Geni in encimi I. faze biotransformacije. Mikrosomska oksidacija poveča reaktivnost molekul Dvojna narava citokromov P450

Citokrom P450(CYP450) je velika skupina encimov, odgovornih za presnovo tujih organskih spojin in zdravil. Encimi družine citokroma P450 izvajajo oksidativno biotransformacijo zdravil in številnih drugih endogenih bioorganskih snovi in s tem opravljajo funkcijo razstrupljanja. Citokromi so vključeni v presnovo številnih razredov zdravil, kot so zaviralci protonske črpalke, antihistaminiki, zaviralci retrovirusne proteaze, benzodiazepini, zaviralci kalcijevih kanalčkov in drugi.

Citokrom P450 je proteinski kompleks s kovalentno vezanim hemom (kovinski protein), ki zagotavlja dodajanje kisika. Hem pa je kompleks protoporfirina IX in atoma dvovalentnega železa. Število 450 pomeni, da ima reducirani na CO vezan hem največjo absorpcijo svetlobe pri valovni dolžini 450 nm.

Citokromi P-450 niso vključeni samo v presnovo zdravil, temveč tudi pri pretvorbi hemoglobina v bilirubin, sintezi steroidov itd. Vse izooblike citokroma P-450 so združene v družine CYP1, CYP2, CYP3. Znotraj družin ločimo poddružine A, B, C, D, E. Znotraj poddružin so izoforme označene z zaporedno številko. Na primer, CYP2C19 je ime 19. citokroma poddružine "C", družine "2". Skupno je približno 250 različnih vrst citokroma P-450, od tega jih je približno 50 v človeškem telesu, le šest pa jih je (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) povezanih s presnovo zdravil.

Na aktivnost citokroma P-450 vpliva veliko dejavnikov - kajenje, alkohol, starost, genetika, prehrana, bolezni. Ti dejavniki so odgovorni za oblikovanje posameznih značilnosti dela encimov P-450 in določajo učinke interakcij zdravil pri določenem bolniku.

Pomen citokroma P450 za gastroenterologijo

V zadnjem času močno povečano zanimanje gastroenterologov za izoformi citokroma P450 CYP2C19 in CYP3A4 je posledica njihove vloge pri presnovi derivatov benzimidazola, kamor sodijo vsa zdravila iz skupine ATC A02BC »Zaviralci protonske črpalke« (omeprazol, pantorazol, lansoprazol, rabeprazol in esomeprazol). ) . Klinično pomembno je, da je gen CYP2C19 polimorfen in velikost terapevtskega učinka različnih IPČ je v veliki meri odvisna od stanja tega gena pri bolniku.

Med IPČ ima največji zaviralni učinek na CYP2C19 lansoprazol, v manjši meri pa omeprazol in esomeprazol. Učinek rabeprazola je še manjši, vendar ima njegov tioester, ki nastaja pri neencimski presnovi, pomemben zaviralni učinek na aktivnost CYP2C19. Pantoprazol najmanj vpliva na CYP2C19. Pantoprazol ima največji zaviralni učinek na CYP3A4 in vitro, sledijo mu (ko se učinek zmanjšuje) omeprazol, esomeprazol ter rabeprazol in lansoprazol. Pri bolnikih, ki prejemajo več zdravil, je pantoprazol prednostni IPČ (Bordin D.S.).

Presnova petih zaviralcev protonske črpalke.
Temnejše puščice označujejo pomembnejše presnovne poti.
Slika povzeta po Marelli S., Pace F .

Z aktivnim sodelovanjem CYP3A4 se presnavljajo domperidon, cisaprid in veliko drugih zdravil.

Številna gastroenterološka zdravila zavirajo citokrom CYP3A4 in tako vplivajo na farmakokinetiko sočasno uporabljenih zdravil.

Problem medsebojnega delovanja zdravil

V sodobni klinični praksi je kombinirana uporaba zdravil zelo razširjena, kar je povezano s prisotnostjo več bolezni pri bolniku ali nezadostno učinkovitostjo monoterapije. Pri kombiniranem zdravljenju so možne interakcije med zdravili. Več kot eno zdravilo jemlje približno 56 % bolnikov, mlajših od 65 let, in 73 % bolnikov, starejših od 65 let. Jemanje dveh zdravil povzroči njuno medsebojno delovanje pri 6% bolnikov. Predpisovanje 5 (ali 10) zdravil poveča pogostost interakcij na 50 (ali 100) %.

Potencialno nevarne kombinacije zdravil so resen klinični problem. Obstajajo dokazi, da je med 17 in 23 % kombinacij zdravil, ki jih predpišejo zdravniki, potencialno nevarnih. Samo v ZDA vsako leto zaradi nenamernih interakcij z zdravili umre 48.000 bolnikov. FDA je odstranila več zdravil (vključno s prokinetičnim cisapridom) iz registracije zaradi njihovih potencialno nevarnih interakcij z drugimi zdravili, vključno s smrtnimi.

Glavni mehanizmi medsebojnega delovanja zdravil so povezani s spremembami njihove farmakokinetike ali farmakodinamike. Najpomembnejše po sodobnih konceptih so spremembe v farmakokinetiki med presnovo zdravil s sodelovanjem citokroma P-450.

Primer nevarne interakcije je nedavno odkrita interakcija med IPČ in klopidogrelom, ki se pogosto uporablja pri zdravljenju bolnikov s koronarno boleznijo. Za zmanjšanje tveganja za gastrointestinalne zaplete bolnikom, ki prejemajo acetilsalicilno kislino v kombinaciji s klopidogrelom, predpisujemo IPČ. Ker pride do biološke aktivacije klopidogrela s sodelovanjem CYP2C19, lahko uporaba IPČ, ki jih presnavlja ta citokrom, zmanjša aktivacijo in antitrombocitni učinek klopidogrela. Maja 2009 so bili na konferenci Društva za kardiovaskularno angiografijo in intervencije (SCAI) predstavljeni podatki, ki kažejo, da sočasna uporaba klopidogrela in PPI pomembno poveča tveganje za miokardni infarkt, možgansko kap, nestabilno angino pektoris, potrebo po ponavljajočih se koronarnih posegih. in koronarna smrt (Bordin D .Z.).

Citokrom CYP2C19

Izoforma citokroma P450 CYP2C19 (S-mefenitoin hidroksilaza) katalizira reakcije 5-hidroksilacije piridinskega obroča in 5'-demetilacije v benzimidazolnem obroču. V človeškem telesu se CYP2C19 nahaja v hepatocitih.

Vse vrste mutacij v genu CYP2C19 lahko razdelimo v tri skupine:

Brez mutacij (homozigoti) so tudi hitri metabolizatorji IPČ.
Z mutacijo v enem alelu (heterozigoti), vmesni tip metabolizma.
Ker imajo mutacije v obeh alelih, so tudi počasni presnavljalci PPI.

Razširjenost genotipov CYP2C19, vrsta metabolizma in učinek IPČ pri zdravljenju bolezni, povezanih s kislino, so podani v tabeli:

Genotip CYP2C19	Razširjenost (Tkach S. M. et al., 2006)			vrsta metabolizma	Razpolovna doba PPI, T½, ura (Lapina T.L.)	Učinek IPČ na zaviranje kisline
Genotip CYP2C19	Razširjenost (Tkach S. M. et al., 2006)	kavkaška rasa	Mongoloidna rasa	vrsta metabolizma	Razpolovna doba PPI, T½, ura (Lapina T.L.)	Učinek IPČ na zaviranje kisline
Brez mutacij (homozigoti)	90 % kavkaškega prebivalstva	50,6 %	34,0 %	hitro	1	Kratek
Mutacija v 1. ulici (heterozigoti)	10% kavkaškega prebivalstva	40,5 %	47,6 %	Vmesni	-	Povprečje
Mutacija v obeh uličicah	20-30 % azijskega prebivalstva	3,3 %	18,4 %	počasi	2–10	visoko

Počasni metabolizatorji se od hitrih in srednje hitrih metabolizatorjev razlikujejo po dvakrat višji koncentraciji IPČ v krvni plazmi in razpolovni dobi. Polimorfizem gena, ki kodira izoobliko 2C19, določa različno hitrost presnove PPI pri bolnikih. V zvezi z zgoraj navedenim je izbor IPP priporočljivo izvajati pod nadzorom dnevna pH-metrija(Havkin A.I., Zhikhareva N.S., Drozdovskaya N.V.).

CYP2C19 aktivno presnavlja naslednja zdravila: triciklične antidepresive (amitriptilin, klomipramin, imipramin), antidepresive - selektivni zaviralec ponovnega privzema serotonina citalopram, antidepresiv - zaviralec MAO moklobemid, antikonvulzive in antiepeliptike (diazepam, primidon, fenitoin, fenobarbital, nordazepam), zaviralce protonske črpalke ( omeprazol, pantorazol, lansoprazol, rabeprazol in esomeprazol), antimalarik progvanil, nesteroidna protivnetna zdravila diklofenak in indometacin ter: varfarin, gliklazid, klopidogrel, propranolol, ciklofosfamid, nelfinavir, progesteron, tenipozid, tetrahidrokanabinol, karisoprodol, vorikonazol, drugi
močni zaviralci CYP2C19: moklobemid, fluvoksamin, kloramfenikol (levomicetin)
nespecifični zaviralci CYP2C19: PPI omeprazol in lansoprazol, zaviralec H2 cimetidin, nesteroidna protivnetna zdravila indometacin, pa tudi fluoksetin, felbamat, ketokonazol, modafinil, okskarbazepin, probenecid, tiklopidin, topiramat
Induktorji CYP2C19: rifampicin, artemisinin, karbamazepin, noretisteron, prednizon, šentjanževka.

Vpliv različnih genotipov CYP2C19 na učinkovitost eradikacije Helicobacter pylori

Pri bolnikih z genotipom "hitrih" metabolizatorjev opazimo hitro presnovo zaviralcev protonske črpalke, zato je antisekretorni učinek jemanja slednjih pri njih manj izrazit kot pri posameznikih s fenotipi "vmesnih" in "počasnih" metabolizatorjev. . Razlika v antisekretornem učinku lahko povzroči nižjo stopnjo izkoreninjenja Helicobacter pylori pri "hitrih" metabolizatorjih. Tako je večja učinkovitost eradikacijske terapije pri bolnikih z genotipoma "počasnih" (88,9 %) in "vmesnih" (82,7 %) metabolizatorjev v primerjavi s "hitrimi" metabolizatorji (glej sliko).

Vpliv različnih genotipov CYP2C19 na učinkovitost eradikacije Helicobacter pylori.
BM - "hitri" metabolizatorji, PM - "vmesni" metabolizatorji, MM - "počasni" metabolizatorji (Maev I.V. et al.)

Ker so molekularno-genetske študije nedostopne zdravniku, je možno sumiti na "hitre" metabolizatorje na podlagi vztrajnosti bolečine v trebuhu 3.–4. dan od začetka dajanja IPČ in ob upoštevanju počasna endoskopska dinamika med epitelizacijo erozij in brazgotin.razjed pri bolniku. Nezadostnost antisekretornega učinka terapije z IPČ pa je mogoče preveriti z dnevno intragastrično pH-metrijo (Maev I.V. et al.).

Citokrom CYP3A4

Encim CYP3A4 katalizira reakcijo sulfoksidacije, ki vodi do tvorbe sulfo skupine. CYP3A4 je eden najpomembnejših citokromov za farmacevtike, saj biotransformira vsaj delno približno 60 % oksidiranih zdravil. Čeprav se aktivnost CYP3A4 zelo razlikuje, ni podvržena genetskemu polimorfizmu. Lokacija CYP3A4 na apikalnih membranah enterocitov tankega črevesa in hepatocitov olajša njegovo presnovo zdravil pred vstopom v sistemski krvni obtok, kar je znano kot »učinek prvega prehoda«.

Genetska okvara CYP3A4 je lahko vzrok za razvoj sekundarnega sindroma dolgega QT pri jemanju cisaprida in posledično za razvoj srčne aritmije (Khavkin A.I. et al.).

CYP3A4 je glavni encim pri presnovi naslednjih zdravil: imunosupresivi (ciklosporin, sirolimus, takrolimus), kemoterapevtska sredstva (anastrozol, ciklofosfamid, docetaksel, erlotinib, tirfostin, etopozid, ifosfamid, paklitaksel, tamoksifen, tenipozid, vinblastin, vindesin, gefitinibin). ), protiglivična zdravila (klotrimazol, ketokonazol, itrakonazol),

Proteini citokroma P450človek je velika družina 56 različnih encimov, kodiranih z različnimi geni CYP. Vsi encimi P450 so jetrni proteini, ki vsebujejo hem; Fe+2 v hemu jim omogoča, da sprejmejo elektrone od donorjev elektronov, kot je nikotinamid adenin dinukleotid fosfat (NADP), in jih uporabijo za kataliziranje številnih različnih reakcij, najpogosteje kombinacije enega od atomov molekularnega kisika (O2) z ogljikom, atomi dušika ali žvepla.

Za številna zdravila pod delovanje citokroma P450 molekuli dodamo hidroksilno skupino. Ta proces se običajno imenuje faza I presnove zdravil – uvedba bolj polarne skupine, ki omogoča enostaven dostop do stranske skupine. Hidroksilna skupina, vezana v fazi I, ustvari točko pritrditve na zdravilo ogljikohidratne ali acetilne skupine, kar vodi do razstrupljanja zdravila in močno olajša njegovo sproščanje (faza II metabolizma zdravila).

Citokromi P450 razvrščeni v 20 družin glede na homologijo aminokislinskega zaporedja. Tri družine - CYP1, CYP2 in CYP3 vsebujejo encime, ki niso specifični za substrate in sodelujejo pri presnovi velikega števila tujih snovi (ksenobiotikov), vključno z zdravili. Za farmakogenetiko je še posebej pomembnih šest genov (CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 in CYP3A4), saj je šest encimov, ki jih kodirajo, odgovornih za presnovo faze I pri več kot 90 % vseh pogosto uporabljenih zdravil.

Samo CYP3A4 vključen v presnovo več kot 40 % vseh zdravil, ki se uporabljajo v klinični medicini. Poleg tega so številni geni CYP zelo polimorfni, pri čemer imajo aleli resnične funkcionalne posledice za odziv na zdravljenje z zdravili. Aleli CYP lahko povzročijo pomanjkanje, zmanjšanje ali povečanje encimske aktivnosti, kar vpliva na hitrost presnove številnih zdravil. Na primer, CYP2D6, primarni citokrom v fazi I presnove, je aktiven za več kot 70 različnih zdravil. Opisanih je 26 alelov v genu CYP2D6, ki vplivajo na njegovo aktivnost tako, da jo zmanjšajo, odpravijo ali povečajo (blokirajo).

Missense mutacije zmanjšati aktivnost teh citokromov; aleli, v katerih sploh ni aktivnosti, nastanejo zaradi spajanja ali mutacij premika okvirja. Nasprotno pa alel CYP2D6*1XN predstavlja serijo kopij polimorfizma numeričnega alela, ko je gen CYP2D prisoten v treh, štirih ali več kopijah na enem kromosomu. Kot je bilo pričakovano, kopije vodijo do visoke encimske aktivnosti. Obstaja več kot ducat alelov, ki ne vplivajo na delovanje proteina in veljajo za divji tip. Različne kombinacije štirih razredov alelov vodijo do kvantitativnih razlik v presnovni aktivnosti, čeprav so nekatere kombinacije zelo redke in slabo razumljene. Običajno ločimo tri glavne fenotipe: z normalnim, zmanjšanim in hitrim metabolizmom.

Posamezniki z zmanjšano metabolizem jasno tveganje za kopičenje ravni strupenih zdravil. Pri hitrem metabolizmu obstaja nevarnost nezadostnega učinka pri uporabi običajnih odmerkov, ki ne zadoščajo za vzdrževanje terapevtskih ravni zdravila v krvi.

Spremembe encimi citokroma P450 pomembni ne le za razstrupljanje zdravil, sodelujejo tudi pri aktivaciji nekaterih zdravil. Na primer, kodein je šibko zdravilo, ki ima analgetični učinek s pretvorbo v morfin, aktivni metabolit z 10-krat večjim učinkom.

Transform izvaja encim CYP2D6. Posamezniki z nizko presnovo zaradi izgube aktivnih alelov v genu CYP2D6 ne morejo pretvoriti kodeina v morfin in bodo zato prejeli malo terapevtske koristi. Nasprotno pa so lahko majhni odmerki kodeina strupeni za bolnike s povišanim metabolizmom.

Primeri počasnega in hitrega metabolizem imajo še en zaplet, ki je bistven za uporabo farmakogenetike v personalizirani genetski medicini. Pogostost številnih alelov citokroma P450 se razlikuje v različnih populacijah. Na primer, fenotip CYP2D6 s počasnim presnavljanjem je prisoten pri 1 od 14 belcev, redek pri mongoloidih in praktično odsoten pri ameriških Indijancih in Oceancih. Podobno imajo aleli s počasnim metabolizmom gena CYP2C19 izrazito etnično variabilnost, ki predstavlja 3 % pri belcih in skoraj 16 % pri vseh mongoloidih s počasnim metabolizmom.

Citokrom P450, družina 2, poddružina C, polipeptid 9 (CYP2C9). Odkrivanje mutacije A1075C (Ile359Leu).

Ime genaCYP2C9

Lokalizacija gena na kromosomu– 10q23.33

*1/*1
*1/*3
*3/*3

Pojavnost v populaciji

alel CYP2C9*3 najdemo v Evropejcih s pogostnostjo 6 %.

Povezava markerja s presnovo zdravil

Raziskuje se ugotavljanje fiziološke učinkovitosti uporabe zdravil: peroralnih antikoagulantov iz skupine kumarinov (varfarin), derivatov sulfonilsečnine, nenarkotičnih analgetikov (tenoksikam, flurbiprofen, lornoksikam, piroksikam), losartana in irbesartana (receptor angiotenzina II). blokatorji).

Splošne informacije o študiju

Za preprečevanje in zdravljenje trombemboličnih zapletov se najpogosteje uporablja zdravilo varfarin ("Coumadin"). Predpisano je za dolgotrajno uporabo v vrsti primerov, povezanih s povečanim strjevanjem krvi, pa tudi v pooperativnem obdobju, da se prepreči nastanek krvnih strdkov zaradi kirurškega posega. Pogosto se zdravilo predpisuje ljudem, ki so imeli možgansko kap, miokardni infarkt.

Za doseganje učinka zdravil je potrebna njihova bioaktivacija v telesu (pretvorba v aktivno obliko) v jetrnih celicah (hepatocitih) s pomočjo encimskega sistema citokroma P450 (CYP). Geni, ki kodirajo te encime, so polimorfni in pogosto najdemo alele, ki kodirajo tvorbo encimov z zmanjšano ali odsotno funkcijo.

Na aktivnost citokromov poleg strukturnih značilnosti genov, ki jih kodirajo, vplivajo dejavniki, kot so starost, telesna teža, življenjski slog, slabe navade, prehranske navade, sočasne bolezni in zdravila. Ti dejavniki so odgovorni za nastanek posameznih značilnosti dela encimov P450 in določajo naravo presnove večine zdravil. Glavni encim za biotransformacijo posrednih antikoagulantov je izoencim citokroma P450. CYP2C9.

Gene CYP2C9 lokaliziran na 10. kromosomu v regiji 10q23.33. Obstajajo različice gena (aleli) CYP2C9 kodiranje tvorbe encima z zmanjšano ali odsotno funkcijo. Različica gena, ki nosi točkovno substitucijo adenina za citozin na položaju 1075 (A1075C), povzroči zmanjšanje presnovne aktivnosti encima in je označena kot CYP2C9*3. Ena nukleotidna substitucija pomeni zamenjavo aminokisline izolevcin z levcinom (Ile359Leu) v encimu CYP2C9. Tako se sintetizira encim s spremenjeno funkcijo, katerega aktivnost je manjša od 5 % aktivnosti encima *1. Glavna (nespremenjena) različica gena je označena kot CYP2C9*1.

Najpogostejši genotip, ki določa normalno presnovo varfarina in je označen kot CYP2C9 *1/*1.

genetski marker CYP2C9*3(genotipa *3/*3 in *3/*1) je povezana s spremembo funkcionalne aktivnosti encima citokroma P450, kar zmanjša hitrost izločanja varfarina iz telesa. Prisotnost alela *3 pri bolniku povzroči znatno zmanjšanje aktivnosti izoencima citokroma, kar do 7-krat poveča antikoagulantni učinek zdravil in lahko povzroči zaplete, kot so obsežne notranje krvavitve in epizode prekomerne hipokoagulacije.

Citokromi P450

Superdružina citokroma P-450 (CYP-450) je odgovorna za mikrosomsko oksidacijo in je skupina encimov s številnimi izooblikami (več kot 1000), ki ne le presnavljajo zdravila, temveč sodelujejo tudi pri sintezi steroidnih hormonov, holesterola in drugih. snovi.

Največje število citokromov je bilo v hepatocitih, pa tudi v organih, kot so črevesje, ledvice, pljuča, možgani in srce. Glede na homologijo nukleotidnega in aminokislinskega zaporedja se izoencimi citokroma delijo na družine, te pa na poddružine. Predstavniki različnih družin se razlikujejo po substratni specifičnosti in regulatorjih aktivnosti (induktorji in inhibitorji). Čeprav imajo lahko posamezni družinski člani "navzkrižno" specifičnost in "navzkrižne" induktorje in inhibitorje. Tako je dokazano, da protivirusno zdravilo ritonavir presnavlja sedem encimov (CYP1A1, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4), cimetidin pa zavira štiri encime (CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4). Za biotransformacijo zdravila so najpomembnejši citokromi CYP1A1, CYP2A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5. Relativni prispevek različnih citokromov in drugih encimov faze I razstrupljanja k presnovi zdravil je prikazan na sliki 7.2.2.

Vsak izoencim citokroma P-450 je kodiran z lastnim genom, ki je lokaliziran na različnih kromosomih. Nekateri od teh genov imajo tesno razmaknjene psevdogene (neizražene kopije), ki bistveno otežujejo genetsko testiranje.

Zaradi polimorfizma presnovnih genov se lahko aktivnost ustreznih encimov pri različnih posameznikih močno razlikuje. Glede na te interindividualne značilnosti ločimo tri skupine posameznikov, ki se razlikujejo po aktivnosti posameznega presnovnega encima. To so tako imenovani "ekstenzivni" metabolizatorji - posamezniki z normalno stopnjo presnove zdravil (večji del populacije), "počasni" metabolizatorji (posamezniki z zmanjšano stopnjo presnove nekaterih zdravil) in "hitri" ( "čezmerno aktivni") metabolizatorji - posamezniki s povečano hitrostjo biotransformacije nekaterih zdravil. Delež »počasnih« in »hitrih« metabolizatorjev za posamezne presnovne encime razkriva pomembne medpopulacijske razlike. Hkrati ni vedno opaziti popolne korelacije genotipa in fenotipa v hitrosti presnove zdravil, kar kaže na potrebo po uporabi biokemičnega nadzora pri genotipizaciji presnovnih encimov.

Razmislimo o funkcionalnih značilnostih polimorfizma glavnih genov superdružin citokroma CYP-450, ki sodelujejo pri presnovi zdravil. Podrobne informacije o lastnostih presnovnih encimov, njihovih substratnih značilnostih in genetskem polimorfizmu najdete v vrsti domačih monografij in učbenikov o klinični farmakogenetiki.

Družina P-450 CYP1 presnavlja relativno majhen delež ksenobiotikov, med katerimi so najpomembnejši policiklični aromatski ogljikovodiki (PAH), glavne sestavine tobačnega dima.

Posebno pomembno vlogo pri tem imata gena CYP1A1 in CYP1A2, ki se nahajata na kromosomu 15. Ekspresijo obeh genov uravnava kompleks, ki ga tvori receptor Ah z inducirajočo molekulo PAH, ki prodre v jedro in specifično stimulira ekspresijo teh geni.

CYP1A1 kodira protein z aktivnostjo aril hidrokarbonat hidroksilaze, ki nadzoruje začetni metabolizem PAH, kar vodi do tvorbe rakotvornih snovi (na primer benzopirena, ki nastaja med kajenjem). Polimorfizem gena CYP1A1 povzročajo tritočkovne mutacije: C4887A in A4889G v eksonu 7 in T6235C v 3'-bočni regiji. Za zamenjavo G4889(Val)+C6235 je značilen pojav "hitrega" alela *2B. Je 3-krat bolj aktiven kot alel divjega tipa. *2B se pojavi pri do 7 % belcev in velja za dejavnik tveganja za pljučnega raka. Dokazano je, da se ob prisotnosti alela *2B pri kadilcih tveganje za nastanek pljučnega raka poveča za več kot sedemkrat v primerjavi z nekadilci. Tveganje postane še večje, če ima kadilec poleg alela *2B gena CYP1A1 tudi »slabši« alel gena GSTM1. Alela *2A (C6235) in *4 (A4887(Asp) se pojavljata v populaciji le s frekvenco 1-3%. Hkrati je alel *2A povezan z dedno nagnjenostjo k levkemiji in odpornostjo na zdravljenje z zdravili. za to bolezen.

Genski produkt CYP1A2 presnavlja samo PAH, ampak tudi spojine, kot so kofein, teofilin itd. Dokazano je, da prisotnost alela *1A gena CYP1A2 zavira presnovo zdravil, kot so kofein, deazepam, verapamil, metadon, teofilin, estradiol.

Družino P-450 CYP2 predstavlja skupina funkcionalno najpomembnejših encimov, ki presnavljajo ogromno število različnih zdravil. Njihova aktivnost razkriva izrazito odvisnost od genetskega polimorfizma.

Poddružina CYP2A je najpomembnejši izoencim te poddružine. Sodeluje pri pretvorbi nikotina v kotinin, pri hidroksilaciji kumarina in ciklofozamida ter prispeva k presnovi ritonavirja, paracetamola in valprojske kisline. CYP2A6 sodeluje pri bioaktivaciji sestavin tobačnega dima – nitrozaminov, ki povzročajo pljučnega raka. Gen CYP1A6 se nahaja na 19. kromosomu v lokusu 19q13.2. Gen se izraža predvsem v jetrih. Dokazano je, da je alel *4 gena CYP1A6 zaščiten, tj. povezan z manjšim tveganjem za pljučnega raka. Prisotnost alelov *2 in *3 je povezana z zmanjšano presnovo kumarina, kar je pomembno pri odmerjanju tega zdravila zaradi možnih hepatotoksičnih učinkov.

Poddružina CYP2B. Vse encime te poddružine inducira fenobarbital. Najpomembnejši encim je CYP2B6, ki presnavlja številne citostatike (ciklofozamid), protivirusna zdravila (efavirenz in nevirapin), antidepresive (bupropion), anestetike (propofol) in sintetične opioide (metadon), sodeluje pa tudi pri presnovi endogenih steroidov. Gen CYP2B6 se nahaja na istem lokusu kot gen CYP2A6 in se izraža predvsem v jetrih. Prisotnost počasnih alelov gena CYP2B6 (*2, *4, *5, *6) zmanjša hitrost presnove protivirusnih zdravil, kar povzroči zmanjšanje očistka in poveča tveganje za zaplete v CNS.

Poddružina CYP2C ima ključno vlogo pri presnovi številnih zdravil. Skupna lastnost teh izoencimov je prisotnost aktivnosti 4-hidrolaze proti antikonvulzivu mefenitoinu.

Za klinično farmakogenetiko je še posebej pomembno testiranje polimorfizma gena CYP2C9, lokaliziranega v lokusu 10q24. Gen se izraža predvsem v jetrih in je glavni metabolizator zaviralcev angiotenzinskih receptorjev (losartana in irbersartana). Njegovi substrati so tudi antikoagulanti (varfarin), zdravila za zniževanje sladkorja (glipizid), antikonvulzivi (fenitoin, diazepam), antidepresivi (amitriptilin, klomipramin, imipramin), zaviralci protonske črpalke (omeprazol), nesteroidna protivnetna zdravila (diklofenak, ibuprofen, piroksikam), tolbutamin. Kot že rečeno, je bila analiza polimorfizma gena CYP2C9 prvi uradno odobren genetski test (glej zgoraj). Število posameznikov z zmanjšano aktivnostjo tega encima v domači populaciji je do 20%. Hkrati je treba, da bi se izognili neželenim stranskim učinkom, terapevtski odmerek zgornjih zdravil pri nosilcih alelov *2 in *3 gena CYP2C9 zmanjšati za 2-4 krat.

Gen CYP2C19 se nahaja na lokusu 10q24.1-q24.3 in se izraža v jetrih. Njegov proteinski produkt je glavni encim pri presnovi zaviralcev protonske črpalke (omeprazol) in antikonvulzivov (proguanil, valprojska kislina, diazepam, barbiturati). Pogostnost njegovega "počasnega" alela (*2) v evropski populaciji se giblje od 5 do 200 %.

Poddružina CYP2D. Citokrom CYP2D6 presnavlja približno 20 % vseh znanih zdravil. Gen CYP2D6 se nahaja na 22. kromosomu na lokusu 22q13.1. Glavno mesto njegovega izražanja so jetra. Trenutno je v genu CYP2D6 identificiranih več kot 36 alelov, za nekatere je značilna odsotnost beljakovinskega produkta, drugi pa vodijo do pojava encima s spremenjenimi lastnostmi. Substrati encima CYP2D6 so zdravila, ki se pogosto uporabljajo v klinični praksi, kot so zaviralci adrenergičnih receptorjev beta, antidepresivi, antipsihotropne snovi, antiaritmiki, antipsihotiki, antihipertenzivi, zaviralci monooksid reduktaze, derivati morfina, nevrotransmiterji (dopamini), analgetiki, opiati. Glede na to, da je približno 6-10% belcev počasnih metabolizatorjev tega encima, je potreba po genetskem testiranju CYP2D6 za prilagoditev odmerkov teh zdravil očitna. Poleg tega so "funkcionalno oslabljeni" aleli tega gena povezani z dedno nagnjenostjo k tako resnim boleznim, kot so pljučni rak, rak črevesja itd.

Poddružina CYP2E. Citokrom CYP2E1 spada med encime, inducibilne z etanolom. Njegovi substrati so tetraklorid ogljika, dimetilnitrozamin. Obstajajo dokazi, da je CYP2E1 skupaj s CYP1A2 vpleten v pretvorbo paracetamola v N-acetilbenzokinonimin, ki ima močan hepatotoksični učinek. Poleg tega je najpomembnejši izoencim skupine citokromov, ki oksidirajo holesterol lipoproteinov nizke gostote, kar posledično vodi v nastanek aterosklerotičnih plakov. Gen CYP2E1 se nahaja na lokusu 10q24.3-qter in se izraža v jetrih odraslih. Polimorfizem Taq1 v genu CYP2E1 povzroči zmanjšanje aktivnosti tega encima. Homozigoti M/M za oslabljeni alel gena CYP2E1 kažejo povečano občutljivost na zgoraj omenjena zdravila zaradi njihove zapoznele razstrupljanja.

Družina citokroma P-450 CYP3

Poddružina CYP3A je najštevilčnejša. Predstavlja približno 30 % vseh izoencimov citokroma P-450 v jetrih in 70 % vseh izoencimov stene prebavnega trakta. Najpomembnejša sta encima CYP3A4 in CYP3A5, katerih geni se nahajajo na lokusu 7q22.1. Gen CYP3A4 se pretežno izraža v jetrih, medtem ko se CYP3A5 izraža v prebavilih.

Encim CYP3A4 presnavlja več kot 60 % vseh zdravil in ima pomembno vlogo pri presnovi testosterona in estrogena. Alelne različice gena CYP3A4 so zelo številne, vendar so podatki o njihovem vplivu na farmakokinetiko posameznih zdravil protislovni.

Encim CYP3A5 presnavlja nekatera zdravila, s katerimi sodeluje CYP3A4. Dokazano je, da prisotnost alela *3 gena CYP3A5 vodi do zmanjšanja očistka zdravil, kot so alprazolam, midazolam, sakvinavir.

Paraoksonaza je encim, odgovoren za sintezo paraoksonaze, beljakovine krvne plazme. Poleg tega encim inaktivira organofosfate, organofosfate, karbamate in estre ocetne kisline. Nekatere od teh snovi so kemična bojna sredstva – sarin, soman, tabun. Od treh znanih izooblik je PON1 najpomembnejša. Njegov gen se nahaja na lokusu 7q21.3. Najbolj pomemben in raziskan polimorfizem je zamenjava arginina z glutaminom na položaju 192 (polimorfizem L/M). Dokazano je, da je alel M povezan z zmanjšano presnovo organofosfornih spojin.

Alel M in genotip M/M povečata tveganje za nastanek Parkinsonove bolezni, zlasti v kombinaciji z alelom 5 gena GSTP1, in sta povezana s tvorbo aterosklerotičnih plakov.

Alkoholne in aldehidne dehidrogenaze

Alkohol dehidrogenaza je ključni encim pri katabolizmu etanola in drugih alkoholov, ki oksidira alkohole v aldehide. Pri odraslih se gen ADH1B izraža v jetrih. Obstaja določena dinamika stopnje njegovega izražanja glede na starost. Gen ADH1B (ADH2) se nahaja na lokusu 4q22. Najbolj raziskan polimorfizem je G141A. Dokazano je, da je alel A povezan s povečano aktivnostjo encima, kar vodi do prekomernega kopičenja vmesnih presnovnih produktov - aldehidov, ki imajo izrazit toksični učinek. Posamezniki z alelom A gena ADH1B imajo povečano občutljivost na etanol in manj nagnjeni k alkoholizmu.

V jetrnih celicah sta prisotni tudi dve aldehid dehidrogenazi: ALDH1 (citosolna) in ALDH2 (mitohondrijska). Gen ALDH2 se nahaja na lokusu 12q24.2, njegov produkt pa igra ključno vlogo pri pretvorbi toksičnih aldehidov v ustrezne karboksilne kisline, ki se zlahka odstranijo iz telesa. ALDH2 ima pomembno vlogo pri katabolizmu alkohola. Znano je, da je pri predstavnikih rumene rase zastrupitev z alkoholom posledica odsotnosti ALDH2 pri skoraj 50% prebivalstva. Polimorfizem v genu ALDH2 vodi do zamenjave Glu na mestu 487 proteina (alel ALDH2*1) z Lys (alel ALDH2*2). Alel ALDH2*2 kodira encim z zmanjšano aktivnostjo. Pri heterozigotih se aktivnost encima zmanjša za 10-krat. Encim ALDH2 je bil vpleten v patogenezo različnih rakavih obolenj, povezanih z alkoholom – hepatocelularnega karcinoma, raka požiralnika, žrela in ustne votline.

Intenzivno uživanje alkohola pri osebah z neugodnimi alelnimi različicami genov ADH1B in ALDH2 lahko vodi do hitrega razvoja jetrnih zapletov: alkoholne bolezni in ciroze jeter.

Polunina T.E.

Oksana Mikhailovna Drapkina

Nadaljujemo s programom. Naša predavanja in razprave o ginekologiji se bližajo koncu, v predpise smo vstopili v celoti, zato se bomo trudili, da iz tega ne bi šli. Profesorica Polunina Tatyana Evgenievna odpre oddelek za gastroenterologijo. Predavanja "Vloga družine citokroma P450 v patogenezi in zdravljenju nealkoholne maščobne bolezni jeter."

Tatyana Evgenievna Polunina, profesorica, doktorica medicinskih znanosti:

- Citokromi P450 (CYP 450) - tako se imenuje velika družina univerzalnih encimov v človeškem telesu. Citokromi P450 imajo pomembno vlogo pri oksidaciji številnih spojin, kot so endogene spojine (steroidi, žolčne kisline, maščobne kisline, prostaglandini, levkotrieni, biogeni amini) kot tudi eksogene spojine (zdravila, industrijski onesnaževalci, pesticidi, rakotvorne in mutagene snovi) , slednje imenujemo ksenobiotiki.

Na tem diapozitivu lahko vidite, kje se nahajajo citokromi P450. Nahajajo se v hepatocitu, v citosolu. Osnova za lokacijo je endoplazmatski retikulum. In zlasti lipidna membrana, ki vsebuje dvosloj fosfolipidov, ima na sebi več povezanih struktur. To je citokrom, ki vključuje železov protein, nikotinamid adenin dinukleotid in oksidoreduktazo, ki bo vključen v kompleks presnove zdravil in zgoraj navedenih ksenobiotikov.

Najpogostejši predstavniki te skupine, na katere se kliniki obračajo, so citokromi P452 AC, P450 2D, P450 2E1, P450 3A4. Ti encimi katalizirajo širok spekter presnovnih reakcij in en sam citokrom lahko presnavlja več zdravil, ki imajo različne kemijske strukture. Isto zdravilo ima različne učinke na citokrom P450 in na različne organe. In tu je predvsem najpomembnejši citokrom, na katerega smo pozorni, citokrom P450 2E – najpomembnejši izoencim citokroma P450, razgrajuje lipoproteine nizke gostote.

Trenutno so bile razvite metode ne le za fenotipizacijo, ki temeljijo na substratni specifičnosti določenih izoencimov citokroma P450, ampak tudi aktivnost posameznega encima in metabolizem določajo farmakokinetika substrata markerja in spremembe v koncentracijah nespremenjena snov in njen metabolit. Toda določitev izoencimov citokroma P450 z identifikacijo genov ustreznih izoencimov se izvaja z verižno reakcijo s polimerazo. To se imenuje genotipizacija izoencima citokroma P450.

Na tem prosojnici vidimo, da se v hepatocitu, mestu, kjer se nahajajo endoplazmatski retikulum, citokromi P450, ki jih je več kot 50, in zdravila, ki se razgradijo v določenem citokromu, v nekaterih primerih združi z citokroma in tvori mehurček, ki poškoduje hepatocit, kar povzroči stres in citokine; vodi do aktivacije faktorja tumorske nekroze in je predvsem sprožilni dejavnik za sprožitev kaspaz, kar se kaže s katalitičnimi procesi.

Nealkoholna zamaščena jetrna bolezen, ki je bila pozneje opredeljena kot nozološka entiteta, se od leta 1980 imenuje brezalkoholna zamaščena jetrna bolezen (NAFLD), pri čemer so ugotovili spremembe v jetrih bolnikov, ki ne zlorabljajo alkohola, podobne tistim poškodb zaradi alkohola.

Naravni potek brezalkoholne maščobne bolezni jeter vključuje steatozo kot začetno stopnjo, ki je lahko asimptomatska, ne da bi napredovala, in steatohepatitis, ki ga spremljajo strašne avtonomne manifestacije, sindrom citolize in dispeptični pojavi. Z razvojem fibroze se pojavi precej resen problem - ciroza jeter, v prihodnosti pa se razvije portalna hipertenzija in karcinom.

Rad bi vas opozoril na dejstvo, da je leta 1894 Kiernan predlagal določeno arhitektoniko jeter, ki je sestavljena iz žarkovne strukture. Na obrobju žarkov, ki jih sestavljajo poligonalni hepatociti, je triada: žolčni kanal, portalna vena in arterija. Ta diapozitiv predstavlja normalno zdravo maščobno infiltracijo jeter in hepatocitov. Jetrna steatoza, ki je ena od prvih faz razvoja nealkoholne maščobne bolezni jeter, je v morfološki obliki predstavljena na tem diagramu.

Naslednja možnost za razvoj vnetnega procesa, ki vodi v fibrozno tkivo, njegovo širjenje skozi jetra, vidimo steatohepatitis in kasneje cirozo jeter z razvojem portalne hipertenzije. Najpogosteje je to mikronodularna ciroza jeter, ki je že jasno ugotovljena v fazah razvoja nealkoholne maščobne bolezni jeter, spremlja jo portalna hipertenzija, krčne žile požiralnika, želodca, zapleti, značilni za cirozo jeter in smrt.

Z brezalkoholnim steatohepatitisom se razvijejo najpogostejši trenutki, ki so najpogosteje povezani kot sočasne bolezni: diabetes mellitus, debelost. Pri bolnikih se brezalkoholni steatohepatitis razvije do 75%, če pa sta diabetes mellitus in debelost kombinirana, je to že 90% bolnikov z brezalkoholno maščobno boleznijo jeter.

Jetra so nedvomno glavni tarčni organ, prizadet pri presnovnem sindromu. Inzulinska rezistenca je ključna značilnost, ki je osnova za kopičenje lipidov v hepatocitih, zamaščenost jeter, nealkoholni steatohepatitis in cirozo jeter.

Rad bi opozoril na dejstvo, da presnovni sindrom ne vključuje le motene tolerance za glukozo, temveč tudi dislipidemijo, abdominalno-visceralno debelost, inzulinsko rezistenco in hiperinzulinemijo, arterijsko hipertenzijo, zgodnjo aterosklerozo, moteno hemostazo, hiperurikemijo, hiperandrogenizem. Naj povem, da je nealkoholna zamaščenost jeter, steatoza, del presnovnega sindroma in je trenutno kvintet, ki so ga prej imenovali »smrtni kvartet«.

Dejavniki tveganja, predstavljeni na tem diapozitivu, se včasih spreminjajo v različnih državah, zlasti se ameriška stališča in evropska stališča nekoliko razlikujejo. Toda kljub temu so obseg pasu, raven trigliceridov, lipoproteinov, krvni tlak, zlasti 130/85, raven glukoze tisti kazalniki, ki jih je treba spremljati pri bolniku z metaboličnim sindromom.

Bolezni, povezane s presnovo lipidov, so: nealkoholna zamaščenost jeter, sladkorna bolezen tipa 2, ishemična bolezen jeter, hipertenzija.

V shemi patogeneze je insulinska rezistenca maščobnega tkiva še posebej pomembna. Povečanje lipogeneze, to je povečanje ravni maščobnih kislin, povečanje sinteze trigliceridov in lipotoksičnost vodijo v razvoj inzulinske rezistence, to pa vodi do presnovnih disfunkcij, stresa endoplazmatskega retikuluma, v katerem maščoba kisline in zlasti lipoproteini se prav tako presnavljajo in do aktivacije vnetja. To so Kupfferjeve celice in zvezdaste celice, ki nadalje vodijo ne samo do dviga ravni lipidov zelo nizke gostote, to nedvomno vodi do razvoja steatohepatitisa s fibrozo in dobimo aktivnost procesa, ki se pomika proti cirozi. jeter.

Na ravni hepatocita, maščobne kisline, ki se esterificirajo v trigliceride in se izvažajo kot lipoproteini nizke gostote, je to stanje v normalnem hepatocitu, ki je povezano z oksidacijo v mitohondrijih, peroksisomih in mikrosomih.

Nedvomno ima v mehanizmu inzulinske rezistence, ki je tu predstavljen, ključno vlogo tumor nekrotični faktor, prosti radikali, leptin, maščobne kisline in povečana lipoliza, ki vodi do absorpcije maščobnih kislin, do motenj β-oksidacije. maščobnih kislin v mitohondrijih in tudi na kopičenje maščobnih kislin v hepatocitih.

Indukcija citokromov P450 4A11 in P450 2E1 vodi do peroksidacije lipidov, kar nedvomno vodi do aktivacije momentov, povezanih s kopičenjem trigliceridov. Hiperinzulinemija je ključni dejavnik, ki vodi do insulinske rezistence. Prav tako vodi do povečanja glikolize, sinteze maščobnih kislin in kopičenja trigliceridov v hepatocitih.

Naslednji diapozitiv prikazuje mehanizem interakcije med mikrosomsko oksidacijo in mitohondrijsko β-oksidacijo. Upoštevajte, da mitohondrijska Ω-oksidacija in mitohondrijska β-oksidacija vodita do aktivacije tako imenovanih peroksisomskih β-oksidacijskih receptorjev in zlasti receptorjev, aktiviranih pri proliferaciji peroksisoma. To vodi do izraza kopičenja določenega proteina in temu primerno acetil-koencima A, ki se kopiči in sproži mehanizem, vodi do preobremenitve dikarboksilnih maščobnih kislin.

Na naslednjem diapozitivu vidite, da steatohepatitis in fibroza nastaneta v ozadju mitohondrijskih reaktivnih kisikovih vrst. Ključna točka za sprožitev fibroze je nedvomno kopičenje malondialdehida, ki povzroči nastanek vnetnih infiltratov, fibrozo in aktivacijo zvezdastih celic. Zvezdaste celice sprožijo indukcijo citokinov, kot so tumorski nekrotični faktor in transformirajoči rastni faktorji. Izčrpanost antioksidativnega sistema povzroči sprožitev Fas-leganda, mitohondrijske reaktivne kisikove spojine, pride do nekroze hepatocitov, nadaljnji razvoj fibroznega tkiva, ki je osnova za nastanek ciroze.

Ta diapozitiv prikazuje diagram, vidite presežek lipidov, ki se kopičijo v hepatocitih. Mitohondrijska disfunkcija in disfunkcija citokroma P450 vodi do aktivacije lipidne peroksidacije, proženja Kupfferjevih celic, vnetnih citokinov, aktivacije zvezdastih celic in apoptoze, kar nadalje vodi do razvoja nekroze hepatocitov.

Metabolični sindrom je zelo pomemben, saj je nealkoholna zamaščenost jeter del metaboličnega sindroma. Pa ne samo na hepatocitu, v katerem se poveča raven lipoproteinov nizke in zelo nizke gostote, trigliceridov (to je zelo pomembno), ampak vpliva tudi na endotelijsko celico. Pojavi se disfunkcija endotelija in sproži se tudi moment, ki je povezan s peroksidacijo lipidov, kopičenjem snovi, ki vplivajo na aterosklerozo, nenadno smrtjo, srčnimi infarkti.

Nedvomno je povečanje ravni prostih maščobnih kislin povezano z adipociti. Zlasti znižanje zaestrenega holesterola vodi tudi do različnih obremenitev jedrnega receptorja. In tako imenovani aktivirani peroksisomski proliferacijski receptor je trenutno še posebej pomemben, vanj so usmerjene vse oči znanstvenikov, ki se ukvarjajo z debelostjo, sladkorno boleznijo in nealkoholno maščobno boleznijo jeter.

Monocit (makrofag), v nekaterih primerih povečanje ravni vnetnih odzivnikov (tumorski nekrotični faktor, interlevkini-6, membranski toll-like receptorji, proste maščobne kisline) sproži tudi trenutke, ki so povezani prav s patološkimi učinki maščobnih kisline.

Merila za ocenjevanje insulinske rezistence so vsem znana že od leta 1985. Določa se z indeksom HOMA – Homeostasis Model Assessment, in sodobnejšim indeksom QUICKI – Quantitative Insulin Sensitivity. Tukaj so koncentracija insulina, glukoze v serumu, pa tudi norme.

Poudarjamo, da vsem bolnikom z nealkoholno zamaščeno boleznijo jeter ni treba opraviti biopsije. Trenutno imamo trenutke, ki nam omogočajo določitev stopnje maščobne infiltracije jeter. In še posebej, to je fibrotest.

V algoritmu za diagnosticiranje nealkoholne zamaščenosti jeter smo pozorni ne le na specifične znake, temveč tudi na aktivnost encimov alaninske in asparaginske transaminaze, gama-glutamil transpeptidaze, alkalne fosfataze, pozorni smo na zaužitje alkohola, o katerem so razpravljali prejšnji kolegi. Pozoren pa bi bil seveda na dejavnike tveganja: presnovni sindrom, insulinsko rezistenco, diabetes mellitus. Za odpravo te situacije je predpisano zdravljenje, če je potrebno, biopsija jeter. Nedvomno so potrebne absolutne indikacije za biopsijo. In če indeks telesne mase presega 35 in 40, potem se že izvajajo ukrepi, povezani s kirurškim zdravljenjem.

Rada bi vas opozorila na vrsto zdravil (nesteroidna - protivnetna glukokortikoza in steroidna zdravila, tetraciklinski antibiotiki), vrsto prehranskih dejavnikov (stradanje, hitro hujšanje, kirurški posegi, presnovni genetski dejavniki, pri. zlasti dedna hemokromatoza, različni strupi) in druge sočasne bolezni. To je zelo pomembno za diferencialno diagnozo.

V fazi steatoze je pomembno zdravljenje debelosti, inzulinske rezistence in dislipidemije. V fazi steatohepatitisa je najpomembnejša odprava oksidativnega stresa, vnetja in fibroze.

Prekomerna indukcija citokroma P450 2E škodljivo vpliva na hepatocite zaradi sproščanja prostih radikalov. Esencialni fosfolipidi ne delujejo le kot antioksidanti, ampak služijo tudi kot zelo pomembna točka za zmanjšanje aktivnosti citokroma 2E1, kot je prikazano v delih M. Aleinika. Rezultati nekaterih študij kažejo, da lahko uvedba esencialnih fosfolipidov zmanjša indukcijo citokroma P450 2E (dela Vladimirja Trofimoviča Ivaškina, ki so bila predstavljena z Marino Viktorovno Maevsko v ruskih virih leta 2004).

Zvezdaste celice sodelujejo pri nastanku končne faze nealkoholne maščobne bolezni jeter. In v laboratorijskih poskusih je bilo dokazano, da popolno preprečevanje aktivacije zvezdastih celic z uporabo zaviralcev CYP2E1 preprečuje razvoj ciroze.

Rad bi vas opozoril na dejstvo, da ne le ruski avtor M. Aleinik, ampak tudi japonski avtor Akiyama v reviji "Hepatology" leta 2009, na podlagi modela alkoholne poškodbe jeter, posveča pozornost tudi citokromu P450. 2E, acetil-CoA oksidaze in nikotinamid adenin dinukleotid oksidaze, da esencialni fosfolipidi kažejo protivnetno, antiapoptotično in antifibrotično aktivnost pri tej patologiji.

To je teoretična različica predpostavke o uporabi zaviralcev citokroma P450, zlasti zdravila "Essentiale", ki je referenca in je najpomembnejši trenutek za inhibicijo citokroma P450 2E in s tem P450 4A11. To preprečuje oksidacijo lipidov, glikolizo in zmanjša sintezo maščobnih kislin.

Pri zdravljenju brezalkoholne maščobne bolezni jeter so predstavljena zdravila: inzulinski senzibilizatorji, antioksidanti, hepatoprotektorji, protimikrobna zdravila.

Vendar bi rad pozoren na membranske fosfolipide. So glavne lipidne sestavine celičnih membran. Poškodba fosfolipidnih membran vodi do sindroma citolize, presežek reaktivnih kisikovih vrst pa vodi do poškodbe fosfolipidnih membran na podlagi mikrosomske γ-oksidacije in peroksimalne β-oksidacije. V skladu s tem je poškodba fosfolipidnih membran celična smrt, kar vodi do začetka fibroze in aktivacije zvezdastih celic.

Poškodba strukture jeter je poškodba membran. V različici esencialnih fosfolipidov gre za snov, ki namesto lipidov obnavlja celične membrane. Obnova strukture jeter omogoča ponovno vzpostavitev delovanja jeter.

Naši bolniki ne trpijo le za alkoholno zamaščenostjo jeter, alkoholnim hepatitisom, ampak tudi za drugimi boleznimi jeter, to je neizpodbitno dejstvo. Rada bi vas opozorila na dejstvo, da imajo esencialni fosfolipidi po E. Kunzu (2008 monografija) antifibrotični učinek, učinek, ki stabilizira žolč in membrano hepatocitov.

To je publikacija, ki je bila izdana leta 2008 na podlagi farmakoloških in kliničnih podatkov. Zdi se, da je zdravljenje z esencialnimi fosfolipidi najprimernejša izbira za bistveno zmanjšanje manifestacije in odpravo zamaščenih jeter različnih etiologij, ki so se razvile zaradi uživanja alkohola, debelosti in tudi če vzroka ni mogoče ugotoviti.

Rad bi poudaril, da obstaja več študij o Essentiale. Te študije so vsem dobro znane. Vendar bi rad povedal, da pri sladkorni bolezni "Essentiale" bolnikom z brezalkoholno boleznijo jeter omogoča normalizacijo ravni glukoze, glikiranega hemoglobina, serumskega holesterola.

Na koncu bi rad povedal, da je poškodba jeter, za katero je značilno kopičenje maščobe v odsotnosti zlorabe alkohola, znana kot brezalkoholna maščobna bolezen jeter. Dejavniki tveganja so debelost, sladkorna bolezen tipa 2. V patogenezi nealkoholne zamaščenosti jeter je zlasti pomembna prekomerna aktivnost citokroma P450 2E1. Klinične različice poteka bolezni: bolečina v desnem hipohondriju, astenovegetativne in dispeptične motnje, hepatomegalija. In naš diagnostični algoritem temelji na doslednem izključevanju alkoholnih in iatrogenih ter virusnih lezij jeter.