Trapios x chromosomos ir patogeniškos. Martin-Bell sindromas: požymiai, simptomai ir gydymo režimas


Liga pirmą kartą aprašyta 1943 m. Tai labiausiai paplitęs vyrų sindromas, lydimas protinį atsilikimą. Jo dažnis įvairiose populiacijose svyruoja nuo 16 iki 25 iš 100 000 vyrų.

Pagrindinis ligos etiologinis veiksnys, nustatytas 99% pacientų, yra trinukleotidų CGG pasikartojimų skaičiaus padidėjimas FMR 1 geno pirmojo egzono, kuriame yra 17 egzonų ir lokalizuotas Xq27 chromosomoje, neišverstame regione. 3. Šis išplėstinis pakartojimas yra nutolęs nuo CpG salos 250 bp atstumu. Visi normaliai genų ekspresijai reikalingi elementai yra 2,8 kb ilgio chromosomų srityje, perdengiančioje pirmojo egzono, kuriame yra CGG pasikartojimų, 5 colių sritį. Tokių pasikartojimų skaičius sveikiems asmenims gali svyruoti nuo 6 iki 200. Mutacijos atsiradimas gene yra dviejų pakopų procesas.Pirmajame etape pasikartojimų skaičius padidėja iki lygio, viršijančio tam tikros populiacijos kritinį lygį. Ši sąlyga vadinama premutacija. SM B atveju premutacija yra laikomas pasikartojimų skaičiumi, viršijančiu 56. Visiškai mutacijai būdingas 200 ir daugiau trinukleotidų pasikartojimų.. Mutacijos nešiotojams yra didesnė rizika susilaukti sergančio vaiko su visiška geno mutacija, dėl kurios atsiranda klinikinių požymių. MPS požymiai.Pažymėtina, kad genų premutacijos perėjimas į visišką mutaciją sergant šia liga įvyksta tik esant patelės mejozei.Šiuo atveju pakartotinio išsiplėtimo lygis priklauso nuo palikuonių lyties, jis yra pastebimai didesnis nešiotojų sūnų nei dukterų. Kaip šio reiškinio paaiškinimą, svarstoma dviejų X chromosomų normalių ir mutantinių FMR I genų sąveikos zigotoje galimybė. Iki šiol FMR 1 geno CGG pasikartojimų išsiplėtimo reiškinio priežastis lieka neaiški. Manoma, kad egzistuoja keli mechanizmai – nevienodas kryžminimas, nenormali rekombinacija X chromosomos lokuse, kuriame yra FMRU genas, taip pat praradimas. nehomologinių AGG tripletų, kurie paprastai atskiria monotoniškų pakartojimų grandinę. CGG pakartojimų skaičius virš tam tikro lygio padidėja šalia CpG salų, o tai sukelia viso GC prisotinto geno reguliavimo srities hipermetilinimą ir sukelia visišką jo transkripcijos blokavimą dėl jo promotoriaus slopinimo. Aprašytas mozaikinis MPS variantas, kurio atsiradimas yra susijęs su CGG pasikartojimų išsiplėtimu mažame ląstelių klone. Taigi, ligos patogenezė turi keletą sąsajų:

1) trinukleotido CGG kartojimo išplėtimas pirmame geno egzone;

2) per didelis šio geno CpG salos metilinimas;

3) geno baltyminio produkto ekspresijos slopinimas.

Be to, buvo nustatytas genetinis MPS heterogeniškumas, susijęs ir su poliloku, ir su polialelizmu. Įrodyta, kad alelinių ligos variantų egzistavimą lemia taškinės mutacijos ir FMRL geno delecijos. Be to, pacientams, kuriems yra klinikinių MPS apraiškų, per atstumą išsidėsčiusios dar dvi folio rūgštims jautrios trapios vietos. X chromosomoje buvo identifikuoti 30.bp. ir 1,5–2 mln. bp. iš žinomos trapios vietos, kurioje yra FMR1 genas. Dviejų genų, nustatytų šiose trapiose vietose ir pažymėtuose FRAXE ir FRAXF, mutacijų mechanizmas yra panašus į klasikinės MPS formos ir yra sukeltas GCC ir CGG pakartojimų išsiplėtimo metilinant CpG salas. Skirtumas tarp dviejų retų MPS variantų ir klasikinio yra padidėjęs trinukleotidų pasikartojimų skaičius tiek moterų, tiek vyrų mejozės atveju.

Įrodyta, kad pagrindinis klasikinio ligos varianto patogenetinis mechanizmas yra nukleocitoplazminio baltymo FMR1 (fragile menral retardation), atliekančio šaudyklinę funkciją ir surišančio įvairias mRNR, nebuvimas. Visų pirma, šis baltymas dalyvauja formuojant kompleksą, būtiną transliacijos procesams ribosomose.

Klinikinėms ligos apraiškoms būdinga požymių triada:

1) oligofrenija (ligonių IQ 35-50);

2) dismorfija (prognatizmas, atsikišusios ausys);

3) makroorchidizmas, nustatytas po brendimo.

Mitralinio vožtuvo prolapsas nustatomas 80% pacientų. Tačiau pilna MPS forma pasireiškia tik 60 % susirgusiųjų, 10 % pacientų nustatomas tik protinis atsilikimas, kitais atvejais – kitoks simptomų derinys.

Šios ligos paveldėjimo tipas yra arčiausiai X susieto dominuojančio, tačiau ji turi keletą bruožų, vadinamų Šermano paradoksu. Tai slypi tame, kad tikimybė susirgti pagrindiniu ligos simptomu

Protinis atsilikimas – priklauso nuo individo padėties šeimos medyje. Paaiškinkime tai paveiksle pateiktu kilmės knygos pavyzdžiu. Analizuojant kilmę tampa akivaizdu, kad ligos atsiradimas trečios kartos atstovams yra sunkiai interpretuojamas monogeninio paveldėjimo būdo požiūriu. Šį reiškinį pavyko paaiškinti atlikus visų kilmės atstovų molekulinį genetinį tyrimą ir nustačius jų genotipus. Buvo parodyta, kad aš esu FMRJ geno premutacijos nešiotojas, kuris ją perdavė savo dukroms II2 ir II4. Moterys, turinčios premutaciją, yra sveikos, tačiau turi didelę riziką susilaukti MPS sergančio vaiko. Tokiu atveju gali nukentėti abiejų lyčių vaikai. Tai gali būti dėl dviejų mechanizmų. Labiausiai tikėtinas iš jų yra šiai ligai būdingas trinukleotidų pasikartojimų skaičiaus padidėjimas moterų lytinių ląstelių mejozėje. Šiuo atveju tikimybė, kad premutacija taps mutacija, priklauso nuo FMRi geno CGG pakartojimų skaičiaus. Rizika, kad vaikas, sergantis MPS, turi premutacijos nešiotojų, pateikta lentelėje.

Taip pat buvo įrodyta, kad tik 50% visų moterų, kurios yra pilnos mutacijos nešiotojai, turi įvairaus sunkumo protinį atsilikimą. Moterų klinikinių apraiškų skirtumai gali atsirasti dėl nesubalansuotos motinos ir tėvo kilmės X chromosomos lionizavimo įvairiose kūno ląstelėse. Būtina atkreipti dėmesį į dar vieną šios ligos pasireiškimo požymį. Įrodyta, kad net ir visiškai pakitus genui, 20% vyrų neturi ligos simptomų.

Ligos diagnozė gali būti atliekama naudojant įvairius metodus. Prieš išaiškinant šios patologijos molekulinį genetinį pagrindą, klinikinė MBS diagnozė buvo patvirtinta tik citogenetiniais metodais. Buvo žinoma, kad daugumos pacientų, kai ląstelės auginamos terpėje, kurioje trūksta folio rūgšties, karsograma atskleidžia X chromosomos „trapumo“ reiškinį jos ilgosios rankos 27 segmente. Pastaraisiais metais buvo sukurti paprasti ir pigūs MBS diagnozavimo molekuliniai genetiniai metodai. Jie pagrįsti CpG salų, esančių šalia FRAXA, FRAXE ir FRAXF, metilinimo analize selektyvioje polimerazės grandininėje reakcijoje. Kai kuriais atvejais, norint vienu metu analizuoti CpG salelių metilinimo būseną ir pakartotinai išplėsti, paciento DNR mėginiai yra apdorojami EcoR1 restrikcijos fermentu, o po to - metilinimui jautriu restrikcijos fermentu, kurio viena iš atpažinimo vietų yra promotoriaus srityje. iš geno. Naudojant šį metodą, galima diagnozuoti daugiau nei 98% pacientų, kuriems yra metilintos pilnos FMR1 geno mutacijos. Trečiasis būdas diagnozuoti MBS yra imunocheminis; imunocheminiais metodais nustatomas FMRI geno baltyminio produkto kiekis žmogaus audiniuose,

Šiuo metu molekulinės genetikos metodų dėka tapo įmanoma veiksmingai apsisaugoti nuo pasikartojančių ligos atvejų apsunkintose šeimose. Molekulinė analizė leidžia diagnozuoti MPS ne tik esant klinikinėms ligos apraiškoms, bet ir nustatyti „premutacijos“ nešiotojus tarp pacientų artimųjų.

CGG kartotinio FMR1 geno polimorfizmo tyrimas (susijęs su trapios X sindromo (trapios X chromosomos) premutacijų pernešimu)

  • Martin-Bell sindromas (trapiojo X sindromas, trapaus X protinio atsilikimo sindromas, FraX) yra paveldima liga, kuriai būdingos fizinės, elgesio ir emocinės savybės bei mokymosi sunkumai. Ši būklė pasireiškia 1 iš 4 000 berniukų ir 1 iš 5 000–8 000 mergaičių.
  • Ši būklė išsivysto dėl FMR1 geno („Fragile X Mental Retardation 1“) ir dėl to to paties pavadinimo smegenų baltymo FMRP pokyčių. Šis genas yra X chromosomoje. Merginos turi dvi X chromosomos kopijas, o berniukai – vieną X ir vieną Y. Geno pokytis išreiškiamas keliais vienos iš geno dalių pasikartojimais (tripletas CGG). Dauguma žmonių kartojasi nedaug, nuo 6 iki 50 kartų, vidutiniškai 30 – tai paprastai nesukelia trapios X chromosomos.
  • Teigiama, kad esant vidutiniam pakartojimų skaičiui (nuo 50 iki 200 kartų), vystymasis yra nešiklio būsena. premutacijos. Tokiu atveju genas veikia ir toliau, neišsivysto trapusis X sindromas ir nenukenčia protinė veikla, tačiau yra rizika sulaukus 50 metų susirgti neurologiniais sutrikimais ir ankstyva kiaušidžių nepakankamumu (ankstyva menopauzė (menopauzė). ) ir nevaisingumas). Šios būklės vadinamos trapiu su X susijusiu tremoro / ataksijos sindromu (FXTAS) ir trapiu X sukeltu pirminiu kiaušidžių nepakankamumu (FXPOI).
  • Nuo 40 iki 55 pakartojimų yra „pilka zona“, kurioje sutampa normalus variantas ir premutacija.
  • Kai pakartojimų skaičius yra per didelis, daugiau nei 200, genas pažeidžiamas, tai vadinama pilna mutacija. Vyrams, kadangi yra tik viena X chromosoma, išsivysto trapusis X sindromas. Moteris bus trapios X chromosomos nešiotoja. Gali būti sindromo apraiškų, tai priklauso nuo FMR1 geno aktyvumo.
  • Šios būklės paveldėjimas yra susijęs su X. Tai yra, nuo mamos bet kuriam vaikui, o iš tėvo - tik dukroms. Paveldėjimo metu pasikartojimo sekos dydis gali padidėti: pavyzdžiui, motina ar tėvas, turintis premutaciją, gali susilaukti vaiko su pilna mutacija. Taigi, jei motina turi premutaciją, o tėvas neturi X chromosomos mutacijos, kiekvieno nėštumo metu jų sūnūs turi 1 iš 2 tikimybę, kad jie paveldės geną ir susirgs trapiojo X sindromu. Dukrai yra panašus procentas galimybės paveldėti sugedusį geną.
  • Genetinis tyrimas leidžia nustatyti, ar esate geno, turinčio premutaciją, ar visišką mutaciją, nešiotojas. Pagrindinis diagnostikos metodas yra PGR (polimerazės grandininė reakcija).

    FMR1 geno pokyčiai

    Mūsų chromosomos yra ilgos DNR grandinės, kuriose yra genų. Informacija gene yra įrašyta genetinio kodo forma 4 raidėmis – A, T, G, C. Šios raidės nurodo paprastus DNR komponentus. Kiekvienas genas susideda iš "kodo žodžių" eilutės, kurių kiekvieną sudaro 3 raidės. Kiekvienas žodis vadinamas tripletu. Kai kuriuose genuose šie trynukai kartojasi kelis kartus. FMR1 geno pasikartojantis tripletas susideda iš trijų raidžių – CGG. Kai tripletų pasikartojimų skaičius tampa per didelis, genas tampa toks ilgas, kad sugenda.

    CGG tripleto pakartojimų skaičius sukuria skirtingus FMR1 geno pasikartojimo srities ilgius.

    Pakartojimų trukmė. Įtaka
    Trumpas genas (6-50 pakartojimų) Neveikia
    Vidutinis ilgis (50-200 pakartojimų) Premutacija Vyrai ir moterys yra nešiotojai. Gali išsivystyti ataksijos sindromas (dažniau vyresniems nei 79 metų vyrams), moterims - pirminis priešlaikinis kiaušidžių nepakankamumas(20 proc. moterų).
    Ilgas genas (daugiau nei 200 pakartojimų) Pilna mutacija Vyrai turi trapų X sindromą, kuris pasireiškia vystymosi, fizinio, kalbos ir koordinacijos atsilikimu; elgesio ir emocinės problemos, įskaitant sutrikusią dėmesio koordinaciją, kalbos sutrikimus, jutimo sutrikimus, nuotaikos svyravimus su agresijos priepuoliais ir depresija.
    Gali išsivystyti epilepsija, širdies sutrikimai, pasikartojančios ausų infekcijos ir akių problemos.
    Išvaizdos ypatumai: didelės atsikišusios ausys, pailgas veidas, didelės sėklidės, aukšta, plati kakta, šiek tiek snapo formos nosies galiukas, aukštai išlenktas gomurys ir jungiamojo audinio problemos (plokščiapėdystė, skoliozė, sąnarių hipermobilumas).

    		Moterys bus trapios X chromosomos nešiotojai, turintys galimybę perduoti šią mutaciją savo palikuonims. Moterys paprastai neturi tokių ryškių apraiškų. Apie 60% turi vidutinio sunkumo psichikos sutrikimų, gali būti stebimas hiperaktyvumas arba, atvirkščiai, drovumas. Gali būti stebimi elgsenos ir emociniai pokyčiai, panašūs į vyrų.
    Trapios X chromosomos buvimo apraiškų kintamumas paaiškinamas vienos iš dviejų ląstelėje esančių X chromosomų išjungimo arba inaktyvavimo sistema. Tai reiškia, kad moterims, kaip ir vyrams, ląstelėje veikia tik viena iš X chromosomų, antroji – neaktyvi. Kuris veikia, o kuris ne, yra atsitiktinis procesas. Taigi, pusė ląstelių turės veikiančią X chromosomą be mutacijų, o kita pusė turės mutaciją. Tačiau paprastai to pakanka normaliai genų funkcijai ir adekvačiai svarbaus smegenų baltymo FMRP gamybai. Apraiškų sunkumas priklauso nuo ląstelių, turinčių defektuotą geną, dalies.


    Fonas

    Šimtmečio pradžioje mokslininkai pastebėjo, kad vyrų protinis atsilikimas vyrauja. Pirmą kartą 1934 metais J. Martinas ir Julia Bell aprašė šeimą, kurioje protinis atsilikimas buvo paveldėtas su lytimi. Šioje anglų šeimoje buvo 11 vyrų su protiniu atsilikimu ir 2 moterys su lengvu protiniu atsilikimu. Toliau buvo aprašoma vis daugiau tokių šeimų.

Trapus X sindromas

Iki devintojo dešimtmečio mažai žinomas trapus X yra chromosomų anomalija, kuri dabar laikoma dažniausia paveldima protinio atsilikimo priežastimi. Dauno sindromas – bazinis genetiškai nulemta protinio atsilikimo priežastis - atsiranda dėl nesėkmingo 21-osios chromosomų poros atskyrimo mejozės metu; tai yra genetinio pobūdžio, bet nepaveldima. Fra (X), esanti silpnoje arba trapioje X chromosomos vietoje, yra susijusi su joliu, todėl dažniau pasitaiko vyrams. Tai tik vienas iš daugiau nei 50 su X susijusių sutrikimų, sukeliančių protinį atsilikimą. plėtra, kuri yra labai dažna. Nors skirtingi tyrimai pateikia skirtingus įvertinimus, vyrų sergamumas yra apie 1:1500, o moterų – 1:2000. Fra(X) yra 2–7% vyrų protinio atsilikimo atvejų priežastis. Ji turi dvi neįprastas genetines savybes: a) heterozigotinės (nešiotojos) moterys, turinčios vieną normalią X chromosomą ir vieną su trapią X chromosomą, gali parodyti sumažėjusį intelektą ir specifinių mokymosi gebėjimų stoką; b) apie 20% vyrų, paveldėjusių trapią sritį, nėra prasiskverbę, nepastebėję pastebimų fizinių pokyčių. arba psichologas. citogenetinės analizės poveikis ir pažeidžiamumo požymiai. Tačiau jie perduoda X chromosomą savo dukroms, kurios gali perduoti ją savo sūnums. Kitas sunkumas yra tas, kad atliekant pakartotinius citogenetinius tyrimus, trapi sritis neaptinkama daugiau nei 50% nešiotojų moterų.

Istorinė ekskursija

Nuo XX amžiaus pradžios. Tyrėjai pastebėjo, kad kai kuriose šeimose padaugėjo žmonių, turinčių protinį atsilikimą (dažnai apie 25%). Martinas ir Bellas 1943 m., o kiti vėliau aprašė šeimas, kuriose buvo protinis atsilikimas. vystymasis buvo perduotas forma, susieta su X chromosoma. Nors laboratorija pirmą kartą aprašė trapią X vietą 1969 m., jo aprašymas mažai domėjosi, kol Sutherlandas pranešė, kad pažeidžiamumas atsiranda tik tada, kai limfocitai auginami folio trūkumo terpėje. Fra(X) ir tam tikrų kitų trapių lokalizacijų jautrumo folio rūgščiai atradimas leido padidinti diagnozės tikslumą, o tai savo ruožtu lėmė didelį fra(X) paplitimą ir didėjantį susidomėjimą protinis vėlavimas, susijęs su X chromosoma. plėtra. Vėlesnės studijos patvirtino Martino ir Bello išvadas apie fra(X) vaidmenį protinio atsilikimo genezėje.

Charakteristikos

Maždaug 66% suaugusių vyrų pacientų turi „klinikinę triadą“: a) vidutinio sunkumo ar sunkus protinis atsilikimas, b) būdingi kaukolės ir veido bruožai, įskaitant aukštą kaktą, iškilų smakrą ir pailgas ausis; c) padidėjusios sėklidės (makroorchidizmas). Tačiau individualus simptomų kintamumas yra toks didelis, kad patikima diagnozė įmanoma tik atlikus citogenetinę analizę. Moterims ir vyrams priešbrendimo laikotarpiu simptomų spektras yra dar didesnis. Nors daugumai vyrų pasireiškia augimo sindromas prieš brendimą (galvos, šrifto ir kūno išmatavimai didesni nei 97 procentilis), makroorchidizmas ir kaukolės veido bruožai yra daug mažiau ryškūs berniukams prieš brendimą. Toliau pateikiami patologijos požymiai. apie šiuos leidinius: Bregman, Dykens, Watson, Ort ir Leckman; Brown ir kt.; Curfs ir kt.; Dykens & Leckman; Fryns; Hagermanas.

Fiziniai ženklai. Be būdingų kaukolės ir veido bruožų, makroorchidizmo, augimo sulėtėjimo, vyrams su fra(X) taip pat gali atsirasti tokių požymių kaip padidėjęs sąnarių mobilumas, aukštas gomurio skliautas, mitralinio vožtuvo prolapsas (su triukšmu auskultuojant). , plokščiapėdystė ir žemas raumenų tonusas. Moterų nešiotojai, ypač tos, kurių intelekto išsivystymo norma yra žemesnė, taip pat pasižymi tokiomis savybėmis kaip aukšta ir plati kakta, ilgas veidas ir padidėjęs sąnarių mobilumas.

Kognityviniai ženklai. Maždaug 70 % pacientų vyrų turi vidutinio sunkumo ar sunkų protinį atsilikimą, tačiau apskritai jis yra nuo lengvo iki sunkaus; nedidelė dalis atvejų intelektas yra ties apatine normos riba. Vyrų intelekto lygio mažėjimas su amžiumi nėra visiškas. Pažeidimai čia pirmiausia susiję su nuosekliu informacijos apdorojimu, trumpalaikės nuosekliai pateiktos informacijos atminties sumažėjimu ir nuoseklių elgesio veiksmų imitavimu. Šis nuoseklaus informacijos apdorojimo trūkumas. išskiria asmenis su fra(X) nuo pacientų, turinčių kitų formų protinį atsilikimą. Pacientai vyrai gana gerai susidoroja su užduotimis, reikalaujančiomis vienu metu (vienu metu apdoroti) informaciją. ir integravimas (pvz., blokų krovimas).

Nors daugumos fra(X) nešiotojų intelektas yra normalus, apie 30 % pacienčių moterų pasireiškia protinis atsilikimas. Net tie, kurie turi vidutinį intelekto lygį, labai dažnai demonstruoja nepakankamus specifinius mokymosi gebėjimus. Pacientai taip pat sutrikdo nuoseklų informacijos apdorojimą. ir vizualinių-erdvinių įgūdžių trūkumai, jie prastai atlieka skaitinius ir aritmetinius testus bei užduotis su blokais. Yra tam tikrų įrodymų, kad moterų IQ lygis, skirtingai nei vyrų, didėja su amžiumi.

Kalba. Pacientams vyrams kalbos įgūdžiai vystosi su vėlavimu. Be to, dažnai pastebimos specifinės problemos – atkaklumas, echolalija, sutrikęs kalbos sklandumas – kai kurios iš jų gali būti bendro nuoseklaus informacijos apdorojimo trūkumo pasekmė.

Elgesio požymiai. Hiperaktyvumas ir dėmesio trūkumas yra ypač dažnos fra(X) pasekmės, ypač vyrams. Daugelyje Dažnai pastebimas polinkis į socialinį izoliacija, akių kontakto vengimas ir save žalojantis elgesys, ypač savęs graužimas.

Ryšys su kitais sutrikimais. Pacientams vyrams taip pat gali pasireikšti traukuliai. Fra(X) taip pat serga autizmu. Daugelyje vyrų, sergančių fra(X), turi autizmo požymių, o daugeliui Vyrams, kuriems diagnozuotas autizmas, citogenetinio tyrimo metu aptinkamas fra(X). Tyrimų sutarimas labai skiriasi, greičiausiai dėl autizmo diagnostikos kriterijų naudojimo skirtumų. Tačiau rekomendacija, kad visi vyrai, kuriems diagnozuotas autizmas, būtų tikrinami dėl fra(X), atrodo pagrįsta.

Folio rūgšties terapija

Folio rūgštis dažnai buvo naudojama siekiant sumažinti su fra (X) susijusius simptomus. Tyrimas dvigubai akli tyrimai rodo, kad šis gydymas neturi įtakos intelekto testo rezultatams, tačiau gali sumažinti hiperaktyvumą ir pagerinti koncentraciją. Ar gydymas folio rūgštimi yra toks pat veiksmingas kaip stimuliuojanti terapija, tradiciškai naudojama dėmesio stokos hiperaktyviam sutrikimui (ADHD), lieka atviras klausimas.

Psichologas. požiūris yra svarbus tyrime. fra(X), dėl mažiausiai dviejų priežasčių: a) fizinių duomenų difuzijos ir kintamumo. fra(X) pokyčiai suteikia papildomos reikšmės psichologo vaidmeniui. tyrimai, skirti nustatyti vaikams, kuriems yra indikacijų citogenetinei analizei; b) pacientų, sergančių fra(X), kognityvinės savybės yra svarbios terapinio ir ped konstravimui. programas. Su fra(X) susijusių problemų įvairovė pateisina komandinio požiūrio rekomendaciją gydant tokius pacientus. Be to, aiškus skirtumas tarp fra (X) sindromo ir Dauno sindromo požymių reiškia šių organinio intelekto nuosmukio grupių heterogeniškumą, kuris yra teorinis. reikšmę. Fra(X) sindromą galima nustatyti dar prieš gimimą atliekant specifinį testą, tačiau dėl nepilno įsiskverbimo patinuose, fenotipinio poveikio daugeliui moterų nešiotojų ir diagnozavimo sunkumų besimptomėms patelėms genetinis konsultavimas apsunkina. Galiausiai, nors daug žinoma apie fra(X), Wellso ir Browno pastaba, kad „vėlesni tyrimai gali pakeisti šiuolaikišką santykinai trapios X chromosomos reprezentacijos“, atrodo pagrįstas atsargumas.

Martin-Bell sindromas (FMS, trapus X sindromas) yra paveldima liga kurio pagrindinis klinikinis požymis yra protinis atsilikimas. Šį genetinį sutrikimą sukelia X chromosomos distalinės rankos trapumas – staigus jos susiaurėjimas. Pirmą kartą apie sindromą žmonės pradėjo kalbėti 1943 m. Ir tik po 50 metų mokslininkų grupė atrado geną, kurio mutacija lemia ligos vystymąsi.

pradžioje Airijos ir Anglijos genetikai D. Martinas ir D. Bellas aprašė šeimą, kurioje absoliučiai sveikoms motinoms gimė protiškai atsilikę sūnūs. Be to, šis nervų sistemos vystymosi defektas buvo paveldėtas su lytimi. Šių gydytojų dėka sindromas gavo savo pavadinimą. Po kelerių metų mokslininkai, atlikę citogenetinį tyrimą, nustatė geną, kurio mutacija sukelia antrinį susiaurėjimą ant ilgosios X chromosomos rankos. Pirmojo prenatalinio sindromo žymens atradimas leido pacientėms priimti teisingą sprendimą tęsti ar nutraukti nėštumą.

Berniukai nuo šios genetinės anomalijos kenčia 3 kartus dažniau nei mergaitės. Jų liga yra daug sunkesnė. Taip yra dėl to, kad dailiosios lyties atstovių kariotipe yra antroji X chromosoma, kuri kompensuoja patologinius pokyčius. Ši liga gana dažna: kiekvienam 4000 naujagimių berniukų gimsta 1 ligonis. Ligos atsiradimui įtakos neturi tautybė, odos spalva ir akių forma, aplinkos, materialinės ir socialinės sąlygos. Kas penktas vyras, gimęs su pakitusiu genu, yra nešiotojas ir laikomas kliniškai sveiku. Visi kiti turi įvairaus sunkumo protinio atsilikimo požymių: nuo lengvo iki sunkaus.

MPS yra palyginti nauja liga, kuriai būdingas didelis vaikų negalios procentas. Psichofizinės raidos sutrikimai nuolat progresuoja nuo ankstyvos vaikystės. Sindromas turi TLK-10 kodą Q99.2 ir pavadinimą „Trapi X chromosoma“.

Etiopatogenezė

MPS yra genetinė mutacija, dėl kurios plonėja tam tikra X chromosomos dalis. Genas, atsakingas už tokio trapumo atsiradimą, visiškai arba iš dalies sustabdo specifinio baltymo, užtikrinančio normalų nervinio audinio funkcionavimą, gamybą. Sveikiems žmonėms šis baltymas vaidina svarbų vaidmenį mokymuisi ir atminčiai. Jo trūkumas baigiasi protinio atsilikimo išsivystymu.

Asmenims, sergantiems MPS, genų mutacija sukelia DNR molekulinės struktūros pokyčius. Jis atstatomas ir tampa nestabilus. Genų ekspresija iš esmės sustoja. Paveldima informacija nukleotidų sekos pavidalu nustoja virsti funkciniu produktu – RNR arba baltymu.

Vyrų kariotipe yra tik viena X chromosoma (46 XY). Jei jame yra mutantinis genas, nešiotojas visada parodys ligą. Moterys turi dvi X chromosomas (46 XX), todėl dažnai išlieka sveikos. Antroji X chromosoma tarsi kompensuoja esamą defektą. Tokios moterys dažniausiai būna emociškai nestabilios, kenčia nuo depresijos ir fobijų. Pažeistos X chromosomos nešiotojai vyrai ją perduoda savo dukroms, o moterys vienodai tikėtina, kad ją perduos mergaitėms ir berniukams. Lytinės chromosomos susideda iš aminorūgščių grandinių, kurios pasikartoja tam tikrais intervalais ir tam tikra seka. Patologinio tokių pasikartojimų skaičiaus padidėjimo rezultatas yra X chromosomos plonėjimas.

Paprastai nukleotidų pasikartojimų skaičius svyruoja nuo 29 iki 31. Pacientams, sergantiems MBS, atsiranda įvairių variantų:

  • 40-60 pakartojimų – tarpinė būsena: klinikinių apraiškų nebuvimas, sindromo perdavimas paveldėjimo būdu per kelias kartas.
  • 55-200 pakartojimų – premutacija su nepakitusia genų struktūra. Pažeistos chromosomos nešiotojai neturi matomų nervų sistemos pokyčių. Senatvėje gali išsivystyti ataksija, tremoras, amnezija, demencija ir pažinimo sutrikimai. Sindromo perdavimo tikimybė yra labai didelė. Premutacijos alelių perdavimas dukroms iš tėvo nerodo klinikinių patologijos simptomų. Jei yra motinos perdavimas, išsivysto sindromas su būdingomis apraiškomis.
  • Pakartojimų skaičiaus padidėjimas iki 4000 sukelia specialaus geno, atsakingo už tinkamą psichoemocinį vystymąsi, disfunkciją. Pirmosios klinikinės apraiškos sergantiems vaikams pasireiškia ne iš karto, o praėjus tam tikram laikui po gimimo. Psichomotorinio vystymosi sutrikimas nuolat progresuoja. Ateities kartoms liga taps vis sunkesnė.

Sindromo diagnozę atlieka genetikai. Jo buvimą galima daryti naudojant elektroencefalografiją, nes pacientų smegenų bioelektrinis aktyvumas yra panašus. Norint nustatyti galutinę diagnozę, reikalingi specialūs genetinių anomalijų nustatymo metodai. Šiuo metu šią patologiją galima ne tik diagnozuoti, bet ir gydyti. Šiuolaikinė farmacijos pramonė sukūrė ir išleido vaistus, kurie gali pagerinti atmintį, dėmesį ir bendrą pacientų būklę, taip pat sumažinti jų motorinį slopinimą.

Simptomai

Klinikinis sindromo vaizdas yra gana įvairus, tačiau ne visi ligos simptomai skirtingiems pacientams pasireiškia vienodai. Pagrindiniai ekspertai yra: sumažėjęs intelektas, sutrikęs psichoemocinis vystymasis, fiziniai sutrikimai.

Klinikiniai Martin-Bell sindromo požymiai pasireiškia ne iš karto po gimimo, o pirmųjų gyvenimo metų pabaigoje. Pirmasis patologijos pasireiškimas yra sumažėjęs raumenų tonusas. Pernelyg susijaudinęs ar pasyvus vaikas blogai reaguoja į aplinkinių ir net mamos balsą. Jam išsivysto hipo- ir arefleksija, kuri pasireiškia sugriebimo ir čiulpimo refleksų sumažėjimu arba nebuvimu. Po kurio laiko simptomai tampa ryškesni.

Moterims kiaušidžių hipofunkcija sukelia ankstyvą menopauzės pradžią, menstruacijų išnykimą ir vegetacinių požymių atsiradimą. Norint sustabdyti tolesnį patologijos progresavimą, reikalinga pakaitinė hormonų terapija.

Kadangi ligos simptomai primena autizmą, net patyrę pediatrai ir neurologai ne visada gali ją diagnozuoti. Patologiniame procese dalyvauja ne tik nervų sistema, bet ir jungiamojo audinio skaidulos. Tai susiję su odos, raiščių, kaulų ir sąnarių pažeidimais. Tinkama gyvenamoji aplinka ir specialios ugdymo programos leidžia daugumai vaikų, sergančių MSD, išmokti vaikščioti, kalbėti, skaityti ir rašyti.

Diagnostika

Tik kvalifikuotas genetikas gali nustatyti teisingą diagnozę, remdamasis specifinių genetinių tyrimų ir analizių, nustatančių defektuotą chromosomą, rezultatais.

  • Klinikinis metodas – vizualinis paciento ištyrimas, nusiskundimų išklausymas, anamnezės rinkimas ir būdingų klinikinių požymių nustatymas. Šis metodas nėra pakankamai tikslus ir informatyvus. Remiantis jo rezultatais, neįmanoma nustatyti galutinės diagnozės.
  • Citogenetinis metodas yra pagrindinis diagnozuojant ligą. Iš pacientų paimama ląstelių populiacija ir gydoma folio rūgštimi, kuri provokuoja chromosomų pokyčius. Po kurio laiko atskleidžiamas ryškus retinimas. Tai yra sindromo diagnostikos kriterijus. Citogenetiniai tyrimai duoda tikslius rezultatus tik pradinėse patologijos vystymosi stadijose. Ligai progresuojant ji praranda tikslumą ir specifiškumą, o tai susiję su folio rūgšties ir jos turinčių multivitaminų vartojimu.
  • Kariotipų nustatymas yra chromosomų rinkinio tyrimas. Kai aptinkama pakitusi chromosoma, genetikai nustato diagnozę.
  • Molekulinė genetinė analizė leidžia nustatyti nukleotidų pasikartojimų skaičių gene.
  • Poligrandinė reakcija yra labai specifinis metodas, kuriuo specialistai tiria aminorūgščių struktūrą X chromosomoje ir nustato SMB buvimą.
  • Elektroencefalografija leidžia nustatyti panašų bioelektrinį smegenų aktyvumą pacientams, sergantiems sindromu.

Prenatalinė diagnostika atliekama siekiant nustatyti patologiją intrauterinio vystymosi stadijoje. Neinvaziniai metodai apima nėščios moters ultragarsinį tyrimą ir motinos kraujo serumo faktorių patikrą. Invaziniai metodai – virkštelės kraujo tyrimas, choriono gaurelių biopsija, amniocentezė, placentocentezė. Jei tyrimo metu nustatomi sindromo požymiai, moteriai siūloma pasidaryti abortą arba palikti nėštumą, tačiau atliekamas specifinis intrauterinis vaisiaus gydymas.

Gydymas

Martin-Bell sindromas yra genetiškai nulemta liga, kurios negalima visiškai išgydyti. Bendrosios terapinės priemonės yra skirtos pašalinti pagrindinius ligos simptomus ir palengvinti pacientų gyvenimą. Kompleksinė terapija leidžia pasiekti efektyviausių rezultatų.

Pacientams skiriamos šios vaistų grupės:

  1. antidepresantai - klomiprominas, fluoksetinas, fluvoksaminas,
  2. neuroleptikai - "Haloperidolis", "Periciazinas",
  3. psichostimuliatoriai - "Cortexin", "Cavinton", "Phesam",
  4. raminamieji vaistai - "Diazepamas", "Seduxen",
  5. angioprotektoriai arba kraujagyslių vaistai - "Cerebrolizinas", "Vinpocetinas", "Actovegin",
  6. nootropai - "Nootropil", "Piracetamas",
  7. kraujo skiedikliai - Plavix, Clexan, Sinkumar,
  8. vaistai nuo epilepsijos - "Konvulex", "Mazepin",
  9. ličio preparatai – „Sedalit“, „Litarex“,
  10. multivitaminų kompleksai.

Be vaistų terapijos, visiems pacientams skiriamos fizioterapinės procedūros – plaukimas, vandens gimnastika, raumenų atpalaidavimas, akupunktūra. Užsiėmimai su logopedais ir mokytojais gali padėti sumažinti sindromo apraiškas. Užsiėmimų metu patyrę psichoterapeutai ir psichologai padės atsikratyti stipraus sumišimo, nuolatinės baimės, neapgalvotų veiksmų ir įkyrybių.

Chirurginis gydymas atliekamas esant Martin-Bell sindromui. Ausų, galūnių ir lytinių organų formai atkurti skirta plastinė chirurgija pagerina paciento išvaizdą. Chirurgai koreguoja ginekomastiją ir kitus išorinius defektus.

Tradicinė medicina padeda sumažinti stresą, nerimą ir pagerinti miegą. Nuovirai ir užpilai ruošiami iš vaistinių žolelių – valerijono, mėtų, medetkų, motinažolės, jonažolių, ramunėlių.

Martin-Bell sindromo gydymo veiksmingumas vis dar nėra labai didelis, nepaisant šiuolaikinių medicinos mokslininkų pasiekimų. Visos terapinės priemonės suteikia tik laikinus rezultatus ir trumpą laiką palaiko optimalų pacientų savijautą. Pasikartojus klinikiniams ligos simptomams, gydytojai skiria antrą gydymo kursą. Daugeliui pacientų aktyvios terapinės procedūros leidžia gyventi įprastą gyvenimą. Teisingai paskirtas gydymas stabdo tolesnį ligos vystymąsi.

Prenatalinė nėščiųjų patikra padeda išvengti sindromo išsivystymo. Jei vienas iš tėvų turi pažeistą chromosomą, nurodomas apvaisinimas mėgintuvėlyje, leidžiantis pagimdyti sveiką vaiką.

Martin-Bell sindromo prognozė laikoma gana palankia, nepaisant to, kad liga yra nepagydoma. Pacientai gyvena ilgai, bet anksti tampa neįgalūs. Vaikai dažniau serga infekcinėmis ligomis ir yra jautriausi traumoms.

Ekspertai rekomenduoja tėvams prisiminti, kad jų vaikas, kaip ir visi kiti vaikai, yra individas, turintis savo teises, jausmus ir poreikius. Jiems reikia šeimos ir draugų meilės ir dėmesio. Kad sergantis mažylis jaustųsi patogiai, reikia ramiai ir oriai reaguoti į aplinkinių žvilgsnius, nedvejodami atsakyti į draugų ir artimųjų klausimus. Svarbiausia suprasti, kad ne visi aplinkiniai gali vienodai nuoširdžiai užjausti ir suvokti „ypatingus“ vaikus.

Vaizdo įrašas: Martin-Bell sindromo pristatymas

Tarp paveldimų ligų grupės yra dvi ligos, susijusios su dažniausios intelekto sutrikimo priežastys. Geriausiai žinoma ir dažniausiai pasitaikanti patologija yra Dauno sindromas, susijęs su papildomos 21-osios chromosomos buvimu žmogaus genome. Šiame straipsnyje kalbėsime apie antrą pagal dažnumą paveldimą ligą, sukeliančią protinį atsilikimą ir galinčią lydėti kitos klinikinės apraiškos.

Trapus X sindromas arba Martin-Bell sindromas yra sutrikimo rezultatas genas FMR1 (fragile X protinis atsilikimas-1), kuris yra X chromosomoje ir vaidina svarbų vaidmenį nervinių ryšių atsiradimui ir vystymuisi, mokymuisi ir atminčiai. Šio sindromo dažnis tarp berniukų yra 1:4000.

Vadinamasis X chromosomos „trapumas“ pasireiškia tuo, kad specialiai nudažyta chromosoma atrodo netipiškai, tarsi atsiskyrė vienas gabalas, nors fiziškai lieka nepažeistas. Šio reiškinio genetinis pagrindas yra trinukleotidų skaičiaus padidėjimas pasikartojimųCGG gene FMR1, esantis X chromosomoje.

Sveikiems žmonėms šio geno pasikartojimų skaičius skiriasi nuo 5 iki54 . Jeigu daugiau nei 200 pakartojimų, tada baltymų gamyba iš geno FMR1 sutrinka, o tai lemia Martino-Bell sindromo vystymąsi ir klinikinį ligos pasireiškimą. Premutacijos būsena- tai CGG pasikartojimų skaičius nuo 55 iki 200. Esant tokiai būklei liga nepasireiškia žmonėms būdinga forma, tačiau kuo daugiau pasikartojimų šiame gene turi nešiotojas, tuo didesnė tikimybė, kad ji ar jo vaikų bus daugiau nei 200 pakartojimų ir liga išsivystys. Esant premutacijos nešiotojui, formuojantis lytinėms ląstelėms, gali padidėti pasikartojimų skaičius, todėl jei vienas iš tėvų turi pasikartojimų skaičių nuo 55 iki 200, tada yra didelė tikimybė susilaukti vaiko su mutantinis genas FMR1 ir Martin-Bell sindromas. Tuo pačiu metu būsimojo tėvo ir motinos premutacijos būsenos nešiojimas yra nevienodas mutantinio alelio atsiradimo tikimybei jų vaikams: jei nešiotoja yra motina, tada tikimybė, kad jų skaičius žymiai padidės. pakartojimų skaičius yra daug didesnis. Pakartojimų skaičius nuo 45 iki 54 yra tarpinė forma, kuri neturi jokios įtakos žmonių sveikatai, tačiau gali sukelti problemų ateities kartoms, pavyzdžiui, geno premutacinės būsenos atveju.

Svarbu į tai atsižvelgti ligos paveldimumas ir vystymasis priklauso nuo lyties, kadangi genas FMR1 yra X chromosomoje. Vyrai turi tik vieną X chromosomą, kurią gauna iš savo motinos. Todėl, jei ši viena chromosoma pasirodo esanti „trapi“, jiems išsivysto liga. Moterys turi dvi X chromosomas, tačiau tik viena iš jų yra aktyvi. Todėl vienos X chromosomos su mutantu genu buvimas FMR1 gali nepasireikšti kliniškai, „trapios“ chromosomos inaktyvacijos atveju arba sukelti ligos išsivystymą 30–50 proc. Žmogus, turintis trapią X chromosomą, gali ją perduoti visoms savo dukroms, bet ne jokiam sūnui. Moteris, turinti mutantinę chromosomą, turi vienodą galimybę ją perduoti ir sūnums, ir dukrai.

Geno premutacijos būsena turi įtakos tiek tokio geno nešiotojo palikuonių likimui, tiek tiesiogiai jo sveikatai:

    Plėtra pirminis kiaušidžių nepakankamumas (FXPOI) (kiaušidžių rezervo sumažėjimas ir menopauzės pradžia iki 40 metų amžiaus). Mutacija FMR1 yra priešlaikinio kiaušidžių nepakankamumo priežastis 5 % moterų, kurioms ši diagnozė diagnozuota. Maždaug ketvirtadalis tarp premutacijos nešiotojų suserga šia liga. Tai turi įtakos ne tik bendroms reprodukcinėms galimybėms, bet ir ART stimuliacijos protokolo parinkimui, nes dažnai paaiškėja, kad tai yra prastos kiaušidžių reakcijos į stimuliaciją priežastis. Įdomu tai, kad, remiantis Genetico centre gautais duomenimis, nors prastas kiaušidžių atsakas į stimuliaciją turi įtakos gautų embrionų skaičiui per ciklą, dėl to aneuploidinių embrionų dalis nepadidėja.

    Tremoras / ataksija, susijęs su trapia X chromosoma ( FXTAS). Ši būklė dažniau išsivysto vyrams: kai vyras turi premutaciją, ji pasireiškia 33 proc., o kai moteris – tik 5-10 proc. FXTAS sindromas pradeda reikštis senatvėje. Yra drebulys, netvirta eisena, gali nukentėti kalba.

Genetico laboratorijoje naudojamas diagnostinis metodas pagrįstas polimerazės grandininės reakcijos panaudojimu su specialiu pradmenų rinkiniu, leidžiančiu ne tik nustatyti normalias, priešmutacijas ir mutacines būsenas, bet ir tiksliai nustatyti pakartojimų skaičių tais atvejais, kai jų yra mažiau nei 200. Tokia diagnostika leidžia molekuliniu lygmeniu identifikuoti trapųjį X sindromą, įvertinti tikimybę susilaukti vaiko su šiuo sindromu ir galimybę pacientui susirgti sutrikimų, susijusių su padidėjusiu geno pasikartojimų skaičius FMR1 . Ši diagnozė taip pat leidžia nustatyti AGG pasikartojimų buvimą tarp CGG pakartojimų. Manoma, kad AGG regionai, nutraukiantys ilgą CGG pakartojimų seką, suteikia DNR stabilumo ir sumažina pakartojimų skaičiaus padidėjimo riziką kitoje kartoje.

Genetinis testas, kuris nustato geno pasikartojimų skaičių FMR1 , Rekomenduojamas praleisti Pirmiausia moterys, turinčios priešlaikinį kiaušidžių nepakankamumo sindromą arba su nustatyta neatsitiktinė X chromosomos inaktyvacija (netiesioginis požymis), šeimos, auginančios sutrikusio intelekto sūnus. Taip pat genų būklės analizėFMR 1 būtina:

1)moterų, turinčių reprodukcinių problemų arba vaisingumo problemos, susijusios su padidėjusiu folikulus stimuliuojančio hormono (FSH) kiekiu

2)proto negalią turinčių pacientų ir jų artimieji

3) tie, kurie turi šeimos istorija trapiojo X sindromu arba protinis atsilikimas be tikslios diagnozės

4)moterys, kurių artimieji turėjo sutrikimų, susijusių su priešmutacinė būsena FMR1

5)pacientai su vėlyva pradžia drebulys ir smegenėlių ataksija(sutrikusi raumenų funkcijos koordinacija dėl smegenų sistemų, kontroliuojančių raumenų judesius, pažeidimo).

Jei rasta besimptomiai mutacijų nešiotojai gene FMR1 Moteriai gali būti rekomenduojama naudoti donoro oocitus arba preimplantacijos genetinę diagnozę (PGD), kad būtų išvengta sindromo pasireiškimo vaikui. Taip pat svarbu teisingai įvertinti riziką susirgti vaikui geno premutacijos būsenaFMR 1 iš būsimų tėvų. Tokiu atveju, remiantis tyrimo rezultatais, rekomenduojama konsultuotis su genetiku.

Genetico laboratorijos stažuotojas