Celebrex ili Aertal što je bolje. Opis sličnih lijekova lijekovi Celebrex

Aktivna supstanca ovaj lek- celekoksib. Ovo je lijek iz grupe nesteroidnih protuupalnih lijekova nove generacije, koji ima protuupalno, antipiretičko i analgetsko djelovanje.

Ulcerogena aktivnost (rizik od razvoja čira) je maksimalno smanjena - to je prednost Celebrexa.

Indikacije za primjenu Celebrexa - bol u leđima, artritis, spondilitis, algomenoreja (bolna menstruacija), porodična adenomatozna polipoza.

Moguća primjena ovu drogu kao samostalno sredstvo ili u kompleksnoj terapiji.

Lista kontraindikacija je prilično duga, posebno se Celebrex ne može koristiti tijekom trudnoće, dojenja, do 18 godina, niza bolesti gastrointestinalnog trakta, bubrezi, jetra i hematopoetski sistem.

Kao i mnogi uvezeni lijekovi (proizvođači Pfizer), Celebrex je prilično skup.

Cijena se kreće od 400 do 600 rubalja, u nekim ljekarnama može biti veća, pa je potrebno zamijeniti jeftinim analogom. Ali da nađem jeftini analozi uzimanje lijekova možda neće biti lako.

Analozi ruske proizvodnje

Nema analoga Celebrexa od potpuno domaćeg proizvođača. Ovi lijekovi se gotovo u potpunosti uvoze u našu zemlju iz inostranstva.

Izuzetak je lijek Dilaxa.- ne može se nazvati ruskim, ali proizvodnja se nalazi u moskovskoj regiji.

Lijek sadrži celekoksib. Lijek proizvodi slovenačka kompanija KRKA, čija se jedna od tvornica nalazi u moskovskoj regiji.

Većina lijeka Dilaxa na domaćem tržištu - Ruska proizvodnja po licenci KRKA. Po svojim karakteristikama, Dilaxa je bliska Celebrexu, ali nešto niža po cijeni. Trošak je 200-250r.

Coxib. Do danas je lijek u procesu registracije, tako da nema potpunih podataka o njemu.

Datum izlaska još nije određen, ali se zna da će biti jeftiniji od Celebrexa.

Ukrajinske zamjene

Postoje analozi ukrajinskog Celebrexa, koji se proizvode po licenci stranih kompanija (baš kao i Dilax). Nema analoga koji su potpuno razvijeni i proizvedeni u Ukrajini.

Unatoč tome, ukrajinsko tržište droga koji sadrži celekoksib prilično je bogat, a uzimajući u obzir internet apoteke, izbor je čak i veći nego na domaćem tržištu.

Bjeloruski generici

Kao u Ukrajini, u Bjelorusiji nema vlastita proizvodnja analozi Celebrexa. Neka bjeloruska preduzeća se bave pakovanjem i proizvodnjom preparata celekoksiba po stranoj licenci.

U osnovi, takvi lijekovi ulaze na bjelorusko tržište. pod međunarodnim generičko ime– Celekoksib

Ostali strani analozi

Generici su lijekovi koji imaju isti sastav kao i originalni lijekovi, ali se proizvode u drugim farmaceutskim pogonima i imaju nižu cijenu.

Proizvodnja generika je certificirana od strane tvornice koja proizvodi originalni lijek. Cijena je niža zbog činjenice da proizvođač generika kupuje gotovu tehnologiju bez ulaganja u razvoj lijeka.

Bliske zamjene za Celebrex imaju isti aktivni sastojak, u potpunosti zadržavaju svoju efikasnost, ali koštaju 2-3 puta jeftinije.

Cijene za njih mogu biti i niže ako naručite u online ljekarnama s dostavom. Glavni proizvođači takvih generika su Indija i Egipat.

Ovi lijekovi uključuju:

Zitzel.
Atroxib.

Drug Zycel, Indija. Aktivna tvar je celekoksib. Ima iste indikacije, kontraindikacije i nuspojave kao originalni lijek.

Prodaje se bez recepta, cijena je oko 200 rubalja. Prepisuje se za bolesti zglobova, bolove u leđima, bolne menstruacije, za liječenje kolorektalnih polipa.

Artroxib, Indija. Drugi jeftin analog Celebrex. Uvršten na listu najpopularnijih i najefikasnijih lijekovi za zglobove.

Aktivna supstanca je celekoksib, indikacije su bolesti zglobova i kičme, bolne menstruacije. Što se tiče cijene, može se takmičiti sa Zycelom, ovi lijekovi se mogu smatrati ekvivalentnim.

Osim lijekova koji u svom sastavu imaju istu aktivnu supstancu (sinonimi), koriste se lijekovi koji sadrže aktivne principe koji su slični po svojstvima - NSAIL grupe koksibi.

Među njima:

denebol.
Bekstra.
Arcoxia.
Distanat.

Bekstra. Aktivni sastojak je valdekoksib. Indikacije su bliske Celebrexu - bolesti zglobova, kralježnice, akutne sindrom bola, algomenoreja.

Ne najbolji izbor, ako se postavlja pitanje, kako zamijeniti Celebrex - lijekovi su usporedivi po cijeni. Ima prilično dugu listu kontraindikacija i nuspojava.

Arcoxia (Holandija, Španija). Sadrži etorikoksib. Smatra se gotovim sigurnim sredstvima nego Celebrex, jer ima manje nuspojava.

Odobreno za upotrebu kod trudnica ako je korist za majku veća od potencijalnog rizika za fetus. Za cijenu - daleko od najjeftinijeg lijeka, ovisno o ljekarni, može biti skuplji od Celebrexa.

Ispod je lista tabele moderne droge grupe koksiba, koji se mogu smatrati analozima Celebrexa.

Navedeni su njihovi nazivi, zemlje proizvođači, prosječne cijene za njih:

Slični postovi

Pretraga u rubrici --- Sve rubrike --- 03-Ambulantna ORL vježbanje i sport porodični ljekar artrolog alergoimunolog apoteka dodataka ishrani neplodnost prirode. likovne metode. metode venereolog veterinar gastroenterolog genetičar hematolog ginekolog o trudnoći onkoginekolog kontracepcija homeopat dermatolog nutricionist infektolog SIDA radiodijagnostika histolog invalid kardiolog kozmetolog mamolog kiropraktičar masaža narkolog za one koji odustaju za one koji su u blizini neurolog kičme onkolog onkolog rehabilitacija oftalmolog sočiva i naočare pedijatar pedijatrijski kardiolog pedijatrijski dermatolog dječji neurolog dječji ortoped pedijatar endokrinolog dječji oftalmolog dječji psiholog dečiji ORL dečiji psihijatar dečiji hirurg defektolog dojenje mladi roditelji logoped proktolog psihijatar psiholog psihoterapeut porodični psiholog konsultant za rad plastični hirurg plastični ortoped seksualni terapeut stomatolog plastična hirurgija lica hirurgija čeljusti terapeut traumatolog-ortoped skočni i stopala urolog androlog hirurg vaskularni hirurg mršavljenje... ordinacija endokrinologa za dijabetes

Celebrex i movalis

Pronađeno (53 objave)

25. februara 2011. / Elshansky Igor Vitalievich

Možete koristiti i druge lijekove koji imaju manji učinak na želudac ( movalis, celebrex) pod medicinskim nadzorom.

molim vas recite mi šta je bolje i sigurnije uzimati kod upale kičme? Ketonal i/m #5 nakon reg Celebrex ili Movalis prvo u/m a poslije je reg.Hvala

Na ruskom farmaceutskom tržištu postoji 15 nesteroidnih protuupalnih lijekova koji se koriste za liječenje reumatske bolesti. ekvivalentne doze i uz dovoljno vremena posmatranja, svi pokazuju sličnu efikasnost. Faktor koji ograničava njihovu upotrebu je učestalost komplikacija specifičnih za klasu. Pregled uspoređuje četiri selektivna inhibitora COX-2 - meloksikam, nimesulid, celekoksib i etorikoksib - u smislu incidencije takvih nuspojave kao komplikacije iz gastrointestinalnog trakta i kardiovaskularnog sistema. Autor analizira podatke najreprezentativnijeg stranog multicentra randomiziranog klinička istraživanja, kao i populacijske i retrospektivne opservacijske studije. Analiza je pokazala: najviše bezbedan lek u svojoj klasi je celekoksib.

Liječenje reumatskih bolesti (RB) zasniva se na patogenetskom pristupu. Međutim, patogenetska terapija ne dovodi uvijek do potpunog, i što je najvažnije, brzo olakšanje patnje svih pacijenata. Osim toga, terapeutski uspjeh može se postići samo kada aktivno liječenje imenovan tokom početka bolesti. Nažalost, u stvarnosti kliničku praksu većina pacijenata sa hroničnom RD je dugo bolesna, često su invalidi, mnogi od njih imaju uporni deformitet zglobova i izražen funkcionalni poremećaji. U tim slučajevima reumatolog je primoran da pribegne simptomatska terapija- koriste lijekove, iako ne utječu na razvoj bolesti, ali su u stanju eliminirati njezine najneugodnije kliničke manifestacije.

U tu svrhu se u reumatološkoj praksi najviše koriste nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID), koji efikasno ublažavaju bol - najtežu manifestaciju patologije mišićno-koštanog sistema.

Važnost NSAIL-a za modernu reumatologiju uvjerljivo pokazuje istraživanje njemačkih naučnika, čije su rezultate u oktobru 2010. objavili Susanne Ziegler i sar. analizirao dinamiku težine i ishoda reumatoidni artritis(RA) za 10 godina (1997-2007), koristeći nacionalnu bazu podataka koja sadrži podatke o 38.723 pacijenata sa ovom bolešću. Uvođenje novih metoda liječenja, prvenstveno genetski modifikovanih bioloških lijekova, i kombinovana upotreba osnovnih protuupalnih lijekova postigla je impresivan uspjeh. Dakle, broj pacijenata sa visoki nivo Aktivnost RA na skali rezultata aktivnosti bolesti (DAS28>5,1) smanjena je sa 35,9% u 1997. na 10% u 2007. godini; ima mnogo više ljudi sa niskom procesnom aktivnošću (DAS28<3,2) - 22,5 и 49,1%, а также закономерно больше лиц с ремиссией (DAS28<2,6) - 13,7 и 27,3% соответственно. В то же время уровень боли, оцениваемой по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), фактически не изменился. Так, если в 1997 г. средняя оценка боли составляла 4,7 балла, то в 2007 - 4,5 балла; выраженная боль (7-10 баллов) отмечалась у 27,6 и 23,2% пациентов соответственно. Совершенно очевидно, что не изменилась и потребность в симптоматических средствах - если в 1997 г. НПВП получали 47,3% больных, то в 2007 г. лишь чуть меньше - 44,7%, однако при этом возросло число потребителей анальгетиков иных классов - с 7,5 до 11,4% .

Raspon NSAID-a na ruskom tržištu je vrlo širok. Postoji 15 različitih marki: aceklofenak, diklofenak, ibuprofen, ketorolak, lornoksikam, meloksikam, metamizol, naproksen, nimesulid, piroksikam, tenoksikam, fenilbutazon, flubiprofen, celekoksib i etorikoksib. S tim u vezi, pitanje racionalnog izbora lijeka za određenu kliničku situaciju je sasvim prirodno. Štoviše, ovaj izbor, naravno, treba se temeljiti na objektivnom poređenju prednosti i nedostataka različitih predstavnika ove skupine lijekova.

Napomena: zaključak o prednostima određenog lijeka ne treba opravdavati mišljenjem stručnjaka ili lokalnim kliničkim iskustvom. Trebalo bi se zasnivati na dobro dokazanim odredbama o komparativnoj efikasnosti i sigurnosti, a glavni izvor pouzdanih informacija ovdje su, naravno, dobro osmišljena multicentrična randomizirana klinička ispitivanja (RCT). Osim toga, epidemiološke studije daju najvažnije podatke o sigurnosti lijekova u stvarnoj kliničkoj praksi. Studije zasnovane na populaciji su od posebne vrijednosti, jer RCT-ovi, zbog svoje „vještačnosti“ (posebno, isključenja pacijenata sa ozbiljnim faktorima rizika), ne omogućavaju nam uvijek da procijenimo vjerovatnoću razvoja brojnih opasnih, ali relativno rijetke komplikacije.

U ovom radu predlažemo analizu prednosti i mana četiri leka koje ruska naučna zajednica obično klasifikuje kao selektivne inhibitore COX-2 (c-NSAID): meloksikam, nimesulid, celekoksib i etorikoksib.

Malo je velikih i dobro osmišljenih studija u kojima su vršena direktna („head to head“) poređenja efikasnosti lijekova koji nas zanimaju. Dakle, postoje dva RCT-a u kojima se poredi učinak liječenja celekoksiba 200 mg/dan, etorikoksiba 30 mg/dan i placeba kod 1200 pacijenata sa osteoartritisom (OA). Za sve parametre evaluacije - jačinu bola, procjenu dobrobiti, itd. - nije bilo značajne razlike između dva koksiba.

Jedna od najjasnijih mjera efikasnosti lijeka je broj pacijenata koji prekinu liječenje jer je nedjelotvorno. Procjeni ovog indikatora posvećena je posebna analiza koju su sproveli R. Andrew Moore i sar. Konkretno, procijenjene su stope povlačenja za osteoartritis za celekoksib 200/400 mg, etorikoksib 30/60 mg, ibuprofen 2400 mg, naproksen 1000 mg i placebo. Naproksen je pokazao najveću efikasnost - samo 4% pacijenata prekinulo je terapiju ovim lijekom, celekoksib se zapravo nije razlikovao od etorikoksiba - 8% naspram 8-6%, samo se ibuprofen pokazao jasno lošijim - 13% otkazivanja. Međutim, svi NSAIL su bili bolji od placeba, s prekidom liječenja kod 19% pacijenata.

Postoji meta-analiza koju su sproveli kineski naučnici koja upoređuje efikasnost i sigurnost 7 različitih NSAIL-a u 19 RCT-a u trajanju od 2 do 8 sedmica sprovedenih u Kini (ukupno 4657 pacijenata sa OA i RA). Prema dobijenim rezultatima, nimesulid je pokazao nešto bolji terapijski učinak od meloksikama - ocijenjen je kao "djelotvoran" kod 79,8% pacijenata (75,7-84,0%). Meloksikam je dao značajno poboljšanje kod 68,4% (59,2-79,6%) pacijenata. Na primjer, među pacijentima liječenim diklofenakom, terapija je bila efikasna u 77,1% (69,2-85,0%).

To treba smatrati aksiomom: u ekvivalentnim dozama i uz dovoljno vremena posmatranja (najmanje nekoliko dana), svi NSAIL - i selektivni i neselektivni - pokazuju istu efikasnost. Naravno, u nizu studija mogle su se zabilježiti određene razlike između preparata. Dakle, u poznatoj CLASS studiji (Celecoxid long-term arthritis safety study), tokom koje je ~8000 pacijenata sa RA i OA uzimalo celekoksib 800 mg, diklofenak 150 mg ili ibuprofen 2400 mg tokom 6 mjeseci, značajna (iako mala) prednost c-NSAIDs. Tokom uzimanja celekoksiba, terapija je prekinuta zbog neefikasnosti kod 12,8%, a na pozadini komparatora - kod 14,8% pacijenata (p<0,05) . В то же время в не менее крупном, но кратковременном исследовании MELISSA (Meloxicam large-scale international study safety assessment) (4 недели, n = 9323), в котором сравнивались мелоксикам в дозе 7,5 мг и диклофенак 100 мг/сутки, первый препарат оказался менее действенным - терапия была прервана из-за неудовлетворенности больных у 1,7% и 1,0% участников соответственно .

Međutim, ovi primjeri ne mijenjaju opći trend. I iako direktna poređenja meloksikama, nimesulida i koksiba nisu provedena (s izuzetkom niza malih lokalnih studija), nemamo razloga vjerovati da se ovi lijekovi značajno razlikuju po svom terapijskom učinku.

Osnovna razlika između ovih lijekova je, naravno, učestalost komplikacija specifičnih za klasu, prvenstveno iz gastrointestinalnog trakta i kardiovaskularnog sistema, jer je rizik od razvoja ovih nuspojava glavni faktor koji ograničava primjenu NSAIL. Iz tog razloga, učestalost komplikacija je najvažniji kriterijum koji odražava dostojanstvo pojedinih predstavnika selektivnih COX-2 inhibitora, jer je, zapravo, čitava ova grupa lekova stvorena kao sigurnija alternativa tradicionalnim NSAIL.

Gastrointestinalna sigurnost celekoksiba, prema RCTs

Celekoksib je jedini lijek iz grupe NSAID koji je prošao višestruko testiranje svih mogućih sigurnosnih parametara. Istraživači iz raznih zemalja pomno i skrupulozno procjenjuju učinak celekoksiba na gastrointestinalni trakt (GIT), kardiovaskularni sistem, bubrege, jetru, kožu, respiratorne organe, itd., stoga je stvorena tzv. baza dokaza za određivanje stepena rizika kada upotreba celekoksiba je najreprezentativnija.

Značajno smanjenje rizika od razvoja opasnih komplikacija iz gastrointestinalnog trakta potvrđeno je podacima velikih RCT studija - CLASS i SUCCESS-1. O tome svjedoče rezultati meta-analize R. Andrewa Moorea, zasnovane na podacima iz 31 RCT-a celekoksiba protiv neselektivnih NSAIL (n-NSAID), sprovedene do 2005. godine i koja je uključivala 39.605 pacijenata sa RA i OA. U ovim studijama zabilježene su ukupno 184 epizode klinički značajnih ulkusa i krvarenja. Pokazalo se da su se opasne komplikacije iz gastrointestinalnog trakta tijekom uzimanja celekoksiba javljale više od 2 puta manje nego u kontrolnoj skupini - 0,4 odnosno 0,9%.

Godine 1999. objavljena su dva velika RCT istraživanja koja procjenjuju pojavu čira na želucu i/ili dvanaestopalačnom crijevu (duodenum) sa celekoksibom 400 mg/dan, naproksenom 1000 mg/dan i diklofenaka 150 mg/dan, prema endoskopiji, koja je rađena u svim pacijenti sa RA uključeni u studiju (n=659 i n=400). U periodu praćenja od 3 i 6 meseci čirevi su otkriveni kod 4% i 25% (p=0,001) i 4% i 15% (p=0,001), respektivno.

Treba napomenuti da se posljednjih godina pristup procjeni patologije gastrointestinalnog trakta koja se javlja tijekom uzimanja NSAIL dramatično promijenio. Ako je ranije fokus bio na razvoju takozvane NSAID gastropatije, koju karakterizira oštećenje gornjeg gastrointestinalnog trakta, sada istraživači kao sigurnosni parametar razmatraju stanje cijele probavne cijevi. Ovaj pristup je sasvim logičan, jer NSAIL mogu uzrokovati komplikacije ne samo na želucu i početnim dijelovima duodenuma, već i na tankom i debelom crijevu. Štaviše, ova patologija se često manifestira suptilnim gubitkom krvi, čiji izvor mogu biti teško dijagnosticljive promjene na sluznici jejunala, koje dovode do razvoja klinički izražene anemije s nedostatkom željeza (IDA).

Primjer modernog integriranog pristupa procjeni gastrointestinalnih komplikacija uzrokovanih NSAID-ima je rad Gurkirpal Singh et al. To je meta-analiza 52 RCT-a (n=51048) u kojima se poredi celekoksib sa placebom i n-NSAIL-ima – pretežno sa diklofenakom, ibuprofenom i naproksenom. Prema dobijenim rezultatima, učestalost komplikacija iz gastrointestinalnog trakta, uključujući gastrointestinalna krvarenja i perforacije gornjeg i donjeg gastrointestinalnog trakta, čir na želucu i dvanaestopalačnom crevu, kao i IDA, tokom uzimanja celekoksiba iznosila je 1,8%. Ovo je bilo nešto (nije značajno) više od placeba sa 1,2%, ali mnogo niže nego kod "tradicionalnih" lijekova sa 5,3% (p<0,0001) .

Godine 2010. objavljeni su rezultati RCT CONDOR-a (Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in pacijenata sa osteoartritisom i reumatoidnim artritisom), studije koja je nesumnjivo jedan od najsjajnijih i najiščekivanijih naučnih događaja poslednjih godina. Ovaj obimni rad objektivno je dokazao prednost celekoksiba u odnosu na n-NSAIL i omogućio da se da jasan odgovor na pitanje koje dugo muči praktičare i organizatore medicine: šta je sigurnije u smislu razvoja gastrointestinalnih komplikacija trakt - c-NSAID ili "tradicionalni" lijekovi u kombinaciji sa protonskim inhibitorima? pumpama (IPP). Štoviše, odgovor na ovo pitanje dobiven je upravo sa stanovišta modernog integriranog pristupa procjeni stanja probavnog trakta.

U ovoj studiji, 4481 pacijent sa RA ili OA koji su imali faktore rizika za NSAIL gastropatiju (anamneza čira ili starost preko 60 godina), ali nisu bili inficirani H. pylori, primali su celekoksib 400 mg/dan ili diklofenak 150 mg tokom 6 meseci. + omeprazol 20 mg. Prema dobivenim podacima, kombinacija "tradicionalnih" NSAID-a i IPP-a bila je očito inferiorna u svojoj sigurnosti u odnosu na c-NSAID. Tako se pokazalo da je broj ozbiljnih komplikacija iz gastrointestinalnog trakta pri korišćenju kombinacije bio znatno veći: čir na želucu/duodenusu pojavio se kod 20 i 5 pacijenata, anemija deficijencije gvožđa - kod 77 i 15, a otkazivanje lečenja zbog komplikacija iz gastrointestinalnog trakta potrebno je 8 i 6% pacijenata (str<0,001) .

Snažan, iako ne toliko važan u poređenju sa CONDOR-om, dokaz relativne sigurnosti celekoksiba u odnosu na patologiju tankog crijeva bila je studija Jay L. Goldstein et al. Ovaj rad se zasniva na primjeni tehnike endoskopije kapsule. U studiji, 356 dobrovoljaca koji su bili podvrgnuti endoskopiji kapsule i nisu imali dokaze o bolesti tankog crijeva primali su celekoksib 400 mg, naproksen 1000 mg + omeprazol 20 mg ili placebo tokom dvije sedmice. Prema dobijenim rezultatima, sa istom učestalošću uočene su promjene u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta. Međutim, u odnosu na patologiju tankog crijeva situacija je bila drugačija. Za vrijeme uzimanja celekoksiba broj pacijenata sa utvrđenim oštećenjem sluznice tankog crijeva bio je značajno manji u odnosu na pacijente koji su primali naproksen - 16 i 55% (p<0,001), хотя и больше в сравнении с плацебо (7%) .

Gastrointestinalna sigurnost etorikoksiba, prema RCT-ima

Etorikoksib, kao i celekoksib, stvoren je da bi se riješio negativnih učinaka NSAIL-a na gastrointestinalni trakt. Do danas, etorikoksib je najselektivniji inhibitor COX-2. Sigurnost u odnosu na gastrointestinalni trakt (tačnije, značajno manji rizik od razvoja komplikacija u odnosu na n-NSAIL) je njegova glavna prednost, što potvrđuje niz velikih studija organiziranih u skladu sa svim zahtjevima utemeljenih na dokazima. lijek. Međutim, postoje neka sporna pitanja na koja moramo skrenuti pažnju.

Meta-analiza podataka iz RCT-a završena do 2003. godine (ukupno 5441 pacijent), koja je upoređivala sigurnost etorikoksiba i niza n-NSAIL kod pacijenata sa RD, pokazala je značajno nižu incidencu opasnih gastrointestinalnih komplikacija pri upotrebi ovog lijeka. . Ukupna incidencija gastrointestinalnog krvarenja, perforacija i klinički izraženih ulkusa pri uzimanju etorikoksiba 60-120 mg iznosila je 1,24%, dok je kod primjene komparatora (diklofenak, naproksen, ibuprofen) - 2,48% (p<0,001) .

Jasna potvrda veće sigurnosti etorikoksiba u odnosu na razvoj NSAID gastropatije bila su 2 velika dvanaestonedjeljna RCT-a (n = 742 i n = 680), kojima je procijenjena incidencija endoskopskih ulkusa kod pacijenata sa RA i OA koji su uzimali etorikoksib. u dozi od 120 mg, ibuprofena 2400 mg, naproksena 1000 mg ili placeba. Ukupna učestalost čira na želucu i dvanaestopalačnom crevu tokom uzimanja etorikoksiba iznosila je 8,1 i 7,4%, što je više od 2 puta manje u odnosu na n-NSAIL - 17 i 25,3% (p<0,001), хотя и выше в сравнении с плацебо (1,9 и 1,4%). Следует отметить, что прием эторикоксиба не увеличивал выделение крови с калом, в то время как на фоне ибупрофена кровопотеря возрастала более чем в 3 раза (3,26, p<0,001) .

Najvažniji test zasluga etorikoksiba bio je istraživački program MEDAL (Multinacionalni dugoročni program etorikoksiba i diklofenaka artritisa). Ovo je najveća i najduža studija o nesteroidnim protuupalnim lijekovima u svjetskoj praksi – obuhvatila je 34.701 pacijenta sa OA i RA, koji su u prosjeku kontinuirano uzimali etorikoksib u dozi od 60 ili 90 mg, odnosno diklofenak 150 mg/dan u prosjeku 1,5 godina. MEDAL dizajn je modelirao stvarnu kliničku praksu i omogućio upotrebu gastroprotektora kod pacijenata sa teškim faktorima rizika za gastropatiju NSAID, kao i niske doze aspirina u prisustvu kardiovaskularnih faktora rizika.

Dobijeni rezultati su potvrdili najbolju podnošljivost etorikoksiba. Ukupna incidencija komplikacija iz gastrointestinalnog trakta pri upotrebi ovog lijeka bila je značajno niža u odnosu na diklofenak - 1,0 odnosno 1,4% (p<0,001). Число отмен терапии из-за осложнений со стороны ЖКТ также было значительно ниже при использовании эторикоксиба и достигало (в зависимости от дозы и диагноза) 8,6%, в то время как в контрольной группе составляло до 11,2% (р<0,001) .

Istovremeno, broj epizoda gastrointestinalnog krvarenja i perforacija tokom uzimanja etorikoksiba i diklofenaka bio je skoro isti - 0,3 i 0,32 na 100 pacijenata/god. Ova činjenica je donekle zbunjujuća, jer se upravo smanjenje rizika od opasnih komplikacija iz gastrointestinalnog trakta smatra glavnom prednošću etorikoksiba u odnosu na "tradicionalne" NSAIL. Naravno, postoji potpuno racionalno objašnjenje za ovaj rezultat: značajan dio pacijenata primao je niske doze aspirina (a poznato je da značajno povećava rizik od razvoja komplikacija iz gastrointestinalnog trakta kada se koriste c-NSAID). Osim toga, podjednako značajan dio pacijenata je primao IPP, koji su "štitili" pacijente sa faktorima rizika za NSAID gastropatiju i koji su uzimali diklofenak.

Teže je objasniti još jednu činjenicu - pokazalo se da se učestalost komplikacija iz donjeg gastrointestinalnog trakta također nije razlikovala kod uzimanja etorikoksiba i diklofenaka. Njihov ukupan broj iznosio je 0,32 i 0,38 na 100 pacijenata/godina, a najčešće od ovih komplikacija bila su crijevna krvarenja - 0,19 i 0,23 epizode, respektivno. I ovdje se više ne može govoriti o ulozi PPI, jer gastroprotektori štite samo gornji gastrointestinalni trakt.

Gastrointestinalna sigurnost meloksikama i nimesulida, prema RCT-ima

U našoj zemlji se meloksikam i nimesulid obično svrstavaju u selektivne NSAIL. Iako se s tim slažu daleko svi stručnjaci, teško da ima smisla ulaziti u terminološku raspravu, tim više što za kliničku praksu nije važan naziv lijeka u skladu s jednom ili drugom klasifikacijom, već stvarni nivo njegovog sigurnost.

Gastrointestinalna sigurnost meloksikama je opsežno ispitana. Nema sumnje da se ovaj lijek bolje podnosi od n-NSAIL-a, ali to vrijedi samo ako se koristi u dozi od 7,5 mg/dan. Takav zaključak može se izvući na osnovu podataka iz dva velika četveronedeljna RCT-a (ukupno skoro 18 hiljada pacijenata) - MELISSA i SELECT (Sigurnost i efikasnost velike evaluacije terapije COX-inhibicijom kod osteoartritisa). Tako je u studiji MELISSA (n=9323), uzimanje meloksikama u dozi od 7,5 mg značajno rjeđe od diklofenaka od 100 mg izazvalo neželjene efekte na gastrointestinalni trakt - 13,3 i 18,7%, uključujući i one koje zahtijevaju prekid terapije - 3,0 i 6,1% (str<0,001). При этом серьезные осложнения со стороны ЖКТ на фоне приема мелоксикама отмечались недостоверно реже - 5 и 7 случаев соответственно. РКИ SELECT (n=8656) имело аналогичный дизайн, однако в качестве сравнения использовался пироксикам в дозе 20 мг. Это исследование показало достоверное преимущество мелоксикама в отношении риска развития серьезных осложнений со стороны ЖКТ, возникших у 7 и 16 больных соответственно (р<0,05). Так же, как и в MELISSA, диспепсия и связанные с ней эпизоды отмены терапии достоверно чаще отмечалась у больных, получавших препарат сравнения - 10,3 и 3,8% против 15,4 и 5,3% соответственно (р<0,001).

Međutim, dugotrajne studije koje su ispitivale sigurnost viših doza meloksikama - 15 mg i 22,5 mg / dan - nisu otkrile značajne razlike u učestalosti opasnih komplikacija iz gastrointestinalnog trakta između ovog lijeka i diklofenaka. To jasno pokazuju rezultati meta-analize 28 RCT-ova (n = 24196), u kojima je meloksikam uspoređen sa n-NSAIL: učestalost gastrointestinalnog krvarenja pri dozi od 7,5 mg/dan iznosila je 0,03%, a 15 mg - već 0,2%, dok na pozadini uzimanja diklofenaka u dozi od 100-150 mg / dan - 0,15%.

Relativna sigurnost nimesulida nije ispitana u RCT-ovima koji su po veličini usporedivi s onima za celekoksib, etorikoksib i meloksikam. U isto vrijeme, u Europi i Rusiji provedeno je puno rada na procjeni terapijskog učinka i podnošljivosti nimesulida kod raznih bolesti. Među njima su dugotrajne studije nimesulida u trajanju od 6-12 mjeseci kod pacijenata sa OA. Njihovi rezultati pokazuju da je ukupan broj komplikacija iz gastrointestinalnog trakta pri upotrebi nimesulida značajno manji nego kod uzimanja n-NSAIL. Međutim, riječ je samo o dispepsiji ili nekomplikovanim ulkusima. Budući da je broj pacijenata u ovim studijama bio relativno mali (od nekoliko desetina do 300), u ovim studijama nisu se mogli dobiti jasni podaci o smanjenju rizika od opasnih komplikacija iz gastrointestinalnog trakta, poput krvarenja.

Nemamo informacije o velikim i dobro organiziranim ispitivanjima meloksikama i nimesulida na osnovu rutinske endoskopije gornjeg gastrointestinalnog trakta za sve pacijente uključene u njih (tzv. endoskopske studije). Za ove lijekove također nema jasnih podataka o riziku od komplikacija iz donjeg gastrointestinalnog trakta.

Kardiovaskularne komplikacije uz primjenu celekoksiba, etorikoksiba, meloksikama i nimesulida, prema RCT-ima

Nakon zloglasne „krize koksiba“, rizik od kardiovaskularnih komplikacija pri upotrebi celekoksiba i etorikoksiba postao je područje pomne pažnje istraživača i medicinskih organizatora.

Prema meta-analizi RCT-a (n=33763), u kojoj se celekoksib u dozi od 200 do 800 mg/dan koristio za liječenje boli povezanih s reumatološkom patologijom, rizik od kardiovaskularnih događaja uz primjenu ovog predstavnika koksiba nije premašio onaj n-NSAIL. Ukupno, kardiovaskularne komplikacije nastale su tokom uzimanja celekoksiba i n-NSAIL kod 0,96 i 1,12% pacijenata, od čega akutna koronarna smrt - u 0,21 i 0,41%, infarkt miokarda - u 0,57 i 0,34% i ishemijski moždani udar18 - u i 0,34%.

Od velikog značaja za procjenu kardiovaskularne sigurnosti NSAIL-a je rizik od destabilizacije arterijske hipertenzije. S jedne strane, krvni pritisak je lako podložan instrumentalnoj kontroli, pa se stoga može smatrati vrlo pogodnim pokazateljem negativnog učinka NSAIL-a na kardiovaskularni sistem. S druge strane, arterijska hipertenzija je jedan od najvažnijih faktora rizika za kardiovaskularne događaje.

S tim u vezi, od velikog interesa je rad Williama B. Whitea i saradnika, koji su procijenili učinak celekoksiba u dozi od 400 mg/dan i placeba na nivo krvnog pritiska (prema dnevnom praćenju krvnog pritiska). Studijsku grupu činilo je 178 pacijenata koji su primali efikasnu antihipertenzivnu terapiju (lizinopril 10-40 mg/dan). Nakon 4 nedelje posmatranja nije zabeležena značajna negativna dinamika krvnog pritiska, kako u glavnoj tako i u kontrolnoj grupi - promena sistolnog krvnog pritiska (SBP) je u proseku iznosila 2,6±0,9 i 1,0±1,0, a dijastolnog (DBP) - 1,5±0,6 i 0,3±0,6 mm Hg. Art. respektivno. Istovremeno, omjer pacijenata kod kojih je tokom kontrolnog dnevnog praćenja krvnog tlaka zabilježeno njegovo povećanje u prosjeku više od 5 mm Hg. Art., ispostavilo se da je isti.

Važni rezultati su dobijeni u RCT CRESCENT (Celecoxib rofecoxib efficacy and safety in comorbidities evaluation trial), koji je procijenio učinak celekoksiba na krvni tlak kod pacijenata s visokim kardiovaskularnim rizikom. U rad je uključeno 411 pacijenata sa osteoartritisom i dijabetes melitusom tipa 2 koji su imali kontroliranu arterijsku hipertenziju. Prema dizajnu studije, primali su celekoksib 200 mg, rofekoksib 25 mg ili naproksen 1000 mg/dan tokom 6 nedelja. Destabilizacija arterijske hipertenzije (srednje povećanje SBP iznad 135 mm Hg) tokom uzimanja celekoksiba uočeno je kod 16% pacijenata, dok je tokom uzimanja naproksena - kod 19%, a rofekoksiba - kod 30%. Dakle, celekoksib je utjecao na krvni tlak čak i u manjoj mjeri od općeprihvaćenog standarda kardiovaskularne sigurnosti, naproksena.

Etorikoksib je također opširno proučavan zbog rizika od razvoja kardiovaskularnih komplikacija. Analiza studija pre registracije (faza IIb/III) u kojima je upoređivana efikasnost i sigurnost etorikoksiba sa placebom i n-NSAIL kod pacijenata sa osteoartritisom, reumatoidnim artritisom, ankilozirajućim spondilitisom i bolom u donjem delu leđa nije pokazala značajan rizik. Među oko 6500 pacijenata uključenih u ove studije, kardiovaskularne nezgode su zabilježene kod 64 osobe. Pokazalo se da nema značajne razlike između etorikoksiba i placeba u pogledu rizika od razvoja ove patologije (relativni rizik (RR) 1,11; 0,32-3,81). U poređenju sa ibuprofenom i diklofenakom, etorikoksib je bio povezan sa nižom incidencom kardiovaskularnih događaja (RR 0,83; 0,26-2,64), iako je bio inferioran u odnosu na naproksen (RR 1,70; 0,91-3,18).

Glavni test kardiovaskularne podnošljivosti etorikoksiba bila je gore pomenuta MEDAL studija. Treba napomenuti da je studijska grupa bila ozbiljno opterećena kardiovaskularnim faktorima rizika. Uz srednju starost od 63,2 godine, oko 41% u svakoj grupi bilo je starije od 65 godina, a po 38% imalo je 2 ili više standardnih faktora rizika za kardiovaskularne komplikacije. U obje grupe, oko 47% pacijenata patilo je od dijagnosticirane arterijske hipertenzije. Ipak, učestalost kardiovaskularnih komplikacija pri uzimanju etorikoksiba i diklofenaka bila je ista – samo 320 i 323 epizode (1,24 i 1,3 slučaja na 100 pacijenata/godina). Broj smrtnih slučajeva povezanih sa kardiovaskularnim komplikacijama pokazao se istim - po 43 (0,26%).

Međutim, etorikoksib je imao izrazito negativan učinak na krvni tlak. Dakle, za etorikoksib i diklofenak prosječno povećanje sistolnog/dijastoličkog tlaka bilo je 3,4-3,6/1,0-1,5 i 0,9-1,9/0,0-0,5 mm Hg. Art. respektivno. Terapija je prekinuta zbog razvoja ili destabilizacije arterijske hipertenzije kod 2,2-2,5% pacijenata koji su primali etorikoksib, a kod 0,7-1,6% pacijenata koji su primali diklofenak.

Kardiovaskularna sigurnost meloksikama nije dobro proučena. Gotovo sve studije ovog lijeka provedene su 1990-ih, kada nije bilo aktivne pažnje na problem kardiovaskularnih komplikacija NSAIL. S druge strane, najveći RCT - MELISSA i SELECT - su suviše kratkoročni da bi otkrili značajnu razliku u učestalosti takvih komplikacija između meloksikama i komparatora.

Podaci iz placebom kontroliranih RCT-a ne pokazuju razliku između meloksikama i placeba u pogledu utjecaja na razvoj tromboembolijskih komplikacija, međutim, ove studije su kratkotrajne i male.

Prema metaanalizi 28 RCTs (10.709 pacijenata liječenih meloksikamom 7,5 mg, 4644 meloksikama 15 mg i 5957 diklofenakom 100-150 mg), incidencija kardiovaskularnih događaja sa meloksikamom 7,5 mg bila je 15% - 0,19%, a za diklofenak - 0,22%.

Ne postoje jasni podaci o kardiovaskularnoj sigurnosti nimesulida na osnovu rezultata kontrolisanih kliničkih ispitivanja.

Poređenje sigurnosti različitih c-NSAIL, prema RCT-ima

Kao što je gore navedeno, vrlo je malo kliničkih studija koje direktno upoređuju efikasnost i sigurnost NSAIL. Jedna takva studija je poređenje etorikoksiba 30 mg/dan i celekoksiba 200 mg/dan u dva dobro dizajnirana, multicentrična, šestomjesečna RCT-a. Lijekovi su davani pacijentima sa OA, pri čemu je 477 pacijenata primalo etorikoksib, 488 celekoksib i 244 placebo. Broj komplikacija se nije značajno razlikovao – ukupno je terapija prekinuta zbog neželjenih dejstava kod 3,9, 4,1 i 7,4% pacijenata, dok su problemi sa gastrointestinalnim traktom zahtevali prekid lečenja kod 1,3, 0,82 i 2,0% pacijenata. pacijenata. Postojale su samo dvije ozbiljne komplikacije iz gastrointestinalnog trakta - po jedna pri uzimanju etorikoksiba i celekoksiba (klinički izraženi čirevi). Broj kardiovaskularnih komplikacija nije se razlikovao - za cijelo vrijeme zabilježene su samo 3 takve epizode (2 na celekoksibu i 1 na etorikoksibu). Istovremeno, razvoj ili destabilizacija arterijske hipertenzije zahtijevao je prekid liječenja kod 4% pacijenata koji su primali etorikoksib, kod 2,5% pacijenata koji su primali celekoksib i kod 0,8% pacijenata na placebu.

Nismo uspjeli pronaći informacije o dobro osmišljenim studijama koje upoređuju sigurnost nimesulida, celekoksiba i etorikoksiba. Moguće je uporediti učestalost komplikacija koje se javljaju na pozadini meloksikama i nimesulida prema gornjoj meta-analizi 19 RCT-ova izvedenih u Kini (n = 4657). Prema njegovim rezultatima, meloksikam se pokazao sigurnijim: ukupan broj komplikacija prilikom njegove upotrebe bio je 10,2% (4,2-16,2%), dok je na nimezulidu bio 2 puta više - 20,2% (16,0-24,3%). Poređenja radi, primena diklofenaka je bila praćena komplikacijama kod 19,3% (11,9-26,7%) pacijenata. Nažalost, teško je procijeniti nivo značaja ove najzanimljivije studije zbog teškoće pristupa primarnim izvorima (članak na kineskom).

Poređenje sigurnosti različitih c-NSAIL, prema populacijskim i retrospektivnim opservacijskim studijama

Velike epidemiološke i retrospektivne opservacijske studije su najvažniji izvor objektivnih informacija o nivou sigurnosti lijekova u stvarnoj kliničkoj praksi. Studije ove vrste omogućavaju upoređivanje rizika od razvoja gastrointestinalnih i kardiovaskularnih komplikacija pri korištenju različitih c-NSAIL, čime se nadoknađuje nedovoljan broj uporednih RCT-ova.

Dakle, uporedni rizik od gastrointestinalnog krvarenja kada se koristi celekoksib, meloksikam i nimesulid može se procijeniti iz rezultata studije Joan-Ramon Laporte et al. (slučaj - kontrola). Za svoje proračune autori su koristili podatke o 2813 epizoda ove teške komplikacije, od kojih su 7193 pacijenta činila odgovarajuću kontrolu. Relativni rizik od krvarenja bio je najmanji za celekoksib - 0,3, značajno veći za meloksikam - 5,7 i nimesulid - 3,2. Na primjer, diklofenak je bio povezan sa sličnim rizikom, RR od 3,7.

Rezultati meta-analize koja je proučavala uporedni rizik od gastrointestinalnog krvarenja za najpopularnije NSAIL u Evropi u skladu sa podacima svih velikih populacijskih studija koje su od 2000. do 2008. objavili Elvira L. Masso Gonzalez et al. dokazano: meloksikam je jasno inferioran u odnosu na celekoksib: rizik od krvarenja za njega je bio 4,2 (nešto veći nego za diklofenak - 4,0), a za celekoksib - 1,4. Zanimljivo je napomenuti da je u ovoj studiji jedan od predstavnika n-NSAIL - aceklofenak - pokazao nizak rizik od gastrointestinalnog krvarenja, sličan celekoksibu - 1,42.

Britanski naučnici sproveli su retrospektivnu analizu uporedne sigurnosti meloksikama i celekoksiba. Proučavali su učestalost klinički značajnih komplikacija iz gastrointestinalnog trakta na pozadini meloksikama (19.111 pacijenata (1996.-1997.)) i celekoksiba (17.567 pacijenata (2000.)) u stvarnoj kliničkoj praksi. Prema dobijenim podacima, bilo kakva gastrointestinalna komplikacija uočena je kod 7,2% pacijenata liječenih meloksikamom i kod 6,0% pacijenata liječenih celekoksibom. Krvarenje i perforacija ulkusa prilikom uzimanja meloksikama u odnosu na celekoksib javljali su se 2 puta češće - kod 0,4 odnosno 0,2% pacijenata. Uzimajući kao 1,0 rizik od razvoja gastrointestinalnog krvarenja pri uzimanju n-NSAIL, nakon ponovnog izračunavanja podataka uzimajući u obzir prisustvo faktora rizika (c-NSAIL su se češće propisivali kod pacijenata sa visokim rizikom), smanjenje sličnog rizika kod meloksikama iznosio je 14%, a za celekoksib - 62%.

Nažalost, etorikoksib se vrlo rijetko pojavljuje u populacijskim studijama, vjerovatno zato što se ovaj lijek koristi relativno nedavno. Međutim, može se navesti retrospektivna studija tajlandskih naučnika koja upoređuju sigurnost ovog lijeka i celekoksiba. Autori su posmatrali kohortu od 1030 pacijenata koji su redovno primali NSAIL od 2004. do 2007. godine - 31,6% n-NSAIL (koji su, inače, uključivali nimesulid i meloksikam), 35,2% - celekoksib i 33,2% % - etorikoksib. Uzimajući rizik od komplikacija iz gastrointestinalnog trakta kada se koriste n-NSAID kao 1,0, izračunali su da je rizik od razvoja ove patologije za celekoksib 0,36, a za etorikoksib - 0,52.

Niz epidemioloških studija provedenih posljednjih godina u različitim dijelovima svijeta omogućava procjenu uporednog nivoa rizika od kardiovaskularnih komplikacija pri upotrebi različitih c-NSAIL. Istina, većina informacija o ovom pitanju dobijena je za celekoksib i meloksikam, dok se etorikoksib i nimesulid pojavljuju samo u nekoliko radova.

Tabela 1. Rizik od komplikacija iz gastrointestinalnog trakta i kardiovaskularnog sistema uz primjenu selektivnih i neselektivnih NSAIL, prema kliničkim studijama


	Droga

	Celecoxib	Etorikoksib	Meloksikam	Nimesulide

Ukupna stopa komplikacija iz gastrointestinalnog trakta (uključujući dispepsiju)	Značajno niže uporedio sa n-NSAIL	Značajno niže uporedio sa n-NSAIL	Značajno niže uporedio sa n-NSAIL	Značajno niže uporedio sa n-NSAIL
Ozbiljne komplikacije iz gornjeg gastrointestinalnog trakta	Značajno niže uporedio sa n-NSAIL	Značajno niže uporedio sa n-NSAIL	Ispod u poređenju sa n-NSAIL u dozi od 7,5 mg; u većim dozama nije drugačije od n-NSAIL	nepoznato
Endoskopski ulkusi	Značajno niže uporedio sa n-NSAIL	Značajno niže uporedio sa n-NSAIL	nepoznato*	nepoznato*
Ozbiljne komplikacije iz donjeg gastrointestinalnog trakta	Značajno niže u poređenje sa n-NSAIL	Nije drugačije od n-NSAIL (diklofenak)	nepoznato	nepoznato
Kardiovaskularne komplikacije	Nije drugačije od n-NSAIL	Nije drugačije od n-NSAIL**	Nije drugačije od n-NSAIL	Nije drugačije od n-NSAIL

* Postoje odvojene otvorene kratkoročne ili retrospektivne studije koje pokazuju manji rizik od razvoja endoskopskih ulkusa pri upotrebi nimesulida i meloksikama u odnosu na n-NSAIL, ali nivo izvršenja ovih studija nije previsok.
** Ima izrazito negativan učinak na destabilizaciju arterijske hipertenzije.

Posljednja velika populacijska studija o komparativnoj kardiovaskularnoj sigurnosti NSAIL-a bila je rad danskih naučnika koji su 2010. objavili Emil Loldrup Fosbol et al. analizirao je učestalost kardiovaskularnih događaja kod 1.028.427 naizgled zdravih stanovnika Danske koji nisu bili hospitalizirani zbog bilo koje bolesti u 5 godina prije studije. Gotovo polovina njih je primala najmanje jedan NSAID između 1997. i 2005.: 301.001 je primalo ibuprofen, 172.362 je primalo diklofenak, 40.904 je primalo naproksen, 16.079 je primalo rofekoksib, a 15.599 je primalo celekoksib. Od 545.945 pacijenata, 2.204 osobe su umrle od patologije kardiovaskularnog sistema. Upoređujući učestalost kardiovaskularnih komplikacija između osoba koje su primale i ne primale NSAIL, autori su utvrdili relativni rizik od razvoja ove patologije za različite lijekove ove grupe lijekova. Dakle, rizik od smrti od kardiovaskularnih uzroka nije povećan za naproksen, ibuprofen i celekoksib - RR 0,84 (0,50-1,42), RR 1,08 (0,90-1,29) i RR 0,92 (0,56-1,51), respektivno, ali je bio značajno veći za rofekoksib - RR 1,66 (1,06-2,59) i posebno za diklofenak - RR 1,91 (1,62-2,42). Rezultati analize rizika od razvoja određenih komplikacija - kardio- i cerebrovaskularnih - pokazali su se vrlo zanimljivim. Rizik od koronarne smrti i nefatalnog infarkta miokarda povećan je za ibuprofen, diklofenak i oba koksiba - 1,52, 1,82, 1,72, 1,93, respektivno. Samo naproksen nije bio povezan sa povećanim rizikom od 0,98. Ali uzimanje naproksena jasno je povećalo rizik od fatalnog i nefatalnog moždanog udara - 1,91, čak i više od diklofenaka - 1,71; Činilo se da su ibuprofen, rofekoksib i celekoksib značajno sigurniji, sa RR od 1,29, 1,14 i 1,2, respektivno. Kao što se može vidjeti, celekoksib se u svakom pogledu pokazao sigurnijim u odnosu na kardiovaskularni sistem od diklofenaka.

Nivo kardiovaskularnog rizika uz upotrebu različitih c-NSAIL može se uporediti na osnovu podataka iz epidemioloških studija sprovedenih u SAD (Gurkirpal Singh et al.: 15343 pacijenata sa infarktom miokarda, 61372 kontrola) i Finskoj (Arja Helin-Salmivaara et al. al.: 33309 pacijenata sa infarktom miokarda, 138949 - kontrola). U obje studije, meloksikam je pokazao nešto veći rizik od infarkta miokarda (1,32, 1,25) u odnosu na celekoksib (1,09, 1,06) i diklofenak (1,05, 1,35).

Slične rezultate pokazao je rad Patricia McGettigan i David Henry, koji su sproveli meta-analizu podataka iz 17 studija slučaj-kontrola: 86.193 pacijenata sa IM i 527.236 kontrola; 6 kohortnih studija: 75520 c-NSAID, 375619 n-NSAID i 594720 kontrola. Relativni rizik od infarkta miokarda za celekoksib je bio 1,06, za meloksikam - 1,25.

Procjena kardiovaskularnog rizika povezanog s uzimanjem nimesulida, očigledno, može biti ograničena samo radom Arja Helin-Salmivaara et al. Nimesulid je pokazao učestalost infarkta miokarda sličnu kao i drugi NSAIL (OR 1,69); kada su uzimali celekoksib, ovaj pokazatelj je bio niži (OR 1,09).

Tabela 2. Rizik od komplikacija iz gastrointestinalnog trakta i kardiovaskularnog sistema uz primjenu selektivnih i neselektivnih NSAIL, prema populacijskim i retrospektivnim opservacijskim studijama


Droga	Opcije procjene sigurnosti

	Ozbiljne gastrointestinalne komplikacije	Kardiovaskularne nezgode

Celecoxib	Značajno niže u poređenju sa n-NSAIL, meloksikamom i nimezulidom	Niže u odnosu na diklofenak, ali viši od naproksena
Etorikoksib	Nema podataka	Nema podataka
Meloksikam	Ne razlikuje se od n-NSAIL	Približno jednak ostalim NSAIL, uključujući celekoksib
Nimesulide	Ne razlikuje se od n-NSAIL (diklofenak, ibuprofen, naproksen)	Približno jednak ostalim NSAIL, uključujući celekoksib

Prema citiranoj retrospektivnoj analizi provedenoj u Velikoj Britaniji, ukupan broj kardiovaskularnih događaja uz primjenu celekoksiba je neznatno (ali ne značajno) veći u odnosu na meloksikam, - incidencija kardiovaskularnih problema bila je 0,16 i 0,1%, cerebrovaskularnih - 0,39 i 0,27% respektivno. Istovremeno, tromboza perifernih žila javlja se sa istom učestalošću - 0,1%.

Zaključak

Dakle, do danas, prema kliničkim, retrospektivnim opservacijskim i populacijskim studijama, celekoksib je najsigurniji među c-NSAIL. U poređenju sa „tradicionalnim“ NSAIL, dokazano je da ima značajno manji rizik od razvoja komplikacija iz gastrointestinalnog trakta, kako u gornjim delovima (krvarenje, endoskopski čirevi, dispepsija) tako i u donjim (enteropatija, crevna krvarenja, gvožđe). anemija deficita povezana s povećanom propusnošću crijeva). Prema opservacijskim retrospektivnim i epidemiološkim studijama, u stvarnoj kliničkoj praksi je manja vjerovatnoća da će celekoksib uzrokovati ozbiljne komplikacije iz gastrointestinalnog trakta nego meloksikam i nimesulid (Tabela 1).

Na populacijskom nivou, osobe koje uzimaju celekoksib (kao i druge NSAIL, uključujući naproksen) imaju veći rizik od razvoja kardiovaskularnih komplikacija od ljudi koji nisu primali lijekove iz ove grupe. Međutim, ovaj rizik je nešto manji u odnosu na meloksikam i nimesulid (tabela 2).

Etorikoksib, kao i celekoksib, ima manju incidencu gastrointestinalnih komplikacija u odnosu na n-NSAIL. Ovaj stav potvrđuje niz dobro osmišljenih kliničkih studija. Međutim, govorimo samo o patologiji gornjih odjeljaka (krvarenje, endoskopski ulkusi, dispepsija). U odnosu na donji GI trakt, situacija sa etorikoksibom ostaje nejasna, jer rezultati najvećeg RCT ovog lijeka (MEDAL) nisu pokazali značajnu razliku u incidenci crijevnih komplikacija u odnosu na diklofenak.

Prema kliničkim studijama, rizik od razvoja kardiovaskularnih događaja tijekom uzimanja etorikoksiba ne razlikuje se od n-NSAIL. Međutim, u isto vrijeme, etorikoksib, za razliku od drugih c-NSAIL, jasno negativno utječe na krvni tlak, doprinoseći destabilizaciji arterijske hipertenzije.

Rezultati dva RCT istraživanja pokazali su da se etorikoksib ne razlikuje u incidenci gastrointestinalnih komplikacija od celekoksiba. Budući da se etorikoksib ne pojavljuje u velikim populacijskim ili retrospektivnim studijama, nije moguće uporediti stvarni rizik od razvoja komplikacija iz gastrointestinalnog trakta i kardiovaskularnog sistema tokom terapije etorikoksibom i drugim članovima grupe c-NSAIL.

Nema sumnje da se meloksikam i nimesulid općenito bolje podnose od n-NSAIL. Međutim, smanjenje incidencije ozbiljnih komplikacija iz gastrointestinalnog trakta dokazano je samo pri primjeni meloksikama u dozi od 7,5 mg, ali ne i pri visokim dozama. Situacija s nimezulidom i dalje nije sasvim jasna, jer još nisu dobiveni jasni dokazi o njegovoj većoj sigurnosti u odnosu na ozbiljne komplikacije iz gastrointestinalnog trakta. Nema uvjerljivih dokaza da meloksikam i nimesulid imaju manju vjerovatnoću da uzrokuju čireve gornjeg gastrointestinalnog trakta, kao i patologiju tankog i debelog crijeva, u usporedbi s n-NSAIL.

Populacione studije ne potvrđuju značajnu razliku u riziku od razvoja gastrointestinalnih i kardiovaskularnih komplikacija pri upotrebi meloksikama i nimesulida u odnosu na "tradicionalne" NSAIL.

Spisak korišćene literature

Reumatologija: kliničke smjernice / Ed. E.L. Nasonov. M.: GEOTAR-Media, 2010. 752 str.
Nasonov E.L. Nesteroidni protuupalni lijekovi (Perspektive primjene u medicini). M.: Anko, 2000. 142 str.
Karateev A.E., Yakhno N.N., Lazebnik L.B., Kukushkin M.L., Drozdov V.N., Isakov V.A., Nasonov E.L. Primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova: kliničke smjernice. M., IMA-PRESS, 2009. 167 str.
Ziegler S., Huscher D., Karberg K., Krause A, Wassenberg S, Zink A. Trendovi u liječenju i ishodi reumatoidnog artritisa u Njemačkoj 1997-2007: rezultati iz Nacionalne baze podataka njemačkih kolaborativnih centara za artritis // Ann. Rheum. Dis. Vol. 69. 2010. br. 10. str. 1803-1808.
Bingham C.O., Sebba A.I., Rubin B.R., Ruoff G.E., Kremer J., Bird S., Smugar S.S., Fitzgerald B.J., O’Brien K., Tershakovec A.M. Djelotvornost i sigurnost etorikoksiba 30 mg i celekoksiba 200 mg u liječenju osteoartritisa u dvije identično dizajnirane, randomizirane, placebo kontrolirane studije neinferiornosti // Reumatologija (Oxf.). Vol. 46. 2007. br. 3. str. 496-507.
Moore R.A., Derry S., McQuay H.J. Stope prekida liječenja u kliničkim ispitivanjima kod mišićno-skeletne boli: meta-analiza iz izvještaja o kliničkim ispitivanjima etorikoksiba // Arthritis Res. Ther. Vol. 10. 2008. br. 3. R53.
Shi W., Wang Y.M., Cheng N.N., Chen B.Y., Li D. Meta-analiza o učinku i nuspojavama na pacijente s osteoartritisom i reumatoidnim artritisom liječenih nesteroidnim protuupalnim lijekovima // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. Vol. 24. 2003. br. 11. str. 1044-1048.
Silverstein F.E., Faich G., Goldstein J.L. et al. Gastrointestinalna toksičnost celekoksiba u odnosu na nesteroidne protuupalne lijekove za osteoartritis i reumatoidni artritis: CLASS studija: randomizirano kontrolirano ispitivanje. Celekoxid dugoročna sigurnosna studija o artritisu // JAMA. Vol. 284. 2000. br. 10. str. 1247-1255.
Hawkey C., Kahan A., Steinbruck K., Alegre C., Baumelou E., Begaud B., Dequeker J., Isomaki H., Littlejohn G., Mau J., Papazoglou S. Gastrointestinalna podnošljivost meloksikama u odnosu na diklofenak kod pacijenata sa osteoartritisom. Međunarodna studijska grupa MELISSA. Meloxicam Large-scale International Study Safety Assessment // Br. J. Rheumatol. Vol. 37. 1998. br. 9. str. 937-945.
Singh G., Fort J.G., Goldstein J.L., Levy R.A., Hanrahan P.S., Bello A.E., Andrade-Ortega L., Wallemark C., Agrawal N.M., Eisen G.M., Stenson W.F., Triadafilopoulos G. Celekoksib naspram naproksena i diklofenaka kod pacijenata sa osteoartritisom: USPJEH-I studija // Am. J. Med. Vol. 119. 2006. br. 3. str. 255-266.
Moore R.A., Derry S., Makinson G.T., McQuay H.J. Podnošljivost i neželjeni događaji u kliničkim ispitivanjima celekoksiba u osteoartritisu i reumatoidnom artritisu: sistematski pregled i meta-analiza informacija iz izvještaja o kliničkim ispitivanjima kompanije // Arthritis Res. Ther. Vol. 7. 2005. br. 3. str. 644-665.
Simon L.S., Weaver A.L., Graham D.Y., Kivitz A.J., Lipsky P.E., Hubbard R.C., Isakson P.C., Verburg K.M., Yu S.S., Zhao W.W., Geis G.S. Protuupalni i gornji gastrointestinalni učinci celekoksiba kod reumatoidnog artritisa: randomizirano kontrolirano ispitivanje // JAMA. Vol. 282. 1999. br. 20. str. 1921-1928.
Emery P., Zeidler H., Kvien T.K., Guslandi M., Naudin R., Stead H., Verburg K.M., Isakson P.C., Hubbard R.C., Geis G.S. Celekoksib naspram diklofenaka u dugoročnom liječenju reumatoidnog artritisa: randomizirano dvostruko slijepo poređenje // Lancet. Vol. 354. 1999. br. 9196. str. 2106-2111.
Singh G., Triadafilopoulos G., Agrawal N., Makinson G., Li C., Nguyen H. Sigurnost bez granica: gornja i donja gastrointestinalna sigurnost celekoksiba u objedinjenoj analizi 52 prospektivna, randomizirana, dvostruko slijepa klinička ispitivanja s paralelnim grupama // Arthritis Rheum. Vol. 62. 2010. Suppl. 10. P. 2205.
Chan F.K., Lanas A., Scheiman J., Berger M.F., Nguyen H., Goldstein J.L. Celekoksib naspram omeprazola i diklofenaka u bolesnika s osteoartritisom i reumatoidnim artritisom (CONDOR): randomizirano ispitivanje // Lancet. Vol. 376. 2010. br. 9736. str. 173-179.
Goldstein J.L., Eisen G.M., Lewis B., Gralnek I.M., Zlotnick S., Fort J.G. Video endoskopija kapsule za prospektivnu procjenu ozljede tankog crijeva s celekoksibom, naproksenom plus omeprazolom i placebom // Clin. Gastroenterol. Hepatol. Vol. 3. 2005. br. 2. str. 133-141.
Ramey D.R., Watson D.J., Yu C., Bolognese J.A., Curtis S.P., Reicin A.S. Incidencija nuspojava gornjeg gastrointestinalnog trakta u kliničkim ispitivanjima etorikoksiba naspram. neselektivni NSAIL: ažurirana kombinirana analiza // Curr. Med. Res. Opin. Vol. 21. 2005. br. 5. str. 715-722.
Hunt R.H., Harper S., Watson D.J., Yu C., Quan H., Lee M., Evans J.K., Oxenius B. Gastrointestinalna sigurnost COX-2 selektivnog inhibitora etorikoskopioksiba procijenjena na kraju i analizom gornjih gastrointestinalnih događaja // Am. J. Gastroenterol. Vol. 98. 2003. br. 8. str. 1725-1733.
Cannon C.P., Curtis S.P., FitzGerald G.A., Krum H., Kaur A., Bolognese J.A., Reicin A.S., Bombardier C., Weinblatt M.E., van der Heijde D., Erdmann E., Laine L. Kardiovaskularni ishodi s etorikoksibom i diklofenakom u bolesnika s osteoartritisom i reumatoidnim artritisom u multinacionalnom programu Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Longterm (MEDAL): randomizirana usporedba // Lancet. Vol. 368. 2006. br. 9549. str. 1771-1781.
Laine L., Curtis S.P., Cryer B., Kaur A., Cannon C.P. Procjena sigurnosti etorikoksiba i diklofenaka u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta kod pacijenata s osteoartritisom i reumatoidnim artritisom u multinacionalnom programu za dugotrajni etorikoksib i diklofenak (MEDAL): randomizirana usporedba // Lancet. Vol. 369. 2007. br. 9560. str. 465-473.
Laine L., Curtis S.P., Langman M., Jensen D.M., Cryer B., Kaur A., Cannon C.P. Događaji u donjem dijelu gastrointestinalnog trakta u dvostruko slijepom ispitivanju selektivnog inhibitora ciklooksigenaze-2 etorikoksiba i tradicionalnog nesteroidnog protuupalnog lijeka diklofenaka // Gastroenterologija. Vol. 135. 2008. br. 5. str. 1517-1525.
Dequeker J., Hawkey C., Kahan A., Steinbruck K., Alegre C., Baumelou E., Begaud B., Isomaki H., Littlejohn G., Mau J., Papazoglou S. Poboljšanje gastrointestinalne podnošljivosti selektivnog inhibitora ciklooksigenaze (COX)-2, meloksikama, u usporedbi s piroksikamom: rezultati ispitivanja sigurnosti i djelotvornosti velikih razmjera terapija koje inhibiraju COX (SELECT) kod osteoartritisa // Br. J. Rheumatol. Vol. 37. 1998. br. 9. str. 946-951.
Yocum D., Fleischmann R., Dalgin P., Caldwell J., Hall D., Roszko P. Sigurnost i djelotvornost meloksikama u liječenju osteoartritisa: 12-tjedno, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje s višestrukim dozama. Meloxicam Osteoarthritis Investigators // Arch. Intern. Med. Vol. 160. 2000. br. 19. P. 2947-2954.
Furst D.E., Kolba K.S., Fleischmann R., Silverfield J., Greenwald M., Roth S., Hall D.B., Roszko P.J. Ispitivanje odgovora na dozu i sigurnosti meloksikama do 22,5 mg dnevno kod reumatoidnog artritisa: 12 sedmična multicentrična, dvostruko slijepa studija odgovora na dozu u odnosu na placebo i diklofenak // J. Rheumatol. Vol. 29. 2002. br. 3. str. 436-446.
Singh G., Lanes S., Triadafilopoulos G. Rizik od ozbiljnih gornjih gastrointestinalnih i kardiovaskularnih tromboembolijskih komplikacija s meloksikamom // Am. J. Med. Vol. 117. 2004. br. 2. str. 100-106.
Lucker P.W., Pawlowski C., Friedrich I., Faiella F., Magni E. Dvostruko slijepa, randomizirana, multicentrična klinička studija koja procjenjuje učinkovitost i podnošljivost nimesulida u usporedbi s etodalakom kod pacijenata koji boluju od osteoartritisa koljena // Eur. J. Rheumatol. Inflamm. Vol. 14. 1994. br. 2. str. 29-38.
Huskisson E.C., Macciocchi A., Rahlfs V.W., Bernstein R.M., Bremner A.D., Doyle D.V., Molloy M.G., Burton A.E. Nimesulid u odnosu na diklofenak u liječenju osteoartritisa kuka ili koljena: aktivna kontrolirana studija ekvivalencije // Curr. Ther. Res. Vol. 60. 1999. br. 5. str. 253-265.
Kriegel W., Korff K.J., Ehrlich J.C., Lehnhardt K., Macciocchi A., Moresino C., Pawlowski C. Dvostruko slijepa studija koja uspoređuje dugoročnu učinkovitost COX-2 inhibitora nimesulida i naproksena kod pacijenata s osteoartritisom // Int. J.Clin. Prakt. Vol. 55. 2001. br. 8. str. 510-514.
Bradbury F. Koliko je važna uloga ljekara u pravilnoj upotrebi lijeka? Opservacijska kohortna studija u općoj praksi // Int. J.Clin. Prakt. Vol. 58. 2004. Suppl. s144. P. 27-32.
Minuškin O.N. Primjena lijeka "Nise" kod pacijenata koji pate od kombinirane patologije zglobova i lezija gornjeg gastrointestinalnog trakta // Znanstveno-praktična. reumatol. 2003. br. 5. S. 72-76.
Karateev A.E., Karateev D.E., Luchikhina E.L., Nasonov E.L., Bagirova G.G., Barsukova N.A., Voevodina T.S., Volkorezov I.A., Konovalova N.V., Negmetzyanova E.S., Peshekhonova A.K., Peshekhonova A.K., Yakus G.P. Učinkovitost i sigurnost monoterapije visokim dozama NSAIL u ranom artritisu (otvoreno randomizirano kontrolirano 4-tjedno istraživanje o djelotvornosti visokih i srednjih terapijskih doza nimesulida i diklofenaka u ranom artritisu: preliminarni podaci) // BC. T. 14. 2006. br. 25. S. 1805-1809.
Karateev A.E., Karateev D.E., Nasonov E.L. Gastroduodenalna tolerancija na nimesulid (NIMESIL, Berlin Chemie) kod pacijenata sa anamnezom ulkusa: prva prospektivna studija o sigurnosti selektivnih inhibitora COX-2 kod pacijenata sa visokim rizikom od razvoja gastropatije izazvane NSAIL. reumatol. 2003. br. 1. S. 45-48.
White W.B., West C.R., Borer J.S., Gorelick P.B., Lavange L., Pan S.X., Weiner E., Verburg K.M. Rizik od kardiovaskularnih događaja u pacijenata koji primaju celekoksib: meta-analiza randomiziranih kliničkih ispitivanja // Am. J. Cardiol. Vol. 99. 2007. br. 1. str. 91-98.
White W.B., Kent J., Taylor A., Verburg K.M., Lefkowith J.B., Whelton A. Učinci celekoksiba na ambulantni krvni tlak kod hipertenzivnih pacijenata na ACE inhibitore // Hipertenzija. Vol. 39. 2002. br. 4. str. 929-934.
Sowers J.R., White W.B., Pitt B., Whelton A., Simon L.S., Winer N., Kivitz A., van Ingen H., Brabant T., Fort J.G. Utjecaj inhibitora ciklooksigenaze-2 i nesteroidne protuupalne terapije na 24-satni krvni tlak u bolesnika s hipertenzijom, osteoartritisom i dijabetes melitusom tipa 2 // Arch. Intern. Med. Vol. 165. 2005. br. 2. str. 161-168.
Curtis S.P., Ko A.T., Bolognese J.A., Cavanaugh P.F., Reicin A.S. Objedinjena analiza trombotičkih kardiovaskularnih događaja u kliničkim ispitivanjima COX-2 selektivnog inhibitora etorikoksiba // Surr. Med. Res. Opin. Vol. 22. 2006. br. 12. str. 2365-2374.
Combe B., Swergold G., McLay J., McCarthy T., Zerbini C., Emery P., Connors L., Kaur A., Curtis S., Laine L., Cannon C.P. Kardiovaskularna sigurnost i gastrointestinalna podnošljivost etorikoksiba naspram diklofenaka u randomiziranom kontroliranom kliničkom ispitivanju (The MEDAL studija) // Reumatologija (Oxf.). Vol. 48. 2009. br. 4. str. 425-432.
Chen Y.F., Jobanputra P., Barton P., Bryan S., Fry-Smith A., Harris G., Taylor R.S. Ciklooksigenaza-2 selektivni nesteroidni protuupalni lijekovi (etodolak, meloksikam, celekoksib, rofekoksib, etorikoksib, valdekoksib i lumirakoksib) za osteoartritis i reumatoidni artritis: sistematski pregled i ekonomska procjena // Health Technol. Procijenite. Vol. 12. 2008. br. 11. str. 1-278.
Laporte J.R., Ibanez L., Vidal X., Vendrell L., Leone R. Krvarenje iz gornjeg gastrointestinalnog trakta povezano s upotrebom nesteroidnih protuupalnih lijekova: noviji u odnosu na starije lijekove // Drug Saf. Vol. 27. 2004. br. 6. str. 411-420. 40. Masso Gonzalez E.L., Patrignani P., Tacconelli S., Garcia Rodriguez L.A. Varijabilnost među nesteroidnim protuupalnim lijekovima u riziku od krvarenja iz gornjeg gastrointestinalnog trakta // Arthritis Rheum. Vol. 62. 2010. br. 6. str. 1592-1601.
MacDonald T.M., Morant S.V., Goldstein J.L., Burke T.A., Pettitt D. Pristranost kanalisanja i incidencija gastrointestinalnog krvarenja kod korisnika meloksikama, koksiba i starijih, nespecifičnih nesteroidnih protuupalnih lijekova // Gut. Vol. 52. 2003. br. 9. str. 1265-1270. 42. Turajane T., Wongbunnak R., Patcharatrakul T., Ratansumawong K., Poigampetch Y., Songpatanasilp T. Gastrointestinalni i kardiovaskularni rizik od neselektivnih NSAID i COX-2 inhibitora kod starijih pacijenata sa osteoartritisom koljena // J. . vanr. tajlandski. Vol. 92. 2009. Suppl. 6. P. 19-26.
Fosbol E.L., Folke F., Jacobsen S., Rasmussen J.N., Sorensen R., Schramm T.K., Andersen S.S., Rasmussen S., Poulsen H.E., Kober L., Torp-Pedersen C., Gislason G.H. Uzročno-specifičan kardiovaskularni rizik povezan s nesteroidnim protuupalnim lijekovima među pojedincima // Circ. Cardiovasc. Qual. Ishodi. Vol. 3. 2010. br. 4. str. 395-405.
Singh G., Mithal A., Triadafilopoulos G. I selektivni inhibitori COX-2 i neselektivni NSAIDS povećavaju rizik od akutnog infarkta miokarda kod pacijenata s artritisom: selektivnost je kod pacijenta, a ne klase lijeka // Ann. Rheum. Dis. Vol. 64. 2005. Suppl. 3. br. 85.
Helin-Salmivaara A., Virtanen A., Vesalainen R., Gronroos J.M., Klaukka T., Idanpaan-Heikkila J.E., Huupponen R. Upotreba NSAIL i rizik od hospitalizacije zbog prvog infarkta miokarda u općoj populaciji: nacionalna studija slučaj-kontrola iz Finske // Eur. Heart J Vol. 27. 2006. br. 14. str. 1657-1663.
McGettigan P., Henry D. Kardiovaskularni rizik i inhibicija ciklooksigenaze: sistematski pregled opservacijskih studija selektivnih i neselektivnih inhibitora ciklooksigenaze 2 // JAMA. Vol. 296.2006. br. 13. P. 1633-1644.
Layton D., Hughes K., Harris S., Shakir S.A.W. Usporedba stopa incidencije tromboembolijskih događaja prijavljenih za pacijente kojima je propisan celekoksib i meloksikam u općoj praksi u Engleskoj koristeći podatke o praćenju događaja na recept (PEM) // Rheumatology (Oxf.). Vol. 42. 2003. br. 11. str. 1354-1364.

MD A.E. Karateev

Na ruskom farmaceutskom tržištu postoji 15 nesteroidnih protuupalnih lijekova koji se koriste za liječenje reumatskih bolesti. ekvivalentne doze i uz dovoljno vremena posmatranja, svi pokazuju sličnu efikasnost. Faktor koji ograničava njihovu upotrebu je učestalost komplikacija specifičnih za klasu. Pregled uspoređuje četiri selektivna inhibitora COX-2 — meloksikam, nimesulid, celekoksib i etorikoksib — u smislu učestalosti nuspojava kao što su gastrointestinalne i kardiovaskularne komplikacije. Autor analizira podatke iz najreprezentativnijih stranih multicentričnih randomiziranih kliničkih ispitivanja, kao i populacijskih i retrospektivnih opservacijskih studija. Analiza je pokazala da je najsigurniji lijek u svojoj klasi celekoksib.

Liječenje reumatskih bolesti (RB) zasniva se na patogenetskom pristupu. Međutim, patogenetska terapija ne dovodi uvijek do potpunog, i što je najvažnije, brzog ublažavanja patnje svih pacijenata. Osim toga, terapijski uspjeh može se postići samo kada se aktivno liječenje daje na početku bolesti. Nažalost, u realnoj kliničkoj praksi većina pacijenata sa kroničnim RD je dugo bolesna, često su invalidi, mnogi od njih imaju uporni deformitet zgloba i teška funkcionalna oštećenja. U tim slučajevima, reumatolog je prisiljen pribjeći simptomatskoj terapiji - koristiti lijekove, iako ne utječu na razvoj bolesti, ali su u stanju eliminirati njezine najneugodnije kliničke manifestacije.

U tu svrhu se u reumatološkoj praksi najviše koriste nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID), koji efikasno ublažavaju bol - najtežu manifestaciju patologije mišićno-koštanog sistema.

Važnost NSAIL-a za modernu reumatologiju uvjerljivo pokazuje istraživanje njemačkih naučnika, čije su rezultate u oktobru 2010. objavili Susanne Ziegler i sar. sproveo analizu dinamike težine i ishoda reumatoidnog artritisa (RA) tokom 10 godina (1997-2007), koristeći nacionalnu bazu podataka koja sadrži podatke o 38.723 pacijenata sa ovom bolešću. Uvođenje novih metoda liječenja, prvenstveno genetski modificiranih bioloških lijekova, te kombinirana primjena osnovnih protuupalnih lijekova omogućili su postizanje impresivnog uspjeha. Tako se broj pacijenata sa visokim nivoom aktivnosti RA prema skali aktivnosti bolesti (DAS28 > 5,1) smanjio sa 35,9% u 1997. na 10% u 2007. godini; ima mnogo više ljudi sa niskom procesnom aktivnošću (DAS28< 3,2) — 22,5 и 49,1%, а также закономерно больше лиц с ремиссией (DAS28 < 2,6) — 13,7 и 27,3% соответственно. В то же время уровень боли, оцениваемой по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), фактически не изменился. Так, если в 1997 г. средняя оценка боли составляла 4,7 балла, то в 2007 — 4,5 балла; выраженная боль (7-10 баллов) отмечалась у 27,6 и 23,2% пациентов соответственно. Совершенно очевидно, что не изменилась и потребность в симптоматических средствах — если в 1997 г. НПВП получали 47,3% больных, то в 2007 г. лишь чуть меньше — 44,7%, однако при этом возросло число потребителей анальгетиков иных классов — с 7,5 до 11,4% .

Malo je velikih i dobro osmišljenih studija u kojima su vršena direktna („head to head“) poređenja efikasnosti lijekova koji nas zanimaju. Dakle, postoje dva RCT-a u kojima se poredi učinak liječenja celekoksiba 200 mg/dan, etorikoksiba 30 mg/dan i placeba kod 1200 pacijenata sa osteoartritisom (OA). Nije pronađena značajna razlika između dva koksiba u svim parametrima procjene - jačini bola, procjeni dobrobiti, itd.

Jedna od najjasnijih mjera efikasnosti lijeka je broj pacijenata koji prekinu liječenje jer je nedjelotvorno. Procjeni ovog indikatora posvećena je posebna analiza koju su sproveli R. Andrew Moore i sar. Konkretno, procijenjene su stope povlačenja za osteoartritis za celekoksib 200/400 mg, etorikoksib 30/60 mg, ibuprofen 2400 mg, naproksen 1000 mg i placebo. Najveću efikasnost pokazao je naproksen - samo 4% pacijenata je prekinulo terapiju ovim lijekom, celekoksib se zapravo nije razlikovao od etorikoksiba - 8% naspram 8-6%, samo se ibuprofen pokazao jasno lošijim - 13% otkazivanja. Međutim, svi NSAIL su bili bolji od placeba, s prekidom liječenja kod 19% pacijenata.

To treba smatrati aksiomom: u ekvivalentnim dozama i uz dovoljno vremena posmatranja (najmanje nekoliko dana), svi NSAIL - i selektivni i neselektivni - pokazuju istu efikasnost. Naravno, u nizu studija mogle su se zabilježiti određene razlike između preparata. Dakle, u poznatoj CLASS studiji (Celecoxid long-term arthritis safety study), tokom koje je ~8000 pacijenata sa RA i OA uzimalo celekoksib 800 mg, diklofenak 150 mg ili ibuprofen 2400 mg tokom 6 mjeseci, značajna (iako mala) prednost c-NSAIDs. Tokom uzimanja celekoksiba, terapija je prekinuta zbog neefikasnosti kod 12,8% pacijenata, a na pozadini komparatora — kod 14,8% pacijenata (p< 0,05) . В то же время в не менее крупном, но кратковременном исследовании MELISSA (Meloxicam large-scale international study safety assessment) (4 недели, n = 9323), в котором сравнивались мелоксикам в дозе 7,5 мг и диклофенак 100 мг/сутки, первый препарат оказался менее действенным — терапия была прервана из-за неудовлетворенности больных у 1,7% и 1,0% участников соответственно .

Gastrointestinalna sigurnost celekoksiba, prema RCTs

Godine 1999. objavljena su dva velika RCT istraživanja koja procjenjuju pojavu čira na želucu i/ili dvanaestopalačnom crijevu (duodenum) sa celekoksibom 400 mg/dan, naproksenom 1000 mg/dan i diklofenaka 150 mg/dan, prema endoskopiji, koja je rađena u svim pacijenti sa RA uključeni u studiju (n = 659 i n = 400). U periodu praćenja od 3 i 6 meseci čirevi su otkriveni u 4 i 25% (p = 0,001) i 4 i 15% (p = 0,001), respektivno.

Primjer modernog integriranog pristupa procjeni gastrointestinalnih komplikacija uzrokovanih NSAID-ima je rad Gurkirpal Singh et al. To je meta-analiza 52 RCT-a (n = 51,048) u kojima se poredi celekoksib sa placebom i n-NSAIL, pretežno sa diklofenakom, ibuprofenom i naproksenom. Prema dobijenim rezultatima, učestalost komplikacija iz gastrointestinalnog trakta, uključujući gastrointestinalna krvarenja i perforacije gornjeg i donjeg gastrointestinalnog trakta, čir na želucu i dvanaestopalačnom crevu, kao i IDA, tokom uzimanja celekoksiba iznosila je 1,8%. Ovo je bilo nešto (nije značajno) više od placeba sa 1,2%, ali mnogo niže nego kod "tradicionalnih" lijekova sa 5,3% (p< 0,0001) .

Snažan, iako ne toliko važan u poređenju sa CONDOR-om, dokaz relativne sigurnosti celekoksiba u odnosu na patologiju tankog crijeva bila je studija Jay L. Goldstein et al. Ovaj rad se zasniva na primjeni tehnike endoskopije kapsule. U studiji, 356 dobrovoljaca koji su bili podvrgnuti endoskopiji kapsule i nisu imali dokaze o bolesti tankog crijeva primali su celekoksib 400 mg, naproksen 1000 mg + omeprazol 20 mg ili placebo tokom dvije sedmice. Prema dobijenim rezultatima, sa istom učestalošću uočene su promjene u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta. Međutim, u odnosu na patologiju tankog crijeva situacija je bila drugačija. Za vrijeme uzimanja celekoksiba broj pacijenata sa utvrđenim oštećenjem sluznice tankog crijeva bio je značajno manji u odnosu na pacijente koji su primali naproksen - 16 i 55% (p< 0,001), хотя и больше в сравнении с плацебо (7%) .

Gastrointestinalna sigurnost etorikoksiba, prema RCT-ima

Jasna potvrda veće sigurnosti etorikoksiba u odnosu na razvoj NSAID gastropatije bila su 2 velika dvanaestonedjeljna RCT-a (n = 742 i n = 680), kojima je procijenjena incidencija endoskopskih ulkusa kod pacijenata sa RA i OA koji su uzimali etorikoksib. u dozi od 120 mg, ibuprofena 2400 mg, naproksena 1000 mg ili placeba. Ukupna incidencija čira na želucu i dvanaestopalačnom crevu tokom uzimanja etorikoksiba iznosila je 8,1 i 7,4%, što je više od 2 puta manje u odnosu na n-NSAIL - 17 i 25,3% (p< 0,001), хотя и выше в сравнении с плацебо (1,9 и 1,4%). Следует отметить, что прием эторикоксиба не увеличивал выделение крови с калом, в то время как на фоне ибупрофена кровопотеря возрастала более чем в 3 раза (3,26, p < 0,001) .

Dobijeni rezultati su potvrdili najbolju podnošljivost etorikoksiba. Ukupna incidencija komplikacija iz gastrointestinalnog trakta pri upotrebi ovog lijeka bila je značajno niža u odnosu na diklofenak - 1,0 odnosno 1,4% (p< 0,001). Число отмен терапии из-за осложнений со стороны ЖКТ также было значительно ниже при использовании эторикоксиба и достигало (в зависимости от дозы и диагноза) 8,6%, в то время как в контрольной группе составляло до 11,2% (р < 0,001) .

Gastrointestinalna sigurnost meloksikama i nimesulida, prema RCT-ima

Gastrointestinalna sigurnost meloksikama je opsežno ispitana. Nema sumnje da se ovaj lijek bolje podnosi od n-NSAIL-a, ali to vrijedi samo ako se koristi u dozi od 7,5 mg/dan. Ovaj zaključak se može izvesti na osnovu podataka iz dva velika četveronedeljna RCT (ukupno skoro 18 hiljada pacijenata) - MELISSA i SELECT (Procjena sigurnosti i efikasnosti terapije COX-inhibicije kod osteoartritisa). Tako je u studiji MELISSA (n = 9323), uzimanje meloksikama u dozi od 7,5 mg imalo značajno manje šanse od diklofenaka od 100 mg da izazove neželjene efekte na dijelu gastrointestinalnog trakta - 13,3 i 18,7%, uključujući i one koje zahtijevaju prekid terapija - 3,0 i 6,1% (str< 0,001). При этом серьезные осложнения со стороны ЖКТ на фоне приема мелоксикама отмечались недостоверно реже — 5 и 7 случаев соответственно. РКИ SELECT (n = 8656) имело аналогичный дизайн, однако в качестве сравнения использовался пироксикам в дозе 20 мг. Это исследование показало достоверное преимущество мелоксикама в отношении риска развития серьезных осложнений со стороны ЖКТ, возникших у 7 и 16 больных соответственно (р < 0,05). Так же, как и в MELISSA, диспепсия и связанные с ней эпизоды отмены терапии достоверно чаще отмечалась у больных, получавших препарат сравнения — 10,3 и 3,8% против 15,4 и 5,3% соответственно (р < 0,001).

Međutim, dugoročne studije koje su ispitivale sigurnost viših doza meloksikama - 15 mg i 22,5 mg / dan - nisu otkrile značajne razlike u učestalosti opasnih komplikacija iz gastrointestinalnog trakta između ovog lijeka i diklofenaka. To jasno pokazuju rezultati meta-analize 28 RCT-ova (n = 24.196), u kojima je meloksikam uspoređen sa n-NSAIL: učestalost gastrointestinalnog krvarenja pri dozi od 7,5 mg/dan iznosila je 0,03%, a 15 mg - već 0,2%, dok dok se uzima diklofenak u dozi od 100-150 mg / dan - 0,15%.

Kardiovaskularne komplikacije uz primjenu celekoksiba, etorikoksiba, meloksikama i nimesulida, prema RCT-ima

Nakon zloglasne „krize koksiba“, rizik od kardiovaskularnih komplikacija pri upotrebi celekoksiba i etorikoksiba postao je područje pomne pažnje istraživača i medicinskih organizatora.

Prema metaanalizi RCT-ova (n = 33.763), u kojima se celekoksib u dozi od 200 do 800 mg/dan koristio za liječenje boli povezanih s reumatološkom patologijom, rizik od kardiovaskularnih događaja uz primjenu ovog predstavnika koksiba nije premašio onaj n-NSAIL. Ukupno, kardiovaskularne komplikacije nastale su tokom uzimanja celekoksiba i n-NSAIL kod 0,96 i 1,12% pacijenata, od čega akutna koronarna smrt — u 0,21 i 0,41%, infarkt miokarda — u 0,57 i 0,34% i ishemijski moždani udar18 u i 0,34%.

S tim u vezi, od velikog interesa je rad Williama B. Whitea i saradnika, koji su procijenili učinak celekoksiba u dozi od 400 mg/dan i placeba na nivo krvnog pritiska (prema dnevnom praćenju krvnog pritiska). Studijsku grupu činilo je 178 pacijenata koji su primali efikasnu antihipertenzivnu terapiju (lizinopril 10-40 mg/dan). Nakon 4 nedelje posmatranja nije bilo značajnije negativne dinamike krvnog pritiska, kako u glavnoj tako i u kontrolnoj grupi - promena sistolnog krvnog pritiska (SBP) je u proseku iznosila 2,6 ± 0,9 i 1,0 ± 1,0, a dijastolnog (DBP) - 1,5 ± 0,6 i 0,3 ± 0,6 mm Hg. Art. respektivno. Istovremeno, omjer pacijenata kod kojih je tokom kontrolnog dnevnog praćenja krvnog tlaka zabilježeno njegovo povećanje u prosjeku više od 5 mm Hg. Art., ispostavilo se da je isti.

Važni rezultati su dobijeni u RCT CRESCENT (Celecoxib rofecoxib efficacy and safety in comorbidities evaluation trial), koji je procijenio učinak celekoksiba na krvni tlak kod pacijenata s visokim kardiovaskularnim rizikom. U rad je uključeno 411 pacijenata sa osteoartritisom i dijabetes melitusom tipa 2 koji su imali kontroliranu arterijsku hipertenziju. Prema dizajnu studije, primali su celekoksib 200 mg, rofekoksib 25 mg ili naproksen 1000 mg/dan tokom 6 nedelja. Destabilizacija arterijske hipertenzije (srednje povećanje SBP iznad 135 mm Hg. čl.) tokom uzimanja celekoksiba uočeno je kod 16% pacijenata, dok je na pozadini uzimanja naproksena - u 19%, i rofekoksiba - u 30%. Dakle, celekoksib je utjecao na krvni tlak čak i u manjoj mjeri od općeprihvaćenog standarda kardiovaskularne sigurnosti, naproksena.

Kardiovaskularna sigurnost meloksikama nije dobro proučena. Gotovo sve studije ovog lijeka provedene su 1990-ih, kada nije bilo aktivne pažnje na problem kardiovaskularnih komplikacija NSAIL. S druge strane, najveći RCT, MELISSA i SELECT, suviše su kratkoročni da bi otkrili značajnu razliku u učestalosti takvih komplikacija između meloksikama i komparatora.

Podaci iz placebom kontroliranih RCT-a ne pokazuju razliku između meloksikama i placeba u pogledu utjecaja na razvoj tromboembolijskih komplikacija, međutim, ove studije su kratkotrajne i male.

Ne postoje jasni podaci o kardiovaskularnoj sigurnosti nimesulida na osnovu rezultata kontrolisanih kliničkih ispitivanja.

Poređenje sigurnosti različitih c-NSAIL, prema RCT-ima

Kao što je gore navedeno, vrlo je malo kliničkih studija koje direktno upoređuju efikasnost i sigurnost NSAIL. Jedna takva studija je poređenje etorikoksiba 30 mg/dan i celekoksiba 200 mg/dan u dva dobro dizajnirana, multicentrična, šestomjesečna RCT-a. Lijekovi su davani pacijentima sa OA, pri čemu je 477 pacijenata primalo etorikoksib, 488 celekoksib i 244 placebo. Broj komplikacija se nije značajno razlikovao – ukupno je terapija prekinuta zbog neželjenih dejstava kod 3,9, 4,1 i 7,4% pacijenata, dok su problemi sa gastrointestinalnim traktom zahtevali prekid lečenja kod 1,3, 0,82 i 2,0% pacijenata. pacijenata. Postojale su samo dvije ozbiljne komplikacije iz gastrointestinalnog trakta - po jedna pri uzimanju etorikoksiba i celekoksiba (klinički izraženi čirevi). Broj kardiovaskularnih komplikacija nije se razlikovao – zabilježene su samo 3 takve epizode za cijelo vrijeme (2 na celekoksibu i 1 na etorikoksibu). Istovremeno, razvoj ili destabilizacija arterijske hipertenzije zahtijevao je prekid liječenja kod 4% pacijenata koji su primali etorikoksib, kod 2,5% pacijenata koji su primali celekoksib i kod 0,8% pacijenata na placebu.

Poređenje sigurnosti različitih c-NSAIL, prema populacijskim i retrospektivnim opservacijskim studijama

Rezultati meta-analize koja je proučavala uporedni rizik od gastrointestinalnog krvarenja za najpopularnije NSAIL u Evropi u skladu sa podacima svih velikih populacijskih studija koje su od 2000. do 2008. objavili Elvira L. Masso Gonzalez et al. pokazalo je da je meloksikam jasno inferiorniji od celekoksiba: rizik od krvarenja za njega je bio 4,2 (nešto veći nego za diklofenak - 4,0), a za celekoksib - 1,4. Zanimljivo je napomenuti da je u ovoj studiji jedan od predstavnika n-NSAIL - aceklofenak - pokazao nizak rizik od gastrointestinalnog krvarenja, sličan celekoksibu - 1,42.

Britanski naučnici sproveli su retrospektivnu analizu uporedne sigurnosti meloksikama i celekoksiba. Proučavali su učestalost klinički značajnih komplikacija iz gastrointestinalnog trakta na pozadini meloksikama (19.111 pacijenata (1996.-1997.)) i celekoksiba (17.567 pacijenata (2000.)) u stvarnoj kliničkoj praksi. Prema dobijenim podacima, bilo kakva gastrointestinalna komplikacija uočena je kod 7,2% pacijenata liječenih meloksikamom i kod 6,0% pacijenata liječenih celekoksibom. Krvarenje i perforacija ulkusa tijekom uzimanja meloksikama u odnosu na celekoksib javljali su se 2 puta češće - kod 0,4 odnosno 0,2% pacijenata. Uzimajući kao 1,0 rizik od razvoja gastrointestinalnog krvarenja pri uzimanju n-NSAIL, nakon ponovnog izračunavanja podataka uzimajući u obzir prisustvo faktora rizika (c-NSAIL su se češće propisivali kod pacijenata sa visokim rizikom), smanjenje sličnog rizika kod meloksikama iznosio je 14%, a za celekoksib - 62%.

Nažalost, etorikoksib se vrlo rijetko pojavljuje u populacijskim studijama, vjerovatno zato što se ovaj lijek koristi relativno nedavno. Međutim, može se navesti retrospektivna studija tajlandskih naučnika koja upoređuju sigurnost ovog lijeka i celekoksiba. Autori su posmatrali kohortu od 1030 pacijenata koji su redovno primali NSAIL od 2004. do 2007. godine - 31,6% n-NSAIL (koji su, inače, uključivali nimesulid i meloksikam), 35,2% - celekoksib i 33,2% % - etorikoksib. Uzimajući rizik od gastrointestinalnih komplikacija pri upotrebi n-NSAIL kao 1,0, izračunali su da je rizik od razvoja ove patologije za celekoksib 0,36, a za etorikoksib - 0,52.

Tabela 1. Rizik od komplikacija iz gastrointestinalnog trakta i kardiovaskularnog sistema uz primjenu selektivnih i neselektivnih NSAIL, prema kliničkim studijama

Opcije procjene sigurnosti	Droga
Opcije procjene sigurnosti	Celecoxib	Etorikoksib	Meloksikam	Nimesulide
Ukupna stopa GI komplikacija (uključujući dispepsiju)		Značajno niže u odnosu na n-NSAIL	Značajno niže u odnosu na n-NSAIL	Značajno niže u odnosu na n-NSAIL
Ozbiljne gornje gastrointestinalne komplikacije	Značajno niže u odnosu na n-NSAIL	Značajno niže u odnosu na n-NSAIL	Niže u odnosu na n-NSAIL u dozi od 7,5 mg; pri većim dozama ne razlikuje se od n-NSAIL	nepoznato
Endoskopski ulkusi	Značajno niže u odnosu na n-NSAIL	Značajno niže u odnosu na n-NSAIL	nepoznato*	nepoznato*
Ozbiljne komplikacije iz donjeg gastrointestinalnog trakta	Značajno niže u odnosu na n-NSAIL	Ne razlikuje se od n-NSAIL (diklofenaka)	nepoznato	nepoznato
Kardiovaskularne komplikacije	Ne razlikuje se od n-NSAIL	Ne razlikuje se od n-NSAIL**	Ne razlikuje se od n-NSAIL	Ne razlikuje se od n-NSAIL

** Ima izrazito negativan učinak na destabilizaciju arterijske hipertenzije.

kod 1.028.427 naizgled zdravih stanovnika Danske koji nisu bili hospitalizirani zbog bilo koje bolesti u 5 godina prije studije. Skoro polovina njih je primila najmanje jedan NSAID između 1997. i 2005.: 301.001 je primalo ibuprofen, 172.362 je primalo diklofenak, 40.904 je primalo naproksen, 16.079 je primalo rofekoksib, a 15.599 je primalo celekoksib. Od 545.945 pacijenata, 2.204 osobe su umrle od patologije kardiovaskularnog sistema. Upoređujući učestalost kardiovaskularnih komplikacija između osoba koje su primale i ne primale NSAIL, autori su utvrdili relativni rizik od razvoja ove patologije za različite lijekove ove grupe lijekova. Dakle, rizik od smrti od kardiovaskularnih uzroka nije povećan za naproksen, ibuprofen i celekoksib - RR 0,84 (0,50-1,42), RR 1,08 (0,90-1,29) i RR 0,92 (0,56-1,51), respektivno, ali je bio značajno veći za rofekoksib - RR 1,66 (1,06-2,59) i posebno za diklofenak - RR 1,91 (1,62-2,42). Vrlo zanimljivi su bili rezultati analize rizika od razvoja određenih komplikacija – kardio- i cerebrovaskularnih. Rizik od koronarne smrti i nefatalnog infarkta miokarda povećan je za ibuprofen, diklofenak i oba koksiba - 1,52, 1,82, 1,72, 1,93, respektivno. Samo naproksen nije bio povezan sa povećanim rizikom od 0,98. S druge strane, uzimanje naproksena jasno je povećalo rizik od nastanka fatalnog i nefatalnog moždanog udara - 1,91, čak i više od diklofenaka - 1,71; Činilo se da su ibuprofen, rofekoksib i celekoksib značajno sigurniji, sa RR od 1,29, 1,14 i 1,2, respektivno. Kao što se može vidjeti, celekoksib se u svakom pogledu pokazao sigurnijim u odnosu na kardiovaskularni sistem od diklofenaka.

Nivo kardiovaskularnog rizika uz upotrebu različitih c-NSAIL može se uporediti na osnovu podataka iz epidemioloških studija sprovedenih u Sjedinjenim Državama (Gurkirpal Singh i sar.: 15.343 pacijenata sa infarktom miokarda, 61.372 kontrolne grupe) i Finskoj (Arja Helin-Salmivaara et al.: 33 309 pacijenata sa infarktom miokarda, 138 949 - kontrola). U obje studije, meloksikam je pokazao nešto veći rizik od infarkta miokarda (1,32, 1,25) u odnosu na celekoksib (1,09, 1,06) i diklofenak (1,05, 1,35).

Slične rezultate pokazao je rad Patricia McGettigan i David Henry, koji su sproveli meta-analizu podataka iz 17 studija slučaj-kontrola: 86.193 pacijenata sa IM i 527.236 kontrola; 6 kohortnih studija: 75.520 c-NSAID, 375.619 n-NSAIL i 594.720 kontrola. Relativni rizik od infarkta miokarda bio je 1,06 za celekoksib i 1,25 za meloksikam.

Tabela 2. Rizik od komplikacija iz gastrointestinalnog trakta i kardiovaskularnog sistema uz primjenu selektivnih i neselektivnih NSAIL, prema populacijskim i retrospektivnim opservacijskim studijama

U citiranoj retrospektivnoj analizi UK, ukupni CV događaji su bili nešto (ali ne značajno) veći kod celekoksiba nego kod meloksikama, sa CV događajima od 0,16% i 0,1%, i cerebrovaskularnim događajima od 0,39, odnosno 0,27%. Istovremeno, tromboza perifernih žila javlja se sa istom učestalošću - 0,1%.

Zaključak

Populacione studije ne potvrđuju značajnu razliku u riziku od razvoja gastrointestinalnih i kardiovaskularnih komplikacija pri upotrebi meloksikama i nimesulida u odnosu na "tradicionalne" NSAIL.

Književnost

Reumatologija: kliničke smjernice / Ed. E.L. Nasonov. M.: GEOTAR-Media, 2010. 752 str.
Nasonov E.L. Nesteroidni protuupalni lijekovi (Perspektive primjene u medicini). M.: Anko, 2000. 142 str.
Karateev A.E., Yakhno N.N., Lazebnik L.B., Kukushkin M.L., Drozdov V.N., Isakov V.A., Nasonov E.L. Primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova: kliničke smjernice. M., IMA-PRESS, 2009. 167 str.
Ziegler S., Huscher D., Karberg K., Krause A, Wassenberg S, Zink A. Trendovi u liječenju i ishodi reumatoidnog artritisa u Njemačkoj 1997-2007: rezultati iz Nacionalne baze podataka njemačkih kolaborativnih centara za artritis // Ann. Rheum. Dis. Vol. 69. 2010. br. 10. str. 1803-1808.
Bingham C.O., Sebba A.I., Rubin B.R., Ruoff G.E., Kremer J., Bird S., Smugar S.S., Fitzgerald B.J., O’Brien K., Tershakovec A.M. Djelotvornost i sigurnost etorikoksiba 30 mg i celekoksiba 200 mg u liječenju osteoartritisa u dvije identično dizajnirane, randomizirane, placebo kontrolirane studije neinferiornosti // Reumatologija (Oxf.). Vol. 46. 2007. br. 3. str. 496-507.
Moore R.A., Derry S., McQuay H.J. Stope prekida liječenja u kliničkim ispitivanjima kod mišićno-skeletne boli: meta-analiza iz izvještaja o kliničkim ispitivanjima etorikoksiba // Arthritis Res. Ther. Vol. 10. 2008. br. 3. R53.
Shi W., Wang Y.M., Cheng N.N., Chen B.Y., Li D. Meta-analiza o učinku i nuspojavama na pacijente s osteoartritisom i reumatoidnim artritisom liječenih nesteroidnim protuupalnim lijekovima // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi . Vol. 24. 2003. br. 11. str. 1044-1048.
Silverstein F.E., Faich G., Goldstein J.L. et al. Gastrointestinalna toksičnost celekoksiba u odnosu na nesteroidne protuupalne lijekove za osteoartritis i reumatoidni artritis: CLASS studija: randomizirano kontrolirano ispitivanje. Celekoxid dugoročna sigurnosna studija o artritisu // JAMA. Vol. 284. 2000. br. 10. str. 1247-1255.
Hawkey C., Kahan A., Steinbruck K., Alegre C., Baumelou E., Begaud B., Dequeker J., Isomaki H., Littlejohn G., Mau J., Papazoglou S. Gastrointestinalna podnošljivost meloksikama u poređenju sa diklofenakom kod pacijenata sa osteoartritisom. Međunarodna studijska grupa MELISSA. Meloxicam Large-scale International Study Safety Assessment // Br. J. Rheumatol. Vol. 37. 1998. br. 9. str. 937-945.
Singh G., Fort J.G., Goldstein J.L., Levy R.A., Hanrahan P.S., Bello A.E., Andrade-Ortega L., Wallemark C., Agrawal N.M., Eisen G.M., Stenson W.F., Triadafilopoulos G. Osteoproksib kod pacijenata sa osteoporozom i celekoksinom USPJEH-I Studija // Am. J. Med. Vol. 119. 2006. br. 3. str. 255-266.
Moore R.A., Derry S., Makinson G.T., McQuay H.J. Podnošljivost i neželjeni događaji u kliničkim ispitivanjima celekoksiba u osteoartritisu i reumatoidnom artritisu: sistematski pregled i meta-analiza informacija iz izvještaja o kliničkim ispitivanjima kompanije // Arthritis Res. Ther. Vol. 7. 2005. br. 3. str. 644-665.
Simon L.S., Weaver A.L., Graham D.Y., Kivitz A.J., Lipsky P.E., Hubbard R.C., Isakson P.C., Verburg K.M., Yu S.S., Zhao W.W., Geis G.S. Protuupalni i gornji gastrointestinalni učinci celekoksiba kod reumatoidnog artritisa: randomizirano kontrolirano ispitivanje // JAMA. Vol. 282. 1999. br. 20. str. 1921-1928.
Emery P., Zeidler H., Kvien T.K., Guslandi M., Naudin R., Stead H., Verburg K.M., Isakson P.C., Hubbard R.C., Geis G.S. Celekoksib naspram diklofenaka u dugoročnom liječenju reumatoidnog artritisa: randomizirano dvostruko slijepo poređenje // Lancet. Vol. 354. 1999. br. 9196. str. 2106-2111.
Singh G., Triadafilopoulos G., Agrawal N., Makinson G., Li C., Nguyen H. Sigurnost bez granica: gornja i donja gastrointestinalna sigurnost celekoksiba u zajedničkoj analizi 52 prospektivna, randomizirana, dvostruko zaslijepljena, paralelna klinička ispitivanja // Arthritis Rheum. Vol. 62. 2010. Suppl. 10. P. 2205.
Chan F.K., Lanas A., Scheiman J., Berger M.F., Nguyen H., Goldstein J.L. Celekoksib naspram omeprazola i diklofenaka u bolesnika s osteoartritisom i reumatoidnim artritisom (CONDOR): randomizirano ispitivanje // Lancet. Vol. 376. 2010. br. 9736. str. 173-179.
Goldstein J.L., Eisen G.M., Lewis B., Gralnek I.M., Zlotnick S., Fort J.G. Video endoskopija kapsule za prospektivnu procjenu ozljede tankog crijeva s celekoksibom, naproksenom plus omeprazolom i placebom // Clin. Gastroenterol. Hepatol. Vol. 3. 2005. br. 2. str. 133-141.
Ramey D.R., Watson D.J., Yu C., Bolognese J.A., Curtis S.P., Reicin A.S. Incidencija nuspojava gornjeg gastrointestinalnog trakta u kliničkim ispitivanjima etorikoksiba naspram. neselektivni NSAIL: ažurirana kombinirana analiza // Curr. Med. Res. Opin. Vol. 21. 2005. br. 5. str. 715-722.
Hunt R.H., Harper S., Watson D.J., Yu C., Quan H., Lee M., Evans J.K., Oxenius B. Gastrointestinalna sigurnost COX-2 selektivnog inhibitora etorikoksiba procijenjena i endoskopijom i analizom gornjih gastrointestinalnih događaja / / Am. J. Gastroenterol. Vol. 98. 2003. br. 8. str. 1725-1733.
Cannon C.P., Curtis S.P., FitzGerald G.A., Krum H., Kaur A., Bolognese J.A., Reicin A.S., Bombardier C., Weinblatt M.E., van der Heijde D., Erdmann E., Laine L. Kardiovaskularni ishodi sa diklofenak u bolesnika s osteoartritisom i reumatoidnim artritisom u multinacionalnom programu Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Longterm (MEDAL): randomizirana usporedba // Lancet. Vol. 368. 2006. br. 9549. str. 1771-1781.
Laine L., Curtis S.P., Cryer B., Kaur A., Cannon C.P. Procjena sigurnosti etorikoksiba i diklofenaka u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta kod pacijenata s osteoartritisom i reumatoidnim artritisom u multinacionalnom programu za dugotrajni etorikoksib i diklofenak (MEDAL): randomizirana usporedba // Lancet. Vol. 369. 2007. br. 9560. str. 465-473.
Laine L., Curtis S.P., Langman M., Jensen D.M., Cryer B., Kaur A., Cannon C.P. Događaji u donjem dijelu gastrointestinalnog trakta u dvostruko slijepom ispitivanju selektivnog inhibitora ciklooksigenaze-2 etorikoksiba i tradicionalnog nesteroidnog protuupalnog lijeka diklofenaka // Gastroenterologija. Vol. 135. 2008. br. 5. str. 1517-1525.
Dequeker J., Hawkey C., Kahan A., Steinbruck K., Alegre C., Baumelou E., Begaud B., Isomaki H., Littlejohn G., Mau J., Papazoglou S. Poboljšanje gastrointestinalne podnošljivosti selektivnih Inhibitor ciklooksigenaze (COX)-2, meloksikam, u usporedbi s piroksikamom: rezultati ispitivanja sigurnosti i djelotvornosti velikih razmjera terapija koje inhibiraju COX (SELECT) kod osteoartritisa // Br. J. Rheumatol. Vol. 37. 1998. br. 9. str. 946-951.
Yocum D., Fleischmann R., Dalgin P., Caldwell J., Hall D., Roszko P. Sigurnost i djelotvornost meloksikama u liječenju osteoartritisa: 12-tjedno, dvostruko slijepo, višestruko dozno, placebo kontrolirano suđenje. Meloxicam Osteoarthritis Investigators // Arch. Intern. Med. Vol. 160. 2000. br. 19. P. 2947-2954.
Furst D.E., Kolba K.S., Fleischmann R., Silverfield J., Greenwald M., Roth S., Hall D.B., Roszko P.J. Ispitivanje odgovora na dozu i sigurnosti meloksikama do 22,5 mg dnevno kod reumatoidnog artritisa: 12 sedmična multicentrična, dvostruko slijepa studija odgovora na dozu u odnosu na placebo i diklofenak // J. Rheumatol. Vol. 29. 2002. br. 3. str. 436-446.
Singh G., Lanes S., Triadafilopoulos G. Rizik od ozbiljnih gornjih gastrointestinalnih i kardiovaskularnih tromboembolijskih komplikacija s meloksikamom // Am. J. Med. Vol. 117. 2004. br. 2. str. 100-106.
Lucker P.W., Pawlowski C., Friedrich I., Faiella F., Magni E. Dvostruko slijepa, randomizirana, multicentrična klinička studija koja procjenjuje učinkovitost i podnošljivost nimesulida u usporedbi s etodalakom kod pacijenata koji pate od osteoartritisa koljena // Eur. J. Rheumatol. Inflamm. Vol. 14. 1994. br. 2. str. 29-38.
Huskisson E.C., Macciocchi A., Rahlfs V.W., Bernstein R.M., Bremner A.D., Doyle D.V., Molloy M.G., Burton A.E. Nimesulid u odnosu na diklofenak u liječenju osteoartritisa kuka ili koljena: aktivna kontrolirana studija ekvivalencije // Curr. Ther. Res. Vol. 60. 1999. br. 5. str. 253-265.
Kriegel W., Korff K.J., Ehrlich J.C., Lehnhardt K., Macciocchi A., Moresino C., Pawlowski C. Dvostruko slijepa studija koja upoređuje dugoročnu efikasnost COX-2 inhibitora nimesulida i naproksena kod pacijenata sa osteoartritisom // Int. J.Clin. Prakt. Vol. 55. 2001. br. 8. str. 510-514.
Bradbury F. Koliko je važna uloga ljekara u pravilnoj upotrebi lijeka? Opservacijska kohortna studija u općoj praksi // Int. J.Clin. Prakt. Vol. 58. 2004. Suppl. s144. P. 27-32.
Minuškin O.N. Primjena lijeka "Nise" kod pacijenata koji pate od kombinirane patologije zglobova i lezija gornjeg gastrointestinalnog trakta // Znanstveno-praktična. reumatol. 2003. br. 5. S. 72-76.
Karateev A.E., Karateev D.E., Luchikhina E.L., Nasonov E.L., Bagirova G.G., Barsukova N.A., Voevodina T.S., Volkorezov I.A., Konovalova N.V., Negmetzyanova E.S., Peshekhonova A.K., Peshekhonova A.K., Yakus G.P. Učinkovitost i sigurnost monoterapije visokim dozama NSAIL u ranom artritisu (otvoreno randomizirano kontrolirano 4-tjedno istraživanje o djelotvornosti visokih i srednjih terapijskih doza nimesulida i diklofenaka u ranom artritisu: preliminarni podaci) // BC. T. 14. 2006. br. 25. S. 1805-1809.
Karateev A.E., Karateev D.E., Nasonov E.L. Gastroduodenalna tolerancija na nimesulid (NIMESIL, Berlin Chemie) kod pacijenata sa anamnezom ulkusa: prva prospektivna studija o sigurnosti selektivnih inhibitora COX-2 kod pacijenata sa visokim rizikom od razvoja gastropatije izazvane NSAIL. reumatol. 2003. br. 1. S. 45-48.
White W.B., West C.R., Borer J.S., Gorelick P.B., Lavange L., Pan S.X., Weiner E., Verburg K.M. Rizik od kardiovaskularnih događaja u pacijenata koji primaju celekoksib: meta-analiza randomiziranih kliničkih ispitivanja // Am. J. Cardiol. Vol. 99. 2007. br. 1. str. 91-98.
White W.B., Kent J., Taylor A., Verburg K.M., Lefkowith J.B., Whelton A. Efekti celekoksiba na ambulantni krvni tlak kod hipertenzivnih pacijenata na ACE inhibitore // Hipertenzija. Vol. 39. 2002. br. 4. str. 929-934.
Sowers J.R., White W.B., Pitt B., Whelton A., Simon L.S., Winer N., Kivitz A., van Ingen H., Brabant T., Fort J.G. Utjecaj inhibitora ciklooksigenaze-2 i nesteroidne protuupalne terapije na 24-satni krvni tlak u bolesnika s hipertenzijom, osteoartritisom i dijabetes melitusom tipa 2 // Arch. Intern. Med. Vol. 165. 2005. br. 2. str. 161-168.
Curtis S.P., Ko A.T., Bolognese J.A., Cavanaugh P.F., Reicin A.S. Objedinjena analiza trombotičkih kardiovaskularnih događaja u kliničkim ispitivanjima COX-2 selektivnog inhibitora etorikoksiba // Surr. Med. Res. Opin. Vol. 22. 2006. br. 12. str. 2365-2374.
Combe B., Swergold G., McLay J., McCarthy T., Zerbini C., Emery P., Connors L., Kaur A., Curtis S., Laine L., Cannon C.P. Kardiovaskularna sigurnost i gastrointestinalna podnošljivost etorikoksiba naspram diklofenaka u randomiziranom kontroliranom kliničkom ispitivanju (The MEDAL studija) // Reumatologija (Oxf.). Vol. 48. 2009. br. 4. str. 425-432.
Chen Y.F., Jobanputra P., Barton P., Bryan S., Fry-Smith A., Harris G., Taylor R.S. Ciklooksigenaza-2 selektivni nesteroidni protuupalni lijekovi (etodolak, meloksikam, celekoksib, rofekoksib, etorikoksib, valdekoksib i lumirakoksib) za osteoartritis i reumatoidni artritis: sistematski pregled i ekonomska procjena // Health Technol. Procijenite. Vol. 12. 2008. br. 11. str. 1-278.
Laporte J.R., Ibanez L., Vidal X., Vendrell L., Leone R. Krvarenje iz gornjeg gastrointestinalnog trakta povezano s upotrebom NSAIL: noviji u odnosu na starije lijekove // Drug Saf. Vol. 27. 2004. br. 6. str. 411-420. 40. Masso Gonzalez E.L., Patrignani P., Tacconelli S., Garcia Rodriguez L.A. Varijabilnost među nesteroidnim protuupalnim lijekovima u riziku od krvarenja iz gornjeg gastrointestinalnog trakta // Arthritis Rheum. Vol. 62. 2010. br. 6. str. 1592-1601.
MacDonald T.M., Morant S.V., Goldstein J.L., Burke T.A., Pettitt D. Channeling bias i incidencija gastrointestinalnog krvarenja kod korisnika meloksikama, koksiba i starijih, nespecifičnih nesteroidnih antiinflamatornih lijekova // Gut. Vol. 52. 2003. br. 9. str. 1265-1270. 42. Turajane T., Wongbunnak R., Patcharatrakul T., Ratansumawong K., Poigampetch Y., Songpatanasilp T. Gastrointestinalni i kardiovaskularni rizik od neselektivnih NSAID i COX-2 inhibitora kod starijih pacijenata sa osteoartritisom koljena // J. . vanr. tajlandski. Vol. 92. 2009. Suppl. 6. P. 19-26.
Fosbol E.L., Folke F., Jacobsen S., Rasmussen J.N., Sorensen R., Schramm T.K., Andersen S.S., Rasmussen S., Poulsen H.E., Kober L., Torp-Pedersen C., Gislason G.H. Uzročno-specifičan kardiovaskularni rizik povezan s nesteroidnim protuupalnim lijekovima među pojedincima // Circ. Cardiovasc. Qual. Ishodi. Vol. 3. 2010. br. 4. str. 395-405.
Singh G., Mithal A., Triadafilopoulos G. I selektivni inhibitori COX-2 i neselektivni NSAIDS povećavaju rizik od akutnog infarkta miokarda kod pacijenata sa artritisom: selektivnost je na pacijentu, a ne na klasi lijeka // Ann. Rheum. Dis. Vol. 64. 2005. Suppl. 3. br. 85.
Helin-Salmivaara A., Virtanen A., Vesalainen R., Gronroos J.M., Klaukka T., Idanpaan-Heikkila J.E., Huupponen R. Upotreba NSAIL i rizik od hospitalizacije zbog prvog infarkta miokarda u općoj populaciji: slučaj u cijeloj zemlji - kontrola studija iz Finske // Eur. Heart J Vol. 27. 2006. br. 14. str. 1657-1663.
McGettigan P., Henry D. Kardiovaskularni rizik i inhibicija ciklooksigenaze: sistematski pregled opservacijskih studija selektivnih i neselektivnih inhibitora ciklooksigenaze 2 // JAMA. Vol. 296.2006. br. 13. P. 1633-1644.
Layton D., Hughes K., Harris S., Shakir S.A.W. Usporedba stopa incidencije tromboembolijskih događaja prijavljenih za pacijente kojima je propisan celekoksib i meloksikam u općoj praksi u Engleskoj koristeći podatke o praćenju događaja na recept (PEM) // Rheumatology (Oxf.). Vol. 42. 2003. br. 11. str. 1354-1364.

U savremenoj medicinskoj praksi, novi selektivni NSAIL su postali široko rasprostranjeni za ublažavanje boli i upale. Farmaceutske kompanije razvijaju i plasiraju nove lijekove ove klase sa poboljšanim sigurnosnim profilom, običnom čovjeku nije uvijek lako snaći se u njima, posebno kada ljekar prepiše jedan lijek, a ljekarna ponudi drugi (umjesto nedostajućeg ili u drugačiji cjenovni segment). To uključuje koksibe Celebrex i Arcoxia, koje ćemo uporediti u ovom pregledu.

Ovi NSAIL se koriste samo na recept

Oba takmičara su učestvovala u velikom broju istraživačkih studija, koje su ocjenjivale njihovu sigurnost, efikasnost, učestalost pojave neželjenih reakcija. Uspješno se koriste u liječenju akutnog bola i sindroma kronične boli. Posebno je efikasan u liječenju artropatskog bola (bol koji se javlja kod bolesti zglobova). Lijekovi pripadaju istoj grupi - visoko selektivni inhibitori COX-2 iz klase NSAIL.

Arcoxia je lijek koji proizvodi MSD u Holandiji i koristi se u 60 zemalja, uključujući Rusiju. Aktivna supstanca - etorikoksib iz, sintetizovan kasnije od svih i ima najveći stepen selektivnosti za COX-2 enzim.

Mehanizam djelovanja etorikoksiba povezan je sa supresijom enzima COX-2 u tijelu, što dovodi do poremećaja u sintezi inflamatornih medijatora, prostaglandina, iz arahidonske kiseline. Prostaglandini su aktivne tvari koje uzrokuju i održavaju žarište upale (povećavaju propusnost zidova krvnih žila, privlače druge medijatore upale), učestvuju u aktivaciji receptora boli, povećavaju osjetljivost centra termoregulacije, što dovodi do povećanja u tjelesnoj temperaturi. Kršenjem sinteze prostaglandina očituju se analgetski, protuupalni i antipiretički efekti NSAID-a.

Treba napomenuti da postoji još jedan enzim - COX-1, koji je uključen u sintezu druge grupe prostaglandina (obezbeđuju zaštitnu funkciju gastrointestinalne sluznice, smanjuju trombozu). Razvoj nuspojava iz gastrointestinalnog trakta (GIT-gastropatija) povezan je s inhibicijom COX-1, stoga, u terapijskoj dozi, Arcoxia praktički ne uzrokuje nuspojave (ne utječe na COX-1), za razliku od neselektivne klase NSAIL (diklofenak, ketorolak i dr.).

Kada se uzima oralno, maksimalna koncentracija u krvi raste u roku od sat vremena, pa se analgetski učinak javlja brzo. Ishrana ne utiče na apsorpciju etorikoksiba. Bioraspoloživost ovog lijeka je 100%. U krvi se vezuje za proteine za 92%, prodire kroz placentnu barijeru (kontraindicirano kod trudnica) i krvno-moždanu barijeru. Razlaže se na neaktivne metabolite uz sudjelovanje jetrenih enzima i izlučuje se iz tijela putem bubrega.

Celebrex proizvodi Pfizer Manufacturing u Njemačkoj. Registrovan u 120 zemalja, uključujući SAD i Rusiju. Pokazao visoku efikasnost u liječenju artritisa. Kao i protivnik, spada u visoko selektivne COX-2 inhibitore, pa mu je mehanizam djelovanja identičan. Razlika je u aktivnoj supstanci - jeste celekoksib.

Celekoksib se sporije apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, postiže maksimalnu koncentraciju u krvi nakon 3 sata, apsorpcija lijeka se usporava prilikom jela. Njegova bioraspoloživost je niža - 75%, ali je bolja veza sa proteinima u krvi (97%). Metabolizira se u neaktivne tvari i izlučuje se uglavnom putem bubrega. Analgetski efekat dolazi kasnije, ali traje malo duže.

Poluživot Celebrexa ili Arcoxia je 12 sati, što je bolje od većine protivnika, jer. omogućava vam da ih uzimate jednom dnevno. Vjerojatnost razvoja gastrointestinalne gastropatije (nuspojave iz želuca i crijeva) kod njih se također smatra relativno niskom, ali se značajno povećava ako se shvate dva faktora rizika:

Dugotrajna upotreba lijekova ove grupe.
Otežana anamneza (čirevi gastrointestinalnog trakta, krvarenja iz gastrointestinalnog trakta, bolesti tijela u fazi subkompenzacije i dekompenzacije, velika vjerovatnoća tromboze).

Koksibi su vrlo slabo topljivi u vodi, tako da ovi lijekovi nemaju injekcijske oblike oslobađanja.

Arcoxia je dostupna u obliku tableta od 30, 60, 90 i 120 mg.
Celebrex je dostupan u kapsulama od 100, 200 i 400 mg.

Ako uporedimo troškove konkurenata, onda je cijena za 7 tableta prvog 2 puta veća nego za 10 tableta u pakiranju drugog. Uprkos sličnoj hemijskoj strukturi, identičnom mehanizmu delovanja, uzimanje lekova kod pojedinaca sa istom dijagnozom ili sa različitim oboljenjima izaziva različit „odgovor“, stoga odluku o prepisivanju leka pacijentu treba da donese lekar, nakon njegov pregled i dijagnozu.

Celebrex ili Aertal što je bolje. Opis sličnih lijekova lijekovi Celebrex

Analozi ruske proizvodnje

Ukrajinske zamjene

Bjeloruski generici

Ostali strani analozi

Celebrex i movalis

Gastrointestinalna sigurnost celekoksiba, prema RCTs

Gastrointestinalna sigurnost etorikoksiba, prema RCT-ima

Gastrointestinalna sigurnost meloksikama i nimesulida, prema RCT-ima

Kardiovaskularne komplikacije uz primjenu celekoksiba, etorikoksiba, meloksikama i nimesulida, prema RCT-ima

Poređenje sigurnosti različitih c-NSAIL, prema RCT-ima

Tabela 1. Rizik od komplikacija iz gastrointestinalnog trakta i kardiovaskularnog sistema uz primjenu selektivnih i neselektivnih NSAIL, prema kliničkim studijama

Tabela 2. Rizik od komplikacija iz gastrointestinalnog trakta i kardiovaskularnog sistema uz primjenu selektivnih i neselektivnih NSAIL, prema populacijskim i retrospektivnim opservacijskim studijama

Zaključak

Književnost

Najnoviji

To se mora znati