално за такива често срещани гинекологични нозологии като маточни фиброиди и ендометриоза.
Както е известно, механизмът на действие на агонистите на GnRH (GnRHa) е следният: след свързване на GnRH с рецептори на повърхността на гонадотропните клетки настъпва интензивно освобождаване на LH и FSH. В същото време продължителното излагане на GnRHa на хипофизната жлеза в продължение на няколко часа води до загуба на чувствителност на гонадотропните клетки и бързо намаляване на интензивността на секреция и биосинтеза на гонадотропини, особено LH. В това десенсибилизирано състояние гонадотропните клетки могат да останат, докато хипофизната жлеза е непрекъснато изложена на високи дози агонисти.
Това води до прогресивно намаляване на нивата на естроген до нива, наблюдавани при менопаузата. Нивата на тестостерон, андростендион и пролактин намаляват паралелно с намаляването на концентрацията на LH. След спиране на приема на лекарството в кръвта, концентрацията на FSH и естрадиол постепенно започва да се повишава, но нивото на LH остава потиснато още 4 седмици.
Аналозите на гонадотропин-освобождаващия хормон, които могат да причинят обратимо хипогонадотропно/хипогонадално състояние, отдавна се използват за лечение на маточни фиброиди. Многобройни проучвания показват, че терапията с GnRH може да намали размера и да доведе до инволюция на маточните фиброиди. Предполага се, че намаляването на размера на фиброида се дължи на хипогонадното състояние, предизвикано от GnRH агонисти. Въпреки това, различните миоми в една и съща матка, поради тяхната доказана моноклонална природа, имат различна чувствителност към терапията с GnRH. Намаляването на размера на фиброидите се дължи не само на хипоестрогенното състояние, но и на други допълнителни фактори.
Един алтернативен механизъм на действие на GnRH може да бъде директен ефект на GnRH върху лейомиомни клетки.
GnRH рецепторни иРНК, като самия GnRH, се транскрибират както в нормалния миометриум, така и в лейомиомната тъкан. Култивирането на експланти на нормален миометриум и лейомиома разкри, че експлантите на нормалния миометриум растат в хълмове и долини, докато експлантите на лейомиома образуват подобни на топка агрегати. In vitro анализът показа, че GnRHa може да причини значителни морфологични промени в структурата на сферичните агрегати на лейомиома, но в същото време няма ефект върху нормалните миометриални експланти. Когато се оценява естеството на ефекта на GnRHa върху експресията на генни продукти, свързани с G1 фазата на клетъчния цикъл, като циклин D1, циклин Е, p33cdk2 и p34cdk4, беше установено, че GnRHa има дозозависим двуфазен ефект върху експресията на циклин Е и p33cdk2 в тъканна култура от лейомиома (2).
Използвайки FITC-белязан GnRH, беше показано, че GnRH се свързва директно с цитоплазмената мембрана на гладкомускулните клетки на миометриума и фиброидите, взаимодействайки с неговия специфичен рецептор.
GnRH от хипоталамичен произход се разгражда доста бързо в хипофизната жлеза и присъства в доста ниски концентрации в периферното кръвообращение. Следователно е малко вероятно хипоталамусът да е основният източник на GnRH, влияещ върху растежа на лейомиомите в матката. По този начин, присъствието както на GnRH рецепторна иРНК, така и на GnRH иРНК в миометриума и миомата предполага, че GnRH или GnRH-подобни пептиди участват в автокринната и/или паракринната регулация на миометриума и пролиферацията на лейомиома in vivo.
По този начин гладкомускулните клетки, култивирани от миометриум и лейомиома, експресират GnRH рецепторна иРНК и GnRH. Тяхното лечение с GnRHa води до морфологични промени в глобуларните агрегати, получени чрез in vitro култивиране на лейомиомни експланти, както и до промени в експресията на гени, свързани с G1 фазата на клетъчния цикъл. В миометриума тези промени отсъстват. Тези резултати предполагат, че GnRHa може да действа върху клетките на лейомиома чрез своите мембранни рецептори, което води до намалена експресия на гените циклин Е и p33cdk2.
GnRH агонистите също имат значителен ефект върху екстрацелуларния матрикс на фиброидите, който играе важна роля в неговия растеж и регресия. Тъканното ремоделиране, включително пренареждането на екстрацелуларния матрикс (ECM), се регулира от комбинираното действие на матрични металопротеинази (MMPs) и техните тъканни инхибитори (TIMPs). Доказано е, че лейомиомите експресират както MMP, така и TIMP иРНК и тяхната експресия се променя обратно по време на растеж на миома и по време на регресия, предизвикана от агонисти на GnRH. GnRH-медиирана регресия на фиброиди е придружена от повишаване на експресията на MMP със съпътстващо намаляване на експресията на TIMMP-1, което може да осигури благоприятна среда за разграждане на ECM.
В резултат на изследването на ефекта на терапията с GnRH върху миома на матката не са открити значителни разлики в хистологичната картина на миоматозните възли на лекувани и нелекувани пациенти, докато имунохистохимичните изследвания показват значително намаляване на клетъчния пролиферативен индекс (с 85% ) под влияние на агонисти, а индексът на етикета на инхибитора на апоптозата bcl-2 няма значими разлики между сравняваните групи пациенти. Така терапията с агонисти на GnRH води до значително намаляване на броя на клетките в клетъчния цикъл. Има също така значително намаляване на експресията на рецепторите за естроген и прогестерон.
Резултатът от консервативната терапия на миома може да бъде недостатъчен, ако пациентът има големи миоматозни възли. В такива случаи е невъзможно да се избегне хирургическа интервенция, но употребата на агонисти на GnRH при оперирани пациенти също значително подобрява крайните резултати от лечението. Това се дължи на способността на агонистите на GnRH да намалят тежестта на адхезивния процес чрез намаляване на активността на образуване на тромбин, фибрин, инхибитор на плазминогенния активатор с 25%, нивото на продуктите на разграждане на фибрин с 35%, както и намаляване на имунната активността на NK клетките и по този начин намалява възпалителния отговор на организма. Въпреки това, продължителността на операцията се увеличава значително при тези пациенти, при които миоматозният възел след терапия с агонисти на GnRH придобива изразена хипоехогенност по време на предоперативния ултразвук поради значително омекотяване на фиброидната тъкан, което усложнява изолирането на такъв възел от матката . От друга страна, прилагането на GnRH агонисти след консервативна миомектомия позволява да се потиснат микроскопичните регенеративни примордии на фиброидите в миометриума и по този начин да се намали съществуващото ниво на рецидив на заболяването, както и да се използват директните антипролиферативни и проапоптотични свойства агонисти на GnRH върху възможни латентни огнища на ендометриоза (вътрешна и външна).
В момента широка гама от различни форми на a-GnRH е на разположение на специалистите в областта на гинекологията, една от които е Diphereline®. Нашите скорошни клинични наблюдения върху употребата на Diphereline при 46 пациенти на възраст от 32 до 52 години показаха високата ефективност на това лекарство при регресия на миоматозни възли с адекватно приложение на лекарството.
Първоначалният размер на матката на пациентките, включени в проучването, не надвишава 10 седмици от бременността, а диаметърът на доминантните възли не надвишава 3 см. Средно за 3 месеца консервативна терапия с Diferelin размерът на матката намаля до 5-6 седмици, а миоматозните възли намаляха с 30-80%. Такова разсейване в резултатите от лечението се обяснява с хетерогенността на миоматозните възли, което вероятно определя тяхната различна чувствителност към лекарството.
По този начин Diferelin® е ефективно лекарство за комплексно консервативно лечение на малки миоми на матката. Употребата му е особено важна при комбинирани гинекологични патологии: маточни фиброиди, ендометриоза и ендометриална хиперплазия. Това се дължи на факта, че в много отношения лечението на миома на матката, ендометриоза и хиперпластични процеси на ендометриума всъщност се извършва с едни и същи терапевтични подходи. Diphereline® се използва и при постоперативно противорецидивно лечение на тези заболявания. В същото време, когато се използва Diferelin®, няма прогестогенни и андрогенни странични ефекти, отрицателен ефект върху липидния профил. Може да се използва при съпътстващи заболявания: фиброкистозна мастопатия, хиперкоагулация, синдром на поликистозни яйчници, дислипидемия. Diferelin® се понася много по-добре от антигонадотропините, което допринася за по-голямо придържане на пациентите към лечението и на съвременния етап е патогенетична терапия за доброкачествена хиперплазия на матката и ендометриоза на всички локализации.

Литература
1. Kobayashi Y, Zhai YL, Iinuma M, Horiuchi A, Nikaido T, Fujii S. Ефекти на GnRh аналог върху човешки гладкомускулни клетки, култивирани от нормален миометриум и от лейомиомални тъкани на матката. Mol Hum Reprod 1997 февруари 3:2 91-9
2. Q Dou, RW Tarnuzzer, RS Williams, GS Schultz, N Chegini Диференциална експресия на матрични металопротеинази и техните тъканни инхибитори в лейомиома: механизъм за регресия на тумор, индуцирана от агониста на гонадотропин освобождаващия хормон Mol Hum Reprod 3:11 1997 ноември
3. Vu K, Greenspan DL, Wu TC, Zacur HA, Kurman RJ Клетъчна пролиферация, естрогенен рецептор, прогестеронов рецептор и експресия на bcl-2 при третирани с GnRH агонист маточни лейомиоми Hum Pathol 1998 Apr 29:4 359-63
4. Shindler AE Гонадотропин-освобождаващ агонист за превенция на следоперативни сраствания: общ преглед Gynecol Endocrinol 2004 19 51-55.
5. Rein MS. Напредък в изследването на лейомиома на матката: хипотезата за прогестерон. Environ Health Perspective 2000; 108 Suppl 5: 791-3.
6. Тилтман А. Дж. Неоплазми на гладката мускулатура на матката. Curr Opin Obstet Gynecol 1997; 9 (1): 48-51.
7. Wang S, Su Q, Zhu S, et al. Клониране на множество лейомиоми на матката. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi 2002;31(2):107-11.
8. Фуджи С. . Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1992; 44 (8): 994-9.
9. Тилтман А. Дж. Неоплазми на гладката мускулатура на матката. Curr Opin Obstet Gynecol 1997; 9 (1): 48-51.
10. Тихомиров A.L. Патогенетична обосновка за ранна диагностика, лечение и профилактика на миома на матката. дис. MD, Москва, 1998 г.
11. Maruo T, Matsuo H, Samoto T, et al. Ефекти на прогестерона върху растежа и апоптозата на лейомиома на матката. Стероиди 2000; 65 (10-11): 585-92.
12. Maruo T, Matsuo H, Shimomura Y, et al. Ефекти на прогестерона върху експресията на растежен фактор при човешки маточен лейомиом. Стероиди 2003; 68 (10-13): 817-24.
13. Maruo T, Ohara N, Wang J, Matsuo H. Секс стероидна регулация на растежа и апоптозата на лейомиома на матката. Актуализация на Hum Reprod 2004;10(3):207-20.
14 Massart F, Becherini L, Marini F, et al. Анализ на полиморфизми на естрогенен рецептор (ERalpha и ERbeta) и прогестеронов рецептор (PR) в лейомиоми на матката. Med Sci Monit 2003;9(1):BR25-30.
15. Wu X, Wang H, Englund K, et al. Експресия на прогестеронови рецептори А и В и инсулиноподобен растежен фактор-I в човешки миометриум и фиброиди след лечение с аналог на гонадотропин-освобождаващ хормон. Fertil Steril 2002;78(5):985-93.
16. Bulun SE, Simpson ER, Word RA. Експресия на гена CYP19 и неговия продукт ароматаза цитохром Р450 в тъкани и клетки на лейомиома на човешката матка в култура. J Clin Endocrinol Metab 1994;78(3):736-43.
17. Kikkawa F, Nawa A, Oguchi H, et al. Положителна корелация между нивото на иРНК на цитохром P450 2E1 и нивото на серумния естрадиол в ендометриума на човешката матка. Онкология 1994; 51 (1): 52-8.
18. Hennig Y, Rogalla P, Wanschura S, et al. HMGIC, експресиран в лейомиома на матката с делеция на дългото рамо на хромозома 7 заедно с пренареждане на 12q14-15, но не и в тумори, показващи del(7) като единствената цитогенетична аномалия. Cancer Genet Cytogenet 1997; 96 (2): 129-33.
19. Higashijima T, Kataoka A, Nishida T, Yakushiji M. Терапията с гонадотропин-освобождаващ хормон агонист индуцира апоптоза при лейомиома на матката. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996;68(1-2):169-73.
20. Hisaoka M, Sheng WQ, Tanaka A, Hashimoto H. HMGIC промени в гладкомускулни тумори на меки тъкани и други места. Cancer Genet Cytogenet 2002; 138 (1): 50-5.
21. Tallini G, Dal Cin P. HMGI(Y) и HMGI-C дисрегулация: често срещано явление при човешки тумори. Adv Anat Pathol 1999; 6 (5): 237-46.
22 Gattas GJ, Quade BJ, Nowak RA, Morton CC. Експресия на HMGIC в човешки възрастни и фетални тъкани и в маточни лейомиоми. Гени Хромозоми Рак 1999; 25 (4): 316-22.
23. Andersen J. Растежни фактори и цитокини при лейомиоми на матката. Semin Reprod Endocrinol 1996;14(3):269-82.
24 Dixon D, He H, Haseman JK. Имунохистохимична локализация на растежни фактори и техните рецептори в лейомиоми на матката и съответстващ миометриум. Здравна перспектива на околната среда 2000; 108 Suppl 5: 795-802.
25. Koutsilieris M, Elmeliani D, Frenette G, Maheux R. Произведени от лейомиома растежни фактори за гладкомускулни клетки. In Vivo 1992; 6 (6): 579-85.
26. Съвременна репродуктивна ендокринология Клиники по акушерство и гинекология на Северна Америка. Vol. 27, септември 2000 г., № 3, стр.641 - 651.


Не е тайна, че много пациенти не са много склонни към употребата на лекарства, базирани на хормони, но тези вещества са много важни при лечението на различни патологични състояния. Гинекологичните заболявания не са изключение. В този случай се препоръчва използването на агонисти на гонадотропин, които имат способността да регулират репродуктивната функция.

Хормоналните препарати са необходими, ако пациентът има маточни фиброиди, ендометриоза, ендометриална хиперплазия. Антагонистите на гонадотропин също много често се използват в режими на IVF и преди операция на матката, която е насочена към намаляване на нейния размер.

Освобождаващите хормони имат способността да влияят върху работата на жлезите с вътрешна секреция, да влияят върху растежа и развитието на целия организъм и правилното взаимодействие на централната нервна система и ендокринната система.

Агонистите на гонадотропин-освобождаващия хормон могат да възстановят комуникацията между хипофизата, хипоталамуса и яйчниците при жени, диагностицирани с ендометриоза.

При използване на тази група лекарства се случва следното:

  • развива се изкуствена менопауза;
  • клетките на хипофизата губят чувствителност;
  • отделят се по-малко гонадотропинови съединения;
  • след края на употребата се възстановява регулацията на хипоталамуса.

Тези ефекти възникват, защото гонадотропинът се свързва с GnRH рецепторите, които се намират в аденохипофизата. При постоянното въвеждане на лекарства освобождаването на гонадотропин спира, което провокира липсата на менструация.

лекарства

Агонисти на гонадотропин

Клиничните изследвания показват, че тези вещества помагат за намаляване наполовина на миомите. Оказа се също, че в изключително редки случаи те не проявяват такава активност или изобщо не са ефективни. При наличие на повече от един тумор терапевтичните мерки зависят от възрастта на пациента и разположението на фиброзната и гладкомускулната компонента в миомния възел.

Ефектът от лечението може да продължи около четири месеца, ще избледнее още шест месеца. Лекарите съобщават, че има ситуации на повторно нарастване на образованието.

Отрицателни реакции

Инструкциите, които се доставят с лекарства на базата на антигонадотропини, описват, че когато се използват, могат да се развият такива негативни реакции:

  • депресия;
  • намаляване на сексуалното желание;
  • горещи вълни;
  • премахване на минерали от костната тъкан.

Тези лекарства са се доказали от положителната страна при лечението на миома без хирургическа намеса по време на менопаузата. При извършване на операцията лекарствата улесняват нейното изпълнение. В случай на откриване на анемия и метрорагия, антагонистите на GnRH могат да възстановят кръвната картина до нормалното.

Рецидив: превенция

Антагонистите на гонадотропин са лекарства, използвани при липса на ефект от употребата на други лекарства. Те включват: даназол и гестринон.

Антигонадотропините се използват изключително рядко, тъй като те изглаждат проявите на миома, но не допринасят за нейния растеж. Отрицателна реакция след въвеждането на тези лекарства може да бъде образуването на акне, хипертрихоза, а в някои случаи дори промени в гласа.

Когато се използват лекарства, е възможно да се постигне намаляване на освобождаването на гонадотропини от хипофизната жлеза. Те могат да спрат по-нататъшното прогресиране на ендометриозата, въпреки че терапевтичните им ефекти са доста ограничени.

Тази група лекарства може да се използва не повече от 6 месеца. Основни показания:

  • безплодие;
  • предотвратяване на повторна поява на ендометриоза.

Трябва да се отбележи, че самоизборът на лекарства е забранен поради появата на негативни реакции. Най-често възникват:

  • качване на тегло;
  • хирзунтизъм;
  • прекомерно изпотяване;
  • остеопороза;
  • депресия и нервност;
  • вагинит.

Гонадотропин

Това е хормон, който се синтезира в хипофизната жлеза и има способността да влияе не само на яйцеклетката, но и на цялата репродуктивна и репродуктивна система. Основните му ефекти върху тялото:

  • стимулира разкъсването на фоликула;
  • предизвикват овулация;
  • повишаване на концентрацията на андрогени и прогестерон;
  • насърчава прикрепването на оплодената яйцеклетка към маточната лигавица.

Преди да започнете терапията с това лекарство, трябва да се уверите, че няма бременност, тъй като основният компонент има отрицателен ефект върху плода. Важно е да се разбере, че само лекар може да препоръча такива лекарства. Той също така предписва дозата, честотата на приложение и курса на лечение. Ако е необходимо и индивидуалните характеристики на тялото, лекарят може да направи корекции. След извършване на необходимите тестове ще бъде възможно да се говори за ефективността на лечението.

Опитни специалисти заключиха, че антагонистите на гонадотропините имат предимство пред агонистите. Изразява се, както следва:

  • терапевтичният ефект идва по-бързо;
  • освобождаването на гонадотропини се потиска, което провокира обратимостта на ефекта;
  • няма проблеми с избора на дозировка, което допринася за оценката на лечението.

Важно е всеки пациент да разбере, че само опитен специалист предписва хормонални лекарства, тъй като тяхната неконтролирана и независима употреба може да доведе до отрицателен ефект върху тялото.

Мъжете също могат да приемат тези лекарства за подобряване на синтеза на тестостерон и нормализиране на функционирането на Leiding клетките. Лекарствата помагат на момчетата да спуснат тестисите в скротума. При мъжете, когато са изложени на антагонисти на гонадотропин, сперматогенезата се възстановява и се развиват вторични полови белези. Също така се подлага на лечение на безплодие при мъже, като същевременно контролира концентрацията на тестостерон в кръвта и качеството на сперматозоидите.

През последните години възможностите за хормонална терапия на рак се разшириха поради клиничната употреба на аналози на гонадотропин-освобождаващ хормон. През 1971 г. А. Шали успява да установи, че стимулирането на производството на гонадотропни хормони на хипофизната жлеза - лутеинизиращ и фоликулостимулиращ хормон - се осъществява от хипоталамичния невротрансмитер - декапептид - гонадотропин-освобождаващ хормон. Неговата ритмична секреция, която осигурява синтеза и освобождаването на лутеинизиращ и фоликулостимулиращ хормон, е необходимо условие за поддържане на хормоналната активност на тестисите - производството на тестостерон. Откриването на структурата на гонадотропин-освобождаващия хормон доведе до синтеза на неговите аналози (около 700) с агонистични свойства, които значително надвишават биологичната активност на естествения хормон и се характеризират с продължително действие. Биологичният потенциал на синтетичните производни на гонадотропин-освобождаващия хормон се определя от тяхната изразена ензимна стабилност и повишен афинитет към гонадотропиновите рецептори на аденохипофизата. Първоначално синтетичните аналози на гонадотропин-освобождаващия хормон се използват при пациенти с ендогенен дефицит на гонадотропин-освобождаващ хормон при пациенти с хипогонадотропен хипогонадизъм, забавено сексуално развитие, крипторхизъм и олигоазооспермия. Въпреки това, когато се използват синтетични аналози на гонадотропин-освобождаващ хормон във физиологични дози, не беше възможно да се постигне положителен ефект поради краткия биологичен полуживот на този хормон.

Ефектът от суперфизиологичните дози аналози на гонадотропин-освобождаващия хормон се оказа напълно неочакван - беше отбелязан парадоксален ефект: инхибиране на секрецията на гонадотропини и потискане на хормоналната активност на тестисите. Механизмът на действие на суперфизиологични дози от аналози на гонадотропин-освобождаващ хормон включва: 1) първично краткосрочно стимулиране на секрецията на лутеинизиращ хормон с последващо развитие на рефрактерност на гонадотропиновите рецептори към влиянието на гонадотропин-освобождаващия хормон (феномен на десенсибилизация), което води до намаляване на секретирания пул от лутеинизиращ хормон; 2) директният инхибиторен ефект на агонистите на гонадотропин-освобождаващ хормон върху производството на андрогени от тестисите чрез блокиране на специфични рецептори на гонадотропин-освобождаващ хормон върху клетъчните мембрани на Leydig; 3) изчерпване на пролактиновите рецептори в тестисите и намаляване на плазмените нива на естроген. При продължително приложение на суперфизиологични дози аналози на гонадотропин-освобождаващ хормон, концентрацията на тестостерон в кръвта постоянно намалява до стойностите, наблюдавани след орхиектомия (0,2-0,4 μg / l). Въвеждането на аналози на гонадотропин-освобождаващ хормон в практиката за лечение на рак на простатата беше предшествано от експериментални изследвания върху мъжки плъхове от линията Copenhagen F-1. Приложението на суперактивен агонист на гонадотропин-освобождаващ хормон - DTrp6 - LH-RH (декапептил) при плъхове води до регресия на първичния фокус на рак на простатата - Dunning-R-3327H простатен аденокарцином, трансплантиран в тялото на животно, което е удобен модел на човешки рак на простатата във връзка със запазването на неговите качества на андрогенна зависимост и хистологичната структура на тумора от силно диференциран тип. Поради способността на аналозите на гонадотропин-освобождаващия хормон да потискат тестикуларната андрогенна секреция до нива на кастрация и липсата на странични ефекти на тези лекарства по време на продължително лечение, напоследък се наблюдава тенденция към използването им за лечение на рак на простатата вместо естрогенна терапия и орхиектомия. В същото време ефективността на монотерапията с аналози на гонадотропин-освобождаващ хормон намалява, тъй като те блокират секрецията на тестикуларни андрогени, без да засягат производството на андрогени от надбъбречната кора. В допълнение, при монотерапия с аналози на гонадотропин-освобождаващ хормон, през първите 5-10 дни съдържанието на тестостерон в кръвта се повишава за кратко време, което увеличава риска от обостряне на туморния процес.

Понастоящем много лекарства от групата на аналози на гонадотропин-освобождаващ хормон са въведени в клиничната практика за лечение на пациенти с рак на простатата. Лекарствата се различават по начин на действие, но всички имат сходен ендокринен и клиничен ефект, който до голяма степен се определя от дозата на лекарството и начина на приложение. Едно от най-разпространените лекарства агонисти на гонадотропин-освобождаващ хормон при лечението на рак на простатата е бузерелин (Noe 766, Hoechst, Германия). Лекарството принадлежи към синтетични аналози на гонадотропин-освобождаващ хормон с удължено действие, е нонапептид. Механизмът на неговото действие е свързан с блокадата на гонадотропиновите рецептори на нивото на аденохипофизата. След краткосрочно първоначално стимулиране на секрецията на освобождаването на лутеинизиращ и фоликулостимулиращ хормон, техният синтез се инхибира и хормоналната активност на тестисите се инхибира с намаляване на нивото на тестостерон в кръвта. Лекарството няма токсичен ефект. Неговата ефективност по отношение на инхибирането на стероидогенезата в тестисите е една и съща, когато се прилага подкожно, в мускул или вена. Buserelin се използва в доза от 2 mg / ден подкожно за 3-.6 дни, а след това - интраназално по 0,4-1,2 mg / ден за 24 седмици. В процеса на лечение по тази схема на пациенти с дисеминиран рак на простатата, след първоначално повишаване на нивата на лутеинизиращия хормон и тестостерона в кръвната плазма (през първите 3 дни от лечението), те намаляват до 6-ия ден на лекарството администрация; ниските нива на тези хормони продължават 24 седмици. Поддържащата терапия с продължително интраназално приложение на лекарството осигурява ефективно и стабилно инхибиране на секрецията на тестостерон от тестисите (до 6 месеца), чието ниво в кръвта достига стойностите, наблюдавани след орхиектомия (под 1 μg / l ). Хистологичните изследвания на биопсия на простатата след 3-6 месеца от началото на лечението с лекарството показват значителна регресия на признаците на злокачествено заболяване в тъканта на рак на простатата. Бусерелин може да се използва при лечението на новодиагностициран метастатичен рак на простатата. При интраназалното му приложение най-голямата степен на инхибиране на андрогенната секреция на тестисите се постига при доза от 1 mg / ден (0,2 mg 3-5 пъти на ден). Това се потвърждава от дълъг период на запазване на обективни признаци на регресия на рак на простатата (до 16 месеца) според CT, костна сцинтиграфия и активността на фракцията на простатната киселина фосфатаза в кръвта. Трябва да се отбележи, че при парентерално приложение на лекарството се постига по-изразено намаляване на нивата на тестостерон в кръвта, отколкото при интраназално приложение. Ефективността на бусерелин се определя от дозата и начина на приложение. Във високи дози при парентерално приложение (1,5 mg/ден) води до изразено и продължително понижаване на нивата на тестостерон в кръвта под 1 μg/l; доза от 0,05 mg/ден е по-малко ефективна за постигане на кастрационни нива на тестостерон в кръвта. Интраназалната доза от 1,2 mg/ден е по-ефективна от 0,4 mg/ден. В същото време интраназалното приложение без предварително парентерално приложение на лекарството не е най-добрият начин за постигане на лекарствена кастрация, което се дължи на абсорбцията на по-малко от 10% от лекарството. Устойчиво понижение на плазмените нива на тестостерон под 1 µg/l се постига чрез първоначално подкожно приложение на бусерелин в доза от 1,5 mg/ден за 7 дни, последвано от поддържаща терапия - интраназално приложение в доза от 1,2 mg/ден за 4 дни. 29 месеца При този режим на лечение нивата на тестостерон спадат до следи (0,5 µg/l) до края на първия месец от лечението и остават в тези граници в продължение на 12 седмици. Заедно с това до 14-ия ден от лечението нивото на лутеинизиращия хормон в кръвната плазма намалява. При лечение с бузерелин намаляването на размера на простатата според дигитално ректално изследване и ехография може да се проследи за 24 месеца. Дългосрочната употреба на лекарството (за 24 месеца) в някои случаи дава добър резултат при дисеминиран рак на простатата с белодробни метастази, което се потвърждава от изчезването на метастатичния тумор според рентгенови изследвания и КТ. Положителният терапевтичен отговор на метастатичен тумор към аналог на гонадотропин-освобождаващ хормон може да се обясни със запазването на хормонално-чувствителна клетъчна субпопулация в неговата структура. Липсата на терапевтичен ефект е свързана със загубата на андрогенна зависимост на рака на простатата и може да служи като тест за ранно откриване на туморна хормонална резистентност. При продължително лечение с бузерелин няма признаци на дразнене на стомашно-чревния тракт, гинекомастия, тромбоемболични усложнения, промени в биохимията на кръвта и кръвното налягане; неговият страничен ефект ("горещи вълни", усещане за топлина) се наблюдава при 65 - 80% от пациентите. През последните години беше синтезиран Depo-buserelin, който позволява да се премахнат многократните интраназални приложения на лекарството или парентералното му приложение няколко пъти на ден. Depobuserelin под формата на таблетки с диаметър 5 mm се инжектира през малък разрез в подкожната тъкан на предната част на тялото; стомашни болки. Таблетката съдържа 5 mg от лекарството; правя импланти? Xia с интервал от 1 месец. Лечението се провежда в продължение на 1-8 месеца (средно 4 месеца) под контрола на тестостерон, лутеинизиращ хормон, фоликулостимулиращ хормон в кръвта. Depobuserelin е ефективен като първично лечение на новодиагностициран рак на простатата при пациенти в напреднала възраст и предимството му се състои в трайно и дългосрочно понижение на плазмените нива на тестостерон, лутеинизиращ и фоликулостимулиращ хормон, които не се увеличават при многократни имплантации.

Медицинска кастрация на пациенти с рак на простатата може да се постигне чрез комбинирана терапия с два синтетични аналога на гонадотропин-рилизинг хормона - бузерелин и декапептил (DTrp6-LH-RG). Декапептил е декапептид със свойства на аналог на гонадотропин-освобождаващия хормон, които са потвърдени от множество експериментални изследвания. Доказана е високата ефективност на лекарството при потискане на секрецията на тестостерон при пациенти с рак на простатата, неговата ниска токсичност и липсата на странични ефекти. Комбинацията от бузерелин и декапептил е ефективна при лечението на метастатичен рак на простатата. В резултат на комбинираната терапия ниските нива на тестостерон се запазват (за 6-48 седмици), активността на простатната фракция на киселата фосфатаза се нормализира в кръвта и активността на алкалната фосфатаза намалява, пасажът на урината се подобрява при пациенти с предишни симптоми на ниска обструкция на пикочните пътища, размерът на простатата намалява по ехографски данни; при пациенти с дифузни костни метастази, интензивността на синдрома на болката е значително намалена и се наблюдава регресия на огнищата на метастази според сцинтиграфия.

Лечението се провежда по следната схема: декапептил в доза от 0,1 mg подкожно + бусерелин в доза от 0,05 mg / ден подкожно или 0,5 mg 2 пъти на ден интраназално. Монотерапията с декапептил се използва за лечение на пациенти с новодиагностициран рак на простатата в стадии T2NxM0, T3 -4Nx-1M0-1. Лекарството се прилага интрамускулно месечно в доза от 3 mg до 6 месеца. Лечението с декапептил в сравнение с орхиектомията е по-ефективно по отношение на продължителността на ремисията и постоянното намаляване на нивата на тестостерон в кръвта.

Групата от синтетични аналози на гонадотропин-освобождаващ хормон, използвани при лечението на пациенти с рак на простатата, включва ICI-118630 ​​​​(zoladex). Лекарството е синтетичен декапептиден аналог на естествения LH-RH, прилаган ежедневно подкожно по 0,25 ml 2 пъти дневно през първата седмица от лечението, последвано от намаляване на дозата до 0,25 mg/ден за 12 седмици. До края на 2-та седмица от лечението съдържанието на лутеинизиращ хормон, фоликулостимулиращ хормон и тестостерон в кръвната плазма е значително намалено. Лекарството е ефективно при лечението на новодиагностициран дисеминиран рак на простатата и при пациенти с рак на простатата, които са получили стандартно хормонално лечение с последващо развитие на рецидив на заболяването. Клиничното подобрение се проявява чрез намаляване на размера на първичния фокус на рак на простатата, значително намаляване на болката, регресия на костните метастази или тяхното стабилизиране. През последните години депо-лекарството ICI-118630 ​​стана широко разпространено при лечението на пациенти с новодиагностициран метастатичен рак на простатата. Прилага се подкожно в доза 3,6 mg веднъж месечно; продължителността на лечението се определя от обективни и субективни признаци на подобрение и може да варира от 5 до 19 месеца. За да се елиминира възможно обостряне на заболяването в началния период на лечение с това лекарство, се препоръчва да се проведе кратък курс на лечение с диетилстилбестрол 1 mg 3 пъти дневно седмично преди първата инжекция и в рамките на една седмица след нея. Лекарството е високоефективно при лечение на пациенти с дисеминиран рак на простатата. С използването му се подобрява общото състояние на пациентите, настъпва регресия или стабилизиране на костните метастази.

Leuprolid принадлежи към синтетични аналози на гонадотропин-освобождаващ хормон с висока биологична активност. Биологичната му активност е 12-20 пъти по-висока от тази на естествения гонадотропин-освобождаващ хормон. Лекарството е високоефективно при потискане на секрецията на тестостерон, лутеинизиращ хормон, намаляване на концентрацията на рецепторите на лутеинизиращия хормон в тестисите, което е придружено от значително намаляване на масата на простатната жлеза, семенните везикули, тестисите. Резултатите от експериментални проучвания, които показват дозозависим ефект на лекарството и липсата на токсични свойства, формират основата за избора на оптималната му доза за лечение на пациенти с рак на простатата, която е 1-10 mg / ден. Тази доза контрастира с по-ниските дози на други синтетични аналози на гонадотропин-освобождаващ хормон, използвани при лечението на пациенти с рак на простатата. Инхибирането на синтеза и освобождаването на лутеинизиращ хормон е най-изразено при лечение с високи дози леупролид (10 mg / ден), който се прилага подкожно. Заедно с това, лекарството в доза от 20 mg / ден показва висока ефективност и минимална токсичност при лечението на пациенти с рак на простатата в стадии T2N0M0, T3 - 4Nx - 1M0 - 1, които преди това не са получавали ендокринна терапия. С тази патица в периода на 2-седмично лечение се наблюдава значително намаляване на кръвните нива на тестостерон, естрадиол, лутеинизиращ хормон, фоликулостимулиращ хормон. След 3 седмици от лечението нивата на тестостерон в кръвта са под 1 µg/l и остават на тези стойности за 48 седмици от лечението. Ефективността на дългосрочната употреба на леупролид при нелекувани преди това пациенти с рак на простатата, която се проявява като умерено или значително изразена регресия на първичния фокус на рак на простатата, метастази, намаляване на болката, намаляване на активността на простатата фракция кисела фосфатаза в кръвта, съответства на терапевтичен отговор на естрогенна терапия или орхиектомия. Изключително важно е да се отбележи, че повишаването на кръвните нива на пролактин и дехидроепиандростерон, свързано с рецидив на рак на простатата, не се наблюдава при пациенти, лекувани с леупролид. Това дава основание да се препоръча това лекарство като основно лечение при пациенти с рак на простатата със съпътстващи заболявания на сърдечно-съдовата система, при които естрогенната терапия повишава риска от тромбоемболични усложнения. За разлика от други синтетични аналози на GN-RG, леупролидът във високи дози има способността да потиска по-значително производството на лутеинизиращ хормон и да понижава нивото му в кръвта до следови стойности, а в урината до стойности, наблюдавани в периода преди пубертета . Тези наблюдения са важни при избора на лекарство от групата на аналозите на гонадотропин-освобождаващия хормон за лечение на пациенти с рак на простатата, като се има предвид предходна ендокринна терапия.

При лечението на аналози на гонадотропин-освобождаващ хормон при пациенти с рак на простатата, които преди това не са били подложени на орхиектомия, не е необходимо напълно да се изключи производството на лутеинизиращ хормон, за да се постигне индуцирана от лекарства кастрация; в тези случаи бузерелин, декапептил са ефективни, осигурявайки директно инхибиране на стероидогенезата на нивото на тестисите. При пациенти с рак на простатата, които преди това са били подложени на орхиектомия, има дезинхибиране на гонадотропната активност на аденохипофизата, което засяга активирането на туморния растеж; в такива случаи лечението с високи дози леупролид е рационално. Лечението с леупролид се понася добре от пациентите, лекарството няма страничните ефекти на естрогена, няма болка на местата на подкожни инжекции. Страничният ефект на лекарството се проявява чрез "горещи вълни", които са много по-слабо изразени в интензивността си, отколкото след орхиектомия. През първите дни от лечението с леупролид, поради краткотрайно повишаване на съдържанието на тестостерон в кръвта, има преходно засилване на болката при пациенти с костни метастази. Това обаче не е придружено от обективни признаци на влошаване на заболяването и след една седмица лечение се очертават признаци на подобрение. В същото време преходното стимулиране на рак на простатата е нежелателно при недохранени пациенти с ракова интоксикация, тежки неврологични усложнения и следователно лечението с лейпролид е противопоказано за тях. Интерес представляват сравнителни данни за ефективността на лечението с 1 mg / ден леупролид (подкожно) и диетилстилбестрол в доза от 3 mg / ден при пациенти с рак на простатата в стадий D2. От 98 пациенти с метастатичен рак на простатата, лекувани с леупролид, обективни признаци на пълна или частична регресия на заболяването са наблюдавани в 86% от случаите в сравнение с 85% в групата пациенти, лекувани с диетилстилбестрол. Преживяемостта до една година лечение е 87% с леупролид и 78% с диетилстилбестрол. Ако ефективността на лечението за 12 седмици с лейпролид и диетилстилбестрол не се различава значително, тогава степента на страничните ефекти на диетилстилбестрол е по-изразена. Гинекомастия се наблюдава при 50% от пациентите, получаващи естрогенна терапия; гадене, повръщане, оток на долните крайници се появяват при 16%. В същото време при лечението на леупролид тези симптоми се наблюдават в 2 - 3% от случаите. Тромбоемболичните усложнения при лечението с диетилстилбестрол се развиват в 7% от случаите и са по-малко от 1% при лечението с леупролид. Вазомоторни реакции под формата на "приливи" се появяват предимно по време на назначаването на леупролид. По този начин сравнението на резултатите от лечението на дисеминиран рак на простатата с 3 mg диетилстилбестрол и 1 mg/ден леупролид показва техния идентичен клиничен ефект, намаляване на тестостерона в кръвта до нивата на кастрация, намаляване на активността на простатната фракция на киселинна фосфатаза в кръвта, намаляване на болката и подобряване на общото състояние на пациентите. В същото време имаше значителна разлика в проявата на страничните ефекти на лекарствата. В тази връзка leuprolid представлява ценна алтернатива при лечението на пациенти с рак на простатата с висок риск от тромбоемболични усложнения. При продължително лечение с това лекарство не се развива андрогенна резистентност на тумора, което е ценното му предимство. Продължителното лечение с тях води до изразени морфологични изменения в тестисите, наподобяващи хистологичната картина, наблюдавана след естрогенна терапия. Хистоморфологичната картина на тестисите след продължително лечение с леупролид се характеризира с нарушение на процеса на сперматогенеза, само сперматогониите могат да бъдат проследени в тубулите. Заедно с това броят на клетките на Leydig намалява и се развива перитубуларна фиброза и набръчкване на клетъчните мембрани.

При оценката на ефективността на лечението на рак на простатата с аналози на гонадотропин-освобождаващ хормон важна роля играе трансректалната ехография, която позволява да се определят промените в обема на простатата във времето и да се сравнят получените данни с промените в плазмените нива на тестостерон. Динамиката на промените в обема на простатата при пациенти с рак на простатата при лечение с аналози на гонадотропин-освобождаващ хормон е тясно зависима от колебанията в съдържанието на тестостерон в кръвта. След орхиектомия обемът на жлезата при пациенти с рак на простатата намалява много по-бързо, отколкото по време на лечение с аналози на гонадотропин-освобождаващ хормон, което се определя от рязък спад на нивата на тестостерон в кръвта през първите дни след операцията. При лечение с аналози на гонадотропин-освобождаващия хормон, преходно повишаване на тестостерона в кръвта през първата седмица на прилагане на тези лекарства е последвано от първоначално увеличаване на обема на жлезата и последващо намаляване по време на 4-месечния период на лечение (тип А). Наред с този характер на динамиката на промените в обема на жлезата, в някои случаи има бавно намаляване на обема на жлезата без първоначалното му краткосрочно увеличение (тип В). Промяната в обема на жлезата тип А отразява повишената чувствителност на тумора към тестостерон и следователно предполага по-добра прогноза, отколкото при тип В.

При продължително лечение на пациенти с рак на простатата с аналози на гонадотропин-освобождаващия хормон, около 10% от циркулиращите андрогени, секретирани от надбъбречната кора, остават в кръвта. След изключване на функцията на тестисите при пациенти с рак на простатата, производството на надбъбречни андрогени се увеличава под въздействието на различни фактори - стрес, болка, съпътстващи заболявания, метаболитни промени. Това осигурява андрогенни стимули за популации от ракови клетки на простатата, които са запазили хормонална чувствителност. Биологичното значение на надбъбречните андрогени в активирането на растежа на рак на простатата е свързано с възможната им трансформация на клетъчно ниво на простатната жлеза в биологично активни метаболити. Това обяснява положителния терапевтичен ефект от естрогенната терапия и орхиектомията само в 60-70% от случаите. Желанието да се подобрят резултатите от хормоналното лечение на пациенти с рак на простатата доведе до идеята за използване на комбинирана терапия с аналози на гонадотропин-освобождаващ хормон и антиандрогени за потискане на производството на андрогени в тестисите и неутрализиране на надбъбречните андрогени. Чистите антиандрогени (флутамид, анандрон) не пречат на инхибирането на тестикуларните андрогени от аналози на гонадотропин-освобождаващ хормон. Чистите антиандрогени не инхибират гонадотропната и надбъбречната активност, което предотвратява развитието на надбъбречна недостатъчност, но в същото време активно предотвратяват абсорбцията на тестостерон и дихидротестостерон от раковите клетки на простатата. Важен аргумент за целесъобразността на използването на аналог на гонадотропин-освобождаващ хормон в комбинация с антиандроген е потискането на преходната стимулация на тестикуларната андрогенна биосинтеза, която
възниква през първите дни от въвеждането на аналози на гонадотропин-освобождаващ хормон, което предотвратява възможното активиране на туморния процес. При комбинирана терапия се използва един от аналозите на гонадотропин-освобождаващия хормон (бузерелин в доза от 0,5 mg / ден подкожно или леупролид в доза от 10 mg / ден подкожно) в комбинация с флутамид (250 mg перорално 3 пъти на ден). ) или анандрон (100 mg 3 пъти на ден). Лечението се провежда в рамките на 17 - 20 месеца. Антиандрогенното лечение започва в деня преди първото приложение на аналога на гонадотропин-освобождаващия хормон. Опитът от комбинираната терапия с аналози на гонадотропин-освобождаващ хормон и антиандрогени показва неговата по-голяма ефективност при първичното лечение на пациенти с метастатичен рак на простатата в сравнение с тези, които преди това са получавали естрогенна терапия или след орхиектомия. Високата честота на обективни признаци на подобрение (95,4%) при използване на комбинирана терапия с аналози на гонадотропин-освобождаващ хормон и антиандрогени при нелекувани преди това пациенти показва, че дори на етапа на разпространение на рак на простатата, той остава чувствителен към андрогени. Обратно, при предшестваща естрогенна терапия или орхиектомия, излагането на рак на простатата на ниски нива на надбъбречни андрогени, като същевременно елиминира влиянието на тестикуларните андрогени, насърчава развитието на автономен растеж на туморни клетки. Това обяснява незадоволителните резултати от комбинираната терапия с аналози на гонадотропин-освобождаващия хормон и антиандрогени, които представляват около 60% при пациенти с рак на простатата, които преди това са получавали естрогенна терапия или са претърпели орхиектомия. Хормоналната резистентност на рака на простатата към лечението с естроген се развива за сравнително кратък период от време (от 2 седмици до 1 месец). Чистите антиандрогени предотвратяват загубата на андрогенна чувствителност при рак на простатата при наличие на ниски нива на андрогени, което отчасти обяснява положителните резултати от първичната комбинирана терапия. Антиандрогените не само блокират стимулиращия ефект на надбъбречните андрогени върху растежа на рак на простатата, чиито метаболити остават в туморната тъкан след медицинска или хирургична кастрация, но също така инхибират спонтанното действие на свободните андрогенни рецептори и по този начин предотвратяват или забавят развитието на туморна андрогенна резистентност. Повечето ракови заболявания на простатата стават автономен растеж или резистентност към лечението до момента на рецидив след естрогенова терапия или орхиектомия. В тази връзка отложената комбинирана терапия с аналози на RN-RH и антиандрогени ще бъде по-малко ефективна по отношение на преживяемостта и продължителността на ремисията в сравнение с прилагането й по време на първоначалната диагноза. Комбинираната терапия с аналози на гонадотропин-освобождаващ хормон и чист антиандроген е най-доброто алтернативно лечение за рецидив на рак на простатата след първоначална стандартна ендокринна терапия. Комбинираното лечение с аналог на RN-RG и антиандроген, основано на класическата хипотеза за инхибиране на андрогенната секреция, е обещаващ метод, който има несъмнени предимства пред естрогенната терапия и орхиектомията при по-висока ефективност и липса на странични ефекти.