Bolesti uzrokovane kršenjem sinteze funkcioniranja proteina. Utjecaj metabolizma ugljikohidrata, masti i proteina na razvoj epilepsije

Protein Ima važnu funkciju u tijelu, jer je plastični materijal od kojeg su građene ćelije, tkiva i organi ljudskog tijela. Osim toga, proteini su osnova hormona, enzima i antitijela koji obavljaju funkcije rasta organizama i štite ga od negativnih faktora okoline. Uz normalan metabolizam proteina u tijelu, osoba ima visok imunitet, odličnu memoriju i izdržljivost. Proteini utiču na kompletan metabolizam vitamina i mineralne soli. Energetska vrijednost 1 g proteina je 4 kcal (16,7 kJ).

S nedostatkom proteina u organizmu nastaju ozbiljni poremećaji: usporavanje rasta i razvoja djece, promjene u jetri odraslih, aktivnost endokrinih žlijezda, sastav krvi, slabljenje mentalne aktivnosti, smanjenje rada. kapacitet i otpornost na zarazne bolesti.

Metabolizam proteina igra važnu ulogu u životu organizma. Kršenje metabolizma proteina uzrokuje smanjenje aktivnosti, a smanjuje se i otpornost na infekcije. Kod nedovoljne količine proteina u djetetovom tijelu dolazi do usporavanja rasta, kao i smanjenja koncentracije. Mora se shvatiti da su kršenja moguća na različite faze sintezu proteina, ali svi su opasni za zdravlje i puni razvoj organizma.

Faze sinteze proteina:

  • Apsorpcija i sinteza;
  • Metabolizam aminokiselina;
  • Završna faza razmjene.

U svim fazama mogu postojati kršenja koja imaju svoje karakteristike. Razmotrimo ih detaljnije.

Prva faza: apsorpcija i sinteza

Glavnu količinu proteina osoba prima iz hrane. Stoga se razvija kršenje probave i apsorpcije nedostatak proteina. Za normalnu sintezu proteina neophodno je pravilno funkcionisanje sistema sinteze. Poremećaji ovog procesa mogu biti stečeni ili nasljedni. Također, smanjenje količine sintetiziranog proteina može biti povezano s problemima u imunološkom sistemu. Važno je znati da poremećaji u procesu apsorpcije proteina dovode do nutritivna insuficijencija(distrofija crijevnih tkiva, gladovanje, neuravnotežen sastav hrane u smislu aminokiselinske komponente). Također, kršenje procesa sinteze proteina najčešće dovodi do promjene količine sintetiziranog proteina ili do stvaranja proteina s izmijenjenom molekularnom strukturom. Kao rezultat toga, postoje hormonalne promene, disfunkcija nervnog i imunološkog sistema, moguće su i genomske greške.

Druga faza: Razmjena aminokiselina

Poremećaji metabolizma aminokiselina također mogu biti povezani s nasledni faktori. Problemi u ovoj fazi se najčešće manifestuju u nedostatku tirozina. To, posebno, izaziva urođeni albinizam. Strašnija bolest izazvana nedostatkom tirozina u tijelu je nasljedna tirozinemija. Hronični oblik bolesti je praćen čestim povraćanjem, općom slabošću, bolnom mršavošću (do pojave anoreksije). Tretman se sastoji u sljedećem posebna dijeta sa visokim sadržajem vitamina D. Poremećaji metabolizma aminokiselina dovode do neravnoteže u procesima transaminacije (formiranja) i oksidativnog uništavanja aminokiselina. Gladovanje, trudnoća, bolest jetre i infarkt miokarda mogu uticati na negativan razvoj ovog procesa.

Treća faza: završna razmjena

U završnim fazama metabolizma proteina može doći do patologije procesa stvaranja dušičnih proizvoda i njihovog konačnog izlučivanja iz tijela. Slični prekršaji uočeno tokom hipoksije gladovanje kiseonikom organizam). Također treba obratiti pažnju na faktor kao što je proteinski sastav krvi. Kršenje sadržaja proteina u krvnoj plazmi može ukazivati ​​na probleme s jetrom. Takođe, katalizator razvoja bolesti mogu biti problemi s bubrezima, hipoksija, leukemija. Obnavljanje metabolizma proteina provodi terapeut, kao i dijetetičar.

Simptomi poremećaja metabolizma proteina

Sa velikom količinom proteina u tijelu, može doći do prevelike količine proteina. To je prvenstveno zbog pothranjenosti, kada se ishrana pacijenta gotovo u potpunosti sastoji od proteinskih proizvoda. Lekari identifikuju sledeće simptome:

Previše proteina takođe može dovesti do giht i gojaznost. Pretjerano jedenje može biti faktor rizika za giht veliki broj meso, posebno uz vino i pivo. Giht je češći kod starijih muškaraca, za koje je karakteristična hiperurikemija povezana sa godinama.

Simptomi gihta:

  • oteklina i crvenilo u području prvog metatarsofalangealnog zgloba;
  • hipertermija do 39 C;
  • gihtni poliartritis,
  • gihtni čvorovi (tofi) na laktovima, stopalima, ušima, prstima.

Simptomi gojaznosti:

  • česta otežano disanje;
  • značajno povećanje tjelesne težine;
  • krhkost kostiju;
  • hipertenzija (povećan hidrostatički pritisak u krvnim sudovima).

U prisustvu gore navedenih problema, potrebno je smanjiti potrošnju proteinskih proizvoda, piti više čista voda, bavi se sportom. Ako, naprotiv, tijelo nema dovoljno proteina za sintezu, ono reagira na situaciju na sljedeći način: opšta pospanost, nagli gubitak težine, opšta slabost mišića i smanjena inteligencija. Imajte na umu da "rizična grupa" uključuje vegetarijance i vegane koji iz etičkih razloga ne koriste životinjskih proteina. Ljudi koji se pridržavaju ovog načina ishrane moraju dodatno unositi vitaminske komplekse unutra. Obratite posebnu pažnju na vitamine B12 i D3.

Nasljedni poremećaji metabolizma aminokiselina

Važno je znati da s nasljednim poremećajem sinteze enzima, odgovarajuća aminokiselina nije uključena u metabolizam, već se akumulira u tijelu i pojavljuje se u biološkim medijima: urinu, fecesu, znoju, likvoru. Ako pogledate kliničku sliku manifestacije ove bolesti, onda se ona prvenstveno određuje pojavom velike količine tvari koja je trebala biti metabolizirana uz sudjelovanje blokiranog enzima, kao i nedostatkom neke supstance. koje je trebalo formirati.

Poremećaji metabolizma tirozina

tirozinoza - Ovo je nasljedna bolest uzrokovana kršenjem metabolizma tirozina (neophodnog za život ljudskog i životinjskog organizma, jer je dio molekula proteina i enzima). Ova bolest se manifestuje teškim oštećenjem jetre i bubrega.Razmjena tirozin u tijelu na nekoliko načina. Uz nedovoljnu konverziju parahidroksifenilpirogrožđane kiseline koja nastaje iz tirozina u homogentizinsku kiselinu, prva se, kao i tirozin, izlučuju urinom.

Poremećaji proteina u krvi

Također je vrijedno spomenuti kršenja sastava proteina u krvi. Promjene u kvantitativnom i kvalitativnom omjeru proteina u krvi uočene su kod gotovo svih patološka stanja koji utiču na organizam u celini, kao i na sa kongenitalne anomalije sinteza proteina. Poremećaj sadržaja proteina krvne plazme može se izraziti promjenom ukupne količine proteina (hipoproteinemija, hiperproteinemija) ili omjera između pojedinih frakcija proteina (disproteinemija) s normalnim ukupnim sadržajem proteina.

Hipoproteinemija nastaje zbog smanjenja količine albumina i može se dobiti (tokom gladovanja, bolesti jetre, malapsorpcije proteina) i nasljedno. Oslobađanje proteina iz krvotoka (gubitak krvi, gubitak plazme) i gubitak proteina u urinu također može dovesti do hipoproteinemije.

Natrag u sobu

Epilepsija kod urođenih poremećaja metabolizma kod djece

Autori: Nicole I. WOLFF, Thomas BAST, Odjel za dječju neurologiju, Univerzitetska dječja bolnica, Heidelberg, Njemačka; Robert SURTES, Neurološka istraživačka stipendija, Institut za zdravlje djece, Univerzitetski koledž u Londonu, UK

Sažetak

Iako su kongenitalni metabolički poremećaji dovoljno rijetki da se smatraju uzrokom epilepsije, napadi su česti simptomi metabolički poremećaji. Kod nekih od ovih poremećaja epilepsija reaguje na specifičan tretman dijeta ili suplementi. Međutim, u većini slučajeva takvo liječenje ne djeluje, te je potrebno propisati konvencionalnu antiepileptičku terapiju, koja je također često neučinkovita. Rijetko su tipovi napadaja specifični za određene metaboličke poremećaje i obično se ne bilježe na EEG-u. Za postavljanje dijagnoze potrebno je uzeti u obzir i druge simptome i sindrome, au nekim slučajevima i dodatne metode pregleda. Dajemo pregled najvažnijih simptoma epilepsije usled urođenih poremećaja metabolizma, pamćenja, intoksikacije i poremećaja neurotransmiterskog sistema. Razmatramo i vitaminsko osjetljivu epilepsiju i niz drugih metaboličkih poremećaja, možda sličnih po patogenezi, kao i važnost njihovih simptoma za dijagnozu i liječenje.


Ključne riječi

kongenitalni metabolički poremećaji, poremećaji pamćenja, neurotransmiteri, epilepsija osjetljiva na vitamine, epilepsija.

Napadi - opšti simptom za veliki broj metaboličkih poremećaja koji se javljaju u neonatalnom periodu i u djetinjstvu. Ponekad se napadi javljaju samo dok se ne prepiše adekvatno liječenje ili su posljedica akutnog dekompenziranog metaboličkog poremećaja, kao što je, na primjer, hiperamonemija ili hipoglikemija. U drugim slučajevima, napadaji su glavna manifestacija bolesti i mogu dovesti do epilepsije rezistentne na lijekove, kao, na primjer, kod jednog od sindroma nedostatka kreatinina i nedostatka gvanidin acetat metiltransferaze (GAMT). U nekim slučajevima metaboličkih poremećaja, epilepsija se može spriječiti ranim započinjanjem individualno prilagođenog "metaboličkog" tretmana, koji je usvojen nakon skrininga novorođenčadi s fenilketonurijom (PKU) ili nedostatkom biotinidaze u nekim zemljama. Za neke poremećaje, kao što je celijakija acidurija tip 1 (GA 1), "metaboličku" terapiju treba davati zajedno sa konvencionalnim antiepileptičkim lekovima; međutim, za mnoge metaboličke poremećaje, monoterapija antiepileptičkim lijekovima je jedino sredstvo za izravnavanje napadaja.

Epilepsija kod kongenitalnih metaboličkih poremećaja može se klasificirati na različite načine. Jedna od ispravnih opcija je korištenje patogenetskih mehanizama za klasifikaciju: napadi mogu biti posljedica manjka potrošnje energije, intoksikacije, oštećenja pamćenja, oštećenja neurotransmiterskog sustava sa slučajevima ekscitacije ili nedostatka inhibicije, ili mogu biti povezani s malformacijama mozga. plovila (Tabela 1). Druge klasifikacije uzimaju u obzir kliničke manifestacije s naglaskom na semiotiku napadaja, epileptičke sindrome i njihove manifestacije na EEG-u (Tablica 2), odnosno dob u kojoj je došlo do pojave bolesti (Tablica 3). Naručiti ove vrste epilepsije znači identificirati one koji su podložni i koji nisu podložni istom liječenju kao metabolički poremećaji (tabela 4). U ovom pregledu ćemo se fokusirati na patogenezu i njenu ulogu u dijagnostici i liječenju.

Epilepsija zbog urođenih poremećaja energetskog metabolizma

Mitohondrijski poremećaji

Poremećaji mitohondrija često se javljaju zajedno sa epilepsijom, iako postoji malo konačnih podataka u ovoj oblasti, sa samo nekoliko publikacija na ovu temu. U neonatalnom periodu i djetinjstvu epilepsija se otkriva u 20-60% slučajeva svih mitohondrijalnih poremećaja. U općoj podskupini, s Leigovim sindromom, epilepsija se otkriva kod polovine svih pacijenata. Prema našem iskustvu, epilepsija je česta bolest sa ranim početkom i teškom psihomotornom retardacijom, koja je rjeđa kod blažih bolesti, a kod koje su pretežno bijele inkluzije na MRI. Svi napadi se klinički manifestuju.

Smanjenje proizvodnje ATP-a, glavnog biohemijskog naslednika poremećenog respiratornog lanca, može izazvati nestabilan membranski potencijal i konvulzivnu spremnost nervnog sistema, jer oko 40% neurona zahteva Na-K-ATPazu u procesu proizvodnje ATP-a. i za održavanje membranskog potencijala. Jedna od mutacija mitohondrijske DNK (mtDNA) uzrokuje miokloničnu epilepsiju s isprekidanim crvenim valovima (MEPLE), s poremećenim metabolizmom kalcija što dovodi do povećane spremnosti za napade. Drugi mogući mehanizam o kojem se trenutno raspravlja pokazao je važnost mitohondrijalnog glutamata u izazivanju rane mioklonične encefalopatije (EME), koja također može biti posljedica neravnoteže ekscitatornih neurotransmitera. Jedan od prvih mitohondrijalnih poremećaja koji se opisuju, MEPKV, nastaje zbog mutacije u mitohondrijskoj tRNA za lizin, koja je prisutna u drugoj deceniji ili kasnije kao progresivna mioklonična epilepsija s tipičnim EEG promjenama somatosenzornih potencijala visoke amplitude i fotosenzitivnosti. Klinički, pacijenti imaju kortikalne mioklonuse, kao i druge vrste napadaja. Drugi mitohondrijski poremećaj uzrokovan mitohondrijskom mutacijom tRNA za leucin, mitohondrijalna encefalopatija s laktacidozom i epizodama sličnim moždanom udaru (MELIE), također često dovodi do napadaja, posebno tijekom akutnih epizoda sličnih moždanom udaru, kada se žarišne napade javljaju u zahvaćenim područjima korteksa (slika 1) što dovodi do fokalnog epistatusa. Ova izražena epileptička aktivnost odgovorna je i za širenje oštećenja koje se bilježi u nekim akutnim epizodama.

S pojavom mitohondrijalne encefalopatije u neonatalnom periodu ili u djetinjstvu, česti su mioklonični napadi, ponekad s rijetkim pojedinačnim kliničkim manifestacijama (tremor očnih kapaka) i teškom mentalnom retardacijom. EEG obrasci se kreću od supresivnih naleta do nepravilnih paroksizama polispike talasa tokom mioklonusa. Međutim, mogu se javiti i druge vrste napadaja, kao što su tonički, toničko-klonički, parcijalni, hipo- i hipermotorički napadi ili infantilni grčevi. Jedno istraživanje je pokazalo da 8% sve djece s infantilnim grčevima ima mitohondrijalne poremećaje. Epistatus je takođe primećen sa ili bez napadaja. Dugotrajna parcijalna epilepsija, kao što je fokalna epilepsija, česta je kod Alpersove bolesti, od kojih su neki slučajevi uzrokovani mutacijom u mitohondrijskoj DNK polimerazi-gama uzrokovanoj deplecijom mitohondrija. Kod djece sa ovim simptomom treba posumnjati na Alpersovu bolest i razlikovati je od Ramussenovog encefalitisa.

Nekonvulzivni epistatus ili razvoj hipoaritmije mogu dovesti do progresivne demencije, koja se može zamijeniti za nepromijenjenu i refraktornu progresiju osnovne bolesti, ali se moraju liječiti.

Poremećaji metabolizma kreatina

Poremećaji metabolizma kreatina uključuju tri različita defekta: poremećeni transport kreatina do mozga zbog defekta povezanog kreatin transportera, poremećenu sintezu kreatina zbog defekata u GAMT (gvanidin acetat metiltransferaza) i AGAT (arginin glicin amidin transferaza). Samo nedostatak GAMT-a je konzistentno povezan s epilepsijom, koja je otporna na konvencionalno liječenje (slika 2). Prepisivanjem suplemenata kreatina često dolazi do poboljšanja. Međutim, kod nekih pacijenata, smanjenje toksičnih sastojaka gvanidinoacetata kroz ograničenje unosa arginina i dodataka koji sadrže ornitin, omogućilo je postizanje sposobnosti kontrole epilepsije. Osim toga preventivni tretman omogućava prevenciju neurološki simptomi. Postoji mnogo vrsta napadaja, oni su raznoliki. Novorođenčad karakterizira Westov sindrom s atipičnim izostancima, astatičnim i generaliziranim toničko-kloničkim napadajima, praćenim opštom generalizacijom. Takvi nalazi mogu biti normalni čak i kod odraslih pacijenata, ali kod nekih pacijenata se detektuje abnormalni signal iz bazalnih ganglija. Dijagnoza nedostatka GAMT-a može biti upitna kada se biohemijski otkrije povećano izlučivanje sastojaka gvanidina u urinu; sva tri poremećaja se tolerišu kada spektroskopija protonske magnetne rezonance mozga ili SMPS otkrije odsustvo slobodnog kreatina ili kreatin fosfata.

GLUT-1 nedostatak

Kršenje transporta glukoze u mozak kroz krv uzrokovano je mutacijom dominantnog gena transportera glukoze 1 (GLUT-1). Mutacija se obično javlja de novo, iako je u nekim porodicama opisano autosomno dominantno nasljeđivanje. Kliničke manifestacije epilepsije rezistentne na lijekove počinju u prvoj godini života i dopunjuju se razvojem mikrocefalije i intelektualnog oštećenja. Ataksija je čest nalaz, a javljaju se i poremećaji kretanja kao što je distonija. Simptomi se mogu brzo razviti, EEG može pokazati povećane generalizirane ili lokalne epileptiformne promjene koje se povlače nakon jela. Cerebralna slika je normalna. Na ovu dijagnozu treba posumnjati ako se ustanovi nizak nivo glukoze u krvi (< 0,46). Диагноз должен быть подтвержден исследованием транспорта глюкозы через мембрану эритроцита (эритроциты переносят также транспортер глюкозы) и анализом генных мутаций. Лечение целесообразно и включает в себя кетогенную диету, так как кетоновые тела являются альтернативной энергетических субстратов для мозга. Различные антиконвульсанты, особенно фенобарбитал, хлоргидрат и диазепам, могут в дальнейшем снижать ГЛУТ-1 и не должны использоваться при этом заболевании.

hipoglikemija

Hipoglikemija je čest i lako ispraviv metabolički poremećaj koji dovodi do napadaja i stoga je treba isključiti kod svih pacijenata s napadima. Produženi napadi uzrokovani hipoglikemijom mogu uzrokovati sklerozu hipokampusa i nakon toga epilepsiju parijetalnog režnja; kod novorođenčadi dominira lezija temporalni režanj. Hipoglikemija može uzrokovati i određene metaboličke bolesti, kao što su defekti u glukoneogenezi, pa je potrebno dodatno testiranje. Svakom djetetu sa hipoglikemijom treba dati testove na glukozu u krvi, beta-hidroksibutirat, aminokiseline, acilkarnitin, amonijum, inzulin, hormon rasta, kortizol, ketonska tijela u mozgu i organske kiseline.

Disfunkcija nervnog sistema uzrokovana oštećenjem pamćenja

Mnogi poremećaji pamćenja povezani su s epilepsijom i teško ih je liječiti. Epilepsija je vodeći simptom Tay-Sachsove bolesti s mioklonusom, atipičnim absansnim napadima i motornim napadima.

Sialidoza tip 1 dovodi do razvoja progresivne mioklonične epilepsije, karakterističan simptom je retinalni simptom "koštice trešnje". Kod različitih neuronskih seroidnih lipofuscinoza (NSL, Battenova bolest), epilepsija se javlja u većini slučajeva. Kod infantilnih oblika (NSL-1), napadi počinju i završavaju u prvoj godini života i manifestuju se kao mioklonični, atopijski i toničko-klonički napadi. Na EEG-u se bilježi rana duboka depresija. Dijagnoza je potvrđena brzoprogresivnom demencijom i razvojem kompleksa poremećaja kretanja gotovo odmah nakon pojave epilepsije. MRI u NSL otkriva atrofiju korteksa, malog mozga i bijele tvari i sekundarni patološki signal iz bijele tvari (slika 3). Elektroretinogrami su vrlo rijetki, a evocirani potencijali brzo nestaju. Blaže varijante slične su kasno nastalim juvenilnim oblicima bolesti.

Kliničke manifestacije kasnih infantilnih oblika (LTS-2) obično se javljaju u drugoj godini života. Razvija se prolazno usporavanje govorne funkcije, ali ovaj razvoj napadaja potaknuo je daljnja istraživanja. Napadi mogu biti generalizirani, toničko-klonični, atonični i mioklonični; djeca mogu imati kliniku mioklonično-astatične epilepsije. EEG otkriva šiljke sa sporom fotostimulacijom (slika 4). Otkrivaju se potencijali visoke amplitude s vizualno izazvanim i somatosenzornim odgovorima. Napadi su često otporni na liječenje. Rani klinički dijagnostički simptom je prisustvo aktivnih mioklonusa, što se može zamijeniti za cerebelarnu ataksiju.

Dijagnoza NSL-1 i NSL-2 trenutno se zasniva na određivanju aktivnosti enzima kao što je palmiteil protein tioesteraza (NSL-1) ili tripeptidil peptidaza (NSL-2) u kapi krvi ili leukocitima ili u testovima genskih mutacija (NSL -1, NSL-2 iu kasnim infantilnim varijantama SLN-5, SLN-6, SLN-8). Juvenilni oblik (NSL-3) također uzrokuje razvoj epilepsije, iako se ne razvija odmah i nije jedan od ranih kliničkih simptoma.

Toksični efekti

Poremećaj ciklusa ureje

Tokom rani razvoj hiperamonemija, prije nego što nastupi duboka koma, često se razvijaju konvulzije, posebno kod novorođenčadi. Uz dobru metaboličku kontrolu, epilepsija je rijedak simptom kod ovih poremećaja.

Poremećaji metabolizma aminokiselina

S neliječenom fenilketonurijom, epilepsija se razvija u otprilike četvrtine ili polovine svih pacijenata. Westov sindrom s hipsaritmijom i infantilnim napadima je najčešći sindrom kod novorođenčadi, koji se u potpunosti povlači nakon primjene. simptomatska terapija. Napadi mogu biti praćeni bolešću javorovog sirupa u neonatalnom periodu; EEG otkriva ritam nalik na greben, sličan ritmu u centralnim regijama mozga. Uz određivanje adekvatne prehrane, epilepsija se ne razvija. Kod nekih rijetkih poremećaja metabolizma aminokiselina, epilepsija može biti jedan od glavnih simptoma.

Metabolički poremećaji organskih kiselina

Različite organske acidurije mogu dovesti do napadaja ili epizoda akutne dekompenzacije. Najvažnije su metilmalonska acidemija i propionska acidemija. Uz adekvatan tretman, napadi su rijetki i odražavaju trajno oštećenje mozga. Kod glutarne acidurije tipa 1 mogu se razviti napadi akutni slučaj, ali nestaju nakon početka adekvatnog liječenja. Kod nedostatka 2-metil-3-hidroksibutirat-CoA dehidrogenaze, koji je nedavno opisan kao urođeni poremećaj kiseline odgovorne za brahiocefaličnu pretilost i poremećaj metabolizma izoleucina, česta je teška epilepsija.

Poremećaji metabolizma purina i pirimidina

Uz nedostatak adenil sukcinata, čiji de novo efekti induciraju sintezu purina, epilepsija se često razvija u prvoj godini života ili u neonatalnom periodu. Pacijenti dodatno pokazuju teške psihomotorne poremećaje i autizam. Modificirani Bratton-Marshall test se koristi za ispitivanje urina. Za ovu bolest ne postoji adekvatan tretman, pa je prognoza u većini slučajeva loša. Napadi se također razvijaju kod polovine svih pacijenata s nedostatkom dihidropirimidin dehidrogenaze.

Poremećaji neurotransmiterskog sistema

Neketotička hiperglikemija

Tipično, ovaj poremećaj neadekvatne probave glicina manifestira se rano u neonatalnom periodu letargijom, hipotenzijom, štucanjem (koje je prisutno prije rođenja), oftalmoplegijom i autonomnim poremećajima. Uz pogoršanje kome razvijaju se apneja i česti fokalni mioklonični konvulzivni trzaji. U narednih 5 mjeseci (obično više od 3), teška epilepsija koja se teško liječi sa miokloničnim napadi, u većini slučajeva uključujući infantilne grčeve ili parcijalne motoričke napade. Dokazano je i razvoj teške mentalne retardacije i tetraplegije. U prvim danima i sedmicama EEG pokazuje normalnu pozadinsku aktivnost, ali se pojavljuju područja epileptičkih oštrih valova (tzv. depresivni bljeskovi), nakon čega slijedi usporena aktivnost velike amplitude, a zatim hiposaritmija 3 mjeseca ako novorođenče preživi. Dijagnoza se zasniva na visokoj koncentraciji glicina u svim tjelesnim tečnostima i cerebrospinalnoj tečnosti (> 0,08), što je potvrđeno smanjenom aktivnošću sistema za razgradnju jetrenog glicina. MRI može pokazati normalnu sliku ili agenezu ili hipoplaziju corpus callosum. Glicin je jedan od glavnih inhibitora neurotransmitera u mozgu i kičmenoj moždini. Prekomjerna inhibicija struktura mozga i kičmene moždine daje pojavu prvih simptoma u klinici bolesti. Međutim, glicin također može biti koantagonist egzotoksičnog NMDA glutamatnog receptora. U fiziološkim uslovima, koantagonist nije u potpunosti lociran na NMDA receptoru, a njegovo vezivanje je preduslov za prolazak jona kroz receptor. Pretpostavlja se da višak glicina zasiti mjesto vezivanja koantagonista NMDA receptora, uzrokujući pretjeranu ekscitaciju neurotransmisije i postsinaptičku toksičnost. Uzbudljivo toksični efekat pretjerano aktivan NMDA receptor je očigledno uzrok epilepsije i, dijelom, tetraplegije i mentalne retardacije. Specifičan tretman nije preporučljiv, iako snižavanje nivoa glicina natrijum benzoatom obezbeđuje preživljavanje. Neki pacijenti su predstavili terapijska ispitivanja NMDA antagonista sa nekim EEG nalazima i čestim napadima. Teška epilepsija kod preživjelih pacijenata obično se liječi konvencionalnim antiepileptičkim lijekovima. Valproična kiselina se teoretski ne koristi jer inhibira sistem razgradnje glicina u jetri.

Poremećaji metabolizma GABA

Nedostatak GABA transaminaze je prilično rijetka patologija, opisana u samo 3 pacijenta. Napadi se bilježe od rođenja. Povećava se nivo GABA u CSF i plazmi. Samo 2 pacijenta su preživjela do odrasle dobi. Do sada ne postoji režim liječenja ove bolesti. Nedostatak sukcinat semaldehid dehidrogenaze uzrokuje tešku mentalnu retardaciju. Gotovo polovina pacijenata razvije epilepsiju i druge neurološke simptome, uglavnom ataksiju. Biohemijski znak je nakupljanje 4-hidroksibutirata u tjelesnim tekućinama. Antiepileptički lijek vagabatrin, koji nepovratno inhibira GABA transaminazu, efikasan je kod mnogih pacijenata, ali kod nekih može pogoršati stanje.

Malformacije u mozgu

Među peroksisomalnim poremećajima, teški Zellwegerov sindrom karakteriziraju malformacije u moždanoj kori. Česta je polimikrogirija frontalnog i operkularnog regiona, a povremeno se viđa i pahigirija. Tipični su kongenitalne ciste u kaudotalamičnim čvorovima (slika 5). Epilepsija kod Zellwegerovog sindroma obično uključuje parcijalne motoričke napade koji se mogu liječiti standardnim antiepileptičkim lijekovima i ukazuju na to u kojem dijelu mozga je malformacija prisutna. Kršenje O-glikozilacije (Walker-Warburgov sindrom, bolest mišića očiju, mozga, Fukuyama mišićna distrofija) dovodi do malformacija mozga, uključujući lisencefaliju (slika 6). Pacijenti često imaju napade koji se ne mogu liječiti. EEG pokazuje abnormalnu beta aktivnost.

Epilepsija zavisna od vitamina

Epilepsija zavisna od piridoksina i nedostatak piridoks(am)infosfat-oksigenaze

Fenomen epilepsije zavisne od piridoksina poznat je od 1954. godine, ali je još uvek trebalo da se razjasni njena molekularna osnova. Čini se da su mogući metabolički marker za ovu bolest bili pipekolna kiselina u plazmi i likvoru, koja se povećala prije primjene piridoksina i smanjila tokom liječenja, iako još uvijek nije dostigla normalne nivoe. Prilikom proučavanja genetike u nekim porodicama, identifikovan je lanac koji uključuje hromozom 5q-31.

U klasifikaciji epilepsije ovisne o piridoksinu razlikuju se tipični, rani početak, koji se javlja u prvim danima života, i atipični, kasni početak, koji se manifestira do 34. godine. Sa ranim početkom, može doći do prenatalnih napadaja koji se javljaju oko 20. nedelje gestacije. Neonatalna encefalopatija je česta (u 1/3 slučajeva) sa povećanom anksioznošću, razdražljivošću i osjetljivošću na spoljni podražaji. Može biti praćeno sistemskim zahvaćenošću kao što su respiratorni distres sindrom, mučnina, abdominalni poremećaji i metabolička acidoza. Mnogi napadi počinju u prvim danima života i nisu podložni standardnom liječenju. Mogu postojati strukturni poremećaji mozga kao što su hipoplazija stražnjeg korpusa kalozuma, cerebralna hipoplazija ili hidrocefalus i drugi poremećaji kao što su krvarenja ili organske lezije bijele tvari mozga. Jasna (do minuta) reakcija se utvrđuje u obliku prestanka konvulzivne aktivnosti pri intravenskoj primjeni 100 mg piridoksina. Međutim, kod 20% novorođenčadi s epilepsijom ovisnom o piridoksinu, prva doza piridoksina može uzrokovati depresiju: ​​novorođenčad postaju hipotonična i spavaju nekoliko sati, rjeđe razvijaju apneju, disfunkciju kardiovaskularnog sistema i izoelektrični obrazac na EEG-u. Cerebralna depresija od prve doze piridoksina je češća kada se novorođenčadi daju antikonvulzivi.

Naprotiv, s kasnim početkom epilepsije ovisne o piridoksinu, ne razvijaju se encefalopatija i strukturni poremećaji mozga. Kod djece starije od 3 godine napadaji se razvijaju u bilo kojoj godini života. Često se razvijaju u kontekstu febrilnih stanja i mogu se transformirati u epistatus. Obično antiepileptički lijekovi imaju pozitivan učinak, ali tada je i dalje teško kontrolirati ove napade. Piridoksin u dnevnoj dozi od 100 mg per os osigurava prestanak konvulzivne aktivnosti na 2 dana. S epilepsijom ovisnom o piridoksinu s kasnim početkom, cerebralna depresija se ne opaža.

Trenutno je jedina potvrda dijagnoze epilepsije ovisne o piridoksinu prestanak napadaja imenovanjem piridoksina. Liječenje je doživotno, a dnevna doza piridoksina je 15-500 mg/kg. Stalni simptom epilepsije ovisne o piridoksinu su poteškoće u učenju, posebno pri učenju jezika. Prekid liječenja na nekoliko mjeseci ili godina uzrokuje razvoj teških poremećaja kretanja, poteškoća u učenju i senzornih poremećaja. Svakom novorođenčetu sa napadima, čak i sa dijagnostikovanom perinatalnom asfiksijom ili sepsom, treba dati piridoksin.

Piridoks(am)infosfat oksidaza (PPO) katalizira konverziju piridoksin fosfata u aktivni kofaktor, piridoksal fosfat. Nedostatak PFO uzrokuje neonatalne napade slične onima u ranoj epilepsiji s nedostatkom piridoksina, ali se ne mogu liječiti piridoksinom, već se liječe piridoksal fosfatom u dnevnoj dozi od 10-50 mg/kg. Piridoksal fosfat je kofaktor za različite enzime u procesu sinteze neurotransmitera i razgradnje treonina i glicina. Biohemijski marker bolesti je smanjenje koncentracije homovanilne kiseline i 5-hidroksiindol acetata (proizvoda razgradnje dopamina i serotonina) i povećanje koncentracije 3-metoksitirozina, glicina i treonina u cerebrospinalnoj tekućini. Prognoza za liječenje nedostatka PFO nije razjašnjena. Pretpostavlja se da ako se ne liječi, dolazi do smrti.

Napadi zavisni od folata

Ovo je rijetka bolest koja se liječi folnom kiselinom. Molekularna osnova ova patologija nije jasna. U svim slučajevima do sada je u likvoru pronađena neidentifikovana supstanca. Novorođenčad s epilepsijom ovisnom o folatu potrebna je probna folna kiselina ako piridoksin i piridoksal fosfat ne uspiju.

Nedostatak biotinidaze i holokarboksilaze sintaze

Biotinidaza je kofaktor za različite karboksilaze. U urinu se nakupljaju različiti metaboliti i često se razvija laktacidoza. S nedostatkom biotinidaze razvijaju se endogeni poremećaji metabolizma biotina. Epilepsija obično počinje nakon 3-4 mjeseca starosti, a često se primjećuju infantilni grčevi, atrofija. optički nerv i gubitak sluha. Ključ za dijagnozu je prisustvo alopecije i dermatitisa. Napadi se obično zaustavljaju imenovanjem biotina u dozi od 5-20 mg / dan. Kod nedostatka holokarboksilaze sintaze, simptomi se javljaju u neonatalnom periodu. Napadi se javljaju samo kod 25-50% pacijenata. Biotin je efikasan u gore opisanim dozama, iako kod neke djece mogu biti potrebne veće doze.

Mješoviti prekršaji

Nedostatak kofaktora molibdena i sulfit oksidaze

Ove rijetke urođene greške metabolizma obično su prisutne u neonatalnom periodu s encefalopatijom, teško rješivim napadima (često miokloničnim) i pomakom sočiva. MRI otkriva ciste u bijeloj tvari mozga i tešku atrofiju. Svjetlosni skrining test je jednostavan test pomoću sulfitnih traka ubacivanjem u uzorak svježe prikupljenog urina. Fibroblasti imaju manjak različitih enzima. Još ne postoje režimi liječenja ove patologije.

Menkesova bolest

Djeca s ovim recesivnim X defektom uvijek pate od epilepsije, često sa infantilnim grčevima otpornim na liječenje. Dijagnoza se potvrđuje otkrivanjem niskih nivoa bakra i ceruloplazmina u krvnom serumu. Imenovanje subkutane primjene bakrenog histidinata može uzrokovati prestanak napadaja i zaustaviti razvoj bolesti.

Nedostatak biosinteze serina

Biosinteza serina je poremećena nedostatkom dva enzima: 3-fosfat glicerat dehidrogenaze i 3-fosfoserin fosfataze. Opisan je samo jedan slučaj ove patologije u starijoj starosnoj grupi. Općenito, ovo je prilično rijetka bolest. Djeca s ovom patologijom rađaju se s mikrocefalijom. Napadi se javljaju u prvoj godini života, češće se radi o Westovom sindromu. Napadi se povlače kada se propisuju suplementi sa serinom per os. Ključ za ispravnu dijagnozu je otkrivanje niskog nivoa serina u likvoru. MRI otkriva atrofiju bijele tvari i demijelinizaciju.

Kongenitalni poremećaji procesa glikozilacije (CNG)

Kod djece sa CNH tipa 1a (deficijencija fosfomanmutaze) epilepsija je rijetka, ponekad samo u obliku akutnih epizoda sličnih moždanom udaru. Međutim, to je čest sindrom kod CNH tipa 1. Pacijenti sa drugim podtipovima CNH tipa 1 su opisani u izolovanim slučajevima napadaja. Klinička slika napadaja je promjenjiva ovisno o podgrupama. Liječenje standardnim antiepileptičkim lijekovima provodi se ovisno o kliničkoj slici napadaja. Dijagnoza se postavlja na osnovu izoelektričnog fokusiranja transferina, što je uključeno u kompleksni pregled djece sa nespecificiranom epilepsijom i mentalnom retardacijom.

Kongenitalni poremećaji moždane ekscitabilnosti

Koncept urođenih metaboličkih poremećaja je da ovaj naziv implicira kršenje protoka tvari kroz ćelijske membrane. Neuronska ekscitabilnost završava pojavom membranskog potencijala, koji se održava energetski zavisnom jonskom pumpom (Na-K-ATPaza i K/Cl-transporter) i moduliran protokom jona kroz proteinske kanale. Oni su stalno zatvoreni i otvoreni (i time dopuštaju protok jona kroz membranu) kao odgovor na djelovanje liganada (kao što su neurotransmiteri) ili promjene membranskog potencijala. Genetski defekti jonskih kanala mogu biti uzrok različitih epileptičkih sindroma. Dakle, u nekim slučajevima, kao što je posljedica metaboličkih poremećaja, može se razviti primarna epilepsija.

Genetski defekti alfa-2 podjedinice Na-K-ATPaze 1 jedan su od uzroka porodične migratorne hemiplegije kod djece. U oba slučaja, vjerovatnoća epilepsije je velika. Jedna porodica je pokušala da otkrije da li su porodični grčevi izolovana bolest ili su povezani sa migratornom hemiplegijom. Genetski defekti u K/Cl transporteru 3 jedan su od uzroka Andermannovog sindroma (Charlevoxova bolest ili ageneza corpus callosum u kombinaciji sa perifernom neuropatijom). Uz ovu bolest često se razvija i epilepsija.

Poremećaji liganda zatvorenog jonskog kanala također se mogu manifestirati episindromom. Genetski defekti neuronskih nikotinskih acetilkolinskih receptora (alfa-4 ili beta-2 podjedinice) jedan su od uzroka autosomno dominantne frontalne epilepsije. Nasljedni defekti alfa-1 podjedinice GABA-A receptora jedan su od uzroka juvenilne mioklonične epilepsije. Mutacije u genskom kodu za gama-2 podjedinicu ovog receptora uzrokuju generalizirane epileptičke febrilne plus konvulzije (GEFS+), tešku miokloničnu epilepsiju novorođenčeta (SMEN) i apsansne napade kod djece.

Druge kongenitalne kanalopatije se također mogu pojaviti s episindromom. Defekti naponski vođenih kalijumskih kanala jedan su od uzroka porodičnih neonatalnih grčeva. Poremećaji u naponskim hloridnim kanalima jedan su od uzroka juvenilnih absansnih napada, juvenilne mioklonične epilepsije i generalizirane epilepsije s grand-mal napadajima. Mutacije u genima koji kodiraju različite alfa podjedinice moždanih kalijevih kanala napona uzrokuju neonatalne infantilne grčeve (alfa podjedinica tipa II), GEPS+ i TMEN. Budući da su HEPS+ i TMEN alelni poremećaji na dva različita lokusa, a oba oblika epilepsije se mogu javiti kod članova iste porodice, TMEN se smatra najtežim fenotipom u HEPS+ spektru epilepsije.

Zaključak

Kongenitalni metabolički poremećaji se rijetko manifestiraju epilepsijom. Međutim, epileptički sindrom je često karakterističan za druge metaboličke poremećaje. Kojim pacijentima je potreban skrining pregled i u prisustvu kojih metaboličkih poremećaja? Odgovor na ovo pitanje, naravno, nije jednostavan. Treba posumnjati na metaboličke poremećaje ako je epilepsija otporna na standardnu ​​terapiju i ako su prisutni simptomi kao što su mentalna retardacija i poremećaji kretanja. Povremeno, nalazi iz pregleda pacijenata su karakteristični za određeni metabolički poremećaj, kao što je tipičan MRI obrazac kod mitohondrijalnih poremećaja. Ako se prvi napad dogodi u odrasloj dobi pacijenta, spektar metaboličkih poremećaja je uži u odnosu na onaj kod djece.

Djeca imaju jedno ili drugo dijagnostičke metode koristi se prema godinama. U neonatalnom periodu svima treba prepisati piridoksin- ili piridoksalfosfat u dijagnostičke svrhe, čak i ako su napadi posljedica sepse ili perinatalne asfiksije. Ako napadi ne reaguju na standardne antiepileptike, treba probati folnu kiselinu. U prisustvu kongenitalne mioklonične encefalopatije često se pretpostavlja kongenitalni metabolički poremećaj, iako ponekad nije moguće razjasniti njegovu prirodu. Dodatni pregledi se propisuju ako se na EEG-u prije obroka otkrije pogoršanje stanja (nedostatak GLUT-1), poremećaji kretanja (nedostatak kreatina), promjene na koži i kosi (Menkesova bolest i nedostatak biotinidaze), dismorfološki simptomi (Zelwegerov sindrom), drugo poremećaji (mitohondrijalne bolesti). Bolesnike s parcijalnom epilepsijom (osim ako se radi o Ramussenovom sindromu) i epilepsijom rezistentnom na antiepileptičke lijekove treba procijeniti na mitohondrijalne poremećaje, posebno na smanjenje mitohondrijalne DNK, što je uobičajeno kod Alpersove bolesti. Osnovni metabolički pregledi bi trebali uključivati ​​testove kao što su nivoi glukoze u serumu i likvoru, laktata u krvi i cerebrospinalnoj tečnosti, nivoi amonijaka i aminokiselina i nivoi mokraćne kiseline.

Dijagnoza metaboličkog poremećaja kod pacijenta s napadajima omogućava odabir pravog liječenja i na taj način poboljšanje stanja pacijenta. Često se, uprkos svemu, moraju propisivati ​​i antiepileptički lijekovi. Ukoliko nije moguće propisati specifičan tretman, propisuju se nespecifični antiepileptički lijekovi; u nekim varijantama napadaja preporučljivo je prepisati bilo koji od antiepileptika, osim valproične kiseline. Ne koristi se u slučajevima mitohondrijalnih poremećaja, poremećaja u ciklusu uree, a s oprezom se propisuje i kod mnogih drugih metaboličkih poremećaja. Pojašnjenje dijagnoze pomaže ne samo u određivanju taktike liječenja, već i omogućava da se članovima obitelji pacijenta kaže što je najvažnije u promjeni stanja pacijenta.


Bibliografija

1. Applegarth D.A., Toone J.R. Glicinska encefalopatija (neketotička hiperglicinemija): pregled i ažuriranje // J Inherit Metab Dis, 2004; 27:417-22.

2. Barkovich A.J., Peck W.W. MR Zellwegerovog sindroma // AJNR, 1997; 18:1163-70.

3. Baxter P. Epidemiologija napadaja ovisnih o piridoksinu i napadaja koji reagiraju na piridoksin u UK // Arch. Dis. Child., 1999; 81:431-3.

4. Baxter P., Griffiths P., Kelly T., Gardner-Medwin D. Napadi ovisni o piridoksinu: demografske, kliničke, MRI i psihometrijske karakteristike, te učinak doze na kvocijent inteligencije // Dev Med Child Neurol., 1996; 38:998-1006.

5. Berković S.F., Heron S.E., Giordano L. et al. Benigni porodični neonatalno-infantilni napadaji: karakterizacija nove natrijumske kanalopatije // Ann Neurol, 2004; 55:550-7.

6. Brautigam C., Hyland K., Wevers R. et al. Klinički i laboratorijski nalazi u blizanaca s neonatalnom epileptičkom encefalopatijom koja oponaša nedostatak aromatične L-aminokiseline dekarboksilaze // Neuropediatrics, 2002; 33:113-7.

7. Brini M., Pinton P., King M.P., Davidson M., Schon E.A., Rizzuto R. Defekt signalizacije kalcija u patogenezi mitohondrijalne DNK naslijeđenog deficita oksidativne fosforilacije // Nat Med 1999; 5:951-4.

8. Brockmann K., Wang D., Korenke C.G. et al. Autosomno dominantni sindrom nedostatka glut-1 i porodična epilepsija // Ann Neurol, 2001; 50:476-85.

9. Castro M., Perez-Cerda C., Merinero B. et al. Skrining za nedostatak adenilosukcinat lijaze: klinički, biohemijski i molekularni nalazi kod četiri pacijenta // Neuropediatrics, 2002; 33:186-9.

10. Charlier C., Singh N.A., Ryan S.G. et al. Mutacija pora u novom genu kalijevog kanala sličnog KQT-u u porodici idiopatske epilepsije // Nat Genet, 1998; 18:53-5.

11. Claes L., Ceulemans B., Audenaert D. et al. De novo SCN1A mutacije su glavni uzrok teške mioklonične epilepsije u djetinjstvu // Hum Mutat, 2003; 21:615-21.

12. Claes L., Del Favero J., Ceulemans B., Lagae L., Van Broeckhoven C., De Jonghe P. De novo mutacije u genu natrijum-kanala SCN1A uzrokuju tešku miokloničnu epilepsiju dojenčadi // Am J Hum Genet ., 2001; 68:1 322-7.

13. Clayton P.T., Surtees R.A., DeVile C., Hyland K., Heales S.J. Neonatalna epileptička encefalopatija // Lancet, 2003; 361:1614.

14. Collins J.E., Nicholson N.S., Dalton N., Leonard J.V. Nedostatak biotinidaze: rana neurološka prezentacija // Dev Med Child Neurol 1994; 36:268-70.

15. Cooper J.D. Napredak u razumijevanju neurobiologije Battenove bolesti ili neuronske ceroidne lipofuscinoze // Curr Opin Neurol, 2003; 16:121-8.

16. Cormier-Daire V., Dagoneau N., Nabbout R. et al. Gen za epilepsiju ovisnu o piridoksinu mapira se na kromosom 5q31 // Am J Hum Genet, 2000; 67:991-3.

17. Cossette P., Liu L., Brisebois K. et al. Mutacija GABRA1 u autosomno dominantnom obliku juvenilne mioklonične epilepsije // Nat Genet, 2002; 31:184-9.

18. Darin N., Oldfors A., Moslemi A.R., Holme E., Tulinius M. Incidencija mitohondrijalnih encefalomiopatija u djetinjstvu: kliničke karakteristike i morfološke, biohemijske i DNK abnormalnosti // Ann Neurol, 2001; 49:377-83.

19. De Fusco M., Becchetti A., Patrignani A. et al. Podjedinica beta 2 nikotinskog receptora je mutantna u noćnoj epilepsiji frontalnog režnja // Nat Genet, 2000; 26:275-6.

20. de Koning T.J., Klomp L.W. Sindromi nedostatka serina // Curr Opin Neurol, 2004; 17:197-204.

21. Dupre N., Howard H.C., Mathieu J. et al. Nasljedna motorna i senzorna neuropatija s agenezom corpus callosutn // Ann Neurol., 2003; 54:9-18.

22. Escayg A., MacDonald B.T., Meisler M.H. et al. Mutacije SCN1A, koje kodiraju neuronski natrijumski kanal, u dve porodice sa GEFS+2 // Nat Genet, 2000; 24:343-5.

23. Ferrari G., Lamantea E., Donati A. et al. Infantilni hepatocerebralni sindromi povezani s mutacijama u mitohondrijskoj DNK polimerazi-gA // Mozak, 2005; 128:723-31.

24. Coutieres F., Aicardi J. Atipične prezentacije napadaja ovisnih o piridoksinu: liječivi uzrok intreabilne epilepsije kod dojenčadi // Ann Neurol, 1985; 17:117-20.

25. Grewal P.K., Hewitt J.E. Defekti glikozilacije: novi mehanizam za mišićnu distrofiju? // Hum Mol Genet 2003; 1 2: R259-R264.

26. Gropman A. Vigabatrin i novije intervencije u nedostatku succinic semaldehid dehidrogenaze // Ann Neurol, 2003; 54 (Suppl 6): S66-S72.

27 Grunewald S., Imbach T., Huijben K. et al. Kliničke i biohemijske karakteristike kongenitalnog poremećaja glikozilacije tipa Ic, prvog prepoznatog defekta endoplazmatskog retikuluma u sintezi N-glikana // Ann Neurol, 2000; 47:776-81.

28. Hamosh A., Maher J.F., Bellus G.A., Rasmussen S.A., Johnston M.V. Dugotrajna upotreba visokih doza benzoata i dekstrometorfana za liječenje neketotičke hiperglikemije // J Pediatr, 1998; 1 32:709-13.

29. Harkin L.A., Bowser D.N., Dibbens L.M. et al. Skraćivanje GABA(A)-receptora γ2 podjedinice u porodici sa generalizovanom epilepsijom sa febrilnim napadima plus // Am J Hum Genet., 2002; 70:530-6.

30. Haug K., Warnstedt M., Alekov A.K. et al. Mutacije u CLCN2 koji kodira voltazijski kloridni kanal povezane su s idiopatskim generaliziranim epilepsijama // Nat Genet, 2003; 33:527-32.

31. Howard H.C., Mount D.B., Rochefort D. et al. K-CI kotransporter KCC3 je mutant u teškoj perifernoj neuropatiji povezanoj sa agenezom corpus callosum // Nat Genet, 2002; 32:384-92.

32. Hunt Jr. A.D., Stokes Jr. J., McCrory W.W., Stroud H.H. Ovisnost o piridoksinu: izvještaj o slučaju teško izlječivih konvulzija kod djeteta kontroliranog piridoksinom // Pedijatrija, 1954; 13:140-5.

33. Lizuka T., Sakai F., Kan S., Suzuki N. Polako progresivno širenje lezija sličnih moždanom udaru u MELAS // Neurology, 2003; 61:1238-44.

34. Lizuka T., Sakai F., Suzuki N. et al. Hiperekscitabilnost neurona u epizodama MELAS sindroma sličnim moždanom udaru // Neurologija, 2002; 59:816-24.

35. Stavka C.B., Stockler-lpsiroglu S., Stromberger C. et al. Nedostatak arginin:gly-cine amidinotransferaze: treća urođena greška metabolizma kreatina kod ljudi // Am J Hum Genet, 2001; 69:1127-33.

36. Jaeken J. Genetski poremećaji gama-aminobuterne kiseline, glicina i serina kao uzroci epilepsije // J Child Neurol, 2002; 17 (Suppl 3): 3S84-3S87.

37. Jaeken J. Komrower Lecture. Kongenitalni poremećaji glikozilacije (CDC): sve je u tome! // J Inherit Metab Dis., 2003; 26: 99-118.

38. Jaeken J., Corbeel L., Casaer P., Carchon H., Eggermont E., Eeckels R. Metabolizam dipropilacetata (valproata) i glicina // Lancet 1977; 2:617.

39. Klepper J., Fischbarg J., Vera J.C., Wang D., De Vivo D.C. GLUT1-nedostatak: barbiturati potenciraju haploinsuficijenciju in vitro // Pediatr. Res., 1999; 46:677-83.

40. Kunz W.S. Uloga mitohondrija u epileptogenezi // Curr. Opin. Neurol., 2002; 15:179-84.

41. Kuo M.F., Wang H.S. Epilepsija koja reaguje na piridoksal fosfat sa rezistencijom na piridoksin // Pediatr Neurol., 2002; 26:146-7.

42. MacDermot K., Nelson W., Weinberg J.A., Schulman J.D. Valproat u neketotičkoj hiperglikemiji // Pedijatrija, 1980; 65:624.

43. Mitchison H.M., Hofmann S.L., Becerra C.H. et al. Mutacije gena palmitoil-protein tioesteraze (PPT; CLN1) koje uzrokuju juvenilnu neuronalnu ceroidnu lipofuscinozu sa granularnim osmiofilnim naslagama // Hum Mol Genet, 1998; 7:291-7.

44. Molinari F., Raas-Rothschild A., Rio M. et al. Poremećaj mitohondrijalnog transporta glutamata u autosomno recesivnoj neonatalnoj miokloničnoj epilepsiji // Am J Hum Genet., 2004; 76:334-9.

45. Naviaux R.K., Nguyen K.V. POLC mutacije povezane s Alp-ersovim sindromom i deplecijom mitohondrijske DNK // Ann Neurol., 2004; 55: 706-12.

46. ​​Pearl P.L., Gibson K.M., Acosta M.T. et al. Klinički spektar nedostatka sukcinske semaldehid dehidrogenaze // Neurologija, 2003; 60:1413-7.

47. Plecko B., Stockler-lpsiroglu S., Paschke E., Erwa W., Struys E.A., Jakobs C. Povišenje pipekolne kiseline u plazmi i cerebrospinalnoj tekućini kod dva pacijenta s epilepsijom ovisnom o piridoksinu // Ann Neurol., 2000; 48:121-5.

48. Rahman S., Blok R.B., Dahl H.H. et al. Leighov sindrom: kliničke karakteristike i biohemijske i DNK abnormalnosti // Ann Neurol., 1996; 39:343-51.

49. Sadleir L.G., Connolly M.B., Applegarth D. et al. Spazmi kod djece s određenom i vjerojatnom mitohondrijskom bolešću // Eur J Neurol., 2004; 11:103-10.

50. Salbert B.A., Pellock J.M., Wolf B. Karakterizacija napadaja povezanih s nedostatkom biotinidaze // Neurology, 1993; 43:1351-5.

51. Salomons G.S., van Dooren S.J., Verhoeven N.M. et al. X-vezani kreatin-transporter gen (SLC6A8) defekt: novi sindrom nedostatka kreatina // Am I Hum Genet, 2001; 68:1497-500.

52. Schulze A., Bachert P., Schlemmer H. et al. Nedostatak kreatina u mišićima i mozgu kod odrasle osobe s nedostatkom GAMT // Ann Neurol, 2003; 53:248-51.

53. Schulze A., Ebinger F., Rating D., Mayatepek E. Poboljšanje liječenja nedostatka gvanidinoacetat metiltransferaze: smanjenje gvanidinooctene kiseline u tjelesnim tekućinama ograničavanjem arginina i suplementacijom ornitina // Mol Genet Metab, 2001; 74:413-9.

54. Seidner G., Alvarez M.G., Yeh J.l. et al. Sindrom nedostatka GLUT-1 uzrokovan haploinsuficijencijom heksozne barijere krvno-moždane barijere // Nat Genet, 1998; 18:188-91.

55. Sfaello I., Castelnau P., Blanc N., Ogier H., Evrard P., Arzimanoglou A. Infantilni grčevi i Menkesova bolest // Epileptički poremećaj, 2000; 2:227-30.

56. Singh N.A., Charlier C., Stauffer D. et al. Novi gen za kalijumove kanale, KCNQ2, mutiran je u nasljednoj epilepsiji novorođenčadi // Nat. Genet., 1998; 18:25-9.

57. Singh R., Andermann E., Whitehouse W.P. et al. Teška mioklonična epilepsija u djetinjstvu: prošireni spektar GEFS+? // Epilepsija, 2001; 42:837-44.

58. So N., Berković S., Andermann F., Kuzniecky R., Cendron D., Quesney L.F. Mioklonusna epilepsija i neravnocrvena vlakna (MERRF). 2. Elektrofiziološke studije i poređenje s drugim progresivnim mioklonusnim epilepsijama // Mozak, 1989; 112:1261-76.

59. Steinlein O.K., Mulley J.C., Propping P. et al. Misens mutacija u neuronskoj podjedinici nikotinskog acetilkolinskog receptora alfa 4 povezana je sa autosomno dominantnom noćnom epilepsijom frontalnog režnja // Nat Genet 1995; 11:201-3.

60. Stockier S., Isbrandt D., Hanefeld F., Schmidt B., von Figura K. Nedostatak kuanidinoacetat metiltransferaze: prva urođena greška metabolizma kreatina u čovjeka // Am J. Hum Genet, 1996; 58:914-22.

61. Swoboda K.J., Kanavakis E., Xaidara A. et al. Naizmjenična hemiplegija u djetinjstvu ili porodična hemiplegija migrena? Nova ATP1A2 mutacija // Ann Neurol, 2004; 55:884-7.

62. Takahashi Y., Suzuki Y., Kumazaki K. et al. epilepsija kod peroksizoma. Bolesti // Epilepsija, 1997; 38:182-8.

63. Tharp B.R. Jedinstveni EEC obrazac (ritam nalik češljama) kod neonatalne bolesti urina od javorovog sirupa // Pediatr. Neurol., 1992; 8:65-8.

64. Thomson A.M. Glicin je koagonist kompleksa NMDA receptor/kanal // Prog Neurobiol., 1990; 35:53-74.

65. Torres O.A., Miller V.S., Buist N.M., Hyland K. Neonatalni napadaji koji reagiraju na folinsku kiselinu // J. Child Neurol, 1999; 14:529-32.

66. Van den Berghe G., Vincent M.F., Jaeken J. Urođene greške ciklusa purinskih nukleotida: nedostatak adenilosukcinaze // J. Inherit Metab Dis., 1997; 20:193-202.

67. Van Kuilenburg A.B., Vreken P., Abeling N.G. et al. Genotip i fenotip u bolesnika s nedostatkom dihidropirimidin dehidrogenaze // Hum Genet., 1999; 104:1-9.

68. Vanmolkot K.R., Kors E.E., Hottenga J.J. et al. Nove mutacije u genu pumpe Na+, K+-ATPaze ATP1A2 povezane s porodičnom hemiplegičnom migrenom i benignim obiteljskim infantilnim konvulzijama // Ann Neurol., 2003; 54:360-6.

69. Von Moers A., Brockmann K., Wang D. et al. EEC karakteristike sindroma nedostatka glut-1 // Epilepsija, 2002; 43:941-5.

70. Wallace R.H., Marini C., Petrou S. et al. Mutantna GABA(A) receptorska γ2-podjedinica u epilepsiji odsutnosti u djetinjstvu i febrilnim napadima // Nat Genet 2001; 28:49-52.

71. Wolf N.l., Smeitink J.A. Mitohondrijski poremećaji: prijedlog konsenzusnih dijagnostičkih kriterija u dojenčadi i djece // Neurologija, 2002; 59:1402-5.

72. Yanling Y., Qiang G., Zhixiang Z., Chunlan M., Lide W., Xiru W. Kliničko ispitivanje 228 pacijenata sa fenilketonurijom u kontinentalnoj Kini // Southeast Asian J TropMed Public Health, 1999; 30 (Suppl 2): ​​58-60.

73. Zschocke J., Ruiter J.P., Brand J. et al. Progresivna infantilna neurodegeneracija uzrokovana nedostatkom 2-metil-3-hidroksibutiril-CoA dehidrogenaze: nova urođena greška metabolizma razgranatog lanca masnih kiselina i izoleucina // Pediatr. Res., 2000; 48:852-5.

74. Zupanc M.L., Legros B. Progresivna mioklonična epilepsija // Cerebellum, 2004; 3:156-71.

Naučnici su otkrili da povećanje proizvodnje proteina koji je uključen u mehanizam formiranja dugotrajnog pamćenja sprječava epileptične napade. Tokom istraživanja, naučnici su uspjeli značajno povećati sintezu proteina pomoću genetskog inženjeringa. eEF2 kod laboratorijskih miševa. Veza između djelovanja ovog proteina i epilepsije dosad nije bila poznata, što daje nadu za razvoj novih mogućnosti u liječenju bolesti.

Studija je sprovedena na Univerzitetu u Haifi (Izrael) zajedno sa naučnicima iz Milana i niza drugih evropskih univerziteta. Profesor Kobi Rosenblum, naučni direktor studije, kaže: „Promjenom genetskog koda uspjeli smo spriječiti razvoj epilepsije kod miševa koji su trebali biti rođeni s ovom bolešću, kao i izliječiti miševe koji su već bolovali od ove bolesti. bolest."

Epilepsija je neurološka bolest kod koje dolazi do iznenadne i nekontrolisane aktivnosti u nervnim ćelijama moždane kore, koja se izražava u epileptičkim napadima različite učestalosti i snage. Lijekovi koji se danas koriste za liječenje epilepsije mogu eliminirati ili smanjiti broj napadaja samo kod podskupine pacijenata. U nekim slučajevima pribjegavaju se minimalno invazivnim neurohirurškim operacijama, koje daju dobre rezultate. Međutim, ni oni možda nisu prikladni za sve pacijente.

Zanimljivo je da su izraelski naučnici prvobitno planirali da sprovedu studiju za proučavanje mehanizama koji utiču na formiranje dugotrajnog pamćenja. Cilj naučnika bio je da prouče molekularne mehanizme koji doprinose formiranju dugotrajne memorije, a nalaze se u hipotalamusu (dio mozga). Da bi to učinili, fokusirali su se na proučavanje proteina eEF2, koji učestvuje u procesima formiranja pamćenja i formiranja novih ćelija nervnog sistema. Uz pomoć metoda genetskog inženjeringa, naučnici su uspjeli postići povećanu proizvodnju proteina, što je dovelo do promjene aktivnosti nervne celije odgovorni za nastanak epileptičkih napadaja.

Kako bi se ispitalo kako proizvodnja ovog proteina utiče na razvoj epileptičkih napada, miševi su podijeljeni u dvije grupe. Prva grupa je imala mutaciju gena i, shodno tome, intenzivno proizvodi protein eEF2, a druga kontrolna grupa miševa bila je bez ikakvih genetskih promjena. Miševima obje grupe ubrizgan je rastvor koji izaziva epileptične napade. To je dovelo do epileptičkih napada kod miševa iz kontrolne grupe, a kod miševa s genetskom mutacijom nisu se razvili znakovi epilepsije.

Međutim, naučnici se nisu tu zaustavili i odlučili su da testiraju učinak mutacije kod nasljedne epilepsije. Da bi to učinili, ukrštali su miševe s mutacijom gena eEF2 kod miševa koji su imali gen odgovoran za razvoj epilepsije. Prema rezultatima eksperimenta, miševi s mutacijom proteina nisu imali epileptičke napade. Tijekom studije, miševi su bili izloženi različitim tekstovima koji definiraju motoričke, kognitivne i bihevioralne funkcije. Svi su ostali normalni kod miševa koji su imali mutaciju ovog proteina.

“Rezultati studije nam daju više razumijevanja o procesima ekscitacije i inhibicije u hipotalamusu, čije je kršenje povezano s različitim patologijama nervnog sistema,” kaže profesor Rosenblum, “nastavljamo istraživanja u ovom pravcu kako bismo bolje razumjeti uzrok razvoja epileptičkih napadaja. To će nam omogućiti da u budućnosti kreiramo nove metode liječenja bolesti.”

Epilepsija je neurološki poremećaj s mnogo uzroka. Sve što ometa normalno funkcioniranje neurona mozga – bolesti, ozljede CNS-a i anomalije u razvoju mozga – može uzrokovati napade.

Epilepsija može nastati zbog poremećaja u provođenju nervnih impulsa u mozgu, neravnoteže neurotransmitera u centralnom nervnom sistemu, a takođe i kao rezultat kombinacije ovih faktora. Istraživači vjeruju da neki pacijenti s epilepsijom imaju pretjerano visok nivo ekscitatornih neurotransmitera koji povećavaju aktivnost neurona, dok drugi pacijenti, naprotiv, imaju nizak nivo inhibitorni neurotransmiteri koji potiskuju neuronsku aktivnost u mozgu. U oba slučaja dolazi do pretjerano visoke neuralne aktivnosti, što dovodi do epilepsije.

U nekim slučajevima, uz ozljedu mozga ili nakon moždanog udara ili druge neurološke patologije, moždano tkivo se obnavlja na način da se formira žarište patoloških impulsa - javlja se epilepsija. Osim toga, kongenitalne anomalije mogu biti praćene i poremećenom provođenjem nervnih impulsa u mozgu, što je uzrok epilepsije.

U nekim slučajevima uzrok epilepsije mogu biti promjene u takozvanom glijalnom tkivu mozga. Ove ćelije regulišu koncentraciju hemikalija u mozgu koje utiču na provođenje nervnih impulsa.

U otprilike polovini slučajeva napadaja njihov uzrok ostaje nepoznat. Međutim, u drugim slučajevima, napadi mogu biti posljedica infekcije, povrede CNS-a ili drugih specifičnih uzroka.

Genetski faktori

Istraživači vjeruju da genetski poremećaji mogu biti jedan od važnih faktora rizika za epilepsiju. Neke vrste epilepsije povezane su s abnormalnostima određenih specifičnih gena. Mnoge druge vrste epilepsije se javljaju u porodicama, što ukazuje na genetski uticaj na pojavu epilepsije. Međutim, jasno je da za mnoge oblike epilepsije genetske abnormalnosti igraju samo delimičnu ulogu, što možda čini pacijenta podložnijim napadima koji su izazvani egzogenim faktorima.

Neke vrste epilepsije danas su povezane sa defektnim genima odgovornim za funkcionisanje jonskih kanala - "kapija" koja regulišu dolazni i odlazni protok jona iz ćelija, i regulišu paljenje u neuronima. Drugi gen koji nedostaje kod pacijenata sa progresivnom miokloničnom epilepsijom odgovoran je za sintezu proteina cistatina B. Drugi gen koji je zahvaćen kod teške epilepsije, poput LaForeove bolesti, povezan je sa genom koji pomaže u razgradnji ugljikohidrata.

Iako abnormalni geni ponekad mogu dovesti do epilepsije, oni također mogu utjecati na tok bolesti na druge načine. Na primjer, jedna studija je pokazala da mnogi pacijenti s epilepsijom imaju abnormalno aktivan gen koji povećava otpornost na lijekove. Ovo objašnjava zašto je antikonvulzivna terapija neefikasna kod nekih pacijenata.

Anomalija gena odgovornih za migraciju neurona je kritična prekretnica u razvoju centralnog nervnog sistema - može dovesti do pojave abnormalnih nakupina neurona u mozgu, što uzrokuje epilepsiju, čak i kod ljudi koji nisu imali srodnike sa ovom bolešću.

Druge bolesti

U mnogim slučajevima, epilepsija nastaje kao posljedica oštećenja mozga drugim bolestima. Na primjer, tumori na mozgu, alkoholizam, Alchajmerova bolest često dovode do pojave epilepsije, jer to može poremetiti normalno funkcionisanje mozga. Moždani udar, infarkt miokarda i druga stanja povezana s oštećenjem opskrbe mozga krvlju mogu, u nekim slučajevima, doprinijeti nastanku epilepsije. Otprilike 32% svih slučajeva epilepsije kod starijih osoba povezano je s cerebrovaskularnim oboljenjima, kod kojih je poremećena dotok krvi u mozak. Meningitis, AIDS, virusni encefalitis i druge zarazne bolesti, kao i stanje kao što je hidrocefalus, kod kojeg dolazi do poremećaja cirkulacije likvora u mozgu, mogu uzrokovati epilepsiju.

Epilepsija također može biti povezana s različitim razvojnim i metaboličkim poremećajima, uključujući cerebralnu paralizu, neurofibromatozu, poremećaje metabolizma piruvata, tuberoznu sklerozu, Landau-Kleffnerov sindrom i autizam. Obično je epilepsija jedan od simptoma ovih bolesti.

Povreda glave

U nekim slučajevima, ozljede glave mogu dovesti do epilepsije. Zapravo, otprilike 5% svih slučajeva epilepsije je rezultat ozljede glave. Teška trauma glave dovodi do epilepsije kod oko 15% odraslih i 30% djece. Ozljede s prodiranjem u tvar mozga, na primjer, rane od metaka, dovode do epilepsije u 25-50%. Posttraumatski napadi mogu se pojaviti i do 20 godina nakon povrede glave.

Porodne traume i poremećaji u razvoju

Razvoj mozga je vrlo osjetljiv na različite štetne faktore. Infekcije majke, loša ishrana, hipoksija su neki od faktora koji utiču na razvoj djetetovog mozga. Ova stanja mogu dovesti do cerebralne paralize, koja je često praćena epilepsijom. Otprilike 20% napadaja kod djece nastaje zbog cerebralna paraliza ili drugih neuroloških poremećaja. Abnormalnost u genima odgovornim za razvoj mozga također može doprinijeti epilepsiji.

trovanja

Napadi mogu biti posljedica trovanja olovom, ugljen monoksid i druge toksične supstance. Mogu biti i zbog upotrebe droga i predoziranja antidepresivima.

Napadi mogu biti izazvani nedostatkom sna, unosom alkohola, stresom i hormonalne promene tokom menstrualnog ciklusa. Ovi faktori ne dovode do epilepsije, ali mogu uzrokovati prve napade. Nedostatak sna jedan je od važnih pokretača napadaja kod epilepsije. Kod nekih pacijenata, bljeskovi svjetlosti također mogu dovesti do napadaja. Drugi okidači za napade uključuju pušenje, jer nikotin utiče na receptore neurotransmitera u mozgu.

Unatoč činjenici da se urođeni poremećaji metaboličkog procesa vrlo rijetko mogu smatrati uzrokom razvoja epilepsije, epileptički napad je čest simptom metaboličkih poremećaja. Tokom nekih od ovih metaboličkih poremećaja, bolest se koriguje posebnim tretmanom uz ishranu i suplementaciju.

Međutim, u većini slučajeva takvo liječenje ne daje napredak, te je potrebno propisati općeprihvaćenu klasičnu antiepileptičku terapiju, koja vrlo često postaje neučinkovita. Istovremeno, tipovi epileptičkih napada nisu tako često specifični za određene metaboličke poremećaje i obično se ne bilježe elektroencefalografijom.

Da bi se postavila kvalitativna dijagnoza, moraju se uzeti u obzir i drugi simptomatski znakovi i sindromi, kao i slučajevi povezani sa dodatne metode.

Spisak najznačajnijih simptoma epileptičkih napada zbog urođenih metaboličkih poremećaja, oštećenja pamćenja, periodične intoksikacije i vrlo česta kršenja neurotransmiterski sistemi.

Takođe, ne treba zaboraviti na vitamine osetljivu epilepsiju i neke druge metabolički poremećaji, moguće sličnih u patogenezi, te važnosti njihovih znakova za liječenje i dijagnozu. I tako epilepsiju klasifikujemo prema metaboličkim poremećajima: epilepsija u kongenitalnim metaboličkim poremećajima, gdje napadi mogu uzrokovati manjak potrošnje energije, tešku intoksikaciju, periodično oštećenje pamćenja, oštećenje neurotransmiterskog sustava sa slučajevima nedostatka inhibicije ili ekscitacije, što može biti povezano sa malformacijama cerebralnih sudova.

Ovo također uključuje napade povezane s nedostatkom energije, koji su zauzvrat posljedica hipoklemije, nedostatka u respiratornom lancu, kao i nedostatka kreatina i mitohondrijalnih poremećaja. Zauzvrat, epileptički napadi povezani s toksičnim poremećajima uzrokovani su amino acidopatijom, organskom acidurijom i defektima u ciklusu uree.

Kao primjer, uzmimo poremećaj metabolizma kreatina koji se sastoji od tri različita uzroka. Među kojima je kršenje transporta kreatina do mozga uzrokovano kršenjem povezanog kreatin transportera, sljedeći je poremećaj sinteze kreatina zbog defekta gvanidin acetat metiltransferaze i konačni uzrok je arginin glicin amidin transferaza .

Međutim, samo je nedostatak gvanidinoacetat metiltransferaze dosljedno povezan s epilepsijom koja je otporna na konvencionalnu terapiju.

Preventivna primjena suplemenata kreatina vrlo često dovodi do poboljšanja stanja pacijenta. Ipak, kod nekih pacijenata, smanjenje toksičnih sastojaka gvanidin acetata ograničavanjem količine unosa arginina suplementima koji sadrže ornitin omogućilo je postizanje kontrole epileptičkih napada.

Tome treba dodati i koji ima sposobnost da gotovo u potpunosti spriječi pojavu neuroloških simptoma. Moderna medicina razlikuje mnoge vrste epileptičkih napada, koje su također različite.

Napadi su simptom velikog broja metaboličkih poremećaja koji se nalaze u epilepsiji. Često se epileptički napadi javljaju samo kada nije propisana adekvatna terapija ili su posljedica akutnog dekompenziranog metaboličkog poremećaja, koji uključuje, na primjer, hipoglikemiju ili hiperamonemiju.

A u nekim slučajevima je i epileptični napad zajednička manifestacija bolesti i može dovesti do epilepsije otporne na lijekove, kao što je, na primjer, nedostatak kreatinina i sindrom nedostatka gvanidin acetat metiltransferaze.

U drugim slučajevima, epilepsija zbog metaboličkih poremećaja se sprječava ranom primjenom individualno prilagođenog "metaboličkog" tretmana, koji se koristi nakon skrininga za pacijente s fenilketonurijom ili nedostatkom biotinidaze.

Za poremećaje kao što je celijakija acidurija tipa 1, "metabolička" terapija se daje zajedno sa standardnim antiepileptičkim lijekovima; ali ne treba zaboraviti da će kod mnogih metaboličkih poremećaja jedino sredstvo za lokalizaciju epileptičkih napada biti monoterapija antiepileptičkim lijekovima.