Заболявания, причинени от нарушение на синтеза на функциониране на протеини. Влияние на метаболизма на въглехидратите, мазнините и протеините върху развитието на епилепсия

ПротеинТой има важна функция в тялото, тъй като е пластичен материал, от който са изградени клетките, тъканите и органите на човешкото тяло. В допълнение, протеинът е в основата на хормони, ензими и антитела, които изпълняват функциите на растеж на организмите и ги предпазват от негативни фактори на околната среда. При нормален протеинов метаболизъм в организма човек има висок имунитет, отлична памет и издръжливост. Протеините влияят върху пълния метаболизъм на витамините и минерални соли. Енергийната стойност 1 g протеин е 4 kcal (16,7 kJ).

При недостиг на протеини в организма възникват сериозни нарушения: забавяне на растежа и развитието на децата, промени в черния дроб на възрастните, дейността на ендокринните жлези, състава на кръвта, отслабване на умствената дейност, намаляване на работоспособността. капацитет и устойчивост на инфекциозни заболявания.

Метаболизъм на протеинииграе важна роля в живота на организма. Нарушаването на протеиновия метаболизъм води до намаляване на активността и устойчивостта към инфекции също намалява. При недостатъчно количество протеини в тялото на детето се наблюдава забавяне на растежа, както и намаляване на концентрацията. Трябва да се разбере, че са възможни нарушения на различни етапипротеиновия синтез, но всички те са опасни за здравето и пълноценното развитие на организма.

Етапи на протеинов синтез:

• Абсорбция и синтез;
• Аминокиселинен метаболизъм;
• Последният етап от обмена.

На всички етапи може да има нарушения, които имат свои собствени характеристики. Нека ги разгледаме по-подробно.

Първи етап: Абсорбция и синтез

Основното количество протеини човек получава от храната. Следователно, в нарушение на храносмилането и усвояването се развива протеинов дефицит. За нормалния протеинов синтез е необходимо правилното функциониране на системата за синтез. Нарушенията на този процес могат да бъдат придобити или наследствени. Също така, намаляването на количеството синтезиран протеин може да бъде свързано с проблеми в имунната система. Важно е да се знае, че смущенията в процеса на усвояване на протеина водят до хранителна недостатъчност(дистрофия на чревните тъкани, гладуване, небалансиран състав на храната по отношение на аминокиселинния компонент). Също така нарушението на процесите на синтез на протеини най-често води до промяна в количеството на синтезирания протеин или до образуването на протеин с променена молекулна структура. В резултат на това има хормонални промени, дисфункция на нервната и имунната системи, възможни са и геномни грешки.

Втори етап: Обмяна на аминокиселини

Нарушенията в метаболизма на аминокиселините също могат да бъдат свързани с наследствени фактори. Проблемите на този етап най-често се проявяват в липса на тирозин. Това, по-специално, провокира вроден албинизъм. По-ужасно заболяване, провокирано от липсата на тирозин в организма, е наследствената тиросенемия. Хроничната форма на заболяването е придружена от често повръщане, обща слабост, болезнена слабост (до появата на анорексия). Лечението се състои в следното специална диетас високо съдържание на витамин D. Нарушенията на метаболизма на аминокиселините водят до дисбаланс в процесите на трансаминиране (образуване) и окислително разрушаване на аминокиселини. Гладуването, бременността, чернодробните заболявания и миокардният инфаркт могат да повлияят на негативното развитие на този процес.

Трети етап: окончателен обмен

В крайните етапи на протеиновия метаболизъм може да възникне патология на процеса на образуване на азотни продукти и тяхното окончателно отделяне от тялото. Подобни нарушениянаблюдавани по време на хипоксия кислородно гладуванеорганизъм). Трябва да обърнете внимание и на такъв фактор като протеиновия състав на кръвта. Нарушаването на съдържанието на протеини в кръвната плазма може да показва проблеми с черния дроб. Също така, проблемите с бъбреците, хипоксията, левкемията могат да бъдат катализатор за развитието на болестта. Възстановяването на протеиновия метаболизъм се извършва от терапевт, както и от диетолог.

Симптоми на нарушение на протеиновия метаболизъм

При голямо количество протеин в тялото може да има излишък от него. Това се дължи преди всичко на недохранване, когато диетата на пациента се състои почти изцяло от протеинови продукти. Лекарите идентифицират следните симптоми:

• Намален апетит;
• развитие бъбречна недостатъчност;
• Солни отлагания;
• Нарушения на стола.

Твърде много протеин също може да доведе до подагра и затлъстяване.Прекомерното хранене може да бъде рисков фактор за подагра Голям броймесо, особено с вино и бира. Подаграта е по-честа при по-възрастни мъже, които се характеризират с свързана с възрастта хиперурикемия.

Симптоми на подагра:

• подуване и зачервяване в областта на първата метатарзофалангеална става;
• хипертермия до 39 ° С;
• подагрозен полиартрит,
• подагрозни възли (тофи) на лактите, краката, ушите, пръстите.

Симптоми на затлъстяване:

• често недостиг на въздух;
• значително увеличение на телесното тегло;
• крехкост на костите;
• хипертония (повишено хидростатично налягане в съдовете).

При наличието на горните проблеми е необходимо да се намали консумацията на протеинови продукти, да се пие повече чиста вода, Спортувай. Ако, напротив, тялото няма достатъчно протеини за синтез, то реагира на ситуацията, както следва: обща сънливост, внезапна загуба на тегло, обща мускулна слабост и намалена интелигентност. Имайте предвид, че „рисковата група“ включва вегетарианци и вегани, които по етични причини не използват животински протеин. Хората, които се придържат към този стил на хранене, трябва допълнително да приемат витаминни комплекси вътре. Обърнете специално внимание на витамините B12и D3.

Наследствени нарушения на метаболизма на аминокиселините

Важно е да знаете, че при наследствено нарушение на синтеза на ензими, съответната аминокиселина не се включва в метаболизма, а се натрупва в тялото и се появява в биологични среди: урина, изпражнения, пот, цереброспинална течност. Ако погледнете клиничната картина на проявата на това заболяване, то се определя предимно от появата на голямо количество вещество, което трябва да се метаболизира с участието на блокиран ензим, както и дефицит на вещество който трябваше да се формира.

Нарушения на метаболизма на тирозин

Тирозиноза -Това е наследствено заболяване, причинено от нарушение на метаболизма на тирозина (необходим за живота на човешкия и животинския организъм, тъй като е част от молекулите на протеините и ензимите). Това заболяване се проявява с тежко увреждане на черния дроб и бъбреците тирозинв тялото по няколко начина. При недостатъчно превръщане на парахидроксифенилпировинова киселина, образувана от тирозин в хомогентизинова киселина, първата, както и тирозинът, се екскретират в урината.

Нарушения на кръвния протеин

Заслужава да се спомене и нарушенията на протеиновия състав в кръвта. Промени в количественото и качественото съотношение на кръвните протеини се наблюдават при почти всички патологични състояния които засягат организма като цяло, както и с вродени аномалиипротеинов синтез. Нарушаването на съдържанието на протеини в кръвната плазма може да се изрази чрез промяна в общото количество протеини (хипопротеинемия, хиперпротеинемия) или съотношението между отделните протеинови фракции (диспротеинемия) с нормално общо съдържание на протеини.

Хипопротеинемиявъзниква поради намаляване на количеството албумин и може да бъде придобито (по време на глад, чернодробно заболяване, белтъчна малабсорбция) и наследствено. Освобождаването на протеини от кръвния поток (загуба на кръв, загуба на плазма) и загубата на протеини в урината също могат да доведат до хипопротеинемия.

Обратно в стаята

Епилепсия при вродени нарушения на метаболизма при деца

Автори: Nicole I. WOLFF, Thomas BAST, Отделение по детска неврология, Университетска детска болница, Хайделберг, Германия; Робърт СУРТС, стипендия за неврологични изследвания, Институт по детско здраве, Университетски колеж в Лондон, Обединеното кралство

Резюме

Въпреки че вродените метаболитни нарушения са достатъчно редки, за да се считат за причина за епилепсия, гърчовете са такива чести симптомиметаболитни нарушения. При някои от тези разстройства епилепсията се повлиява от специфично лечениедиета или добавки. Въпреки това, в повечето случаи такова лечение не работи и е необходимо да се предпише конвенционална антиепилептична терапия, която също често е неефективна. Рядко видовете гърчове са специфични за определени метаболитни нарушения и обикновено не се записват на ЕЕГ. За да се постави диагноза, е необходимо да се вземат предвид други симптоми и синдроми, а в някои случаи и допълнителни методи за изследване. Даваме преглед на най-важните симптоми на епилепсия, дължащи се на вродени нарушения на метаболизма, паметта, интоксикация и нарушения на невротрансмитерните системи. Ние също така вземаме предвид витамин-чувствителната епилепсия и различни други метаболитни нарушения, вероятно сходни по патогенеза, както и значението на техните симптоми за диагностика и лечение.

Ключови думи

вродени метаболитни нарушения, нарушения на паметта, невротрансмитери, витамин-чувствителна епилепсия, епилепсия.

припадъци - общ симптомза голям брой метаболитни нарушения, възникващи в неонаталния период и в детството. Понякога атаките се появяват само докато не се предпише адекватно лечение или са резултат от остро декомпенсирано метаболитно разстройство, като например хиперамонемия или хипогликемия. В други случаи гърчовете са основната проява на заболяването и могат да доведат до резистентна към лекарства епилепсия, като например при един от синдромите на дефицит на креатинин и дефицит на гуанидин ацетат метилтрансфераза (GAMT). В някои случаи на метаболитни нарушения епилепсията може да бъде предотвратена чрез ранно започване на индивидуално съобразено "метаболитно" лечение, което е прието след скрининг на новородени с фенилкетонурия (PKU) или дефицит на биотинидаза в някои страни. За някои заболявания, като целиакия ацидурия тип 1 (GA 1), "метаболитната" терапия трябва да се прилага заедно с конвенционалните антиепилептични лекарства; въпреки това, за много метаболитни нарушения монотерапията с антиепилептични лекарства е единственото средство за изравняване на гърчовете.

Епилепсията при вродени метаболитни нарушения може да се класифицира по различни начини. Един от правилните варианти е да се използват патогенетични механизми за класифициране: припадъците могат да се дължат на липса на консумация на енергия, интоксикация, нарушение на паметта, увреждане на невротрансмитерните системи със случаи на възбуда или липса на инхибиране или могат да бъдат свързани с малформации на церебралната съдове (Таблица 1). Други класификации вземат предвид клиничните прояви с акцент върху семиотиката на пристъпите, епилептичните синдроми и техните прояви върху ЕЕГ (Таблица 2) или възрастта, на която е настъпило началото на заболяването (Таблица 3). Да се ​​подредят тези видове епилепсия означава да се идентифицират тези, които са и не са податливи на същото лечение като метаболитни нарушения (Таблица 4). В този преглед ще се съсредоточим върху патогенезата и нейната роля в диагностиката и лечението.

Епилепсия поради вродени нарушения на енергийния метаболизъм

Митохондриални нарушения

Митохондриалните нарушения често се появяват едновременно с епилепсия, въпреки че има малко окончателни данни в тази област, само с няколко публикации по темата. В неонаталния период и детството епилепсията се открива в 20-60% от случаите на всички митохондриални нарушения. В общата подгрупа, със синдрома на Leig, епилепсията се открива при половината от всички пациенти. Според нашия опит епилепсията е често срещано заболяване с ранно начало и тежко психомоторно изоставане, което е по-рядко при по-леко заболяване и при което има предимно бели включвания на ЯМР. Всички гърчове са клинично изявени.

Намаляването на производството на АТФ, основният биохимичен наследник на нарушената дихателна верига, може да причини нестабилен мембранен потенциал и конвулсивна готовност на нервната система, тъй като около 40% от невроните изискват Na-K-ATPase в процеса на производство на АТФ. и за поддържане на мембранния потенциал. Една от мутациите на митохондриалната ДНК (mtDNA) причинява миоклонична епилепсия с интермитентни червени вълни (MEPLE), с нарушен калциев метаболизъм, водещ до повишена готовност за припадъци. Друг възможен механизъм, който в момента се обсъжда, показа значението на митохондриалния глутамат за причиняване на ранна миоклонична енцефалопатия (EME), която може също да се дължи на дисбаланс на възбуждащите невротрансмитери. Едно от първите описани митохондриални нарушения, MEPKV, се дължи на мутация в митохондриалната тРНК за лизин, присъстваща през второто десетилетие или по-късно като прогресивна миоклонична епилепсия с типични ЕЕГ промени на високоамплитудни соматосензорни потенциали и фоточувствителност. Клинично пациентите имат кортикални миоклонуси, както и други видове гърчове. Друго митохондриално разстройство, причинено от митохондриална тРНК мутация за левцин, митохондриална енцефалопатия с лактатна ацидоза и инсулт-подобни епизоди (MELIE), също често води до гърчове, особено по време на остри инсулт-подобни епизоди, когато възникват фокални гърчове в засегнатите области на кортекс (фиг. 1), водещ до фокален епистатус. Тази изразена епилептична активност също е отговорна за разпространението на увреждането, което се отбелязва при някои остри епизоди.

При поява на митохондриална енцефалопатия в неонаталния период или в детството миоклоничните гърчове са чести, понякога с редки единични клинични прояви (тремор на клепачите) и тежка умствена изостаналост. ЕЕГ моделите варират от супресивни изблици до неправилни пароксизми на полипикови вълни по време на миоклонус. Могат обаче да се появят други видове гърчове, като тонични, тонично-клонични, парциални, хипо- и хипермоторни гърчове или инфантилни спазми. Едно проучване установи, че 8% от всички деца с инфантилни спазми имат митохондриални нарушения. Епистатус също е наблюдаван със или без гърчове. Дългосрочната парциална епилепсия, като фокална епилепсия, е често срещана при болестта на Алперс, някои случаи на която се дължат на мутация в митохондриалната ДНК полимераза-гама, причинена от митохондриално изчерпване. Болестта на Алперс трябва да се подозира при деца с този симптом и трябва да се диференцира от енцефалита на Рамусен.

Неконвулсивният епистатус или развитието на хипоаритмия могат да доведат до постепенно развиваща се деменция, която може да се сбърка с непроменена и нелечима прогресия на основното заболяване, но те трябва да бъдат лекувани.

Нарушения на метаболизма на креатина

Нарушенията на метаболизма на креатина включват три различни дефекта: нарушен транспорт на креатин до мозъка поради дефект в свързания креатинов транспортер, нарушен синтез на креатин поради дефекти в GAMT (гуанидин ацетат метилтрансфераза) и AGAT (аргинин глицин амидин трансфераза). Само дефицитът на GAMT е последователно свързан с епилепсия, която е резистентна на конвенционалното лечение (фиг. 2). Предписването на добавки с креатин често води до подобрение. Въпреки това, при някои пациенти намаляването на токсичните съставки на гуанидиноацетат чрез ограничаване на употребата на аргинин и добавки, съдържащи орнитин, направи възможно постигането на способността за контролиране на епилепсията. Освен това превантивно лечениедава възможност за предотвратяване неврологични симптоми. Има много видове пристъпи, те са разнообразни. Новородените се характеризират със синдром на West с атипични абсанси, астатични и генерализирани тонично-клонични припадъци, последвани от обща генерализация. Такива находки може да са нормални дори при възрастни пациенти, но при някои пациенти се открива необичаен сигнал от базалните ганглии. Диагнозата на дефицит на GAMT може да бъде под въпрос при биохимично откриване на повишена екскреция на гуанидинови съставки в урината; и трите нарушения са разрешени, когато спектроскопията с протонно-магнитен резонанс на мозъка или SMPS разкрива липсата на свободен креатин или креатин фосфат.

Дефицит на GLUT-1

Нарушаването на транспорта на глюкоза към мозъка чрез кръвта се причинява от мутация в доминиращия ген на глюкозен транспортер 1 (GLUT-1). Мутацията обикновено възниква de novo, въпреки че в някои семейства е описано автозомно-доминантно унаследяване. Клиничните прояви на лекарствено-резистентна епилепсия започват през първата година от живота и се допълват от развитието на микроцефалия и интелектуално увреждане. Атаксия е често срещана находка, а двигателни нарушения като дистония също се появяват. Симптомите могат да се развият бързо, ЕЕГ може да покаже повишени генерализирани или локализирани епилептиформни промени, които регресират след хранене. Церебралната картина е нормална. Тази диагноза трябва да се подозира, ако се установи ниско ниво на кръвната захар (< 0,46). Диагноз должен быть подтвержден исследованием транспорта глюкозы через мембрану эритроцита (эритроциты переносят также транспортер глюкозы) и анализом генных мутаций. Лечение целесообразно и включает в себя кетогенную диету, так как кетоновые тела являются альтернативной энергетических субстратов для мозга. Различные антиконвульсанты, особенно фенобарбитал, хлоргидрат и диазепам, могут в дальнейшем снижать ГЛУТ-1 и не должны использоваться при этом заболевании.

хипогликемия

Хипогликемията е често срещано и лесно коригираемо метаболитно нарушение, което води до гърчове и следователно трябва да се изключи при всички пациенти с гърчове. Продължителните припадъци, причинени от хипогликемия, могат да причинят хипокампална склероза и впоследствие епилепсия на париеталния лоб; при новородени лезията доминира темпорален лоб. Хипогликемията може също да причини някои метаболитни заболявания, като дефекти в глюконеогенезата, така че е необходимо допълнително изследване. На всяко дете с хипогликемия трябва да се направят тестове за кръвна захар, бета-хидроксибутират, аминокиселини, ацилкарнитин, амоний, инсулин, растежен хормон, кортизол, мозъчни кетонни тела и органични киселини.

Дисфункция на нервната система, причинена от нарушена памет

Много нарушения на паметта са свързани с епилепсия и са трудни за лечение. Епилепсията е водещият симптом на болестта на Tay-Sachs с миоклонус, атипични абсанси и моторни припадъци.

Сиалидоза тип 1 води до развитие на прогресивна миоклонична епилепсия, характерен симптом е ретиналния симптом на "черешова костилка". При различни невронални сероидни липофусцинози (NSL, болест на Batten) в повечето случаи се появява епилепсия. При инфантилните форми (NSL-1) гърчовете започват и завършват през първата година от живота и се проявяват като миоклонични, атопични и тонично-клонични гърчове. На ЕЕГ се записва ранна дълбока депресия. Диагнозата се потвърждава от бързо прогресираща деменция и развитие на комплекс от двигателни разстройства почти веднага след началото на епилепсията. MRI при NSL разкрива атрофия на кората, малкия мозък и бялото вещество и вторичен патологичен сигнал от бялото вещество (фиг. 3). Електроретинограмите са много оскъдни и евокираните потенциали изчезват бързо. По-леките варианти са подобни на късните ювенилни форми на заболяването.

Клиничните прояви на късните инфантилни форми (LTS-2) обикновено се появяват през втората година от живота. Развива се преходно забавяне на говорната функция, но това развитие на гърчове е предизвикало допълнителни изследвания. Припадъците могат да бъдат генерализирани, тонично-клонични, атонични и миоклонични; децата могат да имат клиника на миоклонично-астатична епилепсия. ЕЕГ разкрива пикове с бавна фотостимулация (фиг. 4). Разкриват се високоамплитудни потенциали с визуално предизвикани и соматосензорни реакции. Припадъците често са резистентни на лечение. Ранна клинична диагностичен симптоме наличието на активни миоклонуси, които могат да бъдат сбъркани с церебеларна атаксия.

Диагнозата на HSL-1 и HSL-2 понастоящем се основава на определянето на активността на ензими като палмитеил протеин тиоестераза (HSL-1) или трипептидил пептидаза (NSL-2) в кръвни капки или левкоцити или в анализи за генна мутация ( NSL-1, NSL-2 и в късните инфантилни варианти SLN-5, SLN-6, SLN-8). Ювенилната форма (NSL-3) също предизвиква развитие на епилепсия, въпреки че не се развива веднага и не е един от ранните клинични симптоми.

Токсични ефекти

Нарушение на цикъла на урея

По време на ранно развитиехиперамонемия, преди да настъпи дълбока кома, често се развиват конвулсии, особено при новородени. При добър метаболитен контрол епилепсията е рядък симптом при тези разстройства.

Нарушения на метаболизма на аминокиселините

При нелекувана фенилкетонурия епилепсията се развива при около една четвърт или половината от всички пациенти. Синдромът на Уест с хипсаритмия и инфантилни гърчове е най-честият синдром при новородени, който напълно регресира при приложение. симптоматична терапия. Припадъците могат да бъдат придружени от заболяване кленов сироп в неонаталния период; ЕЕГ разкрива "гребенен" ритъм, подобен на ритъма в централните области на мозъка. При назначаването на адекватна диета епилепсията не се развива. При някои редки нарушения на метаболизма на аминокиселините епилепсията може да бъде един от основните симптоми.

Метаболитни нарушения на органичните киселини

Различни органични ацидурии могат да доведат до гърчове или епизоди на остра декомпенсация. Най-важните са метилмалонова ацидемия и пропионова ацидемия. При адекватно лечение гърчовете са редки и отразяват персистиращо увреждане на мозъка. При глутарова ацидурия тип 1 могат да се развият гърчове остър случай, но изчезват след започване на адекватно лечение. При дефицит на 2-метил-3-хидроксибутират-CoA дехидрогеназа, който наскоро беше описан като вродено заболяване на киселината, отговорно за брахиоцефалното затлъстяване и нарушение на метаболизма на изолевцина, тежката епилепсия е честа.

Нарушения на метаболизма на пурин и пиримидин

При дефицит на аденил сукцинат, чиито de novo ефекти предизвикват синтеза на пурин, епилепсията често се развива през първата година от живота или в неонаталния период. Освен това пациентите показват тежки психомоторни нарушения и аутизъм. Модифицираният тест на Bratton-Marshall се използва за изследване на урината. Няма адекватно лечение на това заболяване, така че прогнозата в повечето случаи е лоша. Гърчове се развиват и при половината от всички пациенти с дефицит на дихидропиримидин дехидрогеназа.

Нарушения на невротрансмитерната система

Некетотична хипергликемия

Обикновено това нарушение на недостатъчното храносмилане на глицин се проявява рано в неонаталния период с летаргия, хипотония, хълцане (което е налице преди раждането), офталмоплегия и автономни нарушения. При влошаване на кома се развиват апнея и чести фокални миоклонични конвулсивни потрепвания. През следващите 5 месеца (обикновено повече от 3), тежка, трудна за лечение епилепсия с миоклонични гърчове, в повечето случаи включително инфантилни спазми или парциални моторни припадъци. Доказано е и развитието на тежка умствена изостаналост и тетраплегия. През първите дни и седмици ЕЕГ показва нормална фонова активност, но се появяват зони на епилептични остри вълни (т.нар. депресивни вълни), последвани от бавна активност с висока амплитуда и след това хипсаритмия за 3 месеца, ако новороденото оцелее. Диагнозата се основава на висока концентрация на глицин във всички телесни течности и цереброспинална течност (> 0,08), което се потвърждава от намалена активност на чернодробната система за разграждане на глицин. ЯМР може да покаже нормална картина или агенезия или хипоплазия на corpus callosum. Глицинът е един от основните инхибитори на невротрансмитерите в мозъка и гръбначния мозък. Прекомерното инхибиране на структурите на главния и гръбначния мозък дава появата на първите симптоми в клиниката на заболяването. Въпреки това, глицинът може да бъде и ко-антагонист на екзотоксичния NMDA глутаматен рецептор. При физиологични условия коантагонистът не е изцяло разположен върху NMDA рецептора и неговото свързване е предпоставка за преминаването на йона през рецептора. Предполага се, че излишъкът от глицин насища коантагонист-свързващото място на NMDA рецептора, причинявайки прекомерно възбуждане на невротрансмисията и постсинаптична токсичност. Вълнуващо токсичен ефектсвръхактивен NMDA рецептор очевидно е причината за епилепсия и, отчасти, тетраплегия и умствена изостаналост. Специфично лечение не е препоръчително, въпреки че понижаването на нивата на глицин с натриев бензоат осигурява оцеляване. Някои пациенти са представили терапевтични изпитвания на NMDA антагонисти с някои ЕЕГ находки и чести гърчове. Тежката епилепсия при оцелели пациенти обикновено се лекува с конвенционални антиепилептични лекарства. Валпроевата киселина не се използва теоретично, тъй като инхибира системата за разграждане на чернодробния глицин.

Нарушения на метаболизма на GABA

Дефицитът на GABA трансаминаза е доста рядка патология, описана само при 3 пациенти. Припадъците се отбелязват от раждането. Нивото на GABA в CSF и плазмата се повишава. Само 2 пациенти оцеляват до зряла възраст. Засега няма схема за лечение на това заболяване. Дефицитът на сукцинат семиалдехид дехидрогеназа причинява тежка умствена изостаналост. Почти половината от пациентите развиват епилепсия и други неврологични симптоми, най-вече атаксия. Биохимичен признак е натрупването на 4-хидроксибутират в телесните течности. Антиепилептичното лекарство вагабатрин, което необратимо инхибира GABA трансаминазата, е ефективно при много пациенти, но може да влоши състоянието при някои.

Малформации в мозъка

Сред пероксизомните разстройства тежкият синдром на Zellweger се характеризира с малформации в мозъчната кора. Полимикрогирия на фронталните и оперкуларните области е често срещана, а понякога се наблюдава и пахигирия. Типични са вродени кистив каудоталамичните възли (фиг. 5). Епилепсията при синдрома на Zellweger обикновено включва парциални моторни припадъци, които са лечими със стандартни антиепилептични лекарства и показват в коя област на мозъка е налице малформацията. Нарушаването на O-гликозилирането (синдром на Walker-Warburg, заболяване на мускулите на очите, мозъка, мускулна дистрофия на Фукуяма) води до мозъчни малформации, включително лисенцефалия (фиг. 6). Пациентите често получават гърчове, които не могат да бъдат лекувани. ЕЕГ показва необичайна бета активност.

Витамин зависима епилепсия

Пиридоксин-зависима епилепсия и дефицит на пиридокс(ам)инфосфат-оксигеназа

Феноменът на пиридоксин-зависима епилепсия е известен от 1954 г., но неговата молекулярна основа все още трябва да бъде изяснена. Изглежда, че възможен метаболитен маркер за това заболяване е пипеколинова киселина в плазмата и цереброспиналната течност, която се увеличава преди приложението на пиридоксин и намалява по време на лечението, въпреки че все още не достига нормални нива. При изучаване на генетиката в някои семейства е идентифицирана верига, която включва хромозома 5q-31.

В класификацията на пиридоксин-зависимата епилепсия се разграничават типично, ранно начало, появяващо се в първите дни от живота, и атипично, късно начало, проявяващо се до 34-годишна възраст. При ранно начало може да има пренатални гърчове, които се появяват около 20 гестационна седмица. Неонаталната енцефалопатия е честа (в 1/3 от случаите) с повишена тревожност, раздразнителност и чувствителност към външни стимули. Може да бъде придружено от системно засягане, като синдром на респираторен дистрес, гадене, коремни смущения и метаболитна ацидоза. Много гърчове започват в първите дни от живота и не се поддават на стандартно лечение. Възможно е да има структурни мозъчни нарушения като хипоплазия на задната част на корпус калозум, церебрална хипоплазия или хидроцефалия и други нарушения като кръвоизливи или органични лезии на бялото вещество на мозъка. Ясна (до минути) реакция се определя под формата на спиране на конвулсивната активност при интравенозно приложение на 100 mg пиридоксин. Въпреки това, при 20% от новородените с пиридоксин-зависима епилепсия, първата доза пиридоксин може да причини депресия: новородените стават хипотонични и спят няколко часа, по-рядко развиват апнея, дисфункция на сърдечно-съдовата система и изоелектрична картина на ЕЕГ. Церебралната депресия от първата доза пиридоксин е по-честа, когато се дават антиконвулсанти на новородени.

Напротив, при късна пиридоксин-зависима епилепсия не се развиват енцефалопатия и структурни мозъчни нарушения. При деца на възраст над 3 години гърчовете се развиват през всяка година от живота. Често те се развиват на фона на фебрилни състояния и могат да се трансформират в епистатус. Обикновено антиепилептичните лекарства имат положителен ефект, но след това все още става трудно да се контролират тези атаки. Пиридоксин в дневна доза от 100 mg per os осигурява спиране на конвулсивната активност за 2 дни. При пиридоксин-зависима епилепсия с късно начало не се наблюдава церебрална депресия.

Понастоящем единственото потвърждение на диагнозата пиридоксин-зависима епилепсия е спирането на гърчовете с назначаването на пиридоксин. Лечението е пожизнено, като дневната доза пиридоксин е 15-500 mg/kg. Постоянният симптом на пиридоксин-зависимата епилепсия е трудностите в ученето, особено при изучаването на езици. Прекъсването на лечението за няколко месеца или години причинява развитие на тежки двигателни нарушения, затруднения в обучението и сетивни нарушения. На всяко новородено с гърчове, дори и с диагностицирана перинатална асфиксия или сепсис, трябва да се предпише пиридоксин.

Пиридокс(ам)инфосфат оксидазата (PPO) катализира превръщането на пиридоксин фосфат в активния кофактор, пиридоксал фосфат. Дефицитът на PFO причинява неонатални припадъци, подобни на тези при ранна епилепсия с дефицит на пиридоксин, но те не се лекуват с пиридоксин, а се лекуват с пиридоксал фосфат в дневна доза от 10-50 mg/kg. Пиридоксал фосфатът е кофактор за различни ензими в процеса на синтез на невротрансмитери и разграждането на треонин и глицин. Биохимичният маркер на заболяването е намаляване на концентрацията на хомованилова киселина и 5-хидроксииндол ацетат (продуктът на разпадане на допамин и серотонин) и повишаване на концентрацията на 3-метокситирозин, глицин и треонин в цереброспиналната течност. Прогнозата за лечение на дефицит на PFO не е изяснена. Предполага се, че ако не се лекува, настъпва смърт.

Фолиево-зависими припадъци

Това е рядко заболяване, което се лекува с фолиева киселина. Молекулярна основатази патология не е ясна. Във всички случаи до момента в цереброспиналната течност е открито неидентифицирано вещество. Новородени с фолат-зависима епилепсия се нуждаят от пробна фолиева киселина, ако пиридоксин и пиридоксал фосфат не дадат резултат.

Дефицит на биотинидаза и холокарбоксилаза синтаза

Биотинидазата е кофактор за различни карбоксилази. В урината се натрупват различни метаболити и често се развива лактатна ацидоза. При дефицит на биотинидаза се развиват ендогенни нарушения на метаболизма на биотин. Епилепсията обикновено започва след 3-4-месечна възраст и често се отбелязват инфантилни спазми, атрофия. оптичен нерви загуба на слуха. Ключът към диагнозата е наличието на алопеция и дерматит. Атаките обикновено се спират с назначаването на биотин в доза от 5-20 mg / ден. При дефицит на холокарбоксилаза синтаза симптомите се появяват в неонаталния период. Припадъци се наблюдават само при 25-50% от пациентите. Биотинът е ефективен при дозировката, описана по-горе, въпреки че при някои деца може да са необходими по-високи дози.

Смесени нарушения

Молибденов кофактор и дефицит на сулфит оксидаза

Тези редки вродени грешки на метаболизма обикновено се проявяват в неонаталния период с енцефалопатия, трудноразрешими гърчове (често миоклонични) и изместване на лещата. ЯМР разкрива кисти в бялото вещество на мозъка и тежка атрофия. Тестът за светлинен скрининг е прост тест, използващ сулфитни ленти, като ги пуснете в проба от прясно събрана урина. Фибробластите имат дефицит на различни ензими. Все още няма схеми за лечение на тази патология.

Болест на Менкес

Децата с този рецесивен X дефект винаги страдат от епилепсия, често с резистентни на лечение инфантилни спазми. Диагнозата се потвърждава чрез откриване на ниски нива на мед и церулоплазмин в кръвния серум. Назначаването на подкожно приложение на меден хистидинат може да доведе до спиране на гърчовете и да спре развитието на заболяването.

Дефицит на биосинтеза на серин

Биосинтезата на серин се нарушава от дефицит на два ензима: 3-фосфат глицерат дехидрогеназа и 3-фосфосерин фосфатаза. Описан е само един случай на тази патология в по-възрастната възрастова група. Като цяло това е доста рядко заболяване. Децата с тази патология се раждат с микроцефалия. Те развиват гърчове през първата година от живота, по-често това е синдром на Уест. Припадъците намаляват при предписване на добавки със серин per os. Ключът към правилната диагноза е откриването на ниски нива на серин в CSF. ЯМР разкрива атрофия на бялото вещество и демиелинизация.

Вродени нарушения на процеса на гликозилиране (CNG)

При деца с CNH тип 1а (фосфоманмутазен дефицит) епилепсията е рядка, понякога само под формата на остри удароподобни епизоди. Въпреки това, това е често срещан синдром при CNH тип 1. Пациенти с други подтипове на CNH тип 1 са описани в изолирани случаи на гърчове. Клиничната картина на гърчовете варира в зависимост от подгрупите. Лечението със стандартни антиепилептични лекарства се провежда в зависимост от клиничната картина на гърчовете. Диагнозата се поставя на базата на изоелектрично фокусиране на трансферин, което е включено в комплексното изследване на деца с неуточнена епилепсия и умствена изостаналост.

Вродени нарушения на мозъчната възбудимост

Концепцията за вродени метаболитни нарушения е, че това име предполага нарушение на потока на веществата през клетъчни мембрани. Невронната възбудимост завършва с появата на мембранен потенциал, който се поддържа от енергозависима йонна помпа (Na-K-ATPase и K/Cl-транспортер) и се модулира от йонен поток през протеинови канали. Те са постоянно затворени и отворени (и по този начин позволяват потока на йони през мембраната) в отговор на действието на лиганди (като невротрансмитери) или промени в мембранния потенциал. Генетичните дефекти в йонните канали могат да бъдат причина за различни епилептични синдроми. Така че в някои случаи, като следствие от метаболитни нарушения, може да се развие първична епилепсия.

Генетичните дефекти в алфа-2 субединицата на Na-K-ATPase 1 са една от причините за фамилна миграционна хемиплегия при деца. И в двата случая вероятността от епилепсия е висока. Едно семейство се опита да разбере дали фамилните спазми са изолирано заболяване или са свързани с мигрираща хемиплегия. Генетичните дефекти в K/Cl транспортер 3 са една от причините за синдрома на Andermann (болест на Charlevox или агенезия на corpus callosum в комбинация с периферна невропатия). При това заболяване често се развива и епилепсия.

Лигандните разстройства на затворените йонни канали също могат да се проявят с еписиндром. Генетичните дефекти в невронните никотинови ацетилхолинови рецептори (алфа-4 или бета-2 субединици) са една от причините за автозомно доминантна фронтална епилепсия. Наследствените дефекти в алфа-1 субединицата на GABA-A рецептора са една от причините за ювенилна миоклонична епилепсия. Мутациите в генния код за гама-2 субединицата на този рецептор причиняват генерализирани епилептични фебрилни конвулсии (GEFS+), тежка миоклонична епилепсия на новороденото (SMEN) и абсанси при деца.

Други вродени каналопатии също могат да се проявят с еписиндроми. Дефектите в волтаж-зависимите калиеви канали са една от причините за фамилни неонатални спазми. Нарушенията в волтаж-зависимите хлоридни канали са една от причините за ювенилни абсанси, ювенилна миоклонична епилепсия и генерализирана епилепсия с гранд-мал припадъци. Мутациите в гените, кодиращи различни алфа субединици на волтаж-зависими мозъчни калиеви канали, причиняват неонатални инфантилни спазми (тип II алфа субединица), GEPS+ и TMEN. Тъй като HEPS+ и TMEN са алелни нарушения в два различни локуса и двете форми на епилепсия могат да се появят в членове на едно и също семейство, TMEN се счита за най-тежкия фенотип в спектъра на HEPS+ епилепсия.

Заключение

Вродените метаболитни нарушения рядко се проявяват с епилепсия. Въпреки това, епилептичният синдром често е характерен за други метаболитни нарушения. Какви пациенти се нуждаят от скринингово изследване и при какви метаболитни нарушения? Отговорът на този въпрос, разбира се, не е лесен. Метаболитни нарушения трябва да се подозират, ако епилепсията е резистентна на стандартно лечение и ако са налице симптоми като умствена изостаналост и двигателни нарушения. Понякога резултатите от прегледите на пациентите са характерни за определено метаболитно разстройство, като например типичния ЯМР модел при митохондриални нарушения. Ако първият пристъп настъпи в зряла възраст на пациента, спектърът на метаболитните нарушения е по-тесен в сравнение с този при децата.

Децата имат едното или другото диагностични методиизползвани според възрастта. В неонаталния период пиридоксин- или пиридоксал фосфат трябва да се дава на всички за диагностични цели, дори ако пристъпите се дължат на сепсис или перинатална асфиксия. Ако гърчовете не се повлияват от стандартните антиепилептични лекарства, трябва да се опита с фолиева киселина. При наличие на вродена миоклонична енцефалопатия често се предполага вродено метаболитно нарушение, въпреки че понякога не е възможно да се изясни естеството му. Допълнителни изследвания се предписват, ако се установи влошаване на ЕЕГ преди хранене (недостиг на GLUT-1), двигателни нарушения (дефицит на креатин), промени в кожата и косата (болест на Menkes и дефицит на биотинидаза), дисморфологични симптоми (синдром на Zelweger), други нарушения (митохондриални заболявания). Пациентите с парциална епилепсия (освен ако не е синдром на Ramussen) и резистентна към антиепилептични лекарства епилепсия трябва да бъдат оценени за митохондриални нарушения, особено изчерпване на митохондриална ДНК, което е често срещано при болестта на Alpers. Основните метаболитни изследвания трябва да включват тестове като нива на глюкоза в серума и цереброспиналната течност, лактат в кръвта и цереброспиналната течност, нива на амоний и аминокиселини и нива на пикочна киселина.

Диагнозата на метаболитно разстройство при пациент с гърчове позволява да се избере правилното лечение и по този начин да се подобри състоянието на пациента. Често, въпреки всичко, трябва да се изпишат и антиепилептични лекарства. Ако не е възможно да се предпише специфично лечение, се предписват неспецифични антиепилептични лекарства; при някои варианти на припадъци е препоръчително да се предпише някое от антиепилептичните лекарства, с изключение на валпроевата киселина. Не се използва при митохондриални нарушения, нарушения в цикъла на урея и се предписва с повишено внимание при много други метаболитни нарушения. Изясняването на диагнозата помага не само да се определи тактиката на лечението, но също така дава възможност да се каже на членовете на семейството на пациента какво е най-важно за промяна на състоянието на пациента.

Библиография

1. Applegarth D.A., Toone J.R. Глицинова енцефалопатия (некетотична хиперглицинемия): преглед и актуализация // J Inherit Metab Dis, 2004; 27:417-22.

2. Barkovich A.J., Peck W.W. MR на синдрома на Zellweger // AJNR, 1997; 18:1163-70.

3. Baxter P. Епидемиология на пиридоксин-зависими и пиридоксин-реагиращи припадъци в Обединеното кралство // Arch. дис. Дете., 1999; 81:431-3.

4. Бакстър П., Грифитс П., Кели Т., Гарднър-Медуин Д. Пиридоксин-зависими припадъци: демографски, клинични, ЯМР и психометрични характеристики и ефект на дозата върху коефициента на интелигентност // Dev Med Child Neurol., 1996; 38:998-1006.

5. Berkovic S.F., Heron S.E., Giordano L. et al. Доброкачествени фамилни неонатално-инфантилни гърчове: характеризиране на нова натриева каналопатия // Ann Neurol, 2004; 55:550-7.

6. Brautigam C., Hyland K., Wevers R. et al. Клинични и лабораторни находки при близнаци с неонатална епилептична енцефалопатия, имитираща дефицит на ароматна L-аминокиселина декарбоксилаза // Neuropediatrics, 2002; 33:113-7.

7. Brini M., Pinton P., King MP, Davidson M., Schon E.A., Rizzuto R. Калциев сигнализиращ дефект в патогенезата на унаследен дефицит на оксидативно фосфорилиране на митохондриална ДНК // Nat Med 1999; 5:951-4.

8. Brockmann K., Wang D., Korenke C.G. и др. Синдром на автозомно доминантен дефицит на глут-1 и фамилна епилепсия // Ann Neurol, 2001; 50:476-85.

9. Castro M., Perez-Cerda C., Merinero B. et al. Скрининг за дефицит на аденилосукцинат лиаза: клинични, биохимични и молекулярни находки при четирима пациенти // Neuropediatrics, 2002; 33:186-9.

10. Charlier C., Singh N.A., Ryan S.G. и др. Мутация на пори в нов KQT-подобен ген на калиев канал в семейство с идиопатична епилепсия // Nat Genet, 1998; 18:53-5.

11. Claes L., Ceulemans B., Audenaert D. et al. De novo SCN1A мутациите са основна причина за тежка миоклонична епилепсия в ранна детска възраст // Hum Mutat, 2003; 21:615-21.

12. Claes L., Del Favero J., Ceulemans B., Lagae L., Van Broeckhoven C., De Jonghe P. De novo мутации в гена на натриевия канал SCN1A причиняват тежка миоклонична епилепсия в ранна детска възраст // Am J Hum Genet ., 2001; 68:1 322-7.

13. Clayton P.T., Surtees R.A., DeVile C., Hyland K., Heales S.J. Неонатална епилептична енцефалопатия // Lancet, 2003; 361:1614.

14. Колинс Дж.Е., Никълсън Н.С., Далтън Н., Леонард Дж.В. Дефицит на биотинидаза: ранно неврологично представяне // Dev Med Child Neurol 1994; 36:268-70.

15. Купър Дж.Д. Напредък към разбирането на невробиологията на болестта на Батен или невронната цероидна липофусциноза // Curr Opin Neurol, 2003; 16:121-8.

16. Cormier-Daire V., Dagoneau N., Nabbout R. et al. Ген за пиридоксин-зависима епилепсия се картографира към хромозома 5q31 // Am J Hum Genet, 2000; 67:991-3.

17. Cossette P., Liu L., Brisebois K. et al. Мутация на GABRA1 в автозомно доминантна форма на ювенилна миоклонична епилепсия // Nat Genet, 2002; 31:184-9.

18. Darin N., Oldfors A., Moslemi AR, Holme E., Tulinius M. Честотата на митохондриалните енцефаломиопатии в детството: клинични характеристики и морфологични, биохимични и ДНК аномалии // Ann Neurol, 2001; 49:377-83.

19. De Fusco M., Becchetti A., Patrignani A. et al. Бета 2 субединицата на никотиновия рецептор е мутантна при нощна епилепсия на фронталния лоб // Nat Genet, 2000; 26:275-6.

20. de Koning T.J., Klomp L.W. Синдроми на дефицит на серин // Curr Opin Neurol, 2004; 17:197-204.

21. Dupre N., Howard HC, Mathieu J. et al. Наследствена моторна и сензорна невропатия с агенезия на corpus callosutn // Ann Neurol., 2003; 54:9-18.

22. Escayg A., MacDonald B.T., Meisler M.H. и др. Мутации на SCN1A, кодиращи невронален натриев канал, в две семейства с GEFS+2 // Nat Genet, 2000; 24:343-5.

23. Ферари Г., Ламантеа Е., Донати А. и др. Инфантилни хепатоцеребрални синдроми, свързани с мутации в митохондриалната ДНК полимераза-жA // Мозък, 2005; 128:723-31.

24. Coutieres F., Aicardi J. Атипични прояви на пиридоксин-зависими припадъци: лечима причина за неразрешима епилепсия при кърмачета // Ann Neurol, 1985; 17:117-20.

25. Grewal P.K., Hewitt J.E. Дефекти на гликозилиране: нов механизъм за мускулна дистрофия? // Hum Mol Genet 2003; 1 2: R259-R264.

26. Gropman A. Vigabatrin и по-нови интервенции при дефицит на янтарна семиалдехид дехидрогеназа // Ann Neurol, 2003; 54 (Допълнение 6): S66-S72.

27 Grunewald S., Imbach T., Huijben K. et al. Клинични и биохимични характеристики на вродено нарушение на гликозилиране тип Ic, първият признат дефект на ендоплазмения ретикулум в синтеза на N-гликан // Ann Neurol, 2000; 47:776-81.

28. Hamosh A., Maher J.F., Bellus G.A., Rasmussen S.A., Johnston M.V. Дългосрочно използване на високи дози бензоат и декстрометорфан за лечение на некетотична хиперглицинемия // J Pediatr, 1998; 1 32:709-13.

29. Харкин Л.А., Боузър Д.Н., Дибенс Л.М. и др. Съкращаване на GABA(A)-рецепторната γ2 субединица в семейство с генерализирана епилепсия с фебрилни гърчове плюс // Am J Hum Genet., 2002; 70:530-6.

30. Haug K., Warnstedt M., Алеков A.K. и др. Мутации в CLCN2, кодиращ волтаж-зависим хлориден канал, са свързани с идиопатични генерализирани епилепсии // Nat Genet, 2003; 33:527-32.

31. Howard H.C., Mount D.B., Rochefort D. et al. K-CI котранс-портерът KCC3 е мутант в тежка периферна невропатия, свързана с агенезия на corpus callosum // Nat Genet, 2002; 32:384-92.

32. Хънт младши AD, Stokes Jr. J., McCrory W.W., Stroud H.H. Зависимост от пиридоксин: доклад за случай на неразрешими конвулсии при бебе, контролирано от пиридоксин // Педиатрия, 1954; 13:140-5.

33. Lizuka T., Sakai F., Kan S., Suzuki N. Бавно прогресивно разпространение на подобни на инсулт лезии при MELAS // Неврология, 2003; 61:1238-44.

34. Лизука Т., Сакай Ф., Сузуки Н. и др. Невронна свръхвъзбудимост при инсулт-подобни епизоди на синдрома на MELAS // Неврология, 2002; 59:816-24.

35. Позиция C.B., Stockler-lpsiroglu S., Stromberger C. et al. Дефицит на аргинин: гли-цин амидинотрансфераза: третата вродена грешка в метаболизма на креатина при хора // Am J Hum Genet, 2001; 69:1127-33.

36. Jaeken J. Генетични нарушения на гама-аминобутирова киселина, глицин и серин като причини за епилепсия // J Child Neurol, 2002; 17 (Допълнение 3): 3S84-3S87.

37. Jaeken J. Komrower Лекция. Вродени нарушения на гликозилирането (CDC): всичко е в това! // J Inherit Metab Dis., 2003; 26: 99-118.

38. Jaeken J., Corbeel L., Casaer P., Carchon H., Eggermont E., Eeckels R. Дипропилацетат (валпроат) и метаболизъм на глицин // Lancet 1977; 2:617.

39. Klepper J., Fischbarg J., Vera J.C., Wang D., De Vivo D.C. GLUT1-дефицит: барбитуратите потенцират хаплонедостатъчност in vitro // Pediatr. Res., 1999; 46:677-83.

40. Kunz W.S. Ролята на митохондриите в епилептогенезата // Curr. мнение Neurol., 2002; 15:179-84.

41. Kuo M.F., Wang H.S. Реагираща на пиридоксал фосфат епилепсия с резистентност към пиридоксин // Pediatr Neurol., 2002; 26:146-7.

42. MacDermot K., Nelson W., Weinberg J.A., Schulman J.D. Валпроат при некетотична хиперглицинемия // Педиатрия, 1980; 65:624.

43. Mitchison H.M., Hofmann S.L., Becerra C.H. и др. Мутации в палмитоил-протеин тиоестеразния ген (PPT; CLN1), причиняващи ювенилна невронална цероидна липофусциноза с гранулирани осмиофилни отлагания // Hum Mol Genet, 1998; 7:291-7.

44. Молинари Ф., Раас-Ротшилд А., Рио М. и др. Нарушен митохондриален транспорт на глутамат при автозомно-рецесивна неонатална миоклонична епилепсия // Am J Hum Genet., 2004; 76:334-9.

45. Naviaux R.K., Нгуен K.V. POLC мутации, свързани със синдрома на Alp-ers и изчерпване на митохондриална ДНК // Ann Neurol., 2004; 55: 706-12.

46. ​​Пърл П.Л., Гибсън К.М., Акоста М.Т. и др. Клиничен спектър на дефицит на сукцинова семиалдехид дехидрогеназа // Неврология, 2003; 60:1413-7.

47. Plecko B., Stockler-lpsiroglu S., Paschke E., Erwa W., Struys E.A., Jakobs C. Повишаване на пипеколиновата киселина в плазмата и цереброспиналната течност на двама пациенти с пиридоксин-зависима епилепсия // Ann Neurol., 2000; 48:121-5.

48. Рахман С., Блок Р.Б., Дал Х.Х. и др. Синдром на Leigh: клинични характеристики и биохимични и ДНК аномалии // Ann Neurol., 1996; 39:343-51.

49. Sadleir L.G., Connolly M.B., Applegarth D. et al. Спазми при деца с определено и вероятно митохондриално заболяване // Eur J Neurol., 2004; 11:103-10.

50. Salbert B.A., Pellock J.M., Wolf B. Характеризиране на гърчове, свързани с дефицит на биотинидаза // Неврология, 1993; 43:1351-5.

51. Salomons G.S., van Dooren S.J., Verhoeven N.M. и др. Дефект на Х-свързан креатин-транспортен ген (SLC6A8): нов синдром на дефицит на креатин // Am I Hum Genet, 2001; 68:1497-500.

52. Schulze A., Bachert P., Schlemmer H. et al. Липса на креатин в мускулите и мозъка при възрастен с дефицит на GAMT // Ann Neurol, 2003; 53:248-51.

53. Schulze A., Ebinger F., Rating D., Mayatepek E. Подобряване на лечението на дефицит на гуанидиноацетат метилтрансфераза: намаляване на гуанидинооцетната киселина в телесните течности чрез ограничаване на аргинин и добавяне на орнитин // Mol Genet Metab, 2001; 74:413-9.

54. Seidner G., Alvarez M.G., Yeh J.l. и др. Синдром на дефицит на GLUT-1, причинен от хаплонедостатъчност на хексозния носител на кръвно-мозъчната бариера // Nat Genet, 1998; 18:188-91.

55. Sfaello I., Castelnau P., Blanc N., Ogier H., Evrard P., Arzimanoglou A. Инфантилни спазми и болест на Menkes // Epileptic Disord, 2000; 2:227-30.

56. Singh N.A., Charlier C., Stauffer D. et al. Нов ген на калиев канал, KCNQ2, е мутиран при наследствена епилепсия на новородени // Nat. Генет., 1998; 18:25-9.

57. Сингх Р., Андерман Е., Уайтхаус У.П. и др. Тежка миоклонична епилепсия в ранна детска възраст: разширен спектър на GEFS+? // Епилепсия, 2001; 42:837-44.

58. So N., Berkovic S., Andermann F., Kuzniecky R., Cendron D., Quesney L.F. Миоклонус епилепсия и накъсани червени влакна (MERRF). 2. Електрофизиологични изследвания и сравнение с други прогресивни миоклонични епилепсии // Brain, 1989; 112:1261-76.

59. Steinlein O.K., Mulley J.C., Propping P. et al. Мисенс мутация в алфа 4 субединицата на невронния никотинов ацетилхолинов рецептор е свързана с автозомно доминантна нощна епилепсия на фронталния лоб // Nat Genet 1995; 11:201-3.

60. Stockier S., Isbrandt D., Hanefeld F., Schmidt B., von Figura K. Дефицит на куанидиноацетат метилтрансфераза: първата вродена грешка в метаболизма на креатина при човека // Am J. Hum Genet, 1996; 58:914-22.

61. Swoboda K.J., Kanavakis E., Xaidara A. et al. Алтернативна хемиплегия от детството или фамилна хемиплегия мигрена? Нова ATP1A2 мутация // Ann Neurol, 2004; 55:884-7.

62. Takahashi Y., Suzuki Y., Kumazaki K. и др. епилепсия при пероксизомална. Болести // Епилепсия, 1997; 38:182-8.

63. Тарп Б.Р. Уникален EEC модел (гребеновиден ритъм) при неонатална болест на урината с кленов сироп // Pediatr. Neurol., 1992; 8:65-8.

64. Thomson A.M. Глицинът е коагонист на комплекса NMDA рецептор/канал // Prog Neurobiol., 1990; 35:53-74.

65. Torres O.A., Miller V.S., Buist N.M., Hyland K. Неонатални гърчове, реагиращи на фолинова киселина // J. Child Neurol, 1999; 14:529-32.

66. Van den Berghe G., Vincent M.F., Jaeken J. Вродени грешки на цикъла на пуриновите нуклеотиди: дефицит на аденилосукциназа // J. Inherit Metab Dis., 1997; 20:193-202.

67. Van Kuilenburg A.B., Vreken P., Abeling N.G. и др. Генотип и фенотип при пациенти с дефицит на дихидропиримидин дехидрогеназа // Hum Genet., 1999; 104:1-9.

68. Vanmolkot K.R., Kors E.E., Hottenga J.J. и др. Нови мутации в гена на помпата на Na+, K+-ATPase ATP1A2, свързани с фамилна хемиплегична мигрена и доброкачествени фамилни инфантилни конвулсии // Ann Neurol., 2003; 54:360-6.

69. Von Moers A., Brockmann K., Wang D. et al. Характеристики на EEC на синдрома на дефицит на glut-1 // Epilepsia, 2002; 43:941-5.

70. Wallace R.H., Marini C., Petrou S. et al. Мутантен GABA(A) рецептор γ2-субединица при абсансна епилепсия в детска възраст и фебрилни гърчове // Nat Genet 2001; 28:49-52.

71. Wolf N.l., Smeitink J.A. Митохондриални нарушения: предложение за консенсусни диагностични критерии при кърмачета и деца // Неврология, 2002; 59:1402-5.

72. Yanling Y., Qiang G., Zhixiang Z., Chunlan M., Lide W., Xiru W. Клинично изследване на 228 пациенти с фенилкетонурия в континентален Китай // Southeast Asian J TropMed Public Health, 1999; 30 (Допълнение 2): ​​58-60.

73. Zschocke J., Ruiter J.P., Brand J. et al. Прогресивна инфантилна невродегенерация, причинена от дефицит на 2-метил-3-хидроксибутирил-CoA дехидрогеназа: нова вродена грешка на метаболизма на мастна киселина с разклонена верига и изолевцин // Pediatr. Res., 2000; 48:852-5.

74. Zupanc M.L., Legros B. Прогресивна миоклонична епилепсия // Cerebellum, 2004; 3:156-71.

Учените са установили, че увеличаването на производството на протеин, който участва в механизма на формиране на дълготрайна памет, предотвратява епилептичните пристъпи. В хода на изследването учените успяха значително да увеличат протеиновия синтез с помощта на генно инженерство. eEF2при лабораторни мишки. Връзката между действието на този протеин и епилепсията не е била известна досега, което дава надежда за развитието на нови възможности в лечението на заболяването.

Изследването е проведено в университета в Хайфа (Израел) съвместно с учени от Милано и редица други европейски университети. Професор Коби Розенблум, научен директор на изследването, казва: „Чрез промяна на генетичния код успяхме да предотвратим развитието на епилепсия при мишки, за които се предполагаше, че са родени с това заболяване, както и да излекуваме мишки, които вече са страдали от това болест."

Епилепсията е неврологично заболяване, при което настъпва внезапна и неконтролирана активност в нервните клетки на кората на главния мозък, изразяваща се в епилептични припадъци с различна честота и сила. Лекарствата, използвани днес за лечение на епилепсия, могат да премахнат или намалят броя на пристъпите само при част от пациентите. В някои случаи те прибягват до минимално инвазивни неврохирургични операции, които дават добри резултати. Възможно е обаче те също да не са подходящи за всички пациенти.

Интересното е, че първоначално израелски учени планираха да проведат проучване за изучаване на механизмите, които влияят върху формирането на дългосрочна памет. Целта на учените е била да изследват молекулярните механизми, които допринасят за формирането на дълготрайна памет и се намират в хипоталамуса (част от мозъка). За да направят това, те се фокусираха върху изследването на протеина eEF2, който участва в процесите на формиране на паметта и образуването на нови клетки на нервната система. С помощта на методите на генното инженерство учените успяха да постигнат повишено производство на протеини, което доведе до промяна в активността нервни клеткиотговорни за образуването на епилептични припадъци.

За да се тества как производството на този протеин влияе върху развитието на епилептични припадъци, мишките бяха разделени на две групи. Първата група има генна мутация и съответно интензивно произвежда протеин eEF2, а втората контролна група мишки е без никакви генетични промени. Мишките от двете групи са инжектирани с разтвор, който предизвиква епилептични припадъци. Това доведе до епилептични припадъци при мишки от контролната група, а мишките с генетична мутация не развиха признаци на епилепсия.

Учените обаче не спират дотук и решават да тестват ефекта от мутацията при наследствена епилепсия. За да направят това, те кръстосаха мишки с генна мутация eEF2с мишки, които имат ген, отговорен за развитието на епилепсия. Според резултатите от експеримента мишки с протеинова мутация не са имали епилептични припадъци. По време на проучването мишките са били изложени на различни текстове, определящи моторни, когнитивни и поведенчески функции. Всички те остават нормални при мишки, които са имали мутация на този протеин.

„Резултатите от изследването ни дават повече разбиране за процесите на възбуждане и инхибиране в хипоталамуса, чието нарушение е свързано с различни патологии на нервната система“, казва професор Розенблум, „ние продължаваме изследванията в тази посока, за да по-добре да разбере причината за развитието на епилептични припадъци. Това ще ни позволи да създадем нови методи за лечение на болестта в бъдеще.

Епилепсията е неврологично заболяване с много причини. Всичко, което нарушава нормалното функциониране на мозъчните неврони - болести, увреждания на ЦНС и аномалии в развитието на мозъка - може да причини гърчове.

Епилепсията може да възникне поради нарушения в проводимостта на нервните импулси в мозъка, дисбаланс на невротрансмитерите в централната нервна система, а също и в резултат на комбинация от тези фактори. Изследователите смятат, че някои пациенти с епилепсия имат прекалено високи нива на възбуждащи невротрансмитери, които повишават невронната активност, докато други пациенти, напротив, имат ниско нивоинхибиторни невротрансмитери, които потискат невронната активност в мозъка. И в двата случая възниква прекомерно висока нервна активност, което води до епилепсия.

В някои случаи, при мозъчно увреждане или след инсулт или друга неврологична патология, мозъчната тъкан се възстановява по такъв начин, че се образува фокус от патологични импулси - възниква епилепсия. В допълнение, вродените аномалии могат да бъдат придружени и от нарушена проводимост на нервните импулси в мозъка, което е причина за епилепсия.

В някои случаи причината за епилепсията може да са промени в така наречената глиална тъкан на мозъка. Тези клетки регулират концентрацията на химикали в мозъка, които влияят върху проводимостта на нервните импулси.

В около половината от случаите на гърчове причината им остава неизвестна. В други случаи обаче гърчовете могат да се дължат на инфекция, увреждане на ЦНС или други специфични причини.

Генетични фактори

Изследователите смятат, че генетичните заболявания могат да бъдат един от важните рискови фактори за епилепсия. Някои видове епилепсия са свързани с аномалии на определени специфични гени. Много други видове епилепсия се срещат в семейства, което предполага генетично влияние при появата на епилепсия. Ясно е обаче, че за много форми на епилепсия генетичните аномалии играят само частична роля, като може би правят пациента по-податлив на припадъци, предизвикани от екзогенни фактори.

Някои видове епилепсия днес се свързват с дефектни гени, отговорни за функционирането на йонните канали - "порти", които регулират входящия и изходящия поток от йони от клетките и регулират запалването в невроните. Друг ген, който липсва при пациенти с прогресивна миоклонична епилепсия, е отговорен за синтеза на протеина цистатин B. Друг ген, който е засегнат при тежка епилепсия, като болестта на LaFore, е свързан с ген, който помага за разграждането на въглехидратите.

Въпреки че анормалните гени понякога могат да доведат до епилепсия, те също могат да повлияят на хода на заболяването по други начини. Например, едно проучване показа, че много пациенти с епилепсия имат необичайно активен ген, който повишава лекарствената резистентност. Това обяснява защо антиконвулсивната терапия е неефективна при някои пациенти.

Аномалията на гените, отговорни за миграцията на невроните, е критична крайъгълен камъкв развитието на централната нервна система - може да доведе до появата на необичайни клъстери от неврони в мозъка, което причинява епилепсия, дори при хора, които не са имали роднини с това заболяване.

Други заболявания

В много случаи епилепсията възниква в резултат на увреждане на мозъка от други заболявания. Например мозъчните тумори, алкохолизмът, болестта на Алцхаймер често водят до появата на епилепсия, тъй като това може да наруши нормалното функциониране на мозъка. Инсулти, инфаркт на миокарда и други състояния, свързани с нарушено кръвоснабдяване на мозъка, в някои случаи могат да допринесат за появата на епилепсия. Приблизително 32% от всички случаи на епилепсия при възрастни хора са свързани с мозъчно-съдови заболявания, при които кръвоснабдяването на мозъка е нарушено. Менингит, СПИН, вирусен енцефалит и други инфекциозни заболявания, както и състояние като хидроцефалия, при което има нарушение на циркулацията на цереброспиналната течност в мозъка, могат да причинят епилепсия.

Епилепсията може също да бъде свързана с различни нарушения на развитието и метаболизма, включително церебрална парализа, неврофиброматоза, нарушения на метаболизма на пирувата, туберозна склероза, синдром на Ландау-Клефнер и аутизъм. Обикновено епилепсията е един от симптомите на тези заболявания.

Травма на главата

В някои случаи нараняванията на главата могат да доведат до епилепсия. Всъщност приблизително 5% от всички случаи на епилепсия са резултат от нараняване на главата. Тежката травма на главата води до епилепсия при около 15% от възрастните и 30% от децата. Наранявания с проникване в мозъчното вещество, например огнестрелни рани, водят до епилепсия в 25-50%. Посттравматичните припадъци могат да се появят до 20 години след нараняване на главата.

Родови травми и нарушения в развитието

Развитието на мозъка е много чувствително към различни увреждащи фактори. Инфекцията на майката, лошото хранене, хипоксията са част от факторите, които влияят върху развитието на мозъка на детето. Тези състояния могат да доведат до церебрална парализа, която често е придружена от епилепсия. Приблизително 20% от гърчовете при деца се дължат на церебрална парализаили други неврологични разстройства. Аномалия в гените, отговорни за развитието на мозъка, също може да допринесе за епилепсия.

отравяне

Припадъците могат да бъдат резултат от отравяне с олово, въглероден окиси други токсични вещества. Те могат да се дължат и на употреба на наркотици и предозиране на антидепресанти.

Припадъците могат да бъдат предизвикани от липса на сън, прием на алкохол, стрес и хормонални променипо време на менструалния цикъл. Тези фактори не водят до епилепсия, но могат да причинят първите пристъпи. Липсата на сън е един от важните причини за гърчове при епилепсия. При някои пациенти проблясъците на светлина също могат да доведат до гърчове. Други причини за гърчове включват тютюнопушене, тъй като никотинът засяга невротрансмитерните рецептори в мозъка.

Въпреки факта, че вродените нарушения на метаболитния процес са много редки, за да се считат за причина за развитието на епилепсия, епилептичният припадък е често срещан симптом на метаболитни нарушения. При някои от тези метаболитни нарушения заболяването се коригира чрез специално лечение с диета и добавки.

Въпреки това, в повечето случаи такова лечение не води до напредък и е необходимо да се предпише общоприетата класическа антиепилептична терапия, която много често става неефективна. В същото време видовете епилептични припадъци не са толкова често специфични за определени метаболитни нарушения и обикновено не се записват с помощта на електроенцефалография.

За да се постави качествена диагноза, трябва да се имат предвид други симптоматични признаци и синдроми и случаи, свързани с допълнителни методи.

Списък на най-значимите симптоми на епилептични припадъци, дължащи се на вродени метаболитни нарушения, нарушение на паметта, периодична интоксикация и много чести нарушенияневротрансмитерни системи.

Също така не трябва да забравяме за витамин-чувствителната епилепсия и някои други метаболитни нарушения, вероятно подобни по патогенеза, и значението на техните признаци за лечение и диагностика. И така, ние класифицираме епилепсията според метаболитните нарушения: епилепсия при вродени метаболитни нарушения, при които припадъците могат да причинят липса на консумация на енергия, тежка интоксикация, периодично увреждане на паметта, увреждане на невротрансмитерните системи със случаи на липса на инхибиране или възбуждане, които могат да бъдат свързани с малформации на мозъчните съдове.

Това включва и гърчове, свързани с енергиен дефицит, които от своя страна се дължат на хипоклемия, дефицит в дихателната верига, както и дефицит на креатин и митохондриални нарушения. На свой ред епилептичните припадъци, свързани с токсични разстройства, се причиняват от аминоацидопатия, органична ацидурия и дефекти в цикъла на урея.

Като пример, помислете за нарушение на метаболизма на креатина, което се състои от три различни причини. Сред които нарушението на транспорта на креатин до мозъка, причинено от нарушение на свързания креатинов транспортер, следващото е нарушение на синтеза на креатин поради дефект в гуанидин ацетат метилтрансфераза и крайната причина е аргинин глицин амидин трансфераза .

Въпреки това, само дефицитът на гуанидиноацетат метилтрансфераза е последователно свързан с епилепсия, която е резистентна към конвенционалната терапия.

Превантивното приемане на добавки с креатин много често води до подобряване на състоянието на пациента. Въпреки това, при някои пациенти, понижаването на токсичните съставки на гуанидиноацетат чрез ограничаване на количеството на приема на аргинин с добавки, които съдържат орнитин, е успяло да контролира епилептичните припадъци.

Към това трябва да се добави, който има способността почти напълно да предотвратява появата на неврологични симптоми. Съвременната медицина разграничава много видове епилептични припадъци, които от своя страна също са разнообразни.

Припадъците са симптом на голям брой метаболитни нарушения, открити при епилепсията. Доста често епилептичните припадъци се появяват само когато не е предписана адекватна терапия или са следствие от остро декомпенсирано метаболитно разстройство, което включва например хипогликемия или хиперамонемия.

И в някои случаи, епилептичен припадък е обща проявазаболявания и може да доведе до резистентна към лекарства епилепсия, като например дефицит на креатинин и синдром на дефицит на гуанидин ацетат метилтрансфераза.

В други случаи епилепсията, дължаща се на метаболитни нарушения, се предотвратява чрез ранно прилагане на индивидуално съобразено "метаболитно" лечение, което се използва след скрининг на пациенти с фенилкетонурия или дефицит на биотинидаза.

За разстройства като тип 1 целиакия ацидурия, "метаболитна" терапия се прилага във връзка със стандартни антиепилептични лекарства; но не трябва да забравяме, че при много метаболитни нарушения единственото средство за локализиране на епилептичните припадъци ще бъде монотерапията с антиепилептични лекарства.