Heparini z nizko molekulsko maso v tabletah. Klinična in ekonomska analiza uporabe nizkomolekularnih heparinov v rutinski klinični praksi
Nefrakcionirani heparin običajno pridobljen iz črevesne sluznice ali govejih pljuč. Zaradi te ekstrakcije se polisaharidi razgradijo v heterogeno zmes z molekulsko maso od 300 do 30.000 kDa. Vse nefrakcionirane heparine je treba standardizirati.
Heparin z nizko molekulsko maso pridobljeno s frakcioniranjem, kemično hidrolizo, depolimerizacijo. Komercialni pripravki imajo povprečno molekulsko maso 5000 kDa, tj. od 1000 do 10.000 kDa. Opozoriti je treba, da imajo LMWH, proizvedeni z različnimi metodami, individualne farmakokinetične in farmakodinamične značilnosti in niso vedno zamenljivi. Glede na mehanizem delovanja se antikoagulantni učinki LMWH razlikujejo od učinkov konvencionalnega heparina, ker:
Razmerje med antitrombinom in antifaktorjem Xa se zmanjša z 1:1 na 1:4;
farmakokinetične lastnosti imajo izrazito medvrstno variabilnost, vsaj v zvezi z vezavo na beljakovine;
zmanjšana interakcija s trombociti v primerjavi s heparinom.
Heparin z nizko molekulsko maso ima nekaj prednosti pred heparinom. Pri subkutanem dajanju doseže LMWH najvišjo raven v 2-3 urah, razpolovni čas pa je približno 4 ure (tj. 2-krat daljši kot pri standardnem heparinu). S to uvedbo je biološka uporabnost LMWH 90 %, heparina pa 20 %. LMWH imajo bolj predvidljiv odziv na dajanje, kar kaže, da ni potrebe po stalnem spremljanju. LMWH so enako učinkoviti kot običajni heparin pri preprečevanju in zdravljenju venske tromboze, vendar je veliko manj verjetno, da bodo povzročili zaplete s krvavitvami.
Enoksaparin natrij je bil prvi LMWH, odobren v ZDA za preprečevanje globoke venske tromboze po operaciji kolka. Poleg tega je bil enoksaparin odobren za dnevno bolnišnično ali ambulantno uporabo. Enoksaparin so primerjali s standardnim heparinom pri zdravljenju akutne koronarne insuficience, vključno z nestabilno angino pektoris in akutnim miokardnim infarktom. Študije so pokazale, da je enoksaparin pri akutnem miokardnem infarktu učinkovitejši od heparina. Odmerjanje enoksaparina pri zdravljenju globoke venske tromboze ali pljučne embolije je 30 mg subkutano 2-krat na dan 6 dni ali več, odvisno od klinične situacije. Neželeni učinki: krvavitev, trombocitopenija in lokalno draženje.
Serumski razpolovni čas drugega NMG(reviparin) je 3,3 ure.
Trombogeni učinki Trombin ima osrednjo vlogo v multifaktorski patogenezi trombotičnih motenj. Inaktivacija tega encima ali prenehanje njegovega nastajanja lahko zavre s trombinom povzročeno trombozo.
Hirudin- beljakovine (7 kDa), sestavljene iz 65 aminokislin. Ta protein je izoliran iz žlez slinavk medicinske pijavke in je specifičen antagonist trombina. Za uporabo je odobren tudi rekombinantni analog hirudina, lepirudin, izoliran iz celic kvasovk. Lepirudin in njegovi analogi so močni neposredni zaviralci trombina. Za razliko od heparina (ki za zaviranje trombina potrebuje antitrombin III) lepirudin deluje neposredno na trombin. Teoretično je neposredna inhibicija trombina varnejša. ne vpliva na delovanje trombocitov. Poleg tega ne povzroča trombocitopenije.
Heparini z nizko molekulsko maso (LMWH)
antikoagulant hirudin aktivator krvi
Rezultati kliničnih študij kažejo na učinkovitost heparina pri akutnem miokardnem infarktu, nestabilni angini pektoris, globoki venski trombozi spodnjih okončin in nekaterih drugih stanjih. Vendar pa nezmožnost natančne napovedi resnosti antikoagulantnega učinka zahteva redne in pogoste laboratorijske preiskave za določitev časa strjevanja krvi ali aktiviranega delnega tromboplastinskega časa. Poleg tega ima heparin stranske učinke, zlasti lahko povzroči osteoporozo, trombocitopenijo in spodbuja agregacijo trombocitov. V zvezi s tem so bili razviti nizkomolekularni heparini (LMWH), izolirani iz "nefrakcioniranega" heparina.
S kemijskega vidika je heparin mešanica polimerov, sestavljenih iz saharidnih ostankov, katerih molekulska masa se giblje od 5000-30.000 D. Molekule takega polimera imajo vezavna mesta z antitrombinom krvne plazme - določeno pentasaharidno zaporedje.
Slika 1.
Ko heparin medsebojno deluje z antitrombinom, se aktivnost slednjega močno poveča. To ustvarja predpogoje za zatiranje kaskade reakcij koagulacije krvi, zaradi česar se uresniči antikoagulantni učinek heparina. Treba je opozoriti, da "nefrakcionirani" heparin vsebuje polimere z različnimi dolžinami verig. Majhne molekule heparinov povečajo antikoagulantni učinek z zaviranjem aktivnosti faktorja Xa, vendar ne morejo povečati učinka antitrombina, katerega cilj je zaviranje faktorja koagulacije krvi Pa. Hkrati heparini z daljšo verigo povečajo aktivnost antitrombina proti faktorju Pa. Heparini, ki aktivirajo antitrombin, predstavljajo tretjino tistih, ki tvorijo "nefrakcionirani" heparin.
Tako so s kemijskega vidika LMWH heterogena mešanica sulfatiranih glikozaminoglikanov. Zdravila na osnovi LMWH imajo številne prednosti pred "nefrakcioniranim" heparinom. Tako je z njihovo uporabo mogoče natančneje predvideti od odmerka odvisen antikoagulantni učinek, zanje je značilna povečana biološka uporabnost pri subkutanem dajanju, daljši razpolovni čas, nizka incidenca trombocitopenije, poleg tega ni potrebe po redno določanje časa strjevanja krvi ali aktiviranega delnega tromboplastinskega časa.
riž. 2.
Tabela 1
Primerjalne značilnosti UFH in LMWH
Vsi LMWH imajo podoben mehanizem delovanja, vendar različne molekulske mase določajo njihovo različno aktivnost proti koagulacijskemu faktorju Xa in trombinu ter različne afinitete za plazemske proteine.
Pripravki LMWH se razlikujejo po kemični zgradbi, načinu priprave, razpolovni dobi, specifičnem delovanju, zato jih ni mogoče zamenjati. LMWH pridobivajo z depolimerizacijo heparina, izoliranega iz sluznice prašičev z različnimi metodami. Na primer, dalteparin dobimo z depolimerizacijo z dušikovo kislino, enoksaparin dobimo z benzilacijo, ki ji sledi alkalna depolimerizacija, za pridobitev tinzaparina se uporablja metoda encimske cepitve "nefrakcioniranega" heparina s heparinazo. Z različnimi metodami depolimerizacije pridobivamo LMWH različnih kemijskih struktur z različnim številom vezavnih mest za antitrombin, pa tudi druge funkcionalne kemijske skupine, ki sodelujejo v reakcijah antikoagulantnega sistema krvi. Ker se LMWH razlikujejo po kemični strukturi, imajo ustrezna zdravila te serije specifično aktivnost proti faktorju strjevanja Xa.
Prav tako je treba opozoriti, da imajo pripravki LMWH različno biološko uporabnost, zato so režim odmerjanja, način uporabe in indikacije za uporabo vsakega od njih nekoliko drugačni. Z drugimi besedami, pripravki LMWH niso zamenljivi, uporabljati jih je treba v skladu z odobrenimi indikacijami.
Slika 3.
tabela 2
Farmakološki in klinični učinki nizkomolekularnih heparinov
|
Cilj delovanja LMWH |
Trombin, proteini, makrofagi, trombociti, osteoblasti |
|
Farmakološki lastnosti |
Zmanjšana aktivnost koagulacijskega faktorja IIa; povečana biološka uporabnost; predvidljiv antikoagulacijski učinek; hitra glomerularna filtracija; nizka frekvenca proizvodnje protiteles proti LMWH; rahlo aktiviranje osteoblastov |
|
Posebnosti aplikacije |
LMWH so učinkoviti, če jih dajemo subkutano; ne zahtevajo rednega določanja časa strjevanja krvi ali aktiviranega delnega tromboplastinskega časa; dolga razpolovna doba; terapevtski učinek se kaže pri jemanju 1-krat na dan; nizka incidenca trombocitopenije, ki jo povzroča heparin; nizka pojavnost osteoporoze. |
Poleg učinkov, posredovanih z antitrombinom, imajo LMWH učinek, ki ni povezan z antitrombinom, zlasti povzročajo sproščanje tkivnega zaviralca tromboplastina, zavirajo sproščanje von Willebrandovega faktorja (izločajo ga trombociti in endotelne celice in povzročajo agregacijo trombocitov), odpravljajo prokoagulantno delovanje levkocitov, izboljšanje endotelne funkcije itd.
Trenutno se v klinični praksi uporablja približno 10 vrst LMWH za preprečevanje in zdravljenje tromboze. Vsak od njih ima svoj edinstven spekter antitrombotičnega delovanja, ki določa profil klinične učinkovitosti. V tabeli 3 je prikazan primerjalni opis zdravil te skupine, registriranih in uporabljenih v Rusiji.
Tabela 3
Primerjalne značilnosti nizkomolekularnih heparinov
LMWH so sodobna učinkovita zdravila za zdravljenje in preprečevanje različnih trombemboličnih stanj. LMWH delujejo na različne mehanizme koagulacijskega sistema krvi, poleg tega pa pozitivno vplivajo na krvne in endotelne celice ter oslabijo njihove proagregacijske lastnosti. Nedvomna prednost zdravil te farmakološke serije je odsotnost potrebe po rednem in pogostem vzorčenju krvi za določitev časa strjevanja krvi in aktiviranega delnega tromboplastinskega časa.
Heparini z nizko molekulsko maso
I.I. Staroverci
Če vprašate katerega koli zdravnika, da navede najbolj znano zdravilo iz skupine antikoagulantov, ni dvoma, da bo velika večina zdravnikov imenovala heparin. Nefrakcionirani heparin (UFH), ki vpliva na vse faze koagulacije krvi, se uporablja pri zdravljenju in preprečevanju tromboze in embolije tako v terapevtski kot kirurški praksi.
Hkrati ima NFG številne znane pomanjkljivosti. Eden od njih je posledica farmakokinetike zdravila: UFH je sposoben tvoriti nespecifične vezi z beljakovinami ter krvnimi in žilnimi celicami, kar pri nekaterih bolnikih vodi do nepredvidljivega antikoagulantnega odziva na dajanje zdravila in potrebe po dajanju zelo velikih odmerkov UFH pri drugih (odpornost na heparin). Zdravljenje UFH je povezano z razvojem trombocitopenije (približno 3 % na dan 5-15 zdravljenja) in osteoporoze (2-3 % bolnikov na zdravljenju več kot 3 mesece). Polisaharidi, ki sestavljajo molekulo UFH, imajo molekulsko maso od 3.000 do 30.000 daltonov.
Nizkomolekularni heparini (LMWH) se proizvajajo z različnimi metodami depolimerizacije UFH, tj. so del njegovih molekul s povprečno molekulsko maso 4000-6000 daltonov. UFH in LMWH sta posredna zaviralca trombina, saj za izvajanje svojega antikoagulantnega delovanja potrebujeta kofaktor, antitrombin. Kompleks antitrombin-heparin 1000-krat hitreje inaktivira trombin (faktor II) in faktor Xa. Dolžina molekule UFH (>18 sladkornih ostankov) zadostuje za zaviranje koagulacijskih faktorjev II in Xa ter LMWH (kratka molekula)
Igor Ivanovič Staroverov -
doc. med. znanosti, vodja. Klinični oddelek za urgentno kardiologijo, Inštitut za kardiologijo. A.L. Myasnikov RKNPK MH in SR RF, Moskva.
la) - samo za inaktivacijo faktorja Xa. Majhna velikost molekule LMWH določa izboljšano biološko uporabnost zdravila, ki po subkutanem injiciranju doseže 90%, stabilen in predvidljiv antikoagulantni učinek ter znatno zmanjšanje incidence osteoporoze in trombocitopenije (tabela 1).
Zaradi predvidljivosti delovanja LMWH spremljanje laboratorijskih parametrov med njihovo uporabo ni potrebno (tabela 2) - odmerek se izračuna glede na bolnikovo telesno težo.
LMWH lahko le pogojno imenujemo nov razred antikoagulantov, saj izkušnje njihove uporabe v klinični praksi presegajo 20 let. Danes so najbolj raziskani trije predstavniki te skupine: nadroparin (Fraksiparin), dalteparin (fragmin), enoksaparin (Clexane) (tabela 3). Ta zdravila aktivno nadomeščajo UFH iz klinične prakse in postajajo zdravilo prve izbire pri zdravljenju in preprečevanju venske tromboze, pljučne embolije in pri zdravljenju akutnih koronarnih sindromov.
Kontraindikacije za imenovanje LMWH:
Intoleranca na UFH, saj se LMWH pridobiva iz UFH s kemično in encimsko depolimerizacijo;
Aktivna krvavitev. Če imate kakšno bolezen ali stanje s povečanim tveganjem
krvavitev, je treba oceniti možno korist in tveganje uporabe;
Trombocitopenija v anamnezi zaradi heparina. LMWH se ne sme uporabljati za zdravljenje.
LMWH se med seboj razlikujejo po farmakokinetičnih, bioloških in biofizikalnih lastnostih, povezanih s tehnološkimi posebnostmi proizvodnje. To mora imeti v mislih zdravnik, ko pregleduje rezultate kliničnih preskušanj katerega koli zdravila v tem razredu.
Tabela 1. Karakterizacija heparinov
Značilnosti NFG LMWH
Biološka uporabnost, % 25-30 90-95
Plazemski razpolovni čas krajši daljši
Vpliv na trombocite ++ +/-
Vpliv na hemostazo ++ +/-
Osteoporoza ++ +/-
Trombocitopenija ++
Tabela 2 Kontrola antikoagulantne terapije
Peroralni UFH LMWH anticoa-
Preprečevanje
APTT ali koncentracija heparina v plazmi
Oznake: APTT - delno aktivirani tromboplastinski čas (ciljna raven - 2-kratni presežek normalne ravni); INR - mednarodno normalizirano razmerje.
Tabela 3. Značilnosti farmakokinetike LMWH
Dalte-Enoxa-Nodra-parin parin parin
Parameter
Molekulska masa (povprečje)
Razpolovni čas v plazmi, h
Razmerje aktivnosti anti Xa/anti Na
Biološka uporabnost, %
Tabela 4. Stopnje zapletov pri zdravljenju GVT v bolnišnici in doma
Zapleti LMWH UFH LMWH UFH
(P=247) (P=253) (P=202) (P=198)
TELA, % 5,3 6,7 6,9 8,5
Velika 0,5 2,0 2,0 1,2
krvavitev, %
Smrt, % 6,9 8,0 4,0 6.3
Tabela 5. Metaanaliza preskušanj UFH v primerjavi z LMWH
Zaplet LMWH (%) UFH (%) RR LMWH (%) UFH (%) RR
DVT 5,3 6,7 0,79 13,8 21,2 0,68
PE 0,3 0,7 0,44 1,7 4,1 0,43
Večja krvavitev (1992) 2,6 2,6 1,01 0,9 1,3 0,75
Oznake: RJ - srednje tveganje.
Preprečevanje in zdravljenje venske tromboze in embolije
Samo v Združenih državah med 100.000 in 200.000 bolnikov umre zaradi pljučne embolije (PE) v enem letu (to je več od števila smrti, povezanih z rakom dojke in smrti zaradi prometnih nesreč skupaj). Med življenjem bolnika s pljučno embolijo diagnosticirajo v manj kot 70% primerov v kirurških klinikah in manj kot 30% v terapevtskih. Glede na spodaj navedene klinične in laboratorijske parametre je mogoče identificirati rizično skupino bolnikov, pri katerih je nevarnost globoke venske tromboze (GVT) in PE največja:
Klinični podatki
Trombembolija v anamnezi
Onkologija
Starost >70 let
debelost
dolga
imobiliziran
položaj
Postopno srčno popuščanje
Operacija
Nosečnost
flebeurizma
Peroralni kontraceptivi
Dolga potovanja (letalo, avto itd.)
Laboratorijski podatki
Pomanjkanje antitrombina III
Pomanjkanje proteina C
Pomanjkanje beljakovin B
Pomanjkanje kofaktorja 2 heparina
Odpornost na aktivirani protein C
Hiperhomocisteija-nemija
Visok faktor XI
Visok faktor VIII
Dokazano je, da je uporaba LMWH varna in nič manj učinkovita kot zdravljenje PE z UFH, potrošniške lastnosti LMWH - subkutana pot dajanja in odsotnost potrebe po laboratorijskem nadzoru - dajejo prednost njihovemu imenovanju. Za to se uporablja naslednji režim zdravljenja: dalteparin 100 e./kg 2-krat na dan, enoksaparin 100 e./kg 2-krat na dan, nadroparin 90 e./kg 2-krat na dan.
Trajanje zdravljenja je 5-10 dni. V številnih kliničnih študijah so učinek UFH in LMWH na GVT primerjali z ocenjevanjem venogramov pred zdravljenjem in na 10. dan zdravljenja. Metaanaliza teh študij, ki jo je leta 1996 izvedel B. E^adiva, je pokazala, da je bilo zmanjšanje velikosti tromba opaženo v 64 % primerov zdravljenja z LMWH in pri 50 % bolnikov, zdravljenih z UFH. Povečanje velikosti krvnih strdkov so opazili pri 6 oziroma 12 % bolnikov. Te razlike so pomembne.
Zmanjšanje relativnega tveganja za GVT in PE pri uporabi LMWH proti UFH je: za fraxiparin 0,61 in 0,32, za dalteparin 0,9 in 1,0, za enoksaparin 0,96 oziroma 0,65.
Tako se lahko strinjamo z mnenjem, ki ga je leta 2001 izrazil MunteH1, da je Fraxiparine edini LMWH, učinkovit za zdravljenje GVT v prisotnosti ali odsotnosti PE.
Konec prejšnjega stoletja sta bili izvedeni dve enostavni študiji, v katerih so bili bolniki z diagnosticirano GVT razdeljeni v dve skupini. Prvi je bil hospitaliziran in zdravljen v bolnišnici z intravenskimi infuzijami UFH, drugi pa je bil zdravljen z LMWH doma. Izkazalo se je, da učinkovitost in varnost
varnost zdravljenja bolnikov se praktično ni razlikovala (tabela 4).
Rezultati teh študij so pomembni z ekonomskega in praktičnega vidika, saj upravičujejo nov pristop k zdravljenju velikega števila bolnikov z GVT. Pojav dolgodelujočih LMWH, kot je Fraxiparine forte, ko za doseganje učinka zadošča že ena podkožna injekcija na dan, naredi zdravljenje teh bolnikov na domu bolj realno in ekonomično.
Tromboprofilaksa v kirurgiji
Vprašanja preprečevanja tromboze in embolije v splošni kirurgiji (abdominalni, torakalni, ortopedski, pri onkoloških bolnikih) so še vedno izjemno pomembna. Učinkovitost vnosa 5000 enot je dokazana. NFG subkutano 2 uri pred operacijo in 8-12 ur po njej. To zmanjša tveganje za vensko trombembolijo za 70 % in smrtonosno PE za 50 %. Tromboprofilaksa s fraksiparinom, enoksaparinom in dalteparinom se je izkazala za primerljivo z UFH (tabela 5).
Akutni koronarni sindromi
Razvoj akutnih koronarnih sindromov (AKS) temelji na enem samem patogenetskem mehanizmu, ko se zaradi poškodbe aterosklerotičnega plaka v krvi pojavi glavni aktivator strjevanja -
tkivni faktor (TF). TF se veže na faktorja VII in VIIa ter aktivira faktorja X in Xa, kar vodi do trombinemije in tvorbe fibrina. Zato je uporaba zdravil med poslabšanjem koronarne arterijske bolezni, ki zavirajo aktivnost in tvorbo glavnih koagulacijskih faktorjev - trombina (faktorja II) in faktorja Xa, patogenetsko upravičena metoda zdravljenja tromboze v lumnu koronarne arterije.
Študija učinkovitosti dalteparina pri AKS brez dviga segmenta BT je bila izvedena v 32 velikih študijah. V študiji RH-S so heparin z nizko molekulsko maso proučevali v obdobju hospitalizacije bolnika (1.-6. dan) in po odpustu iz bolnišnice (6.-40. dan) doma. Do 6. dne je bila skupna točka (smrt, MI, revaskularizacija) za 62 % nižja kot pri bolnikih, ki so prejemali aspirin. Vendar do 40. dne teh razlik že ni več.
tulil. V študiji FRIC so zdravljenje z LMWH primerjali z UFH v akutni fazi. Do 6. dne bolezni sta bili obe zdravili približno enako učinkoviti glede na število koronarnih dogodkov - 9,3 oziroma 7,6%. Nadaljevanje zdravljenja z dalteparinom do 45. dneva bolezni je pokazalo prednosti terapije v primerjavi z acetilsalicilno kislino. Podaljšanje terapije z dalteparinom (5000 enot)
2-krat na dan) do 3 mesece (FRISC II) ni povzročilo izboljšanja prognoze po
3 in 6 mesecev opazovanja.
Študija enoksaparina pri bolnikih z AKS v študiji ESSENCE je pokazala prednosti LMWH pred UFH. Skupna končna točka se je znatno zmanjšala do 14. dneva (19,8 % oziroma 16,6 %) in 30. dne (23,3 % oziroma 19,8 %), pa tudi leto kasneje (35,7 % oziroma 32 %).
Rezultat študije TIMI 11 B je potrdil prednosti LMWH nad
UFH Število končnih točk do 8. in 43. dne bolezni se je zmanjšalo glede na enoksaparin (12,4 in 14,5%, oziroma 17,3 in 19,7%).
Nadroparin je bil pri bolnikih z AKS učinkovitejši od placeba, v preskušanju FRAXIS pa je pokazal učinkovitost, ki je primerljiva z UFH.
Dalteparin 120 U/kg vsakih 12 ur subkutano 5-8 dni;
Enoksaparin 1 mg/kg subkutano vsakih 12 ur 2-8 dni do 12,5 dni;
Nadroparin 86 e/kg subkutano vsakih 12 ur 4-8 dni.
Uporaba LMWH pri zdravljenju bolnikov z akutnim koronarnim sindromom brez elevacije ST je postala obvezna v Evropi in nato v ZDA, kar se odraža v ustreznih strokovnih priporočilih (ESC za 2002 in ACC / ANA za 2003). e
VZDUŠJE
T ■ rrur.i/irii!j!ri
Naročnina na znanstveno in praktično revijo "Atmosphere. Cardiology" se nadaljuje
Revija izhaja 4x letno. Stroški šestmesečne naročnine po katalogu agencije "Rospechat" znašajo 44 rubljev, za eno številko - 22 rubljev. Naročniški indeks 81609.
Naročnina na znanstveno in praktično revijo "Atmosphere. Nervous Diseases" se nadaljuje
Naročnino je mogoče izdati na kateri koli pošti v Rusiji in CIS
Revija izhaja 4x letno. Stroški šestmesečne naročnine po katalogu agencije "Rospechat" znašajo 44 rubljev, za eno številko - 22 rubljev. Naročniški indeks 81610.
Naročnina na znanstveno in praktično revijo "Atmosfera. Pulmologija in alergologija" se nadaljuje
Naročnino je mogoče izdati na kateri koli pošti v Rusiji in CIS
Revija izhaja 4x letno. Stroški šestmesečne naročnine po katalogu agencije "Rospechat" znašajo 66 rubljev, za eno številko - 33 rubljev. Naročniški indeks 81166.
Od svojih pacientk, ki načrtujejo ali so že zanosile in so prejele recepte za nizkomolekularne heparine, slišim fraze o "redčenju goste krvi" in o "izboljšanju hemostaze". Še več, pri vprašanju se pogosto izkaže, da so takšne fraze pobrali od zdravstvenih delavcev. Medicinska sestra vzame kri za analizo in vzklikne: "Oh, kako gosto kri imate, česa takega še nisem videl!". Zdravnik, ki je zamišljeno pogledal nerazumljive vijuge v 20 genetskih testih in pol ducata testov koagulograma ter videl razumljive besede "mutacija" in krepke številke, ki presegajo meje referenčnega intervala, izjavi: "Da, hemostaza se norčuje . Koagulabilnost je visoka in mutacije ... "
No, to je vse. Poleg tega bodo vse "pozitivne" spremembe v analizah dokaz pravilnosti imenovanja in uspeha zdravljenja, "negativne" (da ne omenjamo zapletov nosečnosti) - dokaz zahrbtnosti in resnosti bolezni.
In pravzaprav, kaj si ljudje običajno želimo od nosečnosti? Upam si predlagati: da bi potekalo brez zapletov in da bi se rodil donošen zdrav otrok. Načeloma naj vas ne skrbi, kaj se dogaja tam v analizah, če gre vse dobro in se dobro konča. Končno zdrav otrok in odsotnost zapletov sta pomembna izida (kriteriji, »končne točke«), analize pa drugotnega pomena (»nadomestek«). Poglejmo v kuhinjo znanstvene medicine, podatkovno bazo PubMed – kaj je pri tem problemu zanimivega glede osnovnih, kliničnih izidov?
Imenovanje heparinov med nosečnostjo lahko teoretično zasleduje 2 cilja.
- Povečanje verjetnosti poroda in rojstva zdravega otroka.
- Preprečevanje venskih trombemboličnih zapletov (VTEC).
Venskih trombemboličnih zapletov se ne bomo dotikali.
Uporaba LMWH pri ženskah s ponavljajočimi se spontanimi splavi. Randomizirana multicentrična študija v več bolnišnicah v Nemčiji in Avstriji.
Ann Intern Med. 5. maj 2015; 162 (9): 601-9. Heparin z nizko molekulsko maso za ženske z nepojasnjeno ponavljajočo se izgubo nosečnosti: multicentrično preskušanje s shemo minimizacije randomizacije. Schleussner E et al.; Skupina ETHIG II.
Opravljeno je bilo opazovanje 449 nosečnic. 2 skupini nosečnic, ena je dobivala multivitamine, druga multivitamine + dalteparin (Fragmin)
Razlike v nosečnosti do 24 tednov, rojstvo živega otroka in razvoj poznih zapletov nosečnosti niso bile ugotovljene.
Zaključek: uporaba LMWH pri ženskah s ponavljajočimi splavi ne poveča verjetnosti nosečnosti in rojstva zdravega otroka.
LMWH zmanjšujejo tveganje za od placente odvisne zaplete nosečnosti. Metaanaliza rezultatov 6 RCT.
kri. 2014, 6. februar; 123 (6): 822-8. Metaanaliza heparina z nizko molekulsko maso za preprečevanje ponavljajočih se zapletov med nosečnostjo, ki jih povzroča placenta. Rodger M.A. et al. Heparin z nizko molekulsko maso za študijsko skupino zapletov nosečnosti, posredovanih s placento.
Povzetek se začne s stavkom: "35-letna ženska s hudimi zapleti, povezanimi s posteljico, v dveh preteklih nosečnostih postavlja vprašanje: ali bodo heparini z nizko molekulsko maso pomagali preprečiti zaplete, povezane s placento, v naslednji nosečnosti?" Da bi odgovorili na to vprašanje, so se avtorji lotili metaanalize študij, najdenih v podatkovni zbirki Medline, OVID in Cochrane RCT registru na to temo.
Rezultat študije:
LMWH zmanjšujejo tveganje za od placente odvisne zaplete nosečnosti. Hudi zapleti, odvisni od placente (preeklampsija, spontani splav več kot 20 tednov, prezgodnji porod, nizka porodna teža) v skupini LMWH so se razvili pri 18,7% nosečnic, v skupini brez LMWH - pri 42,9%. (Skupaj je bilo opazovanih 848 nosečnic).
Avtorji v razpravi ugotavljajo, da očitno oz. imenovanje LMWH ne zmanjša tveganja zgodnje izgube nosečnosti. To dokazujejo podatki njihove meta-analize (čeprav so bile v središču študije pozne izgube) in rezultati številnih raziskav v zadnjih letih (navedeni spodaj). Očitno je, pravijo avtorji, bistvo v popolnoma različnih mehanizmih teh izgub. Heparini lahko preprečijo trombozo placentnih žil v pozni nosečnosti, vendar v zgodnjih fazah ne morejo pomagati - ni "točke uporabe".
Ali obstaja povezava med trombofilijo (tradicionalno so mišljeni samo polimorfizmi faktorjev II in V) in zapleti v nosečnosti? Avtorji ugotavljajo rahlo povečanje tveganja za izgubo ploda v prisotnosti Leidenovega polimorfizma in nobenega povečanja tveganja v prisotnosti polimorfizma protrombinskega gena. Poleg tega ni bilo nobene povezave med prenašanjem teh polimorfizmov in razvojem placentno odvisnih zapletov. In to pomeni, da obstaja trombofilija ali ne - to verjetno ne bo vplivalo na učinkovitost LMWH pri zmanjševanju tveganja zapletov, odvisnih od posteljice.
Kot vidite, ne govorimo o nikakršnih analizah za oceno tveganja in odločanje o predpisovanju antikoagulantov ali ne. Ocena tveganja ponovno temelji na zgodovini. In LMWH je v določenih situacijah izjemno pomemben! Ampak samo ne zato, da bi "redčili kri".
- Kaandorp SP. Aspirin plus heparin ali samo aspirin pri ženskah s ponavljajočim se spontanim splavom. N Engl J Med 2010; 362 (17):1586-1596.
- Clark P; Sodelavci Scottish Pregnancy Intervention Study (SPIN). Študija SPIN (Scottish Pregnancy Intervention): multicentrično, randomizirano kontrolirano preskušanje heparina z nizko molekulsko maso in nizkih odmerkov aspirina pri ženskah s ponavljajočimi se spontanimi splavi. Kri 2010; 115 (21):4162-4167.
- Laskin CA. Heparin z nizko molekulsko maso in aspirin za ponavljajočo se izgubo nosečnosti: rezultati randomiziranega, kontroliranega preskušanja HepASA. J Rheumatol 2009; 36 (2):279-287.
- Fawzy M. Možnosti zdravljenja in izid nosečnosti pri ženskah z idiopatskim ponavljajočim se spontanim splavom: randomizirana, s placebom kontrolirana študija. Arch Gynecol Obstet 2008; 278 (1):33-38.
- Badawy AM, Heparin z nizko molekulsko maso pri bolnikih s ponavljajočimi se zgodnjimi spontanimi splavi neznane etiologije. J Obstet Gynaecol 2008; 28 (3):280-284.
- Dolitzky M. Naključna študija tromboprofilakse pri ženskah z nepojasnjenimi zaporednimi ponavljajočimi se spontanimi splavi Fertil Steril 2006; 86 (2):362-366.
- Visser J. Tromboprofilaksa za ponavljajoče se spontane splave pri ženskah s trombofilijo ali brez nje. HABENOX: randomizirano multicentrično preskušanje. Thromb Haemost2011; 105 (2):295-301.
Flebolog Ilyukhin Evgeny
| Pripravki, ki vsebujejo nadroparin (nadroparin kalcij, oznaka ATC (ATC) B01AB06) | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Ime | Obrazec za sprostitev | Pakiranje, kos | Država proizvajalka | Cena v Moskvi, r | Ponudbe v Moskvi |
| fraksiparin (fraxiparine) | injekcija, 2850 IE (anti-Xa) v 0,3 ml, v brizgi | 10 | Francija, Glaxo in Sanofi | 2049- (povprečje 3030↗) -4778 | 209↘ |
| fraksiparin (fraxiparine) | injekcija, 3800 IE (anti-Xa) v 0,4 ml, v brizgi | 10 | Francija, Glaxo in Sanofi | 2000 - (povprečje 2890↗) - 4239 | 157↘ |
| fraksiparin (fraxiparine) | injekcija, 5700 IE (anti-Xa) v 0,6 ml, v brizgi | 10 | Francija, Glaxo in Sanofi | 2900 - (povprečje 3057↘) - 8950 | 319↘ |
| fraksiparin (fraxiparine) | injekcija, 7600 IE (anti-Xa) v 0,8 ml, v brizgi | 10 | Francija, Glaxo in Sanofi | 2800 - (povprečje 4734↗) - 6354 | 102↘ |
| Fraxiparine Forte (Fraxiparine Forte) | injekcija, 11.400 ie (anti-Xa) v 0,6 ml, v brizgi | 10 | Francija, Glaxo | 2857 - (povprečje 3330↗) - 6595 | 7↘ |
| Pripravki, ki vsebujejo sulodeksid (sulodeksid, oznaka ATC (ATC) B01AB11) | |||||
| Skupne oblike sproščanja (več kot 100 ponudb v moskovskih lekarnah) | |||||
| Plovilo zaradi F | kapsule 250 LE | 50 | Italija, Alpha Wasserman | 2177 - (povprečje 2579↗) - 3611 | 524↘ |
| Plovilo zaradi F | raztopina za injiciranje, 600LE v 2 ml, v ampuli | 10 | Italija, Alpha Wasserman | 1299 - (sredina 1791↗) - 2527 | 541↘ |
| Pripravki, ki vsebujejo enoksaparin (natrijev enoksaparin, oznaka ATC (ATC) B01AB05) | |||||
| Skupne oblike sproščanja (več kot 100 ponudb v moskovskih lekarnah) | |||||
| Ime | Obrazec za sprostitev | Pakiranje, kos | Država proizvajalka | Cena v Moskvi, r | Ponudbe v Moskvi |
| Clexane (Clexane) | 2 | Francija, Aventis | za 2 kosa: 374- (povprečje 369) -1802 ; za 10 kosov: 1609- (povprečje 1767) - 1876 |
186↘ | |
| Clexane (Clexane) | 10 | Francija, Aventis | 2300 - (povprečje 2855↗) - 3250 | 282↘ | |
| Clexane (Clexane) | 2 | Francija, Aventis | 650 - (povprečje 842↗) - 1008 | 358↘ | |
| Clexane (Clexane) | raztopina za injiciranje, 8 tisoč ie (anti-Xa) v 0,8 ml, v brizgi | 10 | Francija, Aventis | 3692 - (povprečje 4468↘) - 5121 | 251↘ |
| Redke oblike sproščanja (manj kot 100 ponudb v moskovskih lekarnah) | |||||
| Anfibra (Anfibra) | raztopina za injekcije 10.000 anti-Xa ie/ml 0,4 ml | 10 | Rusija, Veropharm | 1500- (povprečje 1999) -2400 | 48↗ |
| Hemapaxan (Hemapaxan) | raztopina za injiciranje, 2 tisoč ie (anti-Xa) v 0,2 ml, v brizgi | 6 | Italija, Pharmaco | 822 - (povprečje 910↘) - 1088 | 54↘ |
| Hemapaxan (Hemapaxan) | raztopina za injiciranje, 4 tisoč ie (anti-Xa) v 0,4 ml, v brizgi | 6 | Italija, Pharmaco | 960 - (povprečje 1028↘) - 1166 | 49↗ |
| Hemapaxan (Hemapaxan) | raztopina za injiciranje, 6 tisoč ie (anti-Xa) v 0,6 ml, v brizgi | 6 | Italija, Pharmaco | 1130 - (povprečje 1294↘) - 1400 | 54↘ |
| Pripravki, ki vsebujejo dalteparin (natrijev dalteparin, oznaka ATC (ATC) B01AB04) | |||||
| Redke oblike sproščanja (manj kot 100 ponudb v moskovskih lekarnah) | |||||
| Ime | Obrazec za sprostitev | Pakiranje, kos | Država proizvajalka | Cena v Moskvi, r | Ponudbe v Moskvi |
| Fragmin (Fragmin) | raztopina za injiciranje, 5 tisoč ie (anti-Xa) v 0,25 ml, v stekleni brizgi | 10 | Nemčija, farmacija | 1450 - (povprečje 2451↗) - 4300 | 29↘ |
| Fragmin (Fragmin) | injekcija, 2500 IE (anti-Xa) v 0,25 ml, v stekleni brizgi | 10 | Nemčija, farmacija | 1127 - (sredina 1289) - 1659 | 73↘ |
| Fragmin | raztopina za injekcije 7500ME 0,3 ml | 10 | Nemčija, Wetter | 8511 | 1↘ |
| Fragmin (Fragmin) | raztopina za injiciranje, 10 tisoč ie (anti-Xa) v 1 ml, v ampuli | 10 | Belgija, Pfizer | 2450 - (povprečje 2451↘) - 4300 | 29↘ |
| Pripravki, ki vsebujejo antitrombin III (Antitrombin III, oznaka ATC (ATC) B01AB02) | |||||
| Redke oblike sproščanja (manj kot 100 ponudb v moskovskih lekarnah) | |||||
| Ime | Obrazec za sprostitev | Pakiranje, kos | Država proizvajalka | Cena v Moskvi, r | Ponudbe v Moskvi |
| liofilizat za raztopino za injiciranje, 500 ie v viali | 1 | Avstrija, Baxter | 7000 - (povprečje 9139↘) - 19400 | 47↘ | |
| Človeški antitrombin III (človeški antitrombin III) | liofilizat za raztopino za injiciranje, 1000 ie v viali | 1 | Avstrija, Baxter | 9592 - (povprečje 35700↗) - 36700 | 48↗ |
| Pripravki, ki vsebujejo bemiparin (Bemiparin sodium, oznaka ATC (ATC) B01AB12) | |||||
| Redke oblike sproščanja (manj kot 100 ponudb v moskovskih lekarnah) | |||||
| Ime | Obrazec za sprostitev | Pakiranje, kos | Država proizvajalka | Cena v Moskvi, r | Ponudbe v Moskvi |
| Cibor 2500 (Cibor 2500) | injekcija, 2500 IE (anti-Xa) v 0,2 ml, v stekleni brizgi | 2 in 10 | Španija, ROVI | 440-2230 | 22↘ |
| Cibor 3500 (Cibor 3500) | injekcija, 3500 IE (anti-Xa) v 0,5 ml, v stekleni brizgi | 2 in 10 | Španija, ROVI | za 2 kosa: 630 -700; za 10 kosov: 2759 - (povprečno 3160) - 3780 |
37↗ |
Fraksiparin (Nadroparin) - uradna navodila za uporabo. Zdravilo na recept, informacija namenjena samo zdravstvenim delavcem!
Klinično-farmakološka skupina:
Antikoagulant neposrednega delovanja - nizkomolekularni heparin
farmakološki učinek
Nadroparin kalcij je heparin z nizko molekulsko maso (LMWH), pridobljen z depolimerizacijo iz standardnega heparina, je glikozaminoglikan s povprečno molekulsko maso 4300 daltonov.
Kaže visoko sposobnost vezave na plazemski protein antitrombin III (AT III). Ta vezava povzroči pospešeno zaviranje faktorja Xa, kar je razlog za visok antitrombotični potencial nadroparina.
Drugi mehanizmi, ki zagotavljajo antitrombotični učinek nadroparina, vključujejo aktivacijo zaviralca pretvorbe tkivnega faktorja (TFPI), aktivacijo fibrinolize z neposrednim sproščanjem aktivatorja tkivnega plazminogena iz endotelijskih celic in spremembo reoloških lastnosti krvi (zmanjšanje viskoznosti krvi in povečanje prepustnost membrane trombocitov in granulocitov).
Za kalcijev nadroparin je značilna višja aktivnost faktorja anti-Xa v primerjavi z aktivnostjo faktorja anti-IIa ali antitrombotično aktivnostjo in ima tako takojšnjo kot dolgotrajno antitrombotično aktivnost.
V primerjavi z nefrakcioniranim heparinom ima nadroparin manjši učinek na delovanje in agregacijo trombocitov ter majhen učinek na primarno hemostazo.
V profilaktičnih odmerkih nadroparin ne povzroči izrazitega znižanja APTT.
S tečajem zdravljenja v obdobju največje aktivnosti je mogoče povečati APTT na vrednost, ki je 1,4-krat višja od standardne. To podaljšanje odraža preostali antitrombotični učinek kalcijevega nadroparinata.
Farmakokinetika
Farmakokinetične lastnosti so določene na podlagi sprememb aktivnosti faktorja anti-Xa v plazmi.
Sesanje
Po s/c dajanju je Cmax v krvni plazmi dosežena po 3-5 urah, nadroparin se skoraj popolnoma absorbira (približno 88%). Pri intravenskem dajanju je največja aktivnost anti-Xa dosežena v manj kot 10 minutah, T1 / 2 je približno 2 uri.
Presnova
Presnavlja se predvsem v jetrih z desulfacijo in depolimerizacijo.
vzreja
Po s / c dajanju je T1 / 2 približno 3,5 ure, vendar aktivnost anti-Xa traja vsaj 18 ur po injiciranju nadroparina v odmerku 1900 anti-Xa ME.
Farmakokinetika v posebnih kliničnih situacijah
Pri starejših bolnikih se zaradi fiziološkega poslabšanja delovanja ledvic izločanje nadroparina upočasni. Morebitna ledvična insuficienca pri tej skupini bolnikov zahteva oceno in ustrezno prilagoditev odmerka.
V kliničnih študijah farmakokinetike nadroparina pri intravenski uporabi pri bolnikih z ledvično insuficienco različne resnosti je bila ugotovljena korelacija med očistkom nadroparina in očistkom kreatinina. Pri primerjavi dobljenih vrednosti s tistimi pri zdravih prostovoljcih je bilo ugotovljeno, da sta se AUC in T1 / 2 pri bolnikih z blago ledvično insuficienco (CC 36-43 ml / min) povečala na 52% oziroma 39%, oz. plazemski očistek nadroparina pa se je zmanjšal na 63 % normalnih vrednosti.
Pri bolnikih s hudo ledvično insuficienco (CC 10-20 ml / min) sta se AUC in T1 / 2 povečali na 95% oziroma 112%, plazemski očistek nadroparina pa se je zmanjšal na 50% normalnih vrednosti. Pri bolnikih s hudo ledvično insuficienco (CC 3-6 ml / min) in na hemodializi sta se AUC in T1 / 2 povečala na 62% oziroma 65%, plazemski očistek nadroparina pa se je zmanjšal na 67% normalnih vrednosti.
Rezultati študije so pokazali, da lahko opazimo majhno kopičenje nadroparina pri bolnikih z blago do zmerno ledvično insuficienco (CC > 30 ml/min in< 60 мл/мин). Следовательно, дозу Фраксипарина следует уменьшить на 25% у пациентов, получающих Фраксипарин с целью лечения тромбоэмболии, нестабильной стенокардии/инфаркта миокарда без зубца Q. Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени с целью лечения данных состояний Фраксипарин противопоказан.
Pri bolnikih z blago ali zmerno ledvično insuficienco pri uporabi fraksiparina za preprečevanje trombembolizma kopičenje nadroparina ne presega tistega pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic, ki jemljejo fraksiparin v terapevtskih odmerkih. Pri uporabi zdravila Fraxiparine za preprečevanje zmanjšanja odmerka pri tej kategoriji bolnikov ni potrebno. Pri bolnikih s hudo ledvično insuficienco, ki prejemajo fraksiparin v profilaktičnih odmerkih, je potrebno odmerek zmanjšati za 25 %.
LMW heparin se injicira v arterijsko linijo dializne zanke v dovolj visokih odmerkih, da se prepreči strjevanje krvi v dializni zanki. Farmakokinetični parametri se bistveno ne spremenijo, razen v primeru prevelikega odmerjanja, ko lahko prehod zdravila v sistemski krvni obtok povzroči povečanje aktivnosti faktorja anti-Xa zaradi končne faze odpovedi ledvic.
Indikacije za uporabo zdravila FRAXIPARIN
- preprečevanje trombemboličnih zapletov (med kirurškimi in ortopedskimi posegi; pri bolnikih z visokim tveganjem za trombozo pri akutnem respiratornem in / ali srčnem popuščanju na oddelku za intenzivno nego;
- zdravljenje trombembolizma;
- preprečevanje strjevanja krvi med hemodializo;
- zdravljenje nestabilne angine in miokardnega infarkta brez zobca Q.
Režim odmerjanja
Pri subkutanem dajanju je prednostno dajanje zdravila v ležečem položaju v podkožno tkivo anterolateralne ali posterolateralne površine trebuha, izmenično z desne in leve strani. Dovoljeno je vstavljanje v stegno.
Da preprečite izgubo zdravila pri uporabi brizg, pred injiciranjem ne smete odstraniti zračnih mehurčkov.
Iglo zabodite pravokotno, ne pod kotom, v stisnjeno kožno gubo, ki nastane med palcem in kazalcem. Gubo je treba vzdrževati ves čas dajanja zdravila. Po injiciranju ne drgnite mesta injiciranja.
Za preprečevanje trombembolizma v splošni kirurški praksi je priporočeni odmerek fraksiparina 0,3 ml (2850 anti-Xa ME) subkutano. Zdravilo se daje 2-4 ure pred operacijo, nato 1-krat na dan. Zdravljenje se nadaljuje vsaj 7 dni ali v celotnem obdobju povečanega tveganja za trombozo, dokler bolnik ne preide na ambulantno zdravljenje.
Za preprečevanje trombembolije med ortopedskimi operacijami se fraksiparin daje subkutano v odmerku, ki je odvisen od telesne mase bolnika s hitrostjo 38 anti-Xa ie / kg, ki se lahko poveča do 50% 4. dan po operaciji. Začetni odmerek je predpisan 12 ur pred operacijo, 2. odmerek - 12 ur po koncu operacije. Nadalje se Fraxiparine še naprej uporablja 1-krat na dan v celotnem obdobju povečanega tveganja za trombozo, dokler bolnik ne preide na ambulantno zdravljenje. Minimalno trajanje terapije je 10 dni.
Pri bolnikih z visokim tveganjem za trombozo (običajno v enotah intenzivne nege / respiratorna odpoved in / ali okužba dihalnih poti in / ali srčno popuščanje /) se fraksiparin predpisuje subkutano 1-krat na dan v odmerku, ki je odvisen od telesne mase bolnika. Fraksiparin se uporablja v celotnem obdobju tveganja za trombozo.
Odmerek fraksiparina pri uporabi enkrat na dan:
Pri zdravljenju nestabilne angine in miokardnega infarkta brez zobca Q se fraksiparin daje subkutano 2-krat na dan (vsakih 12 ur). Trajanje zdravljenja je običajno 6 dni. V kliničnih študijah so bolnikom z nestabilno angino pektoris/miokardnim infarktom brez zobca Q Fraxiparin predpisovali v kombinaciji z acetilsalicilno kislino v odmerku 325 mg na dan.
Začetni odmerek se daje kot enkratna intravenska bolusna injekcija, nadaljnji odmerki se dajejo subkutano. Odmerek se določi glede na telesno težo s hitrostjo 86 anti-Xa ie / kg.
Pri zdravljenju trombembolije je treba peroralne antikoagulante (če ni kontraindikacij) dati čim prej. Zdravljenje s fraksiparinom se ne prekine, dokler niso dosežene ciljne vrednosti kazalnika protrombinskega časa. Zdravilo se daje subkutano 2-krat na dan (vsakih 12 ur), običajno trajanje tečaja je 10 dni. Odmerek je odvisen od bolnikove telesne mase v višini 86 ie anti-Xa/kg telesne mase.
Odmerek pri uporabi 2-krat na dan, trajanje 10 dni
Preprečevanje koagulacije krvi v sistemu zunajtelesnega obtoka med hemodializo
Odmerek zdravila Fraxiparine je treba določiti za vsakega bolnika posebej, ob upoštevanju tehničnih pogojev dialize.
Fraksiparin se aplicira enkrat v arterijsko linijo dializne zanke na začetku vsake seje. Pri bolnikih brez povečanega tveganja za krvavitev so priporočeni začetni odmerki določeni glede na telesno maso, vendar zadostujejo za 4-urno dializo.
Injiciranje v arterijsko linijo dializne zanke na začetku dializne seje
Pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitev lahko uporabimo polovico priporočenega odmerka zdravila.
Če dializa traja dlje kot 4 ure, se lahko dajo dodatni majhni odmerki fraksiparina.
Pri nadaljnjih dializah je treba odmerek izbrati glede na opažene učinke.
Med dializnim postopkom je treba bolnika opazovati glede morebitne krvavitve ali znakov nastajanja tromba v dializnem sistemu.
Pri starejših bolnikih prilagoditev odmerka ni potrebna (z izjemo bolnikov z okvarjenim delovanjem ledvic). Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Fraxiparine je priporočljivo spremljati kazalnike delovanja ledvic.
Pri bolnikih z blago do zmerno ledvično insuficienco (CC > 30 ml/min in< 60 мл/мин) для профилактики тромбообразования снижения дозы не требуется, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) дозу следует снизить на 25%.
Stranski učinek
Neželeni učinki so navedeni glede na pogostnost pojavljanja: zelo pogosto (> 1/10), pogosto (> 1/100,< 1/10), иногда (>1/1000, < 1/100), редко (>1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000).
Iz sistema koagulacije krvi: zelo pogosto - krvavitve različnih lokalizacij, pogosteje pri bolnikih z drugimi dejavniki tveganja.
Iz hemopoetskega sistema: redko - trombocitopenija; zelo redko - eozinofilija, reverzibilna po prekinitvi zdravljenja.
Iz prebavnega sistema: pogosto - povečana aktivnost jetrnih transaminaz (običajno prehodna).
Alergijske reakcije: zelo redko - angioedem, kožne reakcije.
Lokalne reakcije: zelo pogosto - nastanek majhnega podkožnega hematoma na mestu injiciranja; v nekaterih primerih se pojavijo gosti vozliči (ki ne kažejo na inkapsulacijo heparina), ki izginejo po nekaj dneh; zelo redko - nekroza kože, običajno na mestu injiciranja. Pred razvojem nekroze se običajno pojavi purpura ali infiltriran ali boleč eritematozen madež, ki ga lahko spremljajo splošni simptomi ali pa tudi ne (v takih primerih je treba zdravljenje z zdravilom Fraxiparine takoj prekiniti).
Drugo: zelo redko - priapizem, reverzibilna hiperkalemija (povezana s sposobnostjo heparinov, da zavirajo izločanje aldosterona, zlasti pri bolnikih s tveganjem).
Kontraindikacije za uporabo zdravila FRAXIPARIN
- trombocitopenija pri uporabi nadroparina v zgodovini;
- znaki krvavitve ali povečano tveganje za krvavitev, povezano z oslabljeno hemostazo (z izjemo DIC, ki ga ne povzroča heparin);
- organske bolezni z nagnjenostjo k krvavitvam (na primer akutna razjeda na želodcu ali dvanajstniku);
- poškodbe ali kirurški posegi na možganih in hrbtenjači ali na očeh;
- intrakranialna krvavitev;
- akutni septični endokarditis;
- huda ledvična insuficienca (KK<30 мл/мин) у пациентов, получающих Фраксипарин для лечения тромбоэмболии, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q;
- otroci in mladostniki (do 18 let);
- preobčutljivost za nadroparin ali katero koli drugo sestavino zdravila.
Fraksiparin je treba uporabljati previdno v situacijah, povezanih s povečanim tveganjem za krvavitev: z odpovedjo jeter, z odpovedjo ledvic, s hudo arterijsko hipertenzijo, z anamnezo peptičnega ulkusa ali drugih bolezni s povečanim tveganjem za krvavitev, z okvarjenim krvnim obtokom v žilnice in mrežnice, v pooperativnem obdobju po operacijah na možganih in hrbtenjači ali na očeh, pri bolnikih, ki tehtajo manj kot 40 kg, s trajanjem terapije, ki presega priporočeno (10 dni), v primeru neupoštevanja s priporočenimi pogoji zdravljenja (zlasti povečanje trajanja in odmerka za uporabo v tečaju), v kombinaciji z zdravili, ki povečujejo tveganje za krvavitev.
Uporaba zdravila FRAKSIPARIN med nosečnostjo in dojenjem
Trenutno je na voljo le malo podatkov o prehajanju nadroparina skozi placentno pregrado pri ljudeh. Zato uporaba fraksiparina med nosečnostjo ni priporočljiva, razen če možna korist za mater odtehta tveganje za plod.
Trenutno je na voljo le malo podatkov o izločanju nadroparina v materino mleko. V zvezi s tem uporaba nadroparina med laktacijo (dojenjem) ni priporočljiva.
V eksperimentalnih študijah na živalih niso ugotovili teratogenega učinka kalcijevega nadroparina.
Vloga za kršitve delovanja jeter
Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter posebne študije o uporabi zdravila niso bile izvedene.
Vloga za kršitve delovanja ledvic
Pri bolnikih z blago do zmerno ledvično insuficienco (CC > 30 ml/min in< 60 мл/мин) для профилактики тромбообразования снижения дозы не требуется, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) дозу следует снизить на 25%.
Pri bolnikih z blago do zmerno ledvično insuficienco za zdravljenje trombembolije ali za preprečevanje trombembolije pri bolnikih z velikim tveganjem za trombozo (z nestabilno angino pektoris in miokardnim infarktom brez zobca Q) je treba odmerek zmanjšati za 25 % v pri bolnikih s hudo ledvično insuficienco je zdravilo kontraindicirano.
Posebna navodila
Posebno pozornost je treba nameniti posebnim navodilom za uporabo za vsako zdravilo, ki spada v razred nizkomolekularnih heparinov, ker. lahko jih uporabljamo v različnih dozirnih enotah (ED ali mg). Zaradi tega je zamenjava fraksiparina z drugimi LMWH med dolgotrajnim zdravljenjem nesprejemljiva. Prav tako je treba paziti, katero zdravilo se uporablja - Fraxiparine ali Fraxiparine Forte, ker. to vpliva na režim odmerjanja.
Graduirane brizge so zasnovane za izbiro odmerka glede na bolnikovo telesno težo.
Fraksiparin ni namenjen intramuskularni uporabi.
Ker pri uporabi heparinov obstaja možnost razvoja trombocitopenije (trombocitopenija, ki jo povzroča heparin), je treba med celotnim zdravljenjem s Fraxiparinom spremljati raven trombocitov. Poročali so o redkih primerih trombocitopenije, včasih hude, ki bi lahko bila povezana z arterijsko ali vensko trombozo, kar je pomembno upoštevati v naslednjih primerih: s trombocitopenijo; z znatnim znižanjem ravni trombocitov (za 30-50% v primerjavi z normalnimi vrednostmi); z negativno dinamiko zaradi tromboze, zaradi katere se bolnik zdravi; z DIC. V teh primerih je treba zdravljenje s fraksiparinom prekiniti.
Trombocitopenija je po naravi imunoalergijska in se običajno pojavi med 5. in 21. dnevom zdravljenja, lahko pa se pojavi tudi prej, če ima bolnik v anamnezi s heparinom povzročeno trombocitopenijo.
V prisotnosti heparinsko povzročene trombocitopenije v anamnezi (v ozadju uporabe običajnih heparinov ali heparinov z nizko molekulsko maso) lahko po potrebi predpišemo fraksiparin. Vendar je v tem primeru indicirano strogo klinično spremljanje in vsaj dnevno merjenje števila trombocitov. Če se pojavi trombocitopenija, je treba takoj prekiniti uporabo fraksiparina. Če se trombocitopenija pojavi v ozadju heparinov (navadnih ali nizkomolekularnih), je treba razmisliti o možnosti predpisovanja antikoagulantov drugih skupin. Če druga zdravila niso na voljo, se lahko uporabi drug heparin z nizko molekulsko maso. V tem primeru je treba dnevno spremljati število trombocitov v krvi. Če se znaki začetne trombocitopenije po zamenjavi zdravila nadaljujejo, je treba zdravljenje čim prej prekiniti.
Ne smemo pozabiti, da ima nadzor agregacije trombocitov na podlagi testov in vitro omejeno vrednost pri diagnozi s heparinom povzročene trombocitopenije.
Pri starejših bolnikih je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Fraxiparine oceniti delovanje ledvic.
Heparini lahko zavirajo izločanje aldosterona, kar lahko vodi do hiperkaliemije, zlasti pri bolnikih s povišano koncentracijo kalija v krvi ali pri bolnikih s tveganjem za razvoj hiperkaliemije (sladkorna bolezen, kronična odpoved ledvic, presnovna acidoza ali sočasna uporaba zdravil, ki lahko povzročijo hiperkaliemijo). med dolgotrajnim zdravljenjem). Pri bolnikih s povečanim tveganjem za razvoj hiperkaliemije je treba spremljati raven kalija v krvi.
Tveganje za nastanek spinalnih/epiduralnih hematomov je povečano pri bolnikih z epiduralnimi katetri ali pri sočasni uporabi drugih zdravil, ki vplivajo na hemostazo (NSAID, antitrombocitna zdravila, drugi antikoagulanti). Tveganje se verjetno poveča tudi pri travmatičnih ali ponavljajočih se epiduralnih ali spinalnih punkcijah. Vprašanje kombinirane uporabe nevraksialne blokade in antikoagulantov je treba odločiti posamično po oceni razmerja učinkovitost / tveganje. Pri bolnikih, ki že prejemajo antikoagulante, je treba utemeljiti potrebo po spinalni ali epiduralni anesteziji.
Pri bolnikih, ki so načrtovani za elektivni kirurški poseg v spinalni ali epiduralni anesteziji, je treba utemeljiti potrebo po uvedbi antikoagulantov. Če je bolnik podvržen lumbalni punkciji ali spinalni ali epiduralni anesteziji, je treba upoštevati zadosten časovni presledek med dajanjem fraksiparina in vstavitvijo ali odstranitvijo spinalnega/epiduralnega katetra ali igle. Za odkrivanje znakov in simptomov nevroloških motenj je potrebno skrbno spremljanje bolnika. Če se odkrijejo motnje v nevrološkem statusu bolnika, je potrebna nujna ustrezna terapija.
Pri preprečevanju ali zdravljenju venske trombembolije, pa tudi pri preprečevanju koagulacije krvi v sistemu zunajtelesnega krvnega obtoka med hemodializo ni priporočljivo sočasno dajanje fraksiparina z zdravili, kot so acetilsalicilna kislina, drugi salicilati, nesteroidna protivnetna zdravila in antitrombocitna sredstva, Ker to lahko poveča tveganje za krvavitev.
Fraksiparin je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki prejemajo peroralne antikoagulante, sistemske kortikosteroide in dekstrane. Pri predpisovanju peroralnih antikoagulantov bolnikom, ki prejemajo fraksiparin, je treba njegovo uporabo nadaljevati, dokler se protrombinski čas ne stabilizira na zahtevano vrednost.
Vpliv na sposobnost vožnje vozil in nadzora mehanizmov
Ni podatkov o vplivu zdravila Fraxiparine na sposobnost vožnje avtomobila ali drugih mehanizmov.
Preveliko odmerjanje
Simptomi: glavni znak prevelikega odmerjanja je krvavitev; potrebno je spremljati število trombocitov in druge parametre koagulacijskega sistema krvi.
Zdravljenje: manjše krvavitve ne zahtevajo posebnega zdravljenja (običajno je dovolj, da zmanjšate odmerek ali odložite nadaljnjo uporabo). Protaminijev sulfat ima izrazit nevtralizirajoči učinek v primerjavi z antikoagulantnimi učinki heparina, vendar se lahko v nekaterih primerih aktivnost anti-Xa delno obnovi. Uporaba protamin sulfata je potrebna le v hujših primerih. Upoštevati je treba, da 0,6 ml protamin sulfata nevtralizira približno 950 anti-Xa ME nadroparina. Odmerek protamin sulfata se izračuna ob upoštevanju časa, ki je pretekel po uvedbi heparina, z možnim zmanjšanjem odmerka protistrupa.
medsebojno delovanje zdravil
Tveganje za razvoj hiperkaliemije se poveča pri uporabi fraksiparina pri bolnikih, ki prejemajo kalijeve soli, diuretike, ki varčujejo s kalijem, zaviralce ACE, antagoniste receptorjev angiotenzina II, nesteroidna protivnetna zdravila, heparine (z nizko molekulsko maso ali nefrakcionirane), ciklosporin in takrolimus, trimetoprim.
Fraksiparin lahko okrepi delovanje zdravil, ki vplivajo na hemostazo, kot so acetilsalicilna kislina in drugi NSAID, antagonisti vitamina K, fibrinolitiki in dekstran.
Zaviralci agregacije trombocitov (razen acetilsalicilne kisline kot analgetika in antipiretika, tj. v odmerku nad 500 mg; nesteroidna protivnetna zdravila): abciksimab, acetilsalicilna kislina kot antiagregacijsko sredstvo (tj. v odmerku 50-300 mg) za srčne in nevrološke indikacije, beraprost, klopidogrel, eptifibatid, iloprost, tiklopidin, tirofiban povečajo tveganje za krvavitev.
Pogoji izdaje iz lekarn
Zdravilo se izda na recept.
Pogoji skladiščenja
Seznam B. Zdravilo je treba shranjevati izven dosega otrok, stran od grelnih naprav pri temperaturi, ki ne presega 30 ° C; ne zamrzujte. Rok uporabnosti - 3 leta.
Navodila za Fraxiparine so navedena iz materialov farmacevtskega mesta Vidal.
Informacije o cenah zdravil se analizirajo glede na spletno stran