Medicinski priručnik geotar. Protamin-cink-insulin za injekcije (protamin-cinc-insulinum pro injectionibus) Postoje tri opcije za dugodjelujući inzulin

Preparati inzulina srednjeg djelovanja (Hagedorn neutralni protamin [NPH], lente) i preparati inzulina dugog djelovanja obično se koriste za liječenje dijabetesa kod pasa i mačaka kod kuće. aktivni lijekovi insulin (protamin-cink-insulin [PCI], insulin glargin, insulin detemir; tabele 6-6). NPH (Humulin N, Novolin N) je rekombinantni humani insulin, lente (Vetsulin, Kaninsulin) je pročišćeni svinjski insulin, PCI (protamin cink) je rekombinantni humani insulin, a insulin glargin (Lantus) i detemir (Levemir) su analozi insulina. NPH i PCI preparati sadrže riblji protein protamin i cink kako bi usporili apsorpciju inzulina i produžili njegov učinak (Davidson et al 1991). Brzina apsorpcije insulina iz Lentea u potkožnom depou zavisi od sadržaja cinka i veličine kristala cink-inzulina. Što su kristali veći, apsorpcija je sporija i djelovanje je duže. Lente-inzulin ne sadrži strane proteine ​​(na primjer, protamin). Lente-inzulin je mješavina od tri dijela kratkodjelujućeg amorfnog cink inzulina i sedam dijelova dugodjelujućeg kristalnog cink-inzulina. Lente-inzulin se smatra inzulinom srednjeg djelovanja, iako kod nekih pasa koncentracije u plazmi mogu ostati povišene više od 14 sati nakon potkožna injekcija(Graham et al, 1997). Proizvođač svinjskog lente-inzulina trenutno preporučuje snažno protresanje bočice dok se ne dobije homogena mliječna suspenzija prije nego što se uvuče u špric.

Insulin NCP, glargin i detemir su preparati koji sadrže 100 jedinica insulina (tj. 100 jedinica po ml rastvora). Lente inzulin dobiven od svinja i protamin-cink-inzulin odobreni su od strane US Food and Drug Administration (FDA) za liječenje dijabetesa kod pasa i mačaka, kao i preparati inzulina U40 (tj. koji sadrže 40 jedinica inzulina po ml rješenja). ). Za davanje inzulinskih preparata treba koristiti odgovarajuće inzulinske špriceve (na primjer, inzulinska šprica od 40 ili 100 jedinica). Olovke su dostupne sa NPH insulinom, svinjskim lente insulinom, insulinom glarginom i detemirom.

Svinjski lente insulin i rekombinantni humani NPH insulin su efikasni u lečenju dijabetesa kod pasa (Lorenzen, 1992; Monroe et al 2005). Problemi takođe dugotrajno moguće sa oba lijeka, ali ne baš često (Hess i Ward, 2000; Fleeman et al, 2009a). Problemi s djelovanjem inzulina koje je prekratko uprkos primjeni dvaput dnevno češći su od problema s dugotrajnim djelovanjem, posebno s NPH inzulinom (pogledajte Komplikacije insulinska terapija»; Palm et al, 2009). Iz tog razloga, svinjski lente-inzulin se smatra početnim lijekom izbora za liječenje dijabetesa kod pasa kod kuće. Već neko vrijeme, svinjski lente inzulin nije bio dostupan u SAD-u i veterinari Morao sam koristiti alternativne lijekove, najčešće NPH ili detemir. Srećom, Pork Tape Insulin je sada ponovo dostupan u SAD-u.

Rekombinantni humani PCI inzulin se često koristi za liječenje dijabetesa kod mačaka, ali objavljeno iskustvo s njegovom primjenom kod pasa je ograničeno. U nedavnoj studiji, PCI dva puta dnevno bio je efikasan u poboljšanju ili održavanju kontrole glikemije kod većine pasa dijabetičara uključenih u ovu studiju, pri čemu je preko 80% vlasnika bilo zadovoljno tretmanom (Della-Maggiore et al, 2012). Međutim, postojali su česti problemi s PCI koji je predugo djelovao, s najnižim nivoom glukoze na početku i na kraju krivulje koncentracije, varijabilnosti koncentracije kod pojedinačnih pasa i poteškoćama u postizanju idealne hiperglikemijske kontrole tijekom perioda ispitivanja (60 dana) kod nekih pasa. (Slike 6-5). Uvođenje inzulinskih preparata sa djelovanjem dužim od 12 sati svakih 12 sati može uzrokovati hipoglikemiju i Somogy efekt. Dugotrajni problemi s PCI isključuju njegovu rutinsku upotrebu kod novodijagnostikovanih pasa s dijabetesom, ali može biti prikladno kod životinja kod kojih su efekti NPH ili lente-inzulina prekratki da bi se dijabetes dobro kontrolirao.

TABELA 6-6. OBIČNI INZULIN ZA LIJEČENJE DIJABETESA KOD PSA I MAČKA

Izvor: Nelson RW, Couto CG: interna medicina malih životinja izd. 5, St. Louis, 2014, Mosby Elsevier, str. 784.

DKA, dijabetička ketoacidoza; u / m, intramuskularno; u / u, intravenozno; NPH, PCI, protamin-cink-insulin; PC, subkutano.

analozi insulina. Nedavno je tehnologija rekombinantne DNK korištena za proizvodnju analoga inzulina koji bolje odgovaraju komponentama egzogene sekrecije, bazalne i izlučene tijekom obroka. Brzodjelujući inzulinski analozi uključuju insulin lispro (Humalog), insulin aspart (Novolog) i insulin glulisin (Apidra). Relativno spora apsorpcija konvencionalnog inzulina pripisuje se formiranju heksamera inzulinskih molekula kada se cink doda konvencionalnoj otopini za razrjeđivanje inzulina (Hirsch, 2005). Heksameri molekula inzulina polako se disociraju prije nego što se apsorbiraju u krv. Zamjenom određenih aminokiselina u molekuli inzulina, sklonost ka povezivanju može se smanjiti bez utjecaja na kinetiku interakcije inzulina s receptorom. Insulin lispro se proizvodi preokretom prirodne sekvence aminokiselina B lanca na pozicijama B28 (prolin) i B29 (lizin), insulin aspart se proizvodi zamenom prolina asparaginskom kiselinom na poziciji B28, a insulin glulizin zamenom asparagina lizinom na pozicija B3 i lizin sa glutaminskom kiselinom na poziciji B29 (Lindholm et al, 2002; Home, 2012; sl. 6-6). Kao posljedica ovih promjena, insulin lispro, insulin aspart i insulin glulisin ponašaju se kao monomeri u rastvoru i brzo se apsorbuju, ubrzavajući tako njihovu farmakodinamiku i smanjujući delovanje u poređenju sa kratkodelujućim konvencionalnim kristalnim insulinom (Howey et al 1994; Home et al. , 1999; Lindholm et al, 1999). Insulin lispro i insulin aspart se trenutno uzimaju prije jela i često se koriste za kontrolu glukoze u krvi kod dijabetičara nakon jela; obično se daju tri puta dnevno prije svakog glavnog obroka (doručak, ručak i večera). Uloga ovih inzulina u liječenju pasa dijabetičara kod kuće, ako postoji, tek treba da se utvrdi. Zbog izuzetno kratka akcija insulin lispro i insulin aspart treba koristiti u kombinaciji sa dugodelujućim insulinskim preparatima za kontrolu glikemije. Nedavna studija je pokazala sličnu efikasnost insulina lispro i konvencionalnog kristalnog inzulina za lečenje DKA kod pasa (Sears et al 2012).

Insulin glargin (Lantus) i insulin detemir (Levemir) su dugodjelujući (bazalni) analozi inzulina koji se karakteriziraju sporom dugotrajnom apsorpcijom iz potkožnog mjesta i dizajnirani su za suzbijanje proizvodnje glukoze u jetri; obično se daju jednom dnevno prije spavanja i koriste se medicinski u kombinaciji s kratkodjelujućim analozima inzulina koji se daju prije jela. U molekuli insulina glargin, aminokiselinski ostatak asparagina na poziciji A21 lanca A zamenjen je glicinom, a dva ostatka arginina se dodaju na C-terminus lanca insulina B; ove modifikacije pomeraju izoelektričnu tačku sa pH 5,4 na neutralni pH (Pieber et al, 2000). Ovaj pomak povećava rastvorljivost insulina glargin pri blago kiselom pH i smanjuje njegovu rastvorljivost pri fiziološkom pH u poređenju sa prirodnim ljudskim insulinom. Otopina u bočici glargina je kisela, što drži glargin topiv i suspendiran (tj. otopina je bistra i bočicu nije potrebno protresti prije nego što se uvuče u špric). Zbog ovisnosti o pH, glargin se ne smije razrjeđivati ​​ili miješati sa bilo kojim komponentama koje mogu promijeniti pH otopine. Glargin stvara mikroprecipitate u potkožna tkiva na mjestu ubrizgavanja, odakle se polako oslobađa i apsorbira u krv. Kod ljudi, sporo, kontinuirano oslobađanje inzulina glargin iz ovih mikroprecipitata rezultira relativno konstantnom koncentracijom u odnosu na vremenski profil tokom 24 sata bez izraženog vrha koncentracije inzulina u serumu.

koncentracija glukoze u krvi (µg/ml)

dan 1 dan 14 dan 30 dan 60

RICE. 6-5. Okvirne slike srednje glukoze u toku 10 sati kod 17 pasa sa dijabetes koji je primio različite doze rekombinantni humani protamin-cink-insulin (PTC) dva puta dnevno tokom 60 dana. Srednja 10-satna koncentracija glukoze je prosjek šest mjerenja u periodu od 10 sati. Srednje vrijeme od primjene inzulina do najniže vrijednosti u serumu bilo je 8-10 sati, a 54% od 68 krivulja koncentracije glukoze imalo je najnižu vrijednost na početku ili kraju 10-satnog intervala uzorkovanja. Horizontalna linija predstavlja medijanu, okviri predstavljaju interkvartilni raspon (tj. 25. do 75. percentil), linije u obliku slova T predstavljaju glavni skup podataka, a krugovi predstavljaju podatke izvan raspona. (Izvor: Della-Maggiore A, et al.: Efikasnost protamin cinka rekombinantnog čoveka inzulin za kontrolu hiperglikemije kod pasa sa dijabetes melitusom J Vet Intern Med 26:109, 2012.) a, P = 0,0003, u poređenju sa rezultatima prvog dana.

RICE. 6-6. Struktura aminokiselina ljudskog proinzulina, spojnog peptida (C-peptida) i inzulina. Molekul insulina se sastoji od A i B lanaca povezanih sa dva disulfidna mosta. (Izvor: Masharani U, Karam JH: Hormoni pankreasa i dijabetes melitus U Gardner DA, Shoback D, urednici: Greenspanova osnovna i klinička endokrinologija izdanje 9, Njujork, 2011, McGraw-Hill, uz dozvolu.)

Kod ljudi, sporo, postojano oslobađanje inzulina glargina iz ovih mikroprecipitata stvara relativno konstantnu koncentraciju u odnosu na vremenske grafikone tokom 24 sata bez izraženih pikova inzulina u serumu. Učinak inzulina glargin na snižavanje glukoze sličan je onom kod humanog inzulina, početak djelovanja nakon potkožne primjene je sporiji nego kod NPH inzulina, a njegovo trajanje je duže (Owens et al 2000). Trenutno se inzulin glargin preporučuje kao bazalni inzulin (tj. dugodjelujući inzulin koji se koristi za suzbijanje proizvodnje glukoze u jetri) i koristi se jednom dnevno prije spavanja u kombinaciji s drugim brzodjelujućim analozima inzulina ili drugim hipoglikemijskim agensima kod osoba s dijabetesom. (Rosenstock et al 2000; 2001). Insulin glargin se često koristi za liječenje dijabetesa kod mačaka, ali objavljeno iskustvo s njegovom primjenom kod pasa je ograničeno. Vremenski grafovi zasnovani na rezultatima studije od tri zdravi psi, ukazuju na dugoročni efekat insulina glargin, što može dovesti do problema sa primenom dva puta dnevno (Mori et al, 2008; sl. 6-7). U nedavnoj studiji, davanje insulina glargin dva puta dnevno omogućilo je efikasnu kontrolu glikemije kod većine pasa dijabetičara uključenih u studiju (Fracassi et al, 2012; Slike 6-8). Pedeset osam (33%) pasa postiglo je dobru ili umjerenu kontrolu glikemije do 24. sedmice studije. Doze inzulina potrebne za kontrolu glikemije bile su slične onima opisanim za insulin NPH lente i PCI (tablice 6-7). Vrijeme pada glukoze varira, tako da je moguće da djelovanje inzulina glargina kod pasa s dijabetesom može biti i kratkotrajno i dugotrajno (Slike 6-9). Autori su predložili da učestalost objavljivanja uspješni slučajevi liječenje drugim vrstama inzulina (npr. NPH i Lente) je nešto veće nego s inzulinom glargin. Naše iskustvo s inzulinom glarginom kod pasa je raznoliko i donekle razočaravajuće. U većini slučajeva nismo uspjeli postići dobru kontrolu glikemije. Inzulin glargin ne smatramo prvim izborom za liječenje dijabetesa kod pasa, ali ga smatramo za pse s prekratkim djelovanjem NPH i lente inzulina ili predugodjelujućim insulin detemir (pogledajte Komplikacije inzulinske terapije).

SIG (mg/kg/min.)	Vrijeme, min. trajanje NPH efekta trajanje glargin efekta	Konc. glukoza u krvi (mol/l)	Sedmica istraživanja
RICE. 6-7 Grafikon djelovanja u odnosu na vrijeme za neutralni protamin Hagedorn (NPH) i insulin glargin tokom 24 h. normalna koncentracija glukoze kod tri zdrava psa bez dijabetesa nakon subkutane (sc) primjene 0,5 U/kg NPH ili 0,5 U/kg glargina u vrijeme 0. Više visoke vrijednosti SIG ukazuje na više jaka akcija insulin. (Izvor: Mori A, et al. Poređenje profila vremenskih djelovanja insulina glargin i NPH inzulina kod normalnih pasa i pasa sa dijabetesom i Rec 170:52, 2012, s izmjenama).		RICE. 6-8. Boxplots koji pokazuju promjenu srednje glukoze tokom 24 sata kod 12 pasa dijabetičara koji su liječeni različitim dozama insulina glargin dva puta dnevno tokom 24 sedmice. Srednja koncentracija glukoze za 12 sati je prosjek sedam mjerenja u periodu od 12 sati. Notacija za tumačenje okvira kao na sl. 6-5. (Izvor: Fracassi F, et ah Upotreba insulina glargin kod pasa sa dijabetes melitusom Vet Rec 170:52, 2012.) * = P< 0,05.

Insulin detemir je također dugodjelujući analog bazalnog inzulina iz čije molekule je uklonjen aminokiselinski ostatak treonina na poziciji B30, a 14-ugljična masna kiselina (miristinska kiselina) je vezana za lizin na poziciji B29. B lanac. Povećano trajanje djelovanja je zbog snažnog vezivanja molekula inzulina jedni na druge, kao i vezivanja za albumin u potkožnom tkivu i krvi kroz lanac. masna kiselina vezan za lizin na poziciji B29. Vezivanje albumina dovodi do smanjenja koncentracije slobodnog detemira inzulina u krvi i usporava distribuciju inzulina u periferna ciljna tkiva (Hamilton-Wessler et al 1999). Insulin detemir je bistra, bezbojna, neutralna vodena otopina koju nije potrebno mućkati prije nego što se uvuče u špric. Proizvođač ne preporučuje razrjeđivanje ili miješanje inzulina detemir s drugim inzulinskim preparatima. Može se razblažiti sa medijumom za razblaživanje insulina NovoRapid (aspart) i Levemir (detemir) proizvođača Novo Nordisk.

Objavljeno iskustvo sa insulinom detemir kod pasa sa dijabetesom je ograničeno. Rezultati nedavne studije sugeriraju da je insulin detemir trenutno najdugotrajnija formulacija inzulina za pse s dijabetesom. Grafikoni djelovanja u odnosu na vrijeme kod tri zdrava psa pokazali su dugotrajan učinak detemira insulina u trajanju od 16 sati, sa vrhuncem djelovanja 8-12 sati nakon potkožne primjene (Sako et al, 2011, sl. 6-10). U istoj studiji, insulin detemir je bio efikasniji u kontroli glikemije kod pet pasa sa dijabetesom nakon 5 dana lečenja od NPH insulina ili glargina. Doze NPH insulina, glargina i detemira kretale su se od 0,41 do 0,63 U/kg, od 0,34 do 0,54 U/kg i od 0,07 do 0,23 U/kg, respektivno. Manje potrebe za insulinom detemir verovatno su posledica njegovog dugog trajanja delovanja u kombinaciji sa dozom dva puta dnevno. Sako, et al (2011) sugerirali su da insulin detemir nosi više visokog rizika hipoglikemija u poređenju sa NPH insulinom i glarginom. U neobjavljenoj studiji, insulin detemir je efektivno poboljšao kontrolu glikemije kod 13 pasa sa dijabetesom kojima je nivo glukoze meren kod kuće u periodu od 4-24 meseca (medijan 10 meseci) (Ford et al, 2010). Deset od 13 pasa je prethodno primalo NPH inzulin ili lente sa lošim rezultatima. Srednje i srednje doze insulina za poslednju nedelju evaluacije bile su 0,45 i 0,22 U/kg po injekciji. Na oko 2% mjerenja glukoze otkrivena je biohemijska hipoglikemija (koncentracija manja od 60 mg/dl ili 3,4 mmol/l), koja se pojavila kod svakog psa u prosjeku 7-5 puta tokom studije. Naše iskustvo sa insulinom detemir kod pasa je različito, ali bolje nego sa insulinom glargin. Apsorpcija detemira insulina sa mesta supkutane injekcije je različita. Kod nekih pasa s dijabetesom, apsorpcija je spora i produžena, što rezultira relativno ravnim krivuljama koncentracije (Slika 6-11). Kod drugih pasa, apsorpcija je slična onoj kod pripravaka inzulina srednjeg djelovanja kao što je lente, što rezultira krivuljama koncentracije glukoze u obliku slova U (vidi sliku 6-24). Najčešći problem sa detemirom insulina je hipoglikemija i indukcija kontraregulacije glukoze (tj. Somogyi efekat) kada se daje dva puta dnevno (pogledajte „Predoziranje insulinom i kontraregulacija glukoze [Somogyi efekat]“). Inzulin detemir ne smatramo prvim izborom za liječenje dijabetesa kod pasa, ali ga smatramo u slučajevima kada je djelovanje inzulina NPH ili lente prekratko. Naša početna doza insulina detemir je 0,1 U/kg dva puta dnevno.

TABELA 6-7. POREĐENJE DOZA INSULINA POTREBNIH ZA KONTROLU Glikemije KOD PSA SA DIJABETESOM

NPH, neutralni protamin Hagedorn; N/S, nije prijavljeno; PCI, protamin-cink-insulin.

*Vaganje pasa< 15 кг.

†Psi ≥ 15 kg.

‡UCD, 2013: potrebna doza inzulina za kontrolu glikemije kod 15 od 24 psa dijabetičara liječenih insulinom detemirom u veterinarska ambulanta Univerzitet Kalifornije, Davis; 9 od 24 psa nije uspjelo postići kontrolu glikemije inzulinom detemirom.

Broj MHC (%)

vrijeme do dostizanja minimuma, h

RICE. 6-9. Grafikoni koji prikazuju grafikone broja glukoze u krvi (MHC) 12 pasa dijabetičara liječenih različitim dozama inzulina glargin dva puta dnevno tokom 24 tjedna kada je najniži nivo glukoze bio prije (0) ili nakon 2, 4, 6, 8, 10 ili 12 sati nakon injekcije insulina, respektivno. (

Trenutno se također koristi kombinacija inzulina i protamin-cink-inzulina. Kada se istovremeno daju insulin i protamin-cink-inzulin (injekcija se radi jednom iglom, ali sa dva šprica), menja se samo smer igle ispod kože.

Ovom kombinacijom, uvođenjem inzulina, šećer u krvi se smanjuje u prvih 5-6 sati, a postupno povećavajući učinak protamin-cink-inzulina osigurava dalje smanjenje šećera u krvi tokom dana.

Moskovska fabrika endokrinih preparata proizvodi insulinsko-cink suspenzije dugog dejstva.

prema uputama: suspenzija insulina raznih oblika u acetatnom puferu pH 7,1-7,3. Kao konzervans 0,3% rastvor fenola. Preparati se pripremaju od kristalnog i amorfnog insulina.

Postoje tri vrste insulina dugog dejstva

1. Insulin-cink suspenzija amorfnog inzulina (ICS-A). Trajanje akcije 10 - 12 sati. Maksimalni efekat je prvih 7 sati.
2. Insulin-cink-suspenzija kristalnog inzulina (ICS-K). Trajanje djelovanja je od 24 do 30 - 36 sati. Maksimalno djelovanje nakon 12 - 18 sati.
3. Insulin-cink-suspenzija (ICS) je mješavina amorfnih i kristalnih suspenzija insulin-cink u omjeru 3:7. Trajanje djelovanja je do 20 - 24 sata. Maksimalno djelovanje nakon 8-10 sati.

Uvođenje ovih lijekova samo subkutano. Ne mogu se davati intravenozno. 1 ml sadrži 40 jedinica inzulina.

Trajanje djelovanja kristalne suspenzije cink-inzulina je duže od trajanja amorfne suspenzije. Mješavina ovih preparata, ICS-K i ICS-A, osigurala je ujednačenost djelovanja i trajanje djelovanja, a, kako su zapažanja pokazala, za mnoge pacijente se pokazala najpogodnijom.

U nekim slučajevima moguće je koristiti amorfnu i kristalnu suspenziju cink-inzulina u drugim omjerima. Kombinacije suspenzije inzulina cinka sa brzodjelujućim inzulinom su također prihvatljive.

"hiperglikemijski sindrom"
L.N.Anosova

Vidi također:

Suspenzija protamin-cink-nizulina za injekcije - droga grupe insulina.

dugodjelujući inzulinski pripravak s protaminom.

Sinonim: Insulin ultralente.

Obrazac za oslobađanje. Hermetički zatvorene bočice od 5 ml sa aktivnošću od 40 U u 1 ml.

Farmakokinetika. Ima produženo dejstvo. Hipoglikemijski efekat se javlja 6-8 sati nakon primene, dostiže maksimum nakon 12-17 sati, traje do 24-30 sati.Produženi efekat je zbog spore apsorpcije. lijek iz depoa.

Aplikacija. Sa dijabetesom tokom vremena umjereno i teške, posebno u slučajevima visoke noćne glikemije i glukozurije. Doza se bira strogo individualno prema glikemijskom i glukozuričnom profilu, a primjenjuje se samo subkutano ( intravenozno davanje kontraindicirano), obično ujutro prije doručka. Zbog sporo razvijajućeg djelovanja, propisuje se u kombinaciji s vodenom otopinom kristalnog inzulina ili s jednim od inzulina. srednjeg trajanja djelovanje (insulin B, amorfna suspenzija cink-inzulina). AT rijetki slučajevi postoji potreba za kombinacijom tri vrste inzulina: redovnog (6-satno djelovanje), srednjeg trajanja (10-12-satnog djelovanja) i dužeg djelovanja. Doze ovih droge odabrane striktno individualno. Preporučljivo je prepisati dugodjelujuće inzulinske preparate nakon postizanja kompenzacije dijabetes melitusa sa vodeni rastvor kristalni insulin. Nemojte miješati različite inzulinske pripravke u istom špricu.

Prije upotrebe, bočica suspenzije protamin-cink-inzulina mora se protresti dok se ne formira jednolična smjesa.

Kontraindikacije za imenovanje. Koma i prekomatozna stanja, zarazne bolesti, period porođaja i hirurški tretman pacijenata sa dijabetesom. Ubuduće, nakon poboljšanja stanja, pacijentima se ponovo može prepisati dugotrajno liječenje inzulinom.

Nuspojava. alergijske reakcije i hipoglikemijska stanja, lipodistrofija na mjestima ubrizgavanja.

Interakcija sa drugima lijekovi . Cm. .

Cecgtypbz ghjtfvby-wbyr-ybcekbyf lkz by]trwbb - ghtgfhft uheggs bycekbyf. ghtgfhft bycekbyf ghjkjyubhjdfyyjuj ltqctdbz c ghjtfvbyjv. Cbyjybv: Insulinum ultralente. Ajhvf dsgecrf. Uthvttbxtcrb pfrhstst akfrjys gj 5 vk c frtbdyjctm. 40 TL d 1 vk. Afhvfrjrbyttbrf. Jrfpsdftt ghjkjyubhjdfyyjt ltqctdbt. Cftrwbq. Ghbvtytybt. Ghb cf)