Verletzungen der Bildung und Ausscheidung von Endprodukten des Proteinstoffwechsels. Wissenschaftlern gelang es, Epilepsie zu heilen, indem sie die Mechanismen des Gedächtnisses untersuchten

Folgen einer Störung der Gesamtproteinsynthese

Eine anhaltende und signifikante Abnahme der Proteinsynthese führt aufgrund einer unzureichenden Erneuerung von Strukturproteinen zur Entwicklung von dystrophischen und atrophischen Störungen in verschiedenen Organen und Geweben. Regenerationsprozesse verlangsamen sich. In der Kindheit sind Wachstum, körperliche und geistige Entwicklung gehemmt.

binden. Die Synthese verschiedener Enzyme und Hormone (STH, antidiuretische und Schilddrüsenhormone, Insulin usw.) nimmt ab, was zu Endokrinopathien und Störungen anderer Stoffwechselarten (Kohlenhydrate, Wasser-Salz, Basen) führt. Der Gehalt an Proteinen im Blutserum nimmt aufgrund einer Abnahme ihrer Synthese in Hepatozyten ab. Dadurch sinkt der onkotische Druck im Blut, was zur Entstehung von Ödemen beiträgt. Die Produktion von Antikörpern und anderen Schutzproteinen nimmt ab und dadurch nimmt die immunologische Reaktivität des Organismus ab. Am ausgeprägtesten treten diese Störungen als Folge einer längeren Verletzung der Aufnahme von Nahrungsproteinen bei verschiedenen chronischen Erkrankungen des Verdauungssystems sowie bei längerem Proteinmangel auf, insbesondere wenn dies mit einem Mangel an Fetten und kombiniert wird Kohlenhydrate. Im letzteren Fall steigt die Verwendung von Protein als Energiequelle.

Ursachen und Mechanismus der gestörten Synthese einzelner Proteine. In den meisten Fällen sind diese Störungen erblich. Sie basieren auf dem Fehlen von Boten-RNA (mRNA) in Zellen, einer spezifischen Vorlage für die Synthese eines bestimmten Proteins oder einer Verletzung seiner Struktur aufgrund einer Änderung der Struktur des Gens, auf dem es synthetisiert wird. Genetische Störungen, wie der Ersatz oder Verlust eines Nukleotids in einem Strukturgen, führen zur Synthese eines veränderten Proteins, oft ohne biologische Aktivität.

Die Bildung abnormaler Proteine ​​​​kann durch Abweichungen von der Norm in der Struktur der mRNA, Mutationen der Transfer-RNA (tRNA), verursacht werden, wodurch eine ungeeignete Aminosäure daran angehängt wird, die währenddessen in die Polypeptidkette aufgenommen wird seine Montage (zum Beispiel während der Bildung von Hämoglobin).

Der Übersetzungsprozess ist komplex und umfasst eine Reihe von Enzymen, und eine Fehlfunktion eines von ihnen kann dazu führen, dass die eine oder andere mRNA die darin codierten Informationen nicht überträgt.

Die Verletzung der Synthese einzelner Enzymproteine ​​oder Strukturproteine ​​liegt verschiedenen Erbkrankheiten zugrunde (Hämoglobinose, Albinismus, Phenylketonurie, Galaktosämie, Hämophilie und viele andere – siehe Abschnitt 5.1). Die Verletzung einer enzymatischen Funktion ist meistens nicht mit dem Fehlen des entsprechenden Proteinenzyms verbunden, sondern mit der Bildung eines pathologisch veränderten inaktiven Produkts.

Ursachen, Mechanismus und Folgen des vermehrten Abbaus von Gewebeproteinen. Neben der Synthese in den Körperzellen werden Proteine ​​durch die Wirkung von Proteinasen ständig abgebaut. Die Proteinerneuerung pro Tag beträgt bei einem Erwachsenen 1-2 % der Gesamtproteinmenge im Körper und ist hauptsächlich mit dem Abbau von Muskelproteinen verbunden, während 75-80 % der freigesetzten Aminosäuren für die Synthese wiederverwendet werden.

Stickstoffbilanz- ein integraler Indikator für das Gesamtniveau des Proteinstoffwechsels, dies ist die tägliche Differenz zwischen dem zugeführten und dem ausgehenden Stickstoff aus dem Körper,

Bei einem gesunden Erwachsenen sind die Prozesse des Proteinabbaus und der Proteinsynthese ausgeglichen, d.h. verfügbar Stickstoffbilanz. In diesem Fall beträgt der tägliche Abbau des Proteins 30-40 g.

Die Stickstoffbilanz kann positiv oder negativ sein.

Positive Stickstoffbilanz: die Aufnahme von Stickstoff in den Körper übersteigt seine Ausscheidung, d.h. Die Proteinsynthese überwiegt ihren Abbau. Es wird während der Geweberegeneration, während der Erholungsphase nach schweren Krankheiten, während der Schwangerschaft, in der Kindheit, bei Hyperproduktion von Wachstumshormon, bei Polyzythämie festgestellt.

In der Pathologie kann der Proteinabbau die Synthese überwiegen und Stickstoff gelangt weniger in den Körper als ausgeschieden wird. (negative Stickstoffbilanz).

Die Gründe für die negative Stickstoffbilanz sind: Infektionsfieber; ausgedehnte Verletzungen, Verbrennungen und Entzündungen; fortschreitendes bösartiges Tumorwachstum, endokrine Erkrankungen (Diabetes mellitus, Hyperthyreose, Hypercortisolismus); schwerer emotionaler Stress; Dehydrierung, Proteinmangel, Strahlenkrankheit; Hypovitaminose A, C, B 1, B 2, B 6, PP, Folsäuremangel. Der Mechanismus des erhöhten Proteinabbaus bei vielen dieser Erkrankungen ist die erhöhte Produktion katabolischer Hormone.

Eine negative Stickstoffbilanz führt zu dystrophischen Veränderungen in Organen, Gewichtsverlust, in der Kindheit - Wachstumsverzögerung und geistiger Entwicklung.

Hitzeschock im sich entwickelnden Gehirn und die Gene, die Epilepsie bestimmen

N. E. Chepurnova

Moskau Staatliche Universität Sie. MV Lomonossow

Ätiologie und Pathogenese von Fieberkrämpfen

Jeder neue Schritt zur Lösung grundlegender biologischer Probleme hilft, die uralten Probleme menschlicher Krankheiten und ihre Natur zu verstehen, und führt uns erneut zu erblichen Faktoren. "Unerschöpfliche erbliche biochemische Heterogenität kann nur dazu führen, - schrieb V. P. Efroimson, - unerschöpfliche erbliche geistige Heterogenität ...". Dies gilt für die Schwere neurologischer und psychischer Erkrankungen.

Epilepsie manifestiert sich in der menschlichen Bevölkerung in 2-4%, sie stellt die größte Gefahr im Kindesalter dar. Fieberkrämpfe (FS) machen bis zu 85 % aller Fälle aus konvulsive Syndrome bei Kindern beobachtet. Die Gesamtzahl der Kinder im Alter von 6 Monaten bis 6 Jahren mit FS beträgt 2 bis 5% (9% in Japan), die größte Anzahl solcher Kinder wird in Guam beobachtet - 15%. Mehr als die Hälfte der FS-Attacken treten im zweiten Lebensjahr eines Kindes auf, mit einem Häufigkeitsgipfel zwischen dem 18. und 22. Lebensmonat. Krämpfe können durch Krankheiten hervorgerufen werden, die bei einer Temperatur über 39-41 ° C auftreten, aber Ärzte haben immer das Vorhandensein einer verborgenen genetischen Veranlagung bei einem Kind für paroxysmale Zustände angenommen, wenn ein Temperaturanstieg FS verursacht. Jungen erkranken viermal häufiger als Mädchen. Es wurden Annahmen über autosomal-dominante Vererbung, autosomal-rezessive Vererbung von FS gemacht, aber polygene oder multifaktorielle Vererbung wird nicht ausgeschlossen. Die genetische Heterogenität der Epilepsie manifestiert sich auf verschiedenen Ebenen. Es zeigt sich in einer Vielzahl von klinischen Merkmalen des Phänotyps, vererbten Merkmalen (Mustern), primären Genprodukten, unter denen es Faktoren für die Entwicklung und Differenzierung von Neuronen, Enzymen, Rezeptorproteinen, Kanalproteinen und schließlich Produkten von geben kann ein anderes Gen. Verletzungen des genetischen Codes sind ebenfalls nicht gleich, und mehrere Loci in verschiedenen Chromosomen können beteiligt sein.

Laut dem US National Program (California Comprehensive Epilepsy Program) leiden 2 bis 2,5 Millionen Amerikaner an Epilepsie. In über 10 Jahren Forschung an amerikanischen Familien bei Patienten mit Epilepsie wurden sechs verschiedene Loci auf verschiedenen Chromosomen identifiziert. Bei der Kartierung von Chromosomen ist es üblich, ihre Nummer mit der ersten Ziffer anzugeben; Schultern p oder q, gefolgt von Ziffernsegmenten von Regionen (für weitere Details siehe ). Es wurde festgestellt, dass die Loci in den Chromosomen 6p und 15q für juvenile myoklonische Epilepsie verantwortlich sind; bei klassischer juveniler Epilepsie mit Grand-Mal-Anfällen und gemischt mit Absencen in Chromosom 6p (Absences sind plötzliche kurzzeitige Bewusstseinsausfälle von 2-15 s Dauer). Zwei Loci wurden für die Abwesenheitsepilepsie im Kindesalter (Pyknolepsie) identifiziert, die mit schweren Anfällen auftritt – um 8q24, und für die Umwandlung in juvenile myoklonische Epilepsie – um 1 Uhr. Bei Patienten in italienischen Familien wurden andere Loci identifiziert: für idiopathische (von griechisch idios - eigen; pathos - Leiden; idiopathisch - hauptsächlich ohne äußere Ursachen auftretende) generalisierte Epilepsie - in Chromosom 3p und für generalisierte Epilepsie mit Fieberkrämpfen und -ausfällen - auch auf Chromosom 8q24.

Es stellte sich heraus, dass das Gen, das die Entwicklung von FS bestimmt, in anderen Regionen des 8. und 19. Chromosoms liegt als zuvor durch DNA-Marker bestimmt. Ihre Position weist auf die Assoziation von FS mit anderen genetisch bedingten Formen der Epilepsie hin.

Die Untersuchung von Familien mit FS-Vererbung bestimmte die genetische Komponente und die autosomal-dominante Vererbung. In den Arbeiten japanischer Genetiker wurde bei der Untersuchung von 6706 Kindern im Alter von drei Jahren in der Provinz Fuchu in Tokio mit einer Bevölkerung von etwa 182.000 Menschen gezeigt, dass 654 Kinder FS hatten. Neue interessante Fakten wurden von S. Berkovich als Ergebnis langjähriger Forschungen über Familien in Australien gewonnen. Es wurde entdeckt, dass das PS-Hauptgen bei 8q13-21 lokalisiert ist und mit der Synthese des Na+-Kanalproteins assoziiert ist. Merkmale des Immunstatus bei ägyptischen Kindern, die sich einem FS unterzogen hatten, deuteten darauf hin, dass genetisch bedingtes FS bei Kindern mit dem HLA-B5-Antigen, niedrigen IgA-Immunglobulinspiegeln und niedrigen T-Lymphozytenzahlen beobachtet wurde. All dies erlaubt uns, über das Feedback zu sprechen: Die Kinder hatten nicht nur eine Veranlagung für FS, sondern auch eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber akuten Infektionen, die mit Fieber einhergehen, das zur physiologischen Ursache von Krämpfen wird. Die Kombination von Syndromen der intrauterinen Enzephalopathie mit erblicher Familienanamnese von Epilepsie verschlimmert nur das Ergebnis von FS. Da die Hauptbedingung für das Auftreten von FS bei einem Kind Fieber ist, sollte Hyperthermie als Faktor bei der Epileptogenese in Betracht gezogen werden.

Die Rolle des hypothalamischen Thermoregulationszentrums bei der Auslösung von Fieberkrämpfen

Warum ist ein längerer Temperaturanstieg so gefährlich für das sich entwickelnde Gehirn eines Kindes? Die Erleichterung des Beginns von FS wird durch einen niedrigen Spiegel des inhibitorischen Mediators - Gamma-Aminobuttersäure (GABA) und das Fehlen vollwertiger Rezeptoren dafür sowie aus einem Grund durch eine Abnahme des ATP-Spiegels im Gehirn bestimmt oder andere, insbesondere unter dem Einfluss von Hypoxie. Das Niveau der Lipidperoxidationsprodukte steigt bei einem Kind an, die Mikrozirkulation des Gehirns ist gestört, die Hyperthermie des Gehirns wird von Ödemen begleitet. Alle neurochemischen Systeme der neuronalen Hemmung, insbesondere die des Hypothalamus, sind unreif. Im Gehirn werden immer noch Verbindungen zwischen den für die Konstanz der Körpertemperatur zuständigen Gehirnzellen hergestellt.

Das Temperaturkontrollzentrum befindet sich im vorderen Hypothalamus. Mehr als ein Drittel der Neuronen in diesem Bereich sind Thermorezeptoren, sie erhalten über Nervenbahnen auch Informationen von den peripheren Thermorezeptoren der Haut und inneren Organen. Ungefähr ein Drittel dieser Zellen sind Wärmerezeptoren, sie erhöhen die Häufigkeit der Entladungen mit einer Erhöhung der Bluttemperatur (0,8 imp "s-1" °C-1), weniger als 5% der Zellen sind Kälterezeptoren. Experimente an isolierten Hirnschnitten haben kürzlich gezeigt, dass eine Erhöhung der Temperatur des Badeblutes die Rate der neuronalen Depolarisation verändert, die durch die Eigenschaften der Na+-Kanäle der Membran bestimmt wird, während gleichzeitig die Interspike-Intervalle abnehmen , die teilweise von den K+-Kanälen abhängt. Dadurch steigt die Häufigkeit der Zellentladungen stark an. Bei der Unterentwicklung der Hemmsysteme führt dies zu Übererregbarkeit, dem Auftreten von paroxysmalen Erregungen, die den motorischen Kortex bedecken, und dem Auftreten von Krämpfen.

Wärmeerzeugung und Wärmeübertragung sind zwei wichtige physiologische Mechanismen, um die Temperatur im optimalen Bereich für den Körper zu halten. Aber gerade diese peripheren Mechanismen sind bei einem Kind auch noch unausgereift und können die zunehmende Hyperthermie nicht aufhalten.

Simulation von Fieberkrämpfen bei neugeborenen Tieren

Die entwickelten PS-Modelle an neugeborenen Tieren – Rattenwelpen – halfen dabei, gefährdete, kritische Perioden der Gehirnentwicklung, Temperaturschwellen, bei denen PS auftritt, zu identifizieren, die Langzeitwirkungen von PS zu untersuchen und die Wirkung von Antikonvulsiva zu untersuchen. In Zusammenarbeit mit Park Jin-Kyu in Daejeon, Südkorea, fanden wir heraus, dass die systemische Verabreichung einer spezifischen Kombination von Ginsenosiden, biologisch aktiven Substanzen, die aus der Ginsengwurzel isoliert wurden, eine einzigartige Gelegenheit bietet, den Schweregrad von FS bei Rattenwelpen zu verhindern oder zu verringern. Von allen von Physiologen entwickelten Methoden: endogene Hyperthermie, externe Erwärmung mit Luft, Mikrowelle, Infrarotstrahlen, haben wir uns für die einfache Erwärmung mit einer Glühlampe entschieden. Mit steigender Körpertemperatur entwickeln sich allmählich äußere Anzeichen motorischer Krämpfe, deren Schweregrad nach der allgemein anerkannten Skala von P. Maresh und G. Kubova bestimmt wurde. Die Hyperthermie wurde beendet, als tonisch-klonische Krämpfe bei Rattenjungen mit Haltungsverlust und in Abwesenheit von PS nach 15 Minuten auftraten. Um die Infrarotstrahlung von der intakten Hautoberfläche eines Tieres zu messen, wurde eine Thermovisionsmethode verwendet - ein Infrarotdetektor Inframetrics 522L.

Neuroendokrine Regulation von Fieberkrämpfen

Das Neurohormon Arginin-Vasopressin (AVP) ist an der Reaktion des Gehirns auf Hyperthermie beteiligt. Folgende Tatsachen sprechen für diese Hypothese von K. Pitman: Bei Brattleboro-Ratten mit einem genetisch bedingten AVP-Mangel und bei Ratten, die gegen dieses Peptid passiv immunisiert sind, tritt eine konvulsive Reaktion auf erhöhte Temperatur bei höheren Temperaturen auf als bei Tieren mit normalem Niveau seiner Synthese. Die elektrische Stimulation von Neuronen, die AVP synthetisieren, trägt zum Aufhören von Fieber bei. Einerseits weisen klinische Daten auf einen Anstieg des AVP-Spiegels im Blutplasma bei Kindern nach Krampfanfällen hin, andererseits führt die Perfusion von AVP durch das transparente Septum des Gehirns bei Tieren zu einer Abnahme der erhöhten Körpertemperatur. Die Hypothese erlaubt es uns, über die Entdeckung eines endogenen Antipyretikums zu sprechen (aus dem Griechischen. pyretos - Fieber, Fieber, Pyretica - ein Medikament, das Fieber verursacht). Paradoxerweise stellte sich heraus, dass die Funktion des Antipyretikums im Neurohormon AVP mit einer prokonvulsiven Wirkung kombiniert ist.

In unseren Experimenten, die mit dem Soros-Studenten A.A. Ponomarenko wurden neue Erkenntnisse über die proepileptische Wirkung von AVP am Beispiel von PS in der frühen postnatalen Ontogenese des Gehirns von Rattenjungen gewonnen. AVP verkürzt zwar signifikant den Zeitpunkt des Auftretens von generalisierten, hyperthermisch induzierten Krämpfen am 3. und 5. Tag nach der Geburt, ihre Dauer verlängert sich jedoch deutlich im Vergleich zu denen bei Tieren der Kontrollgruppe. Am 9. Tag nach der Geburt endete bei einer Kombination aus Hyperthermie und Verabreichung von AVP in der Versuchsgruppe ein länger als 2 Stunden andauernder fieberhafter Status epilepticus mit dem Tod aller mit AVP behandelten Rattenjungen. Solche tödlichen Ereignisse können nur auf hormoneller und neurochemischer Ebene kontrolliert werden. Es musste herausgefunden werden, welche Regler die Wirkung der hohen Temperatur verstärken.

AVP ist ein antidiuretisches Hormon, das Wasser im Körper zurückhält, daher hängt seine Sekretion davon ab Wasser-Salz-Gleichgewicht, aber zusätzlich wird seine Freisetzung durch ein kürzlich entdecktes Peptid kontrolliert, das die Hypophysen-Adenylatcyclase (abgekürzt in den lateinischen Anfangsbuchstaben - PACAP) aktiviert. Die Wirkung des letzteren hängt nicht von einer Erhöhung oder Verringerung der Salzkonzentration im Blut ab.Erst 1999 bewies Nomura, dass PACAP die Transkription des AVP-Gens in den Zellen der dafür verantwortlichen Kerne des Hypothalamus stimuliert die Regulation Wasser-Salz-Stoffwechsel und Trinkverhalten. Unsere Experimente haben gezeigt, dass, wenn PACAP Rattenjungen verabreicht wird, es durch AVP-Sekretion zum Zeitpunkt der Hyperthermie wirken kann (siehe Fig. 2). Nach Anwendung von hohen (0,1 μg pro Ratte) und niedrigen (0,01 μg pro Ratte) PACAP-Dosen wurden multidirektionale Veränderungen bei experimentellen Fieberkrämpfen bei Rattenjungen festgestellt. Die Wirkung hängt auch vom Alter der Ratte ab, also von der Reife des Hypothalamus.

Somit kombiniert AVP die Funktionen eines endogenen fiebersenkenden Mittels und eines Induktors einer konvulsiven motorischen Reaktion während eines schnellen Anstiegs der Körpertemperatur, und einer der Regulatoren seiner Sekretion, PACAP, kann diese Prozesse beschleunigen. vermutlich direkte Aktion WUA und PACAP auf Membranen Nervenzellen durch Rezeptoren zu ihnen (Abb. 3). Aber auch andere Regulationswege sind nicht auszuschließen, beispielsweise durch den Releasing-Faktor des Hypothalamus - Corticoliberin. Zellen, die PACAR synthetisieren, senden ihre Axone zu den Körpern von neurosekretorischen Zellen des Hypothalamus, die Corticoliberin synthetisieren. Die Freisetzung von Corticoliberin ins Blut provoziert epileptische Anfälle.

Intrazellulärer Schutz von Neuronen - Hitzeschockproteine

In einigen Fällen genetisch bedingter Neuropathologie sind molekulare Ereignisse sekundär. Fieberkrämpfe sind keine Ausnahme. Ein signifikanter Anstieg der Körpertemperatur führt zur Expression der Gene einer großen Anzahl von Proteinen, die als „Hitzeschockproteine“ (HSPs) bezeichnet werden. Die HSP-Transkription beginnt wenige Minuten nach dem Erhitzen. Diese Reaktion gilt seit jeher als Schutz vor tödlichem Ausgang durch Hitzeschock. Die jüngste Bestätigung dieser Theorie kommt vom Cancer Institute in Kopenhagen. In Gewebekulturen wurde gezeigt, dass starker Hitzestress Apoptose verursacht (aus dem Griechischen Apoptose - fallende Blätter oder Blütenblätter von einer Blume - genetisch

programmierter Tod einer oder mehrerer Zellen, siehe Details), aber mittelstarker Stress (und Hyperthermie wird als mittelstarker Stress bezeichnet) aufgrund der Erhaltung der Fähigkeit der Zelle, HSP zu synthetisieren, schützt sie sowohl vor Apoptose als auch vor Nekrose. Diese Eigenschaft wird es ermöglichen, HSP in vivo (in der Klinik) zum Schutz des Herzens und des Gehirns vor Ischämie, der Lunge vor Sepsis zu verwenden, außerdem können sie in der Krebstherapie eingesetzt werden. HSP kann auch zum dringenden Hirnschutz bei FS bei Kindern eingesetzt werden.

Die HSP-Synthese ist eine unspezifische Stressreaktion. In den Zellen und Geweben des Körpers werden HSPs zusätzlich zur Hyperthermie durch viele Faktoren induziert, nämlich: Ischämie, Peroxidation, die Wirkung von Zytokinen (Zytokine sind endogene Proteinregulatoren, die an der effektivsten Manifestation der Immunantwort beteiligt sind), Muskelstress , Glukoseentzug, beeinträchtigte Ca2 + - und pH-Werte. Niederländische Physiologen in Nijmegen haben kürzlich gezeigt, dass Schutzreaktionen in Form von HSP-Expression bei Patienten mit Parkinsonismus im Spätstadium der Krankheit mit der Entwicklung einer Demenz und bei der Alzheimer-Krankheit beobachtet werden. Es wurde eine direkte Korrelation zwischen der HSP-Expression und dem Schweregrad der Alzheimer-Krankheit gefunden, insbesondere bei Hippocampus-Läsionen.

Somit werden HSP-Gene in FS exprimiert, aber ein solcher unspezifischer Schutz reicht nicht immer aus, um inhibitorische Zellen zu erhalten, insbesondere im Hippocampus. Daher besteht eine Drohung Langzeiteffekte in Form von mesialer Hippocampus-Sklerose, die Temporallappenepilepsie verursacht. Wenn gleichzeitig die genetische Veranlagung zur Temporallappenepilepsie mit einer Veranlagung zum FS kombiniert wird, ist die Prognose der Erkrankung besonders schwierig.

Die Frage nach den Folgen des FS in Form der Entwicklung einer Temporallappenepilepsie ist wichtig für das weitere Schicksal des Kindes. Die Hauptdiskussion in der Klinik entfaltete sich über die Frage, ob Zellen infolge von FS oder aus anderen Gründen (z. B. infolge einer Verletzung der schützenden Synthese von HSP, der Entwicklung von Apoptose) absterben. Molekularbiologische Untersuchungen im Labor von C. Waterline in Los Angeles zeigten, dass konvulsive Prozesse im sich entwickelnden Gehirn dessen Entwicklung und insbesondere das Wachstum von Axonen verzögern, da Krämpfe die Expression des Axon-Wachstumskegel-Markergens, des GAP-43, stören Protein.

Temporalchirurgen für Temporallappenepilepsie stellen fest, dass viele ihrer Patienten Episoden von FS in der Kindheit hatten. Dies ist jedoch eine retrospektive Schätzung. Neueste Forschungen in Kanada haben gezeigt, dass eine positive Familienanamnese und FS untrennbare Faktoren bei der Entstehung einer Temporallappenepilepsie sind. Es ist davon auszugehen, dass je länger die FS-Attacken dauerten, desto länger erfassten die generalisierten Krämpfe das Gehirn des Kindes und desto mehr Nervenzellen starben ab. Egal, wie klein der Prozentsatz solcher Kinder ist (nur 1,5–4,6 % der Kinder mit FS entwickeln später Epilepsie), sie werden aufgrund des Todes von Hemmzellen des Hippocampus aufgrund von Hyperthermie für den Rest ihres Lebens leiden und behandelt werden.

Genetik von Kalium- und Natriumkanälen und Epilepsie

Ursachen paroxysmaler Zustände können Veränderungen in der Struktur und Funktion von Na+-, Ca2+-, Cl-, K+-Kanälen sein. Ein Kanal ist ein einzelnes Proteinmolekül, es zeichnet sich durch eine strenge Selektivität in Bezug auf die Art der zu passierenden Ionen aus, es hat eine Gate-Vorrichtung, die durch das Potential an der Membran gesteuert wird (Abb. 4, a). Das Auftreten und Weiterleiten von Nervenimpulsen hängt vom Zustand der Ionenkanäle ab. Seit zehn Jahren werden Erbkrankheiten untersucht nervöses System, die einen neuen Namen erhielt - "Channelopathie". Verletzungen sind mit der Lokalisierung von Genen in Chromosomen verbunden: 19q13.1 (Na+-Kanal), 12p13, 20q13.3, 8q24 (K+-Kanal), 7q (Cl-Kanal). Die Aufdeckung der molekularen Struktur der Kanäle half, die Vererbung von Epilepsie zu verstehen.

Ein Nervenimpuls ist eine Folge der Bewegung von Na + in die Zelle durch die Membrankanäle und K + aus der Zelle. Positiv geladene Na+-Ionen, die entlang des Ionengradienten eintreten, erzeugen einen membrandepolarisierenden Strom, der das Membranpotential auf Null reduziert und die Membran dann wieder auf +50 mV auflädt. Da der Zustand dieser Kanäle vom Vorzeichen der Ladung auf der Membran abhängt, fördert ein positives Membranpotential die Inaktivierung von Natriumkanälen und die Öffnung von Kaliumkanälen. Nun erzeugen die die Zelle verlassenden K+-Ionen einen Strom, der die Membran wieder auflädt und ihr Ruhepotential wiederherstellt. Verletzungen von Na+-Kanälen führen zu einer Veränderung der Zelldepolarisation, und Verletzungen von K+-Kanälen führen zu einer Verletzung der Polarisation. Die Entdeckung von M-Strömen mit niedriger Schwelle durch D. Brown und P. Adams im Jahr 1980 durch nicht-inaktivierende KCNQ2/KCNQ3-Kaliumkanäle trug dazu bei, die Natur der Prädisposition für Epilepsie zu verstehen. M-Ströme verändern die Erregbarkeit der Zelle und verhindern das Auftreten epileptischer Aktivität des Neurons. Eine Verletzung der Gene KCNQ2/KCNQ3-Kaliumkanäle führt zu der Krankheit „familiäre neonatale Krämpfe“, die bei einem Kind am 2-3. Tag nach der Geburt auftritt. Das kürzlich synthetisierte Medikament Retigabin hilft Patienten mit Epilepsie, indem es KCNQ2/KCNQ3-Kanäle in neuronalen Membranen öffnet. Dies ist ein Beispiel dafür, wie die grundlegende Untersuchung von Kanälen hilft, neue Medikamente gegen Kanalopathien zu synthetisieren.

Wir haben bereits zwei Loci erwähnt, die für FS verantwortlich sind. Neue Studien haben die Beteiligung einer anderen Region 19q13.1 gezeigt, die für die Synthese der b1-Untereinheit des Na+-Kanals verantwortlich ist. Mutationen in dieser Region bestimmen das Vorkommen Fieberkrämpfen in Kombination mit generalisierter Epilepsie. Der Na+-Kanal besteht aus einer a- (die eine Pore bildet) und zwei b-Untereinheiten, wobei letztere den Prozess der Kanalinaktivierung modulieren, d. h. die Funktion der a-Untereinheit (siehe Abb. 4a). Die Wirkung der a-Untereinheit auf das Portalsystem hängt von der Struktur der extrazellulären Domäne der b1-Untereinheit ab. Das für die b1-Untereinheit verantwortliche SCN1B-Gen wurde vernünftigerweise für die Forschung ausgewählt, da die Wirkung der wichtigsten Antikonvulsiva Phenytoin und Carbamazepin darin besteht, Natriumkanäle zu inaktivieren. Außerdem war bereits bekannt, dass Mutationen dieses Gens in einer Muskelzelle zu anfallsartigen Erregungen (Myotonie, periodische Lähmung) und in Herzzellen zu einer Verlängerung des QT-Intervalls im EKG führen. Im Bereich der Disulfidbrücke tritt die Mutation auf, die zu ihrer Zerstörung und zu Veränderungen in der Struktur der extrazellulären Domäne b1 führt (Abb. 4b). Der Transfer des Gens in die Oozyte von Xenopus laevis und die Induktion der Synthese des defekten Kanals ermöglichten es, den mutierten Kanal elektrophysiologisch zu untersuchen und nachzuweisen, dass er langsamer inaktiviert wird (siehe Abb. 4b). Es ist sehr wichtig, dass bei solchen Patienten keine Veränderungen in den Zellen des Herzmuskels und der Skelettmuskulatur auftreten und die Mutation nur für die neuronale Isoform von Na+-Kanälen beobachtet wird. Diese Mutation wurde als Ergebnis der Forschung australischer Genetiker identifiziert. Sechs Generationen von Familien (378 Personen) wurden untersucht, die hauptsächlich in Tasmanien lebten und Familiengeschichten von FS in Kombination mit generalisierter Epilepsie aufwiesen. Diese Werke wurden geöffnet neuer Weg zum Studieren idiopathische Formen Epilepsie, die das Ergebnis noch unbekannter Formen von Kanalopathien sein kann.

Nicht weniger wichtig sind Störungen in der Synthese von Rezeptorproteinen für Mediatoren. Die autosomal-dominante Vererbung der nächtlichen frontalen Epilepsie ist mit Chromosom 20 (Genlokalisation in q13.2–q13.3) assoziiert, und die Manifestation dieser Epilepsieform ist mit der S248F-Mutation des genetischen Codes der a4-Untereinheit des H -cholinerger Rezeptor. Die „Wand“ des Kanalproteins, sein transmembranäres 2. Segment, in dem die Aminosäure Serin durch Phenylalanin ersetzt wird, erfährt eine Veränderung. Weiterhin wurden Störungen in der Regulation der Expression des Gens der b-Untereinheit des NMDA-Rezeptorproteins zum exzitatorischen Mediator Glutamat festgestellt, dessen Freisetzung durch Gehirnzellen einen epileptischen Anfall auslöst. Wird beim mRNA-Editing in der Membrandomäne Glutamin durch Arginin ersetzt, reicht die daraus resultierende Verletzung des alternativen Spleißens (näheres dazu siehe ) bereits aus, um die Erregbarkeit von Hippocampus-Neuronen deutlich zu erhöhen.

Vererbung von „Heißwasser-Epilepsie“

In einer der Posterpräsentationen indischer Neurologen auf dem Epilepsie-Kongress in Oslo 1993 sahen wir plötzlich etwas, das an eine mittelalterliche chinesische Hinrichtung erinnerte: Heißes Wasser wurde auf den Kopf einer bewegungslosen Ratte getropft, bis es zu einem schweren epileptischen Anfall kam. Eine unvoreingenommene Studie dieses Berichts zeigte, dass die von der Ratte verursachte Qual durch den Wunsch verursacht wird, eine schwere Krankheit zu verstehen, die im bevölkerungsreichen Indien fast 7% aller Patienten mit Epilepsie betrifft und 60 Fälle pro 100.000 Krankheiten ausmacht. Dieses Phänomen kommt den oben diskutierten hyperthermisch induzierten Krämpfen nahe.

Ein Fall von epileptischem Anfall beim Waschen des Kopfes heißes Wasser wurde erstmals 1945 in Neuseeland beschrieben. Ein kranker Mensch erlebt, wenn er seinen Kopf (und in den Traditionen der Hindus wird dieser Vorgang alle 3-15 Tage wiederholt) mit heißem Wasser bei einer Temperatur von 45-50 ° C wäscht eine Aura, Halluzinationen, die in partiellen oder generalisierten Krämpfen mit Bewusstseinsverlust enden (Männer häufiger als Frauen 2-2,5-mal). Am genauesten lässt sich die Temperatur des Gehirns messen, indem man ein spezielles Elektrothermometer in den Gehörgang in der Nähe des Trommelfells einführt. Es stellte sich heraus, dass bei Patienten die Gehirntemperatur zu Beginn des Kopfwaschens sehr schnell (alle 2 Minuten um 2-3 °C) und sehr langsam ansteigt

nimmt nach Beendigung des Waschens ab. Ihr Gehirn "kühlt" sich langsam (10-12 min) ab, während bei gesunden Freiwilligen, die an solchen Experimenten teilnehmen, das Gehirn fast augenblicklich "abkühlt", nachdem sie mit dem Baden aufgehört haben. Da stellte sich natürlich die Frage: Welche Abweichungen in der Thermoregulation sind die Ursache der Erkrankung und sind sie genetisch bedingt? Die wahre Ursache wurde durch Zwillingsstudien und Daten aus Familienanalysen aufgedeckt. Es stellte sich heraus, dass in Indien bis zu 23 % aller Fälle von „Heißwasser-Epilepsie“ in den nächsten Generationen wiederkehren.

PS sind, wie wir bereits gesagt haben, das Ergebnis einer autosomal dominanten Vererbung an einem Ort des Chromosoms - 8q13-21. Bei der „Heißwasser-Epilepsie“ reichen Veränderungen an einem Ort nicht aus, um den gesamten Krankheitskomplex zu erklären. Das Auftreten eines erkrankten Phänotyps (beide Geschlechter) kann mit einer autosomal-rezessiven Mutation assoziiert sein, die zu dieser Krankheit führt. Follow-up von fünf Generationen mehrerer Familien in Indien zeigte, dass die Krankheit bei Kindern eng verwandter Eltern auftritt, beispielsweise in Ehen zwischen Neffen. In Südindien sind Traditionen solcher eng verwandter Ehen erhalten geblieben, was anscheinend erklären kann hoher Prozentsatz Patienten im Vergleich zu anderen Bundesländern.

Fazit

Der neurogenetische Ansatz ermöglichte es, die genetische Veranlagung für Fieberkrämpfe endgültig festzustellen. Deshalb hat nicht jedes Kind, das längere Zeit eine sehr hohe Temperatur (40-41 ° C) hat, motorische Krämpfe. Das PS-Hauptgen ist mit den Membranmechanismen der Erregbarkeit von Neuronen verbunden, mit der Kontrolle der Synthese eines Proteinkanals, durch den Na+-Ionen passieren. Es entsteht eine Depolarisationserregung des Neurons. Es überrascht nicht, dass die „Gene“ dieser Erkrankungen im Zusammenhang mit FS sich etwas von den spezifischen Genen „abheben“, die für andere Formen der Epilepsie verantwortlich sind. Äußere Ursache PS ist eine Überhitzung, die entweder unter dem Einfluss von endogenen Pyretika (z. B. bei einer Infektionskrankheit) oder wirklich unter dem Einfluss einer Erhöhung der Umgebungstemperatur auftritt. Als Reaktion auf die Hyperthermie wird zuerst die physiologische Abwehr aktiviert - funktionales System die Temperatur im optimalen Bereich zu halten. Es zielt darauf ab, die Körpertemperatur zu senken. Nervensignale gehen an die vegetativen Zentren - Befehle, die auf die Freisetzung von Wärme und die Reduzierung der Wärmeproduktion abzielen. Die Zellen des Hypothalamus, die die Fähigkeit haben, die Temperatur des Blutes zu messen, folgen selbst den Ergebnissen dieser Befehle durch Rückkopplungsmechanismen. Da sie neurosekretorisch sind und Liberine und Statine sezernieren, können sie gleichzeitig komplexe biochemische Veränderungen auslösen, indem sie die Sekretion von Hypophysenhormonen regulieren. Endokrine Mechanismen und Verhaltensabwehrreaktionen sind fast gleichzeitig mit der autonomen Regulation verbunden. Die Freisetzung von synaptischem AVP als antipyretische Substanz führt zu einer Verstärkung der Krampfreaktion. Die AVP-Sekretion wiederum wird durch das PACAP-Neuropeptid verstärkt, das die Energie der Hypophysenzellen aktiviert. Leider führt dieser defensive Versuch, die Körpertemperatur zu senken, zu Anfällen. Genetische Veranlagung, niedrige Krampfschwelle führen zu einer irreversiblen Entwicklung von Ereignissen. Es gibt eine paroxysmale pathologische Krampfaktivität von Neuronen, zuerst im Hippocampus, in der Amygdala, in assoziativen Abschnitten des Kortex und dann im motorischen Kortex. Bei allen Arten von Anfällen ist die Hauptursache eine Verletzung des Verhältnisses der Freisetzung von erregenden (Glutamat) und hemmenden (GABA) Mediatoren. Diese Verletzung ist ein Auslösemechanismus. Eine grenzenlose Erregung in den Nervennetzen erfasst die für Tonus und Bewegung zuständigen Hirnregionen und führt zu Krämpfen. Zuvor kommt es zu einem Bewusstseinsverlust, da die pathologische Erregung die Strukturen des Hirnstamms und des Thalamus bedeckt. Natürlich hat das Gehirn auch andere Abwehrmechanismen, wie etwa die kompensatorische Expression von frühen Onkogenen (c-fos, c-jun), die Akkumulation von cAMP, die Sekretion von Thyroliberin und die verlängerte Freisetzung des inhibitorischen Mediators. Die Frage, warum diese Mechanismen bei einer genetischen Prädisposition für FS unwirksam sind, bedarf jedoch weiterer Untersuchungen.

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Epilepsie bei angeborenen Stoffwechselstörungen bei Kindern

Autoren: Nicole I. WOLFF, Thomas BAST, Klinik für Pädiatrische Neurologie, Universitätskinderklinik Heidelberg, Deutschland; Robert SURTES, Neurologischer Forschungsstipendiat, Institut für Kindergesundheit, University College London, UK

Zusammenfassung

Obwohl angeborene Stoffwechselstörungen selten genug sind, um als Ursache von Epilepsie angesehen zu werden, sind Krampfanfälle häufige Symptome von Stoffwechselstörungen. Bei einigen dieser Störungen spricht die Epilepsie auf eine spezifische Behandlung mit Diät oder Nahrungsergänzungsmitteln an. In den meisten Fällen funktioniert eine solche Behandlung jedoch nicht, und es ist notwendig, eine herkömmliche antiepileptische Therapie zu verschreiben, die ebenfalls oft unwirksam ist. Selten sind die Anfallsformen spezifisch für bestimmte Stoffwechselerkrankungen und werden im EEG meist nicht erfasst. Um eine Diagnose zu stellen, müssen in einigen Fällen andere Symptome und Syndrome berücksichtigt werden zusätzliche Methoden Prüfungen. Wir geben einen Überblick über die wichtigsten Symptome der Epilepsie aufgrund angeborener Stoffwechsel-, Gedächtnis-, Rausch- und Störungen des Neurotransmittersystems. Wir berücksichtigen auch die vitaminsensitive Epilepsie und eine Vielzahl anderer Stoffwechselerkrankungen, die möglicherweise in der Pathogenese ähnlich sind, sowie die Bedeutung ihrer Symptome für Diagnose und Behandlung.

Stichworte

angeborene Stoffwechselstörungen, Gedächtnisstörungen, Neurotransmitter, vitaminsensitive Epilepsie, Epilepsie.

Krampfanfälle sind ein häufiges Symptom für eine Vielzahl von Stoffwechselstörungen, die in der Neugeborenenzeit und im Kindesalter auftreten. Manchmal treten Attacken nur auf, bis eine angemessene Behandlung verordnet wird, oder sie sind das Ergebnis einer akuten dekompensierten Stoffwechselstörung, wie zum Beispiel Hyperammonämie oder Hypoglykämie. In anderen Fällen sind Krampfanfälle die Hauptmanifestation der Krankheit und können zu einer medikamentenresistenten Epilepsie führen, wie zum Beispiel bei einem der Syndrome des Kreatininmangels und des Guanidinacetat-Methyltransferase (GAMT)-Mangels. In einigen Fällen von Stoffwechselstörungen kann Epilepsie durch frühzeitigen Beginn einer individuell angepassten „Stoffwechsel“-Behandlung verhindert werden, die in einigen Ländern nach dem Screening von Neugeborenen mit Phenylketonurie (PKU) oder Biotinidase-Mangel eingeführt wurde. Bei einigen Erkrankungen, wie z. B. Zöliakie-Azidurie Typ 1 (GA 1), sollte eine „metabolische“ Therapie in Verbindung mit herkömmlichen Antiepileptika gegeben werden; Bei vielen Stoffwechselstörungen ist jedoch die Antiepileptika-Monotherapie die einzige Möglichkeit, die Anfälle zu nivellieren.

Epilepsien bei angeborenen Stoffwechselstörungen lassen sich unterschiedlich einteilen. Eine der richtigen Möglichkeiten ist die Klassifikation nach pathogenetischen Mechanismen: Anfälle können durch mangelnden Energieverbrauch, Vergiftungen, Gedächtnisstörungen, Schädigungen von Neurotransmittersystemen mit Fällen von Erregung oder mangelnder Hemmung oder mit Fehlbildungen des Gehirns einhergehen Gefäße (Tabelle 1). Andere Klassifikationen berücksichtigen klinische Manifestationen mit einem Schwerpunkt auf Anfallssemiotik, epileptischen Syndromen und deren Manifestationen im EEG (Tabelle 2) oder dem Alter, in dem die Krankheit aufgetreten ist (Tabelle 3). Diese Arten von Epilepsie zu ordnen bedeutet, diejenigen zu identifizieren, die für die gleiche Behandlung wie Stoffwechselstörungen geeignet sind und nicht (Tabelle 4). In dieser Übersicht konzentrieren wir uns auf die Pathogenese und ihre Rolle bei Diagnose und Behandlung.

Epilepsie aufgrund angeborener Störungen des Energiestoffwechsels

Mitochondriale Störungen

Mitochondriale Störungen treten häufig zusammen mit Epilepsie auf, obwohl es nur wenige definitive Daten auf diesem Gebiet und nur wenige Veröffentlichungen zu diesem Thema gibt. In der Neugeborenenzeit und im Kindesalter wird Epilepsie in 20-60% der Fälle aller mitochondrialen Erkrankungen festgestellt. In der allgemeinen Untergruppe mit Leig-Syndrom wird bei der Hälfte aller Patienten Epilepsie festgestellt. Epilepsie ist unserer Erfahrung nach eine häufige Erkrankung mit frühem Beginn und ausgeprägter psychomotorischer Retardierung, die bei älteren Patienten seltener auftritt. einfacher Kurs Erkrankungen, und bei denen im MRT überwiegend weiße Einschlüsse zu sehen sind. Alle Anfälle werden klinisch manifestiert.

Eine Abnahme der Produktion von ATP, dem wichtigsten biochemischen Nachfolger der gestörten Atmungskette, kann ein instabiles Membranpotential und eine Krampfbereitschaft des Nervensystems verursachen, da etwa 40% der Neuronen Na-K-ATPase im Prozess der ATP-Produktion benötigen und um das Membranpotential aufrechtzuerhalten. Eine der mitochondrialen DNA-Mutationen (mtDNA) verursacht myoklonische Epilepsie mit intermittierenden roten Wellen (MEPLE), wobei ein geschädigter Kalziumstoffwechsel zu einem Anstieg führt krampfhafte Bereitschaft. Ein weiterer möglicher Mechanismus, der derzeit diskutiert wird, hat die Bedeutung von mitochondrialem Glutamat bei der Entstehung einer frühen myoklonischen Enzephalopathie (EME) gezeigt, die ebenfalls auf ein Ungleichgewicht von exzitatorischen Neurotransmittern zurückzuführen sein kann. Eine der ersten beschriebenen mitochondrialen Erkrankungen, MEPKV, ist auf eine Mutation in der mitochondrialen tRNA für Lysin zurückzuführen, die in der zweiten Dekade oder später als fortschreitende myoklonische Epilepsie mit typischen EEG-Veränderungen mit somatosensorischen Potenzialen hoher Amplitude und Lichtempfindlichkeit auftritt. Klinisch haben die Patienten kortikale Myoklonien sowie andere Arten von Anfällen. Eine andere mitochondriale Störung, die durch eine mitochondriale tRNA-Mutation für Leucin verursacht wird, die mitochondriale Enzephalopathie mit Laktatazidose und schlaganfallähnlichen Episoden (MELIE), führt ebenfalls häufig zu Anfällen, insbesondere während akuter schlaganfallähnlicher Episoden, wenn fokale Anfälle in den betroffenen Bereichen des Gehirns auftreten Cortex (Abb. 1), was zu einem fokalen Epistatus führt. Diese ausgeprägte epileptische Aktivität ist auch für die Ausbreitung von Schäden verantwortlich, die in einigen akuten Episoden festgestellt wird.

Mit Beginn der mitochondrialen Enzephalopathie in der Neugeborenenzeit oder im Kindesalter kommt es häufig zu myoklonischen Anfällen, manchmal mit seltenen klinischen Einzelerscheinungen (Augenlidzittern) und schwerer geistiger Retardierung. EEG-Muster reichen von unterdrückenden Ausbrüchen bis hin zu unregelmäßigen Polyspike-Wellen-Anfällen während des Myoklonus. Es können jedoch auch andere Arten von Anfällen auftreten, wie z. B. tonische, tonisch-klonische, partielle, hypo- und hypermotorische Anfälle oder infantile Spasmen. Eine Studie ergab, dass 8 % aller Kinder mit infantilen Spasmen mitochondriale Störungen hatten. Epistatus wurde auch mit oder ohne Anfälle beobachtet. Langfristige partielle Epilepsie, wie z. B. fokale Epilepsie, ist bei der Alpers-Krankheit üblich, von denen einige Fälle auf eine Mutation in der mitochondrialen DNA-Polymerase-Gamma zurückzuführen sind, die durch eine mitochondriale Erschöpfung verursacht wird. Alpers-Krankheit sollte bei Kindern mit diesem Symptom vermutet und von Ramussen-Enzephalitis abgegrenzt werden.

Ein nicht krampfhafter Epistatus oder die Entwicklung einer Hypoarrhythmie können zu einer fortschreitenden Demenz führen, die mit einem unveränderten und refraktären Fortschreiten der Grunderkrankung verwechselt werden kann, aber behandelt werden muss.

Störungen des Kreatinstoffwechsels

Störungen des Kreatinstoffwechsels umfassen drei verschiedene Defekte: gestörter Transport von Kreatin zum Gehirn aufgrund eines Defekts im verknüpften Kreatintransporter, gestörte Kreatinsynthese aufgrund von Defekten in GAMT (Guanidinacetat-Methyltransferase) und AGAT (Arginin-Glycin-Amidin-Transferase). Nur ein GAMT-Mangel ist konsistent mit Epilepsie assoziiert, die gegen eine konventionelle Behandlung resistent ist (Abb. 2). Die Verschreibung von Kreatinpräparaten führt häufig zu einer Verbesserung. Die Reduktion der toxischen Bestandteile von Guanidinoacetat durch die Einschränkung der Einnahme von Arginin und ornithinhaltiger Nahrungsergänzungsmittel hat es jedoch bei einigen Patienten ermöglicht, die Fähigkeit zur Kontrolle der Epilepsie zu erreichen. Darüber hinaus ermöglicht eine vorbeugende Behandlung, das Auftreten von neurologischen Symptomen zu verhindern. Es gibt viele Arten von Anfällen, sie sind vielfältig. Neugeborene sind durch das West-Syndrom mit atypischen Absencen, astatischen und generalisierten tonisch-klonischen Anfällen gekennzeichnet, gefolgt von einer allgemeinen Generalisierung. Solche Befunde können auch bei erwachsenen Patienten normal sein, aber bei einigen Patienten wird ein abnormales Signal von den Basalganglien festgestellt. Die Diagnose eines GAMT-Mangels kann fraglich sein, wenn biochemisch eine erhöhte Ausscheidung von Guanidinbestandteilen im Urin nachgewiesen wird; alle drei Störungen sind erlaubt, wenn die Protonen-Magnetresonanz-Spektroskopie des Gehirns oder SMPS das Fehlen von freiem Kreatin oder Kreatinphosphat zeigt.

GLUT-1-Mangel

Die Verletzung des Glukosetransports zum Gehirn durch das Blut wird durch eine Mutation im dominanten Gen des Glukosetransporters 1 (GLUT-1) verursacht. Die Mutation tritt normalerweise de novo auf, obwohl in einigen Familien eine autosomal dominante Vererbung beschrieben wurde. Klinische Manifestationen einer arzneimittelresistenten Epilepsie beginnen im ersten Lebensjahr und werden durch die Entwicklung einer Mikrozephalie und geistiger Beeinträchtigung ergänzt. Ataxie ist ein häufiger Befund, und auch Bewegungsstörungen wie Dystonie treten auf. Die Symptome können sich schnell entwickeln, das EEG kann vermehrt generalisierte oder lokalisierte epileptiforme Veränderungen zeigen, die sich nach dem Essen zurückbilden. Die zerebrale Bildgebung ist normal. Diese Diagnose sollte vermutet werden, wenn ein niedriger Blutzuckerspiegel gefunden wird (< 0,46). Диагноз должен быть подтвержден исследованием транспорта глюкозы через мембрану эритроцита (эритроциты переносят также транспортер глюкозы) и анализом генных мутаций. Лечение целесообразно и включает в себя кетогенную диету, так как кетоновые тела являются альтернативной энергетических субстратов для мозга. Различные антиконвульсанты, особенно фенобарбитал, хлоргидрат и диазепам, могут в дальнейшем снижать ГЛУТ-1 и не должны использоваться при этом заболевании.

Hypoglykämie

Hypoglykämie ist eine häufige und leicht korrigierbare Stoffwechselstörung, die zu Krampfanfällen führt und sollte daher bei allen Patienten mit Krampfanfällen ausgeschlossen werden. Länger anhaltende Anfälle, die durch Hypoglykämie verursacht werden, können Hippocampus-Sklerose und anschließend Parietallappenepilepsie verursachen; Bei Neugeborenen dominiert die Läsion des Temporallappens. Hypoglykämie kann auch bestimmte Stoffwechselerkrankungen verursachen, wie z. B. Defekte in der Gluconeogenese, sodass zusätzliche Tests erforderlich sind. Jedes Kind mit Hypoglykämie sollte Blutzucker, Beta-Hydroxybutyrat, Aminosäuren, Acylcarnitin, Ammonium, Insulin, Wachstumshormon, Cortisol, Ketonkörper im Gehirn organische Säuren.

Funktionsstörung des Nervensystems, die durch Gedächtnisstörungen verursacht wird

Viele Gedächtnisstörungen sind mit Epilepsie verbunden und schwer zu behandeln. Epilepsie ist das Leitsymptom der Tay-Sachs-Krankheit mit Myoklonus, atypischen Absencen und motorischen Anfällen.

Sialidose Typ 1 führt zur Entwicklung einer progressiven myoklonischen Epilepsie, ein charakteristisches Symptom ist das retinale Symptom "Kirschkern". Bei verschiedenen neuronalen Seroid-Lipofuszinosen (NSL, Morbus Batten) tritt in den meisten Fällen eine Epilepsie auf. Bei infantilen Formen (NSL-1) beginnen und enden die Anfälle im ersten Lebensjahr und manifestieren sich als myoklonische, atopische und tonisch-klonische Anfälle. Eine frühe tiefe Depression wird im EEG aufgezeichnet. Die Diagnose wird durch eine schnell fortschreitende Demenz und die Entwicklung eines Bewegungsstörungskomplexes fast unmittelbar nach Beginn der Epilepsie bestätigt. Die MRT bei NSL zeigt eine Atrophie des Kortex, des Kleinhirns und der weißen Substanz sowie ein sekundäres pathologisches Signal aus der weißen Substanz (Abb. 3). Elektroretinogramme sind sehr spärlich und evozierte Potenziale verschwinden schnell. Mildere Varianten ähneln spät beginnenden juvenilen Formen der Krankheit.

Klinische Manifestationen der späten infantilen Formen (LTS-2) treten meist im zweiten Lebensjahr auf. Es entwickelt sich eine vorübergehende Verlangsamung der Sprachfunktion, aber diese Entwicklung von Anfällen hat zu weiterer Forschung geführt. Anfälle können generalisiert, tonisch-klonisch, atonisch und myoklonisch sein; Kinder können eine Klinik für myoklonisch-astatische Epilepsie haben. Das EEG zeigt Spikes mit langsamer Photostimulation (Abb. 4). Potenziale mit hoher Amplitude mit visuell evozierten und somatosensorischen Reaktionen werden offenbart. Krampfanfälle sind oft behandlungsresistent. Frühklinisch diagnostisches Symptom ist das Vorhandensein aktiver Myoklonusen, die mit zerebellärer Ataxie verwechselt werden können.

Die Diagnose von NSL-1 und NSL-2 basiert derzeit auf der Bestimmung der Aktivität von Enzymen wie Palmiteyl-Protein-Thioesterase (NSL-1) oder Tripeptidyl-Peptidase (NSL-2) in Blutstropfen oder Leukozyten oder in Genmutationsassays ( NSL -1, NSL-2 und in den spätinfantilen Varianten SLN-5, SLN-6, SLN-8). Die juvenile Form (NSL-3) verursacht ebenfalls die Entwicklung von Epilepsie, obwohl sie sich nicht sofort entwickelt und nicht zu den frühen klinischen Symptomen gehört.

Toxische Wirkungen

Störung des Harnstoffzyklus

Während der frühen Entwicklung von Hyperammonämie, bevor ein tiefes Koma auftritt, entwickeln sich häufig Anfälle, insbesondere bei Neugeborenen. Bei guter Stoffwechseleinstellung ist Epilepsie ein seltenes Symptom bei diesen Erkrankungen.

Störungen des Aminosäurestoffwechsels

Bei unbehandelter Phenylketonurie entwickelt sich bei etwa einem Viertel bis der Hälfte aller Patienten eine Epilepsie. Das West-Syndrom mit Hypsarrhythmie und infantilen Krampfanfällen ist das häufigste Syndrom bei Neugeborenen, das sich nach Verabreichung vollständig zurückbildet. symptomatische Therapie. Krampfanfälle können in der Neugeborenenzeit von einer Ahornsirupkrankheit begleitet sein; das EEG zeigt einen "kammartigen" Rhythmus, ähnlich dem Rhythmus in den zentralen Regionen des Gehirns. Mit der Ernennung einer angemessenen Diät entwickelt sich keine Epilepsie. Bei einigen seltenen Störungen des Aminosäurestoffwechsels kann Epilepsie eines der Hauptsymptome sein.

Stoffwechselstörungen organischer Säuren

Verschiedene organische Azidurien können zu Krampfanfällen oder Episoden akuter Dekompensation führen. Die wichtigsten sind die Methylmalonazidämie und die Propionazidämie. Bei adäquater Behandlung sind Krampfanfälle selten und spiegeln eine anhaltende Hirnschädigung wider. Bei der Glutarazidurie Typ 1 können sich im akuten Fall Attacken entwickeln, die jedoch nach Beginn einer adäquaten Behandlung verschwinden. Bei 2-Methyl-3-hydroxybutyrat-CoA-Dehydrogenase-Mangel, der kürzlich als angeborene Störung der Säure beschrieben wurde, die für brachiozephale Fettleibigkeit und Isoleucin-Stoffwechselstörung verantwortlich ist, ist schwere Epilepsie häufig.

Störungen des Purin- und Pyrimidinstoffwechsels

Bei einem Mangel an Adenylsuccinat, dessen De-novo-Wirkung die Purinsynthese induziert, entwickelt sich Epilepsie häufig im ersten Lebensjahr oder in der Neugeborenenzeit. Die Patienten zeigen zusätzlich schwere psychomotorische Störungen und Autismus. Der modifizierte Bratton-Marshall-Test wird verwendet, um Urin zu testen. Es gibt keine angemessene Behandlung für diese Krankheit, daher ist die Prognose in den meisten Fällen schlecht. Bei der Hälfte aller Patienten mit Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel entwickeln sich auch Krampfanfälle.

Störungen des Neurotransmittersystems

Nichtketotische Hyperglykämie

Typischerweise manifestiert sich diese Störung der unzureichenden Glycinverdauung früh in der Neugeborenenperiode mit Lethargie, Hypotonie, Schluckauf (der vor der Geburt vorhanden ist), Ophthalmoplegie und autonomen Störungen. Mit der Verschlimmerung des Komas entwickeln sich Apnoe und häufige fokale myoklonische Krampfzuckungen. In den nächsten 5 Monaten (meist mehr als 3) entwickelt sich eine schwere, schwer behandelbare Epilepsie mit myoklonischen Anfällen, meist mit infantilen Spasmen oder partiellen motorischen Anfällen. Auch die Entwicklung einer schweren geistigen Retardierung und Tetraplegie ist nachgewiesen. In den ersten Tagen und Wochen zeigt das EEG eine normale Hintergrundaktivität, aber es erscheinen Bereiche mit epileptischen scharfen Wellen (sogenannte Depressionsblitze), gefolgt von langsamer Aktivität mit hoher Amplitude und dann Hypsarrhythmie für 3 Monate, wenn das Neugeborene überlebt. Die Diagnose basiert auf einer hohen Konzentration von Glycin in allen Körperflüssigkeiten und im Liquor (> 0,08), was durch eine verringerte Aktivität des hepatischen Glycinabbausystems bestätigt wird. Ein MRT kann ein normales Bild oder eine Agenesie oder Hypoplasie des Corpus callosum zeigen. Glycin ist einer der wichtigsten Inhibitoren von Neurotransmittern im Gehirn und Rückenmark. Übermäßige Hemmung der Strukturen des Gehirns und Rückenmark gibt das Auftreten der ersten Symptome in der Klinik der Krankheit. Glycin kann jedoch auch ein Co-Antagonist des exotoxischen NMDA-Glutamatrezeptors sein. Unter physiologischen Bedingungen ist der Coantagonist nicht vollständig am NMDA-Rezeptor lokalisiert, seine Bindung jedoch schon Voraussetzung um das Ion durch den Rezeptor zu leiten. Es wird angenommen, dass überschüssiges Glycin die Coantagonisten-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors sättigt, was eine übermäßige Erregung der Neurotransmission und postsynaptische Toxizität verursacht. Die erregende toxische Wirkung eines überaktiven NMDA-Rezeptors ist offensichtlich die Ursache von Epilepsie und teilweise von Tetraplegie und geistiger Retardierung. Eine spezifische Behandlung ist nicht ratsam, obwohl die Senkung des Glycinspiegels mit Natriumbenzoat das Überleben sichert. Einige Patienten haben therapeutische Versuche mit NMDA-Antagonisten mit einigen EEG-Befunden und häufigen Krampfanfällen vorgelegt. Schwere Epilepsie bei überlebenden Patienten wird in der Regel mit konventionellen Antiepileptika behandelt. Valproinsäure wird theoretisch nicht verwendet, da sie das hepatische Glycinabbausystem hemmt.

Störungen des GABA-Stoffwechsels

GABA-Transaminase-Mangel ist eine eher seltene Pathologie, die nur bei 3 Patienten beschrieben wurde. Anfälle werden von Geburt an notiert. Der GABA-Spiegel in Liquor und Plasma steigt an. Nur 2 Patienten überlebten bis ins Erwachsenenalter. Bisher gibt es kein Behandlungsschema für diese Krankheit. Succinat-Semialdehyd-Dehydrogenase-Mangel verursacht schwere geistige Behinderung. Fast die Hälfte der Patienten entwickelt Epilepsie und andere neurologische Symptome, meist Ataxie. Ein biochemisches Zeichen ist die Anreicherung von 4-Hydroxybutyrat in Körperflüssigkeiten. Das Antiepileptikum Vagabatrin, das die GABA-Transaminase irreversibel hemmt, ist bei vielen Patienten wirksam, kann aber bei einigen den Zustand verschlechtern.

Fehlbildungen im Gehirn

Unter den peroxisomalen Erkrankungen ist das schwere Zellweger-Syndrom durch Fehlbildungen in der Großhirnrinde gekennzeichnet. Polymikrogyrie der Frontal- und Operkularregion ist häufig, und gelegentlich wird auch Pachygyrie beobachtet. Typisch sind angeborene Zysten in den caudothalamischen Knoten (Abb. 5). Epilepsie beim Zellweger-Syndrom umfasst typischerweise partielle motorische Anfälle, die mit Standard-Antiepileptika behandelbar sind und anzeigen, in welchem ​​Bereich des Gehirns die Fehlbildung vorliegt. Die Verletzung der O-Glykosylierung (Walker-Warburg-Syndrom, Erkrankung der Augenmuskeln, des Gehirns, Fukuyama-Muskeldystrophie) führt zu Fehlbildungen des Gehirns, einschließlich Lissenzephalie (Abb. 6). Die Patienten haben oft Anfälle, die nicht behandelt werden können. Das EEG zeigt abnorme Beta-Aktivität.

Vitaminabhängige epilepsie

Pyridoxin-abhängige Epilepsie und Pyridox(am)inphosphat-Oxygenase-Mangel

Das Phänomen der Pyridoxin-abhängigen Epilepsie ist seit 1954 bekannt, seine molekularen Grundlagen mussten jedoch noch aufgeklärt werden. Ein möglicher Stoffwechselmarker für diese Krankheit scheint Plasma- und CSF-Pipecolinsäure gewesen zu sein, die vor der Pyridoxin-Gabe angestiegen und während der Behandlung abgenommen hat, obwohl sie immer noch keine normalen Werte erreicht hat. Beim Studium der Genetik in einigen Familien wurde eine Kette identifiziert, die Chromosom 5q-31 enthält.

Bei der Einteilung der Pyridoxin-abhängigen Epilepsie wird zwischen dem typischen, frühen Beginn, der in den ersten Lebenstagen auftritt, und dem atypischen, späten Beginn, der sich bis zum 34. Lebensjahr manifestiert, unterschieden. Bei frühem Beginn kann es zu pränatalen Anfällen um die 20. Schwangerschaftswoche kommen. Häufig gefunden (in 1/3 der Fälle) neonatale Enzephalopathie mit erhöhter Angst, Reizbarkeit und Empfindlichkeit gegenüber äußeren Reizen. Es kann von einer systemischen Läsion begleitet werden, wie z Atemnotsyndrom, Übelkeit, Bauchbeschwerden, metabolische Azidose. Viele Anfälle beginnen in den ersten Lebenstagen und sind einer Standardbehandlung nicht zugänglich. Es können strukturelle Hirnerkrankungen wie Hypoplasie des hinteren Corpus Callosum, zerebrale Hypoplasie oder Hydrozephalus und andere Erkrankungen wie Blutungen oder organische Läsionen der weißen Substanz des Gehirns vorliegen. Eine klare (bis zu Minuten) Reaktion wird in Form einer Beendigung der konvulsiven Aktivität bei der intravenösen Verabreichung von 100 mg Pyridoxin festgestellt. Bei 20% der Neugeborenen mit Pyridoxin-abhängiger Epilepsie kann die erste Pyridoxin-Dosis jedoch Depressionen verursachen: Neugeborene werden hypoton und schlafen mehrere Stunden, entwickeln seltener Apnoe, Funktionsstörungen des Herz-Kreislauf-Systems und ein isoelektrisches Bild im EEG. Zerebrale Depression von der ersten Dosis von Pyridoxin ist häufiger, wenn Antikonvulsiva an Neugeborene verabreicht werden.

Im Gegensatz dazu entwickeln sich bei spät einsetzender Pyridoxin-abhängiger Epilepsie, Enzephalopathie und strukturellen Hirnstörungen keine. Bei Kindern über 3 Jahren treten in jedem Lebensjahr Krampfanfälle auf. Oft entwickeln sie sich im Rahmen fieberhafter Zustände und können in einen Epistatus übergehen. Normalerweise wirken Antiepileptika positiv, aber dann wird es immer noch schwierig, diese Attacken zu kontrollieren. Pyridoxin in einer Tagesdosis von 100 mg per os sorgt für die Beendigung der konvulsiven Aktivität für 2 Tage. Bei spät einsetzender Pyridoxin-abhängiger Epilepsie wird keine zerebrale Depression beobachtet.

Derzeit ist die einzige Bestätigung der Diagnose einer Pyridoxin-abhängigen Epilepsie die Beendigung der Anfälle mit der Ernennung von Pyridoxin. Die Behandlung ist lebenslang und die tägliche Dosis von Pyridoxin beträgt 15-500 mg/kg. Ein ständiges Symptom der Pyridoxin-abhängigen Epilepsie sind Lernschwierigkeiten, insbesondere beim Erlernen von Sprachen. Eine Unterbrechung der Behandlung über mehrere Monate oder Jahre führt zur Entwicklung schwerer Bewegungsstörungen, Lernschwierigkeiten und Sensibilitätsstörungen. Jedes Neugeborene mit Krampfanfällen, selbst mit diagnostizierter perinataler Asphyxie oder Sepsis, sollte Pyridoxin erhalten.

Pyridox(am)inphosphatoxidase (PPO) katalysiert die Umwandlung von Pyridoxinphosphat in den aktiven Cofaktor Pyridoxalphosphat. PFO-Mangel verursacht Anfälle bei Neugeborenen, die denen bei früh einsetzender Pyridoxin-Mangel-Epilepsie ähneln, aber sie sind nicht mit Pyridoxin behandelbar, sondern werden mit Pyridoxalphosphat in einer täglichen Dosis von 10–50 mg/kg behandelt. Pyridoxalphosphat ist ein Cofaktor für verschiedene Enzyme bei der Synthese von Neurotransmittern und dem Abbau von Threonin und Glycin. Ein biochemischer Marker der Erkrankung ist eine Abnahme der Konzentration von Homovanillinsäure und 5-Hydroxyindolacetat (dem Abbauprodukt von Dopamin und Serotonin) und eine Zunahme der Konzentration von 3-Methoxytyrosin, Glycin und Threonin im Liquor cerebrospinalis. Die Prognose für die Behandlung von PFO-Mangel ist nicht geklärt. Es wird davon ausgegangen, dass unbehandelt der Tod eintritt.

Folatabhängige Anfälle

Dies ist eine seltene Erkrankung, die mit Folsäure behandelt wird. Molekulare Basis diese Pathologie ist nicht klar. In allen Fällen wurde bisher eine unbestimmte Substanz im Liquor cerebrospinalis gefunden. Neugeborene mit folatabhängiger Epilepsie benötigen versuchsweise Folsäure, wenn Pyridoxin und Pyridoxalphosphat versagen.

Biotinidase- und Holocarboxylase-Synthase-Mangel

Biotinidase ist ein Cofaktor für verschiedene Carboxylasen. Verschiedene Metaboliten reichern sich im Urin an und es kommt häufig zu einer Laktatazidose. Bei einem Mangel an Biotinidase kommt es zu endogenen Störungen des Biotinstoffwechsels. Epilepsie beginnt normalerweise nach dem 3.–4. Lebensmonat, und infantile Krämpfe, Optikusatrophie und Hörverlust sind häufig. Der Schlüssel zur Diagnose ist das Vorhandensein von Alopezie und Dermatitis. Angriffe werden normalerweise mit der Ernennung von Biotin in einer Dosis von 5-20 mg / Tag gestoppt. Bei Holocarboxylase-Synthase-Mangel treten Symptome in der Neugeborenenperiode auf. Krampfanfälle werden nur bei 25-50% der Patienten beobachtet. Biotin ist in der oben beschriebenen Dosierung wirksam, obwohl bei manchen Kindern höhere Dosen erforderlich sein können.

Gemischte Verstöße

Molybdän-Cofaktor und Sulfitoxidase-Mangel

Diese seltenen angeborenen Stoffwechselstörungen treten normalerweise in der Neugeborenenperiode mit Enzephalopathie, hartnäckigen Anfällen (oft myoklonisch) und Linsenverschiebung auf. Die MRT zeigt Zysten in der weißen Substanz des Gehirns und eine schwere Atrophie. Der Lichtscreening-Test ist ein einfacher Test mit Sulfitstreifen, indem man sie in eine frisch gesammelte Urinprobe tropft. Fibroblasten haben einen Mangel an verschiedenen Enzymen. Es gibt noch keine Behandlungsschemata für diese Pathologie.

Menkes-Krankheit

Kinder mit diesem rezessiven X-Defekt leiden immer an Epilepsie, oft mit therapieresistenten infantilen Spasmen. Die Diagnose wird durch den Nachweis niedriger Kupfer- und Ceruloplasminwerte im Blutserum bestätigt. Die Ernennung der subkutanen Verabreichung von Kupferhistidinat kann das Aufhören von Anfällen verursachen und die Entwicklung der Krankheit stoppen.

Serin-Biosynthese-Mangel

Die Serin-Biosynthese wird durch einen Mangel an zwei Enzymen beeinträchtigt: 3-Phosphat-Glycerat-Dehydrogenase und 3-Phosphoserin-Phosphatase. Nur ein Fall dieser Pathologie in der höheren Altersgruppe wurde beschrieben. Im Allgemeinen handelt es sich um eine eher seltene Erkrankung. Kinder mit dieser Pathologie werden mit Mikrozephalie geboren. Sie entwickeln im ersten Lebensjahr Anfälle, häufiger handelt es sich um das West-Syndrom. Die Anfälle bilden sich zurück, wenn Ergänzungen mit Serin per os verschrieben werden. Der Schlüssel zu einer korrekten Diagnose ist der Nachweis niedriger Serinspiegel im Liquor. MRT zeigt Atrophie der weißen Substanz und Demyelinisierung.

Angeborene Störungen des Glykosylierungsprozesses (CNG)

Bei Kindern mit CNH Typ 1a (Phosphomanmutase-Mangel) ist Epilepsie selten, manchmal nur in Form von akuten schlaganfallähnlichen Episoden. Dies ist jedoch ein häufiges Syndrom bei CNH Typ 1. Patienten mit anderen Subtypen von CNH Typ 1 wurden beschrieben Einzelfälle Anfälle. Das klinische Bild der Krampfanfälle ist je nach Untergruppe unterschiedlich. Die Behandlung mit üblichen Antiepileptika erfolgt je nach Anfallsbild. Die Diagnose wird auf der Grundlage der isoelektrischen Fokussierung von Transferrin gestellt, die in die komplexe Untersuchung von Kindern mit nicht näher bezeichneter Epilepsie und geistiger Behinderung einbezogen wird.

Angeborene Störungen der Erregbarkeit des Gehirns

Das Konzept der angeborenen Stoffwechselstörungen ist, dass dieser Name eine Verletzung des Stoffflusses durch Zellmembranen impliziert. Die neuronale Erregbarkeit endet mit dem Auftreten eines Membranpotentials, das durch eine energieabhängige Ionenpumpe (Na-K-ATPase und K/Cl-Transporter) aufrechterhalten und durch den Ionenfluss durch Proteinkanäle moduliert wird. Sie sind als Reaktion auf die Wirkung von Liganden (z. B. Neurotransmittern) oder Änderungen des Membranpotentials ständig geschlossen und geöffnet (und ermöglichen somit den Ionenfluss durch die Membran). genetische Defekte Ionenkanäle können die Ursache verschiedener epileptischer Syndrome sein. So kann sich in manchen Fällen, etwa als Folge von Stoffwechselstörungen, eine primäre Epilepsie entwickeln.

Genetische Defekte in der Alpha-2-Untereinheit der Na-K-ATPase 1 sind eine der Ursachen der familiären Wanderhemiplegie bei Kindern. In beiden Fällen ist die Wahrscheinlichkeit einer Epilepsie hoch. Eine Familie versuchte herauszufinden, ob es sich bei den familiären Spasmen um eine isolierte Krankheit handelte oder ob sie mit einer wandernden Hemiplegie assoziiert waren. Genetische Defekte im K/Cl-Transporter 3 sind eine der Ursachen des Andermann-Syndroms (Morbus Charlevox oder Agenesie des Corpus Callosum in Kombination mit peripherer Neuropathie). Bei dieser Krankheit entwickelt sich oft auch Epilepsie.

Gated-Ion-Channel-Ligand-Störungen können auch mit einem Episyndrom auftreten. Genetische Defekte in neuronalen nikotinischen Acetylcholinrezeptoren (Alpha-4- oder Beta-2-Untereinheiten) sind eine der Ursachen für autosomal dominante frontale Epilepsie. Erbliche Defekte in der Alpha-1-Untereinheit des GABA-A-Rezeptors sind eine der Ursachen der juvenilen myoklonischen Epilepsie. Mutationen im Gencode für die Gamma-2-Untereinheit dieses Rezeptors verursachen generalisierte epileptische Fieberkrämpfe plus Krämpfe (GEFS+), schwere myoklonische Epilepsie des Neugeborenen (SMEN) und Absencen bei Kindern.

Andere kongenitale Kanalopathien können sich ebenfalls mit Episyndromen präsentieren. Defekte in spannungsgesteuerten Kaliumkanälen sind eine der Ursachen für familiäre neonatale Spasmen. Störungen in spannungsgesteuerten Chloridkanälen sind eine der Ursachen für juvenile Absence-Anfälle, juvenile myoklonische Epilepsie und generalisierte Epilepsie mit Grand-mal-Anfällen. Mutationen in Genen, die verschiedene Alpha-Untereinheiten von spannungsgesteuerten Kaliumkanälen im Gehirn codieren, verursachen neonatale infantile Spasmen (Alpha-Untereinheit Typ II), GEPS+ und TMEN. Da HEPS+ und TMEN allelische Störungen an zwei verschiedenen Loci sind und beide Epilepsieformen bei Mitgliedern derselben Familie auftreten können, gilt TMEN als der schwerste Phänotyp im HEPS+-Epilepsiespektrum.

Fazit

Angeborene Stoffwechselstörungen äußern sich selten durch Epilepsie. Das epileptische Syndrom ist jedoch häufig charakteristisch für andere Stoffwechselerkrankungen. Welche Patienten benötigen eine Vorsorgeuntersuchung und bei welchen Stoffwechselerkrankungen? Die Antwort auf diese Frage ist natürlich nicht einfach. Stoffwechselstörungen sollten vermutet werden, wenn die Epilepsie gegen eine Standardbehandlung resistent ist und wenn Symptome wie geistige Retardierung und Bewegungsstörungen vorliegen. Gelegentlich sind Befunde aus Patientenuntersuchungen charakteristisch für einen Einzelnen Stoffwechselstörung, zum Beispiel ein typisches MRT-Bild bei mitochondrialen Erkrankungen. Tritt der erste Schub im Erwachsenenalter des Patienten auf, ist das Spektrum der Stoffwechselstörungen im Vergleich zu Kindern schmaler.

Bei Kindern kommen je nach Alter bestimmte diagnostische Verfahren zum Einsatz. In der Neugeborenenzeit sollte jedem zu diagnostischen Zwecken Pyridoxin- oder Pyridoxalphosphat verschrieben werden, auch wenn die Attacken auf Sepsis oder perinataler Asphyxie beruhen. Wenn die Anfälle nicht auf Standard-Antiepileptika ansprechen, sollte Folsäure versucht werden. Bei Vorliegen einer angeborenen myoklonischen Enzephalopathie wird häufig eine angeborene Stoffwechselstörung angenommen, deren Natur manchmal jedoch nicht geklärt werden kann. Zusätzliche Untersuchungen werden verordnet, wenn eine Verschlechterung im vormahlzeitlichen EEG festgestellt wird (GLUT-1-Mangel), Bewegungsstörungen (Kreatinmangel), Haut- und Haarveränderungen (Menkes-Krankheit und Biotinidase-Mangel), dysmorphologische Symptome (Zelweger-Syndrom), Sonstiges Erkrankungen (mitochondriale Erkrankungen). Patienten mit partieller Epilepsie (sofern es sich nicht um ein Ramussen-Syndrom handelt) und Antiepileptika-resistenter Epilepsie sollten auf mitochondriale Störungen untersucht werden, insbesondere auf mitochondriale DNA-Depletion, die bei der Alpers-Krankheit häufig vorkommt. Grundlegende Stoffwechseluntersuchungen sollten Tests wie Glukosespiegel im Serum und in der Zerebrospinalflüssigkeit, Laktat im Blut und in der Zerebrospinalflüssigkeit, Ammonium- und Aminosäurespiegel sowie Harnsäurespiegel umfassen.

Die Diagnose einer Stoffwechselstörung bei einem Patienten mit Krampfanfällen ermöglicht es, die richtige Behandlung zu wählen und dadurch den Zustand des Patienten zu verbessern. Oft müssen trotz allem auch Antiepileptika verschrieben werden. Wenn es nicht möglich ist, eine spezifische Behandlung zu verschreiben, werden unspezifische Antiepileptika verschrieben; Bei einigen Anfallsvarianten ist es ratsam, alle Antiepileptika mit Ausnahme von Valproinsäure zu verschreiben. Es wird nicht bei mitochondrialen Störungen, Störungen des Harnstoffzyklus und bei vielen anderen Stoffwechselstörungen mit Vorsicht verschrieben. Die Klärung der Diagnose hilft nicht nur bei der Bestimmung der Behandlungstaktik, sondern ermöglicht es auch, den Angehörigen des Patienten mitzuteilen, was am wichtigsten ist, um den Zustand des Patienten zu ändern.

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Es ist bekannt, dass Proteine ​​unter dem Einfluss von Endo- und Exopeptidasen hydrolysiert werden, die in Magen, Bauchspeicheldrüse und Darm gebildet werden. Endopeptidasen (Pepsin, Trypsin und Chymotrypsin) bewirken in seinem mittleren Teil eine Proteinspaltung zu Albumose und Peptonen. Exopeptidasen (Carbopeptidase, Aminopeptidase und Dipeptidase), die in der Bauchspeicheldrüse und im Dünndarm gebildet werden, sorgen für die Spaltung der Endabschnitte von Eiweißmolekülen und deren Zerfallsprodukten zu Aminosäuren, deren Aufnahme im Dünndarm unter Beteiligung von erfolgt ATP.

Verstöße gegen die Proteinhydrolyse können viele Ursachen haben: Entzündungen, Tumore des Magens, des Darms, der Bauchspeicheldrüse; Resektion des Magens und des Darms; allgemeine Prozesse wie Fieber, Überhitzung, Unterkühlung; mit erhöhter Peristaltik aufgrund von Störungen der neuroendokrinen Regulation. Alle oben genannten Ursachen führen zu einem Mangel an hydrolytischen Enzymen oder einer Beschleunigung der Peristaltik, wenn Peptidasen keine Zeit haben, den Abbau von Proteinen sicherzustellen.

Ungespaltene Proteine ​​gelangen in den Dickdarm, wo unter dem Einfluss der Mikroflora Fäulnisprozesse beginnen, die zur Bildung von aktiven Aminen (Cadaverin, Tyramin, Putrescin, Histamin) und aromatischen Verbindungen wie Indol, Skatol, Phenol, Kresol führen. Diese Giftstoffe werden in der Leber durch die Verbindung mit Schwefelsäure neutralisiert. Unter Bedingungen einer starken Zunahme der Zerfallsprozesse ist eine Vergiftung des Körpers möglich.

Resorptionsstörungen werden nicht nur durch Spaltungsstörungen verursacht, sondern auch durch ATP-Mangel, der mit einer Hemmung der Konjugation der Atmung und der oxidativen Phosphorylierung und einer Blockade dieses Prozesses in der Dünndarmwand während Hypoxie, Vergiftung mit Phloridzin, Monoiodacetat, verbunden ist.

Verstöße gegen den Abbau und die Aufnahme von Proteinen sowie eine unzureichende Aufnahme von Proteinen im Körper führen zu Proteinmangel, gestörter Proteinsynthese, Anämie, Hypoproteinämie, Ödemneigung und Immunschwäche. Infolge der Aktivierung des Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden- und des Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Systems steigt die Bildung von Glucocorticoiden und Thyroxin, die Gewebeproteasen und Proteinabbau in Muskulatur, Magen-Darm-Trakt und Lymphsystem stimulieren. Aminosäuren können in diesem Fall als Energiesubstrat dienen und werden zusätzlich intensiv aus dem Körper ausgeschieden, was für die Bildung einer negativen Stickstoffbilanz sorgt. Die Proteinmobilisierung ist eine der Ursachen für Dystrophie, einschließlich in Muskeln, Lymphknoten und im Magen-Darm-Trakt, die den Abbau und die Absorption von Proteinen verschlimmert.

Bei der Aufnahme von ungespaltenem Protein ist eine Allergisierung des Körpers möglich. So, künstliche Ernährung Kindern führt häufig zu einer Allergie des Körpers gegenüber Kuhmilcheiweiß und anderen Eiweißprodukten. Ursachen, Mechanismen und Folgen von Verletzungen des Abbaus und der Resorption von Proteinen sind in Schema 8 dargestellt.

Schema 8. Verletzungen der Hydrolyse und Absorption von Proteinen
	Hydrolysestörungen	Malabsorption
Die Gründe	Entzündungen, Tumore, Resektionen des Magens und Darms, erhöhte Peristaltik (nervöse Einflüsse, verminderte Magensäure, Verzehr von minderwertiger Nahrung)
Mechanismen	Mangel an Endopeptidasen (Pepsin, Trypsin, Chymotrypsin) und Exopeptidasen (Carbo-, Amino- und Dipeptidasen)	ATP-Mangel (Aufnahme von Aminosäuren ist ein aktiver Prozess und tritt unter Beteiligung von ATP auf)
Auswirkungen	Proteinmangel -> Hypoproteinämie Ödem, Anämie; beeinträchtigte Immunität -> Neigung zu infektiöse Prozesse; Durchfall, Störung des Hormontransports. Aktivierung des Proteinkatabolismus -> Atrophie von Muskeln, Lymphknoten, Magen-Darm-Trakt, gefolgt von Verschlimmerung von Verletzungen der Hydrolyseprozesse und Resorption von nicht nur Proteinen, Vitaminen, sondern auch anderen Substanzen; negative Stickstoffbilanz. Aufnahme von ungespaltenem Eiweiß -> Allergisierung des Körpers. Wenn ungespaltene Proteine ​​in den Dickdarm gelangen, verstärken sich die Prozesse der bakteriellen Spaltung (Zerfall) mit der Bildung von Aminen (Histamin, Tyramin, Cadaverin, Putrescin) und aromatischen toxischen Verbindungen (Indol, Phenol, Kresol, Skatol).

Diese Art von pathologischen Prozessen umfasst eine Insuffizienz der Synthese, einen erhöhten Proteinabbau und Störungen bei der Umwandlung von Aminosäuren im Körper.

• Verletzung der Proteinsynthese.

  Die Biosynthese von Proteinen findet an Ribosomen statt. Unter Beteiligung von Transfer-RNA und ATP wird an Ribosomen ein primäres Polypeptid gebildet, bei dem die Aminosäure-Einschlusssequenz durch DNA bestimmt wird. Die Synthese von Albuminen, Fibrinogen, Prothrombin, Alpha- und Beta-Globulinen findet in der Leber statt; Gammaglobuline werden in den Zellen des retikuloendothelialen Systems produziert. Störungen der Proteinsynthese werden während des Proteinmangels (als Folge von Hunger oder gestörtem Abbau und Absorption) mit Leberschäden (Durchblutungsstörungen, Hypoxie, Zirrhose, toxisch-infektiöse Läsionen, Mangel an anabolen Hormonen) beobachtet. Ein wichtiger Grund ist die erbliche Schädigung des B-Systems der Immunität, bei der die Bildung von Gammaglobulinen bei Jungen blockiert ist (hereditäre Agammaglobulinämie).

  Ein Mangel an Proteinsynthese führt zu Hypoproteinämie, beeinträchtigter Immunität, dystrophischen Prozessen in Zellen und möglicherweise zu einer Verlangsamung der Blutgerinnung aufgrund einer Abnahme von Fibrinogen und Prothrombin.

  Die Zunahme der Proteinsynthese ist auf eine übermäßige Produktion von Insulin, Androgenen und Somatotropin zurückzuführen. So wird bei einem Hypophysentumor mit eosinophilen Zellen ein Überschuss an Somatotropin gebildet, der zur Aktivierung der Proteinsynthese und zu verstärkten Wachstumsvorgängen führt. Wenn in einem Organismus mit unvollständigem Wachstum eine übermäßige Bildung von Somatotropin auftritt, wird das Wachstum des Körpers und der Organe verstärkt, was sich in Form von Gigantismus und Makrosomie manifestiert. Wenn bei Erwachsenen eine Erhöhung der Somatotropinsekretion auftritt, führt eine Erhöhung der Proteinsynthese zum Wachstum hervorstehender Körperteile (Hände, Füße, Nase, Ohren, Augenbrauenbögen, Unterkiefer usw.). Dieses Phänomen wird Akromegalie genannt (aus dem Griechischen acros - Spitze, megalos - groß). Bei einem Tumor der retikulären Zone der Nebennierenrinde, einem angeborenen Defekt in der Bildung von Hydrocortison sowie einem Tumor der Hoden, steigt die Bildung von Androgenen und die Proteinsynthese wird aktiviert, was sich in einer Zunahme des Muskelvolumens äußert und frühe Ausbildung sekundärer Geschlechtsmerkmale. Eine gesteigerte Proteinsynthese ist die Ursache für eine positive Stickstoffbilanz.

  Bei allergischen und autoallergischen Prozessen kommt es zu einer Erhöhung der Synthese von Immunglobulinen.

  In einigen Fällen ist eine Perversion der Proteinsynthese und die Bildung von Proteinen möglich, die normalerweise nicht im Blut zu finden sind. Dieses Phänomen wird als Paraproteinämie bezeichnet. Paraproteinämie wird bei multiplem Myelom, Waldenström-Krankheit und einigen Gammopathien beobachtet.

  Bei Rheuma, schweren Entzündungsprozessen, Herzinfarkt, Hepatitis wird ein neues, sogenanntes C-reaktives Protein synthetisiert. Es ist kein Immunglobulin, obwohl sein Auftreten auf die Reaktion des Körpers auf die Produkte von Zellschäden zurückzuführen ist.

• Erhöhter Proteinabbau.

  Bei Proteinmangel werden eine isolierte Erhöhung der Bildung von Thyroxin und Glucocorticoiden (Hyperthyreose, Itsenko-Cushing-Syndrom und -Krankheit), Gewebekathepsine und Proteinabbau aktiviert, hauptsächlich in den Zellen der quergestreiften Muskulatur, der Lymphknoten und des Magen-Darm-Trakts. Die dabei entstehenden Aminosäuren werden im Überschuss im Urin ausgeschieden, was zur Bildung einer negativen Stickstoffbilanz beiträgt. Eine übermäßige Produktion von Thyroxin und Glukokortikoiden äußert sich auch in einer beeinträchtigten Immunität und einer erhöhten Neigung zu infektiösen Prozessen, Dystrophie verschiedener Organe (gestreifte Muskeln, Herz, Lymphknoten, Magen-Darm-Trakt).

  Beobachtungen zeigen, dass Proteine ​​im Körper eines Erwachsenen in drei Wochen durch die Verwendung von Aminosäuren aus der Nahrung und durch Zerfall und Neusynthese um die Hälfte erneuert werden. Nach McMurray (1980) werden bei Stickstoffbilanz täglich 500 g Proteine ​​synthetisiert, also 5 mal mehr als mit der Nahrung zugeführt wird. Dies kann durch die Wiederverwendung von Aminosäuren erreicht werden, einschließlich derjenigen, die beim Abbau von Proteinen im Körper entstehen.

  Die Prozesse zur Verbesserung der Synthese und des Abbaus von Proteinen und ihre Folgen im Körper sind in den Schemata 9 und 10 dargestellt.

  Schema 10. Verletzung des Stickstoffgleichgewichts
  	positive Stickstoffbilanz	Negative Stickstoffbilanz
  Die Gründe	Eine Zunahme der Synthese und infolgedessen eine Abnahme der Ausscheidung von Stickstoff aus dem Körper (Tumoren der Hypophyse, retikuläre Zone der Nebennierenrinde).	Das Vorherrschen des Proteinabbaus im Körper und infolgedessen die Freisetzung von Stickstoff in einer größeren Menge im Vergleich zur Aufnahme.
  Mechanismen	Erhöhte Produktion und Sekretion von Hormonen, die für die Proteinsynthese sorgen (Insulin, Somatotropin, androgene Hormone).	Eine Erhöhung der Produktion von Hormonen, die den Proteinkatabolismus stimulieren, indem Gewebecatheine (Thyroxin, Glucocorticoide) aktiviert werden.
  Auswirkungen	Beschleunigung von Wachstumsprozessen, vorzeitige Pubertät.	Dystrophie, einschließlich des Magen-Darm-Trakts, beeinträchtigte Immunität.

• Verstöße gegen die Umwandlung von Aminosäuren.

  Während des Zwischenaustausches werden Aminosäuren transaminiert, desaminiert und decarboxyliert. Die Transaminierung zielt auf die Bildung neuer Aminosäuren ab, indem eine Aminogruppe auf eine Ketosäure übertragen wird. Der Akzeptor der Aminogruppen der meisten Aminosäuren ist Alpha-Ketoglutarsäure, die in Glutaminsäure umgewandelt wird. Letzteres kann wiederum eine Aminogruppe abgeben. Dieser Prozess wird durch Transaminasen gesteuert, deren Coenzym Pyridoxalphosphat, ein Derivat von Vitamin B 6 (Pyridoxin), ist. Transaminasen kommen im Zytoplasma und in den Mitochondrien vor. Der Spender von Aminogruppen ist Glutaminsäure, die sich im Zytoplasma befindet. Aus dem Zytoplasma gelangt Glutaminsäure in die Mitochondrien.

  Die Hemmung von Transaminierungsreaktionen tritt während Hypoxie, Vitamin-B6-Mangel auf, einschließlich Unterdrückung der Darmflora, die Vitamin B6 teilweise synthetisiert, mit Sulfonamiden, Ftivazid sowie mit toxisch-infektiösen Leberläsionen.

  Bei schwerer Zellschädigung mit Nekrose (Herzinfarkt, Hepatitis, Pankreatitis) treten Transaminasen aus dem Zytoplasma ein in großen Zahlen ins Blut. So steigt bei akuter Hepatitis laut McMurray (1980) die Aktivität der Glutamat-Allanin-Transferase im Blutserum um das 100-fache an.

  Der Hauptprozess, der zur Zerstörung von Aminosäuren (ihrem Abbau) führt, ist die Nichtaminierung, bei der unter dem Einfluss von Aminooxidase-Enzymen Ammoniak und Ketosäure gebildet werden, die im Tricarbonsäurezyklus weiter zu CO 2 und umgewandelt werden H 2 0. Hypoxie, Hypovitaminose C, PP, B 2 , B 6 blockieren den Abbau von Aminosäuren auf diesem Weg, was zu ihrer Zunahme im Blut (Aminoazidämie) und Ausscheidung im Urin (Aminoazidurie) beiträgt. Wenn die Desaminierung blockiert ist, wird normalerweise ein Teil der Aminosäuren decarboxyliert, wobei eine Reihe biologisch aktiver Amine gebildet werden - Histamin, Serotonin, Gamma-Aminobuttersäure, Tyramin, DOPA usw. Die Decarboxylierung wird bei Hyperthyreose und einem Überschuss an Glukokortikoiden gehemmt .

Durch Desaminierung von Aminosäuren entsteht Ammoniak, das insbesondere für Zellen des Nervensystems eine ausgeprägte zytotoxische Wirkung hat. Im Körper haben sich eine Reihe von Ausgleichsprozessen gebildet, die für die Bindung von Ammoniak sorgen. In der Leber wird Harnstoff aus Ammoniak synthetisiert, was ein relativ harmloses Produkt ist. Im Zytoplasma von Zellen verbindet sich Ammoniak mit Glutaminsäure zu Glutamin. Dieser Vorgang wird als Amidierung bezeichnet. In den Nieren verbindet sich Ammoniak mit einem Wasserstoffion und wird in Form von Ammoniumsalzen im Urin ausgeschieden. Dieser als Ammonogenese bezeichnete Prozess ist auch ein wichtiger physiologischer Mechanismus, der darauf abzielt, das Säure-Basen-Gleichgewicht aufrechtzuerhalten.

So entstehen durch Desaminierungs- und Syntheseprozesse in der Leber Endprodukte des Stickstoffstoffwechsels wie Ammoniak und Harnstoff. Bei der Umwandlung im Tricarbonsäurezyklus der Produkte des Zwischenstoffwechsels von Proteinen - Acetylcoenzym-A, Alpha-Ketoglutarat, Succinylcoenzym-A, Fumarat und Oxalacetat - werden ATP, Wasser und CO 2 gebildet.

Die Endprodukte des Stickstoffstoffwechsels werden auf unterschiedliche Weise aus dem Körper ausgeschieden: Harnstoff und Ammoniak - hauptsächlich mit dem Urin; Wasser mit Urin, durch die Lunge und Schwitzen; CO 2 - hauptsächlich über die Lunge und in Form von Salzen mit Urin und Schweiß. Diese stickstoffhaltigen Nichteiweißstoffe bilden den Reststickstoff. Normalerweise beträgt sein Gehalt im Blut 20-40 mg% (14,3-28,6 mmol / l).

Das Hauptphänomen von Verletzungen der Bildung und Ausscheidung von Endprodukten des Proteinstoffwechsels ist ein Anstieg des Nicht-Protein-Blutstickstoffs (Hyperazotämie). Je nach Entstehung wird die Hyperazotämie in Produktion (Leber) und Retention (Niere) unterteilt.

Produktionshyperazotämie wird durch Leberschäden (Entzündung, Intoxikation, Zirrhose, Durchblutungsstörungen), Hypoproteinämie verursacht. In diesem Fall wird die Harnstoffsynthese gestört und Ammoniak reichert sich im Körper an und wirkt zytotoxisch.

Retentionshyperazotämie tritt auf bei Nierenschäden (Entzündung, Durchblutungsstörungen, Hypoxie), gestörtem Harnabfluss. Dies führt zu einer Retention und einem Anstieg des Reststickstoffs im Blut. Dieser Prozess wird mit der Aktivierung alternativer Wege zur Ausscheidung stickstoffhaltiger Produkte (durch die Haut, den Magen-Darm-Trakt, die Lunge) kombiniert. Bei der Retentionshyperazotämie kommt es hauptsächlich aufgrund der Ansammlung von Harnstoff zu einem Anstieg des Reststickstoffs.

Verstöße gegen die Bildung von Harnstoff und die Freisetzung stickstoffhaltiger Produkte gehen mit Störungen des Wasser- und Elektrolythaushalts, Funktionsstörungen der Organe und Systeme des Körpers, insbesondere des Nervensystems, einher. Vielleicht die Entwicklung eines hepatischen oder urämischen Komas.

Die Ursachen der Hyperazotämie, Mechanismen und Veränderungen im Körper sind in Schema 11 dargestellt.

Schema 11. Verletzungen der Bildung und Ausscheidung der Endprodukte des Proteinstoffwechsels
HYPERAZOTÄMIE
	Leber (produktiv)	Nieren (Retention)
Die Gründe	Leberschäden (Intoxikation, Zirrhose, Durchblutungsstörungen), Eiweißmangel	Verletzung der Bildung von Harnstoff in der Leber
Mechanismen	Nierenentzündung, Durchblutungsstörungen, Harnabflussstörungen	Unzureichende Ausscheidung stickstoffhaltiger Produkte im Urin
Veränderungen im Körper	Auswirkungen- Funktionsstörung von Organen und Systemen, insbesondere des Nervensystems. Vielleicht die Entwicklung eines hepatischen oder urämischen Komas. Kompensationsmechanismen- Amidierung in Zellen, Ammonogenese in den Nieren, Ausscheidung stickstoffhaltiger Produkte auf alternativen Wegen (durch die Haut, Schleimhäute, Magen-Darm-Trakt)

Quelle: Owsjannikow V.G. Pathologische Physiologie, typische pathologische Prozesse. Lernprogramm. Ed. Universität Rostow, 1987. - 192 p.

Die Versorgung des Körpers mit Proteinen aus mehreren Quellen bestimmt die vielfältige Ätiologie von Proteinstoffwechselstörungen. Letzteres kann primär oder sekundär sein.

Einer der meisten häufige Ursachen Häufige Störungen des Eiweißstoffwechsels ist ein quantitativer oder qualitativer Eiweißmangelprimär (exogen) Ursprung. Die damit verbundenen Defekte sind auf die begrenzte Aufnahme von exogenen Proteinen während des vollständigen oder teilweisen Hungerns, geringe biologische Wertigkeit von Nahrungsproteinen, Mangel an essentiellen Aminosäuren (Valin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Threonin, Tryptophan, Phenylalanin, Histidin) zurückzuführen , Arginin).

Bei manchen Erkrankungen können sich Störungen des Eiweißstoffwechsels als Folge einer gestörten Verdauung und Resorption von Eiweißprodukten (bei Gastroenteritis, Colitis ulcerosa), vermehrtem Eiweißabbau im Gewebe (bei Stress, Infektionskrankheiten), erhöhter Verlust körpereigener Proteine ​​(bei Blutverlust, Nephrose, Trauma), gestörte Proteinsynthese (bei Hepatitis). Diese Verstöße führen häufig zuzweitrangig (endogen) Proteinmangel mit einer charakteristischen negativen Stickstoffbilanz.

Bei anhaltendem Proteinmangel wird die Biosynthese von Proteinen in verschiedenen Organen stark gestört, was zu pathologischen Veränderungen des gesamten Stoffwechsels führt.

Ein Proteinmangel kann sich auch bei ausreichender Aufnahme von Proteinen aus der Nahrung entwickeln, jedoch mit einer Verletzung des Proteinstoffwechsels.

Es kann folgende Ursachen haben:

• Verletzung des Abbaus und der Absorption von Proteinen im Verdauungstrakt;
• Verlangsamung der Zufuhr von Aminosäuren zu Organen und Geweben;
• Verletzung der Proteinbiosynthese; Verletzung des Zwischenaustauschs von Aminosäuren;
• Änderung der Geschwindigkeit des Proteinabbaus;
• Pathologie der Bildung von Endprodukten des Eiweißstoffwechsels.

Störungen der Proteinverdauung und -resorption.

Im Verdauungstrakt werden Proteine ​​unter dem Einfluss von proteolytischen Enzymen abgebaut. Gleichzeitig verlieren einerseits Eiweißstoffe und andere stickstoffhaltige Verbindungen, aus denen Lebensmittel bestehen, ihre spezifischen Eigenschaften, andererseits werden aus Eiweißen Aminosäuren gebildet Nukleinsäuren- Nukleotide usw. Stickstoffhaltige Substanzen mit kleinem Molekulargewicht, die bei der Verdauung von Nahrungsmitteln entstehen oder darin enthalten sind, werden resorbiert.

Es gibt primäre (mit verschiedenen Formen der Pathologie des Magens und Darms - chronische Gastritis, Magengeschwür, Krebs) und sekundäre (funktionelle) Störungen der Sekretions- und Resorptionsfunktion des Epithels als Folge eines Ödems der Magenschleimhaut und Darm, beeinträchtigte Verdauung von Proteinen und Absorption von Aminosäuren im Magen-Darm-Trakt .

Hauptursachen für unzureichende Proteinverdauung bestehen in einer quantitativen Abnahme der Sekretion von Salzsäure und Enzymen, einer Abnahme der Aktivität proteolytischer Enzyme (Pepsin, Trypsin, Chymotrypsin) und der damit verbundenen unzureichenden Bildung von Aminosäuren, einer Abnahme der Zeit ihrer Exposition (Beschleunigung der Peristaltik). Mit einer Schwächung der Salzsäuresekretion nimmt der Säuregehalt des Magensafts ab, was zu einer Verringerung der Schwellung von Nahrungsproteinen im Magen und einer Schwächung der Umwandlung von Pepsinogen in seine aktive Form - Pepsin - führt. Unter diesen Bedingungen gelangt ein Teil der Proteinstrukturen vom Magen in unverändertem Zustand in den Zwölffingerdarm, was die Wirkung von Trypsin, Chymotrypsin und anderen intestinalen proteolytischen Enzymen behindert. Mangel an Enzymen, die Proteine ​​abbauen pflanzlichen Ursprungs, führt zu einer Unverträglichkeit gegenüber Getreideproteinen (Reis, Weizen etc.) und zur Entstehung einer Zöliakie.

Bei eingeschränkter Aufnahme von Pankreassaft in den Darm (bei Pankreatitis, Kompression, Gangverschluss) kann es zu einer unzureichenden Bildung freier Aminosäuren aus Nahrungsproteinen kommen. Pankreasinsuffizienz führt zu einem Mangel an Trypsin, Chymotrypsin, Carboanhydrase A, B und anderen Proteasen, die auf lange Polypeptidketten wirken oder kurze Oligopeptide spalten, was die Intensität der kavitären oder parietalen Verdauung verringert.

Eine unzureichende Wirkung von Verdauungsenzymen auf Proteine ​​​​kann aufgrund des beschleunigten Durchgangs von Nahrungsmassen durch den Darm mit erhöhter Peristaltik (bei Enterokolitis) oder einer Verringerung des Absorptionsbereichs (mit sofortiger Entfernung wesentlicher Abschnitte des Dünndarms) auftreten. Dies führt zu einer starken Verkürzung der Kontaktzeit des Speisebreiinhalts mit der apikalen Oberfläche von Enterozyten, der Unvollständigkeit der Prozesse des enzymatischen Abbaus sowie der aktiven und passiven Absorption.

Ursachen der Aminosäure-Malabsorption sind Schädigungen der Dünndarmwand (Schwellung der Schleimhaut, Entzündungen) oder eine zeitlich ungleichmäßige Aufnahme einzelner Aminosäuren. Dies führt zu einer Verletzung (Ungleichgewicht) des Verhältnisses von Aminosäuren im Blut und der Proteinsynthese im Allgemeinen, da essentielle Aminosäuren dem Körper in bestimmten Mengen und Verhältnissen zugeführt werden müssen. Am häufigsten besteht ein Mangel an Methionin, Tryptophan, Lysin und anderen Aminosäuren.

Zusätzlich zu den allgemeinen Manifestationen von Störungen des Aminosäurestoffwechsels kann es vorkommenspezifische Störungen mit dem Fehlen einer bestimmten Aminosäure verbunden. So verzögert ein Mangel an Lysin (insbesondere in einem sich entwickelnden Organismus) das Wachstum und die allgemeine Entwicklung, senkt den Gehalt an Hämoglobin und roten Blutkörperchen im Blut. Bei einem Mangel an Tryptophan im Körper gibt es hypochrome Anämie. Argininmangel führt zu einer gestörten Spermatogenese und Histidin - zur Entwicklung von Ekzemen, Wachstumsverzögerung, Hemmung der Hämoglobinsynthese.

Außerdem kommt es zu einer unzureichenden Eiweißverdauung obere Abteilungen des Gastrointestinaltrakts wird von einer Zunahme des Übergangs der Produkte seiner unvollständigen Spaltung in den Dickdarm und einer Beschleunigung des Prozesses des bakteriellen Abbaus von Aminosäuren begleitet. Dadurch verstärkt sich die Bildung toxischer Aromaten (Indol, Skatol, Phenol, Kresol) und es entwickelt sich ein allgemeiner Rausch des Körpers mit diesen Zerfallsprodukten.

Verlangsamung der Zufuhr von Aminosäuren zu Organen und Geweben.

Aus dem Darm aufgenommene Aminosäuren gelangen direkt und teilweise ins Blut Lymphsystem, die einen Vorrat verschiedener stickstoffhaltiger Substanzen darstellen, die dann an allen Arten von Stoffwechselvorgängen beteiligt sind. Normalerweise zirkulieren Aminosäuren, die aus dem Darm ins Blut aufgenommen werden, 5-10 Minuten im Blut und werden sehr schnell von der Leber und teilweise von anderen Organen (Nieren, Herz, Muskeln) aufgenommen. Eine Verlängerung der Zeit dieser Zirkulation weist auf eine Verletzung der Fähigkeit von Geweben und Organen (hauptsächlich der Leber) zur Aufnahme von Aminosäuren hin.

Da eine Reihe von Aminosäuren Ausgangsstoff für die Bildung biogener Amine sind, schafft ihre Retention im Blut Bedingungen für die Akkumulation der entsprechenden proteinogenen Amine in Geweben und Blut und deren Manifestation. pathogene Wirkung zu verschiedenen Organen und Systemen. Ein erhöhter Gehalt an Tyrosin im Blut trägt zur Akkumulation von Tyramin bei, das an der Pathogenese der malignen Hypertonie beteiligt ist. Eine längere Erhöhung des Histidingehalts führt zu einer Erhöhung der Histaminkonzentration, was zu einer Beeinträchtigung der Durchblutung und Kapillarpermeabilität beiträgt. Darüber hinaus äußert sich eine Erhöhung des Gehalts an Aminosäuren im Blut in einer Erhöhung ihrer Ausscheidung im Urin und der Bildung einer besonderen Form von Stoffwechselstörungen - der Aminoazidurie. Letzteres kann allgemein sein, verbunden mit einer Erhöhung der Konzentration mehrerer Aminosäuren im Blut, oder selektiv - mit einer Erhöhung des Gehalts einer beliebigen Aminosäure im Blut.

Verletzung der Proteinsynthese.

Der Aufbau von Eiweißstrukturen im Körper ist das zentrale Glied im Eiweißstoffwechsel. Bereits kleine Verletzungen der Spezifität der Proteinbiosynthese können zu tiefgreifenden pathologischen Veränderungen im Körper führen.

Unter den Ursachen von Proteinsynthesestörungen nehmen verschiedene Arten von Ernährungsinsuffizienz (vollständiger, unvollständiger Hunger, Mangel an essentiellen Aminosäuren in der Nahrung, Verletzung der Mengenverhältnisse zwischen essentiellen Aminosäuren, die in den Körper gelangen) einen wichtigen Platz ein. Wenn beispielsweise Tryptophan, Lysin und Valin in gleichen Verhältnissen (1:1:1) in einem Gewebeprotein enthalten sind und diese Aminosäuren mit Nahrungsprotein im Verhältnis (1:1:0,5) versorgt werden, dann Gewebe Proteinsynthese wird dabei nur zur Hälfte erbracht. Fehlt mindestens eine der 20 essentiellen Aminosäuren in den Zellen, stoppt die Proteinsynthese insgesamt.

Eine Verletzung der Proteinsyntheserate kann auf eine Funktionsstörung der entsprechenden genetischen Strukturen zurückzuführen sein, an denen diese Synthese stattfindet (DNA-Transkription, Translation, Replikation). Schäden am genetischen Apparat können sowohl erblich als auch erworben sein und unter dem Einfluss verschiedener mutagener Faktoren (ionisierende Strahlung, ultraviolette Strahlung usw.) entstehen. Einige Antibiotika können eine Verletzung der Proteinsynthese verursachen. So können unter dem Einfluss von Streptomycin, Neomycin und einigen anderen Antibiotika Fehler beim Ablesen des genetischen Codes auftreten. Tetracycline hemmen die Addition neuer Aminosäuren an die wachsende Polypeptidkette. Mitomycin hemmt die Proteinsynthese aufgrund von DNA-Alkylierung (der Bildung starker kovalenter Bindungen zwischen seinen Ketten) und verhindert so die Spaltung von DNA-Strängen.

Einer der wichtigen Gründe, die eine Verletzung der Proteinsynthese verursachen, kann eine Verletzung der Regulierung dieses Prozesses sein. Die Intensität und Richtung des Proteinstoffwechsels wird durch das Nervensystem und das endokrine System reguliert, deren Wirkung wahrscheinlich in ihrem Einfluss auf verschiedene Enzymsysteme liegt. Klinische und experimentelle Erfahrungen zeigen, dass die Trennung von Organen und Geweben vom ZNS zu lokalen Störungen von Stoffwechselprozessen in denervierten Geweben führt und eine Schädigung des ZNS zu Störungen des Proteinstoffwechsels führt. Die Entfernung der Großhirnrinde bei Tieren führt zu einer Abnahme der Proteinsynthese.

Hypophysenwachstumshormon, Sexualhormone und Insulin wirken stimulierend auf die Proteinsynthese. Schließlich kann die Ursache der Pathologie der Proteinsynthese eine Änderung der Aktivität enzymatischer Systeme von Zellen sein, die an der Proteinbiosynthese beteiligt sind. Im Extremfall sprechen wir von einer Blockierung des Stoffwechsels, einer Art molekularer Störung, die die Grundlage einiger Erbkrankheiten bildet.

Das Ergebnis der Wirkung all dieser Faktoren ist die Unterbrechung oder Abnahme der Syntheserate sowohl einzelner Proteine ​​als auch des Proteins als Ganzes.

Ordnen Sie qualitative und quantitative Verletzungen der Proteinbiosynthese zu. Davon. Welche Bedeutung haben qualitative Veränderungen in der Proteinbiosynthese für die Pathogenese? verschiedene Krankheiten, kann am Beispiel einiger Arten von Anämie mit dem Auftreten pathologischer Hämoglobine beurteilt werden. Der Austausch von nur einem Aminosäurerest (Glutamin) im Hämoglobinmolekül durch Valin führt zu einer schweren Krankheit – der Sichelzellenanämie.

Von besonderem Interesse sind quantitative Veränderungen in der Biosynthese von Proteinen in Organen und Blut, die zu einer Verschiebung der Verhältnisse einzelner Proteinfraktionen im Blutserum führen - Dysproteinämie. Es gibt zwei Formen von Dysproteinämie: Hyperproteinämie (eine Zunahme des Gehalts aller oder bestimmter Proteinarten) und Hypoproteinämie (eine Abnahme des Gehalts aller oder bestimmter Proteine). So gehen eine Reihe von Erkrankungen der Leber (Zirrhose, Hepatitis), der Nieren (Nephritis, Nephrose) mit einer ausgeprägten Abnahme des Albumingehalts einher. Eine Reihe von Infektionskrankheiten, die von ausgedehnten Entzündungsprozessen begleitet werden, führen zu einer Erhöhung des Gehalts an γ-Globulinen.

Die Entwicklung einer Dysproteinämie wird in der Regel von schwerwiegenden Verschiebungen in der Homöostase des Körpers begleitet (Verletzung des onkotischen Drucks, Wasserstoffwechsel). Eine signifikante Abnahme der Proteinsynthese, insbesondere von Albuminen und γ-Globulinen, führt zu einer starken Abnahme der körpereigenen Infektionsresistenz, einer Abnahme der immunologischen Resistenz. Die Bedeutung der Hypoproteinämie in Form von Hypoalbuminämie wird auch dadurch bestimmt, dass Albumin mit verschiedenen Substanzen mehr oder weniger stabile Komplexe bildet, die ihren Transport zwischen verschiedenen Organen und den Transport durch Zellmembranen unter Beteiligung spezifischer Rezeptoren gewährleisten. Es ist bekannt, dass Eisen- und Kupfersalze (extrem toxisch für den Körper) beim pH-Wert des Blutserums kaum löslich sind und ihr Transport nur in Form von Komplexen mit bestimmten Serumproteinen (Transferrin und Ceruloplasmin) möglich ist, was eine Vergiftung mit diesen Salzen verhindert. Etwa die Hälfte des Calciums verbleibt in an Serumalbumin gebundener Form im Blut. Gleichzeitig stellt sich im Blut ein gewisses dynamisches Gleichgewicht zwischen der gebundenen Form von Calcium und seinen ionisierten Verbindungen ein.

Bei allen Krankheiten, die mit einer Abnahme des Albumingehalts einhergehen (Nierenerkrankung), ist auch die Fähigkeit geschwächt, die Konzentration von ionisiertem Kalzium im Blut zu regulieren. Darüber hinaus sind Albumine Träger einiger Komponenten des Kohlenhydratstoffwechsels (Glykoproteine) und die Hauptträger von freien (nicht veresterten) Fettsäuren, eine Reihe von Hormonen.

Bei Leber- und Nierenschäden, einigen akuten und chronischen Entzündungsprozessen (Rheuma, infektiöse Myokarditis, Lungenentzündung), beginnen spezielle Proteine ​​​​mit veränderten Eigenschaften oder ungewöhnlich für die Norm im Körper zu synthetisieren. Ein klassisches Beispiel für Krankheiten, die durch das Vorhandensein von pathologischen Proteinen verursacht werden, sind Krankheiten, die mit dem Vorhandensein von pathologischem Hämoglobin (Hämoglobinose) verbunden sind, Blutgerinnungsstörungen mit dem Auftreten von pathologischen Fibrinogenen. Zu den ungewöhnlichen Bluteiweißen gehören Kryoglobuline, die bei Temperaturen unter 37 °C ausfallen können, was zu Thrombosen führt. Ihr Auftreten wird von Nephrose, Leberzirrhose und anderen Erkrankungen begleitet.

Pathologie des intermediären Proteinstoffwechsels (Verletzung des Aminosäurestoffwechsels).

Die Hauptwege für den intermediären Proteinstoffwechsel sind die Reaktionen der Transaminierung, Desaminierung, Amidierung, Decarboxylierung, Remethylierung und Resulfonierung.

Die Transaminierungsreaktion nimmt als Hauptquelle für die Bildung neuer Aminosäuren eine zentrale Stellung im Zwischenstoffwechsel von Proteinen ein.

Verletzung der Transaminierung kann als Folge eines Mangels an Vitamin B 6 im Körper auftreten. Dies liegt daran, dass die phosphorylierte Form von Vitamin B 6 – Phosphopyridoxal – eine aktive Gruppe von Transaminasen ist – spezifische Enzyme für die Transaminierung zwischen Amino- und Ketosäuren. Schwangerschaft, längerer Gebrauch von Sulfonamiden hemmen die Synthese von Vitamin B 6 und können eine Verletzung des Aminosäurestoffwechsels verursachen.

pathologische Verstärkung Transaminierungsreaktionen sind bei Leberschäden und Insulinmangel möglich, wenn der Gehalt an freien Aminosäuren deutlich ansteigt. Schließlich kann eine Abnahme der Transaminierungsaktivität als Folge einer Hemmung der Aktivität von Transaminasen aufgrund einer Verletzung der Synthese dieser Enzyme (während des Proteinmangels) oder einer Verletzung der Regulierung ihrer Aktivität durch bestimmte Hormone auftreten. So wird Tyrosin (eine essentielle Aminosäure), das in Nahrungsproteinen enthalten ist und aus Phenylalanin gebildet wird, in der Leber teilweise zu Fumar- und Acetessigsäure oxidiert. Diese Oxidation von Tyrosin tritt jedoch nur nach seiner Reamplifikation mit α-Ketoglutarsäure auf. Bei Proteinmangel wird die Transaminierung von Tyrosin deutlich geschwächt, wodurch dessen Oxidation gestört wird, was zu einer Erhöhung des Tyrosingehalts im Blut führt. Die Akkumulation von Tyrosin im Blut und seine Ausscheidung im Urin kann auch mit einem erblichen Defekt der Tyrosinaminotransferase einhergehen. Der aus diesen Störungen resultierende klinische Zustand ist als Tyrosinose bekannt. Die Krankheit ist gekennzeichnet durch Leberzirrhose, rachitisähnliche Veränderungen der Knochen, Blutungen, Läsionen der Nierenkanälchen.

Die Prozesse der Transaminierung von Aminosäuren sind eng mit den Prozessen verwandtoxidative Desaminierung . dabei erfolgt die enzymatische Spaltung von Ammoniak aus Aminosäuren. Desaminierung bestimmt die Bildung von Endprodukten des Proteinstoffwechsels und den Eintrag von Aminosäuren in den Energiestoffwechsel. Eine Schwächung der Desaminierung kann aufgrund einer Verletzung oxidativer Prozesse in Geweben (Hypoxie, Hypovitaminose C, PP, B 2) auftreten. Die schwerste Verletzung der Desaminierung tritt jedoch auf, wenn die Aktivität von Aminooxidasen abnimmt, entweder aufgrund einer Schwächung ihrer Synthese (diffuser Leberschaden, Proteinmangel) oder aufgrund einer relativen Insuffizienz ihrer Aktivität (eine Erhöhung des Gehalts). von freien Aminosäuren im Blut). Aufgrund einer Verletzung der oxidativen Desaminierung von Aminosäuren kommt es zu einer Abschwächung der Harnstoffbildung, einer Erhöhung der Aminosäurekonzentration und einer Erhöhung ihrer Ausscheidung im Urin (Aminoazidurie).

Der intermediäre Austausch einiger Aminosäuren erfolgt nicht nur in Form von Transaminierung und oxidativer Desaminierung, sondern auch durch derenDecarboxylierung (Verlust von CO 2 aus der Carboxylgruppe) unter Bildung der entsprechenden Amine, sogenannte "biogene Amine". Wenn also Histidin decarboxyliert wird, wird Histamin gebildet, Tyrosin - Tyramin, 5-Hydroxytryptophan - Serotonin usw. Alle diese Amine sind biologisch aktiv und haben eine ausgeprägte pharmakologische Wirkung auf die Gefäße. Wenn sie normalerweise in kleinen Mengen gebildet und ziemlich schnell zerstört werden, werden unter Verletzung der Decarboxylierung Bedingungen für die Anhäufung der entsprechenden Amine in den Geweben und im Blut und die Manifestation ihrer toxischen Wirkung geschaffen. Die Gründe für die Verletzung des Decarboxylierungsprozesses können eine Erhöhung der Aktivität von Decarboxylasen, eine Hemmung der Aktivität von Aminoxidasen und eine Verletzung der Bindung von Aminen an Proteine ​​​​sein.

Änderung der Geschwindigkeit des Proteinabbaus.

Proteine ​​​​des Körpers befinden sich ständig in einem dynamischen Zustand: im Prozess des kontinuierlichen Zerfalls und der Biosynthese. Die Verletzung der für die Umsetzung dieses mobilen Gleichgewichts erforderlichen Bedingungen kann auch zur Entwicklung eines allgemeinen Proteinmangels führen.

Typischerweise variiert die Halbwertszeit verschiedener Proteine ​​von einigen Stunden bis zu vielen Tagen. Somit beträgt die biologische Zeit für eine Halbierung des humanen Serumalbumins etwa 15 Tage. Der Wert dieses Zeitraums hängt weitgehend von der Proteinmenge in der Nahrung ab: mit einer Abnahme in Proteine ​​zu halten, nimmt es zu und mit einer Zunahme ab.

Eine signifikante Erhöhung der Abbaurate von Geweben und Blutproteinen wird bei einem Anstieg der Körpertemperatur, ausgedehnten Entzündungsprozessen, schweren Verletzungen, Hypoxie und bösartigen Tumoren beobachtet, die entweder mit der Wirkung bakterieller Toxine (im Falle einer Infektion) verbunden sind. oder mit einer signifikanten Erhöhung der Aktivität proteolytischer Blutenzyme (bei Hypoxie). ) oder der toxischen Wirkung von Gewebeabbauprodukten (bei Verletzungen). In den meisten Fällen geht die Beschleunigung des Proteinabbaus mit der Entwicklung einer negativen Stickstoffbilanz im Körper einher, da Proteinabbauprozesse gegenüber ihrer Biosynthese überwiegen.

Pathologie der Endphase des Eiweißstoffwechsels.

Die wichtigsten Endprodukte des Eiweißstoffwechsels sind Ammoniak und Harnstoff. Die Pathologie des Endstadiums des Proteinstoffwechsels kann sich in einer Verletzung der Bildung von Endprodukten oder einer Verletzung ihrer Ausscheidung manifestieren.

Reis. 9.3. Schema der gestörten Harnstoffsynthese

Die Bindung von Ammoniak in den Körpergeweben ist von großer physiologischer Bedeutung, da Ammoniak vor allem auf das Zentralnervensystem toxisch wirkt und dessen starke Erregung verursacht. Im Blut eines gesunden Menschen übersteigt seine Konzentration 517 µmol/L nicht. Die Bindung und Neutralisation von Ammoniak erfolgt über zwei Mechanismen: in der Leber durchHarnstoffbildung, und in anderen Geweben - durch Zugabe von Ammoniak zu Glutaminsäure (über Aminierung) mitGlutaminbildung .

Der Hauptmechanismus der Ammoniakbindung ist der Prozess der Harnstoffbildung im Citrullin-Arginin-Nornithin-Zyklus (Abb. 9.3).

Verletzungen der Harnstoffbildung können als Folge einer Abnahme der Aktivität der an diesem Prozess beteiligten Enzymsysteme (bei Hepatitis, Leberzirrhose) und eines allgemeinen Proteinmangels auftreten. Bei Verletzung der Harnstoffbildung im Blut und Gewebe sammelt sich Ammoniak an und die Konzentration freier Aminosäuren steigt, was mit der Entwicklung einhergehtHyperazotämie . Bei schweren Formen der Hepatitis und Leberzirrhose, wenn ihre harnstoffbildende Funktion stark beeinträchtigt ist, eine ausgeprägteAmmoniakvergiftung (beeinträchtigte Funktion des Zentralnervensystems mit Komaentwicklung).

Die Grundlage für die Verletzung der Harnstoffbildung können erbliche Defekte in der Aktivität von Enzymen sein. Daher kann ein Anstieg der Ammoniakkonzentration (Ammonämie) im Blut mit einer Blockierung der Carbamylphosphat-Synthetase und der Ornithin-Carbomoyl-Transferase einhergehen. katalysiert die Bindung von Ammoniak und die Bildung von Ornithin. Bei einem erblichen Defekt der Arginin-Succinat-Synthetase steigt die Konzentration von Citrullin im Blut stark an, dadurch wird Citrullin mit dem Urin ausgeschieden (bis zu 15 g pro Tag), d.h. entwickeltCitrullinurie .

In anderen Organen und Geweben (Muskeln, Nervengewebe) bindet Ammoniak bei der ReaktionAmidierung unter Anlagerung von freien Dicarbonsäureaminosäuren an die Carboxylgruppe. Das Hauptsubstrat ist Glutaminsäure. Eine Verletzung des Amidierungsprozesses kann mit einer Abnahme der Aktivität von Enzymsystemen auftreten, die die Reaktion liefern (Glutaminase), oder als Folge der intensiven Bildung von Ammoniak in Mengen, die die Möglichkeiten seiner Bindung überschreiten.

Ein weiteres Endprodukt des Eiweißstoffwechsels, das bei der Oxidation von Kreatin (stickstoffhaltige Muskelsubstanz) entsteht, istKreatinin . Der normale tägliche Gehalt an Kreatinin im Urin beträgt etwa 1-2 g.

Kreatinurie - ein Anstieg des Kreatininspiegels im Urin - beobachtet bei Schwangeren und Kindern während einer Phase intensiven Wachstums.

Mit Hunger, Avitaminose E, fieberhaft Infektionskrankheiten, Thyreotoxikose und anderen Erkrankungen, bei denen Stoffwechselstörungen in den Muskeln beobachtet werden, weist Kreatinurie auf eine Verletzung des Kreatinstoffwechsels hin.

Eine weitere häufige Form der Störung des Endstadiums des Proteinstoffwechsels tritt aufunter Verletzung der AusscheidungEndprodukte des Eiweißstoffwechsels in der Nierenpathologie. Bei Nephritis werden Harnstoff und andere stickstoffhaltige Produkte im Blut zurückgehalten, Reststickstoff nimmt zu und entwickelt sichHyperazotämie. Der extreme Grad der beeinträchtigten Ausscheidung von stickstoffhaltigen Metaboliten istUrämie.

Bei gleichzeitiger Schädigung von Leber und Nieren kommt es zu einer Verletzung der Bildung und Ausscheidung von Endprodukten des Eiweißstoffwechsels.

Zusammen mit allgemeine Verstöße Eiweißstoffwechsel mit Eiweißmangel auftreten kann undspezifische Störungen beim Austausch einzelner Aminosäuren. Beispielsweise wird bei Proteinmangel die Funktion der an der Oxidation von Histidin beteiligten Enzyme stark geschwächt, und die Funktion der Histidindecarboxylase, wodurch aus Histidin Histamin gebildet wird, leidet nicht nur nicht, sondern auf der im Gegenteil, steigt. Dies hat eine deutliche Zunahme der Bildung und Akkumulation von Histamin im Körper zur Folge. Der Zustand ist gekennzeichnet durch Hautläsionen, eingeschränkte Herztätigkeit und die Funktion des Magen-Darm-Trakts.

Von besonderer Bedeutung für die medizinische Praxis sindhereditäre Aminosäuren , deren Zahl heute etwa 60 verschiedene nosologische Formen beträgt. Nach Art der Vererbung sind fast alle autosomal rezessiv. Die Pathogenese ist auf die Insuffizienz des einen oder anderen Enzyms zurückzuführen, das Aminosäuren abbaut und anabolisiert. Ein häufiges biochemisches Zeichen von Aminoanidopathien ist Gewebeazidose und Aminoazidurie. Die häufigsten erblichen Stoffwechselstörungen sind vier Arten von Enzymopathien, die durch einen gemeinsamen Weg des Aminosäurestoffwechsels miteinander verbunden sind: Phenylketonurie, Tyrosinämie, Albinismus, Alkaptonurie.