A fehérjeanyagcsere végtermékeinek képződésének és kiválasztásának megsértése. A tudósoknak sikerült meggyógyítaniuk az epilepsziát a memória mechanizmusainak tanulmányozása során

A teljes fehérjeszintézis zavarának következményei

A fehérjeszintézis elhúzódó és jelentős csökkenése disztrófiás és atrófiás rendellenességek kialakulásához vezet a különböző szervekben és szövetekben a szerkezeti fehérjék elégtelen megújulása miatt. A regenerációs folyamatok lelassulnak. Gyermekkorban a növekedés, a testi és szellemi fejlődés gátolt.

nyakkendő. Csökken a különböző enzimek és hormonok szintézise (STH, antidiuretikus és pajzsmirigyhormonok, inzulin stb.), ami endokrinopátiákhoz, más típusú (szénhidrát, víz-só, bázikus) anyagcsere zavarokhoz vezet. A vérszérum fehérjetartalma csökken a májsejtekben történő szintézisük csökkenése miatt. Ennek eredményeként csökken az onkotikus nyomás a vérben, ami hozzájárul az ödéma kialakulásához. Csökken az antitestek és más védőfehérjék termelése, és ennek következtében csökken a szervezet immunológiai reaktivitása. Ezek a rendellenességek a legkifejezettebb mértékben az élelmiszer-fehérjék felszívódásának hosszan tartó megsértése következtében alakulnak ki az emésztőrendszer különböző krónikus betegségeiben, valamint a hosszan tartó fehérjeéhezés következtében, különösen akkor, ha ez zsírhiánnyal és zsírhiánnyal párosul. szénhidrátokat. Ez utóbbi esetben megnövekszik a fehérje energiaforrásként való felhasználása.

Az egyes fehérjék károsodott szintézisének okai és mechanizmusa. A legtöbb esetben ezek a rendellenességek örökletesek. Ezek azon alapulnak, hogy a sejtekben hiányzik a hírvivő RNS (mRNS), egy adott fehérje szintéziséhez szükséges specifikus templát, vagy szerkezetének megsértése annak a génnek a szerkezetében bekövetkezett változás miatt, amelyen szintetizálódik. A genetikai rendellenességek, mint például egy nukleotid cseréje vagy elvesztése egy szerkezeti génben, megváltozott fehérje szintéziséhez vezetnek, amely gyakran mentes a biológiai aktivitástól.

A kóros fehérjék képződését okozhatják az mRNS szerkezetében a normától való eltérések, a transzfer RNS (tRNS) mutációi, aminek következtében egy nem megfelelő aminosav kötődik hozzá, amely a polipeptidláncba kerül a folyamat során. összeszerelése (például a hemoglobin képződése során).

A transzlációs folyamat összetett, számos enzimet érint, és ezek bármelyikének meghibásodása oda vezethet, hogy egyik vagy másik mRNS nem továbbítja a benne kódolt információt.

Az egyes enzimfehérjék vagy szerkezeti fehérjék szintézisének megsértése különféle örökletes betegségek hátterében áll (hemoglobinózis, albinizmus, fenilketonúria, galaktoszémia, hemofília és sok más – lásd az 5.1 pontot). Bármely enzimatikus funkció megsértése leggyakrabban nem a megfelelő fehérje - enzim hiányával, hanem egy kórosan megváltozott inaktív termék képződésével jár.

A szöveti fehérjék fokozott lebomlásának okai, mechanizmusa és következményei. A test sejtjeiben zajló szintézissel együtt a fehérjék folyamatosan lebomlanak a proteinázok hatására. Felnőttnél a napi fehérjemegújulás a teljes fehérjemennyiség 1-2%-a a szervezetben, és főként az izomfehérjék lebomlásával függ össze, míg a felszabaduló aminosavak 75-80%-át szintézisre használják fel.

nitrogén egyensúly- a fehérje anyagcsere általános szintjének szerves mutatója, ez a napi különbség a szervezetből bejövő és kimenő nitrogén között,

Egészséges felnőttben a fehérje lebontási és szintézis folyamatai kiegyensúlyozottak, i.e. elérhető nitrogén egyensúly. Ebben az esetben a fehérje napi lebomlása 30-40 g.

A nitrogén egyensúly lehet pozitív vagy negatív.

Pozitív nitrogén egyensúly: a szervezetbe jutó nitrogén meghaladja a kiválasztódását, i.e. a fehérjeszintézis dominál lebontásával szemben. Megfigyelhető a szövetek regenerációja során, súlyos betegségek utáni helyreállítási időszakban, terhesség alatt, gyermekkorban, növekedési hormon túltermelése, policitémia esetén.

A patológiában a fehérje lebontása felülmúlhatja a szintézist, és a nitrogén kevesebb jut a szervezetbe, mint amennyi kiválasztódik. (negatív nitrogén egyensúly).

A negatív nitrogénmérleg okai: fertőző láz; kiterjedt sérülések, égési sérülések és gyulladások; progresszív rosszindulatú daganatnövekedés, endokrin betegségek (diabetes mellitus, hyperthyreosis, hypercortisolism); súlyos érzelmi stressz; kiszáradás, fehérjeéhezés, sugárbetegség; hypovitaminosis A, C, B 1, B 2, B 6, PP, folsavhiány. A fokozott fehérjelebontás mechanizmusa sok ilyen állapot esetén a katabolikus hormonok fokozott termelése.

A negatív nitrogénegyensúly a szervek disztrófiás elváltozásait, súlycsökkenést, gyermekkorban növekedési visszamaradást és szellemi fejlődést eredményez.

Hősokk a fejlődő agyban és az epilepsziát meghatározó génekben

N. E. Csepurnova

Moszkva Állami Egyetemőket. M.V. Lomonoszov

A lázas rohamok etiológiája és patogenezise

Az alapvető biológiai problémák megoldásának minden újabb lépése segít megérteni az emberi betegségek ősrégi problémáit, azok természetét, és ismét az örökletes tényezők felé fordul. "A kimeríthetetlen örökletes biokémiai heterogenitás nem vonhatja maga után - írta V. P. Efroimson -, a kimeríthetetlen örökletes mentális heterogenitást...". Ez igaz a neurológiai és mentális betegségek súlyosságára.

Az epilepszia az emberi populációban 2-4%-ban nyilvánul meg, gyermekkorban jelenti a legnagyobb veszélyt. A lázas rohamok (FS) az összes eset 85%-át teszik ki görcsös szindrómák gyermekeknél figyelték meg. A 6 hónapos és 6 éves kor közötti FS-ben szenvedő gyermekek teljes száma 2-5% (Japánban 9%), a legtöbb ilyen gyermek Guamban figyelhető meg - 15%. Az FS-rohamok több mint fele a gyermek életének második évében következik be, a csúcs előfordulási gyakorisága 18 és 22 hónapos kor között van. A görcsöket olyan betegségek válthatják ki, amelyek 39-41 ºС feletti hőmérsékleten fordulnak elő, de az orvosok mindig feltételezték, hogy a gyermekben rejtett genetikai hajlam van a paroxizmális állapotokra, ha a hőmérséklet emelkedése FS-t okoz. A fiúk négyszer gyakrabban betegek, mint a lányok. Feltételezések születtek az FS autoszomális domináns öröklődéséről, autoszomális recesszív öröklődéséről, de a poligén vagy multifaktoriális öröklődés sem kizárt. Az epilepszia genetikai heterogenitása különböző szinteken nyilvánul meg. A fenotípus számos klinikai jellemzőjében, öröklött tulajdonságokban (mintázatokban), primer géntermékekben mutatkozik meg, amelyek között lehetnek neuronok, enzimek, receptorfehérjék, csatornafehérjék, és végül az idegsejtek fejlődésének és differenciálódásának tényezői. másik gén. A genetikai kód megsértése szintén nem ugyanaz, és különböző kromoszómákban több lókusz is érintett lehet.

Az Egyesült Államok nemzeti programja (California Comprehensive Epilepsy Program) szerint 2-2,5 millió amerikai szenved epilepsziában. Az epilepsziás betegek amerikai családjainak 10 éves kutatása során hat különböző lókuszt azonosítottak különböző kromoszómákon. A kromoszómák feltérképezésekor a számát szokás az első számjeggyel jelölni; váll p vagy q, majd számjegyek a régiók szegmensei (további részletekért lásd: ). Azt találták, hogy a 6p és 15q kromoszómák lókuszai felelősek a juvenilis myoclonus epilepsziáért; klasszikus juvenilis epilepszia esetén grand mal rohamokkal és a 6p kromoszóma hiányával keverve (az abszenciák hirtelen, 2-15 másodpercig tartó, rövid távú eszméletvesztések). Két lókuszt azonosítottak a súlyos görcsrohamokkal járó gyermekkori hiányepilepsziára (piknolepsziára) - 8q24-nél, illetve juvenilis myoklonusos epilepsziává alakulására - 1 órakor. Az olasz családok betegeinél további lókuszokat azonosítottak: idiopátiás (görög idios - saját; pathos - szenvedés; idiopátiás - elsősorban külső okok nélkül előforduló) generalizált epilepsziára - a 3p kromoszómában, valamint generalizált epilepsziára lázgörcsökkel és hiányokkal - szintén a 8q24 kromoszómában.

Az FS kialakulását meghatározó génről kiderült, hogy a 8. és 19. kromoszóma más régióiban található, mint azt korábban a DNS-markerek határozták meg. Helyzetük az FS és az epilepszia más, genetikailag meghatározott formáinak kapcsolatát jelzi.

Az FS öröklődésű családok vizsgálata meghatározta a genetikai komponenst és az autoszomális domináns öröklődést. A japán genetikusok munkáiban 6706 hároméves gyermeket vizsgáltak meg Tokió Fuchu tartományában, ahol a lakosság száma körülbelül 182 000 fő, és kimutatták, hogy 654 gyermek szenved FS-ben. Új érdekes tényekre jutott S. Berkovich az ausztráliai családokról folytatott sokéves kutatás eredményeként. Felfedezték, hogy a fő PS gén a 8q13-21-nél található, és a Na+ csatorna fehérje szintéziséhez kapcsolódik. Az FS-en átesett egyiptomi gyermekek immunstátuszának jellemzői arra utaltak, hogy genetikailag meghatározott FS-t figyeltek meg HLA-B5 antigénnel, alacsony IgA immunglobulinszinttel és alacsony T-limfocitaszámmal rendelkező gyermekeknél. Mindez lehetővé teszi, hogy a visszacsatolásról beszéljünk: a gyerekek nemcsak hajlamosak voltak FS-re, hanem fokozott érzékenységük is volt a lázzal járó akut fertőzésekre, amelyek a görcsök élettani okaivá válnak. Az intrauterin encephalopathia szindrómák és az örökletes családi epilepsziás anamnézis kombinációja csak súlyosbítja az FS kimenetelét. Mivel az FS előfordulásának fő feltétele a gyermekeknél a láz, a hipertermiát az epileptogenezis egyik tényezőjének kell tekinteni.

A hipotalamusz hőszabályozó központjának szerepe a lázgörcsök kiváltásában

Miért olyan veszélyes a hosszan tartó hőmérséklet-emelkedés a gyermek fejlődő agyára nézve? Az FS kialakulásának elősegítését a gátló mediátor - gamma-amino-vajsav (GABA) alacsony szintje és a teljes értékű receptorok hiánya, valamint az agy ATP-szintjének egy okból történő csökkenése határozza meg. vagy más, különösen hipoxia hatására. A lipid-peroxidációs termékek szintje nő a gyermekben, az agy mikrocirkulációja megzavarodik, az agy hipertermiáját ödéma kíséri. A neuronális gátlás összes neurokémiai rendszere, különösen a hipotalamusz, éretlen. Az agyban még mindig kapcsolatok jönnek létre a testhőmérséklet állandóságáért felelős agysejtek között.

A hőmérséklet-szabályozó központ az elülső hipotalamuszban található. Ezen a területen az idegsejtek több mint egyharmada hőreceptor, a bőr és a belső szervek perifériás hőreceptoraitól is kapnak információt idegpályákon keresztül. Ezeknek a sejteknek körülbelül egyharmada hőreceptor, a vérhőmérséklet emelkedésével (0,8 imp "s-1" °C-1) növelik a kisülések gyakoriságát, a sejtek kevesebb, mint 5%-a hidegreceptor. A közelmúltban izolált agymetszeteken végzett kísérletek kimutatták, hogy a fürdővér hőmérsékletének emelkedése megváltoztatja a neuronok depolarizációjának sebességét, amelyet a membrán Na+ csatornáinak tulajdonságai határoznak meg, miközben a tüskék közötti intervallumok csökkennek. , ami részben a K+ csatornáktól függ. Ennek eredményeként a sejtkisülések gyakorisága meredeken növekszik. Ez a gátló rendszerek fejletlenségével túlingerlékenységhez, a motoros kéregre kiterjedő paroxizmális gerjesztéshez, görcsök megjelenéséhez vezet.

A hőtermelés és a hőátadás két fontos fiziológiai mechanizmus a test számára optimális hőmérséklet tartományban tartásához. De éppen ezek a perifériás mechanizmusok a gyermekben, amelyek szintén éretlenek, és nem tudják megállítani a növekvő hipertermiát.

Lázas rohamok szimulációja újszülött állatokban

Az újszülött állatokon – patkánykölykökön – kifejlesztett PS-modellek segítettek azonosítani az agy fejlődésének sérülékeny, kritikus időszakait, a PS előfordulási hőmérsékleti küszöbértékeit, a PS hosszú távú hatásainak tanulmányozását, valamint a görcsoldó szerek hatásának vizsgálatát. A dél-koreai Daejeonban található Park Jin-Kyuval együttműködve azt találtuk, hogy a ginzenozidok, a ginzeng gyökérből izolált biológiailag aktív anyagok specifikus kombinációjának szisztémás beadása egyedülálló lehetőséget kínál az FS megelőzésére vagy súlyosságának csökkentésére patkánykölykökben. A fiziológusok által kidolgozott módszerek közül: endogén hipertermia, külső fűtés levegővel, mikrohullámú sütő, infravörös sugárzás, az egyszerű izzólámpás fűtést választottuk. A testhőmérséklet emelkedésével fokozatosan kialakulnak a motoros görcsök külső jelei, amelyek súlyosságát P. Maresh és G. Kubova általánosan elismert skálája szerint határozták meg. A hipertermia leállt, amikor tónusos-klónusos görcsök jelentek meg patkánykölykökben testtartásvesztéssel, és PS hiányában 15 perc elteltével. Az állat bőrének ép felületéről származó infravörös sugárzás mérésére termovíziós módszert alkalmaztak - az Inframetrics 522L infravörös detektort.

A lázas rohamok neuroendokrin szabályozása

A neurohormon arginin-vazopresszin (AVP) részt vesz az agy hipertermiára adott válaszában. A következő tények K. Pitman hipotézise mellett szólnak: a genetikailag meghatározott AVP-hiányban szenvedő Brattleboro patkányokban és az ezzel a peptiddel passzívan immunizált patkányokban görcsös reakció lép fel az emelkedett hőmérsékletre magasabb hőmérsékleten, mint a normál szinttel rendelkező állatokban. szintéziséről. Az AVP-t szintetizáló neuronok elektromos stimulációja hozzájárul a láz megszűnéséhez. Egyrészt a klinikai adatok azt mutatják, hogy görcsös rohamok után gyermekeknél megemelkedett az AVP szintje a vérplazmában, másrészt az AVP perfúziója állatokban az agy átlátszó septumán keresztül a megemelkedett testhőmérséklet csökkenéséhez vezet. A hipotézis lehetővé teszi, hogy egy endogén lázcsillapító felfedezéséről beszéljünk (a görög. pyretos - láz, láz, pyretica - lázat okozó gyógyszer). Paradox módon kiderült, hogy a lázcsillapító funkciója a neurohormon AVP-ben prokonvulzív hatással kombinálódik.

A Soros diákkal végzett kísérleteinkben A.A. Ponomarenko szerint új tényeket szereztek az AVP proepileptikus hatásáról a PS példáján patkánykölykök agyának korai posztnatális ontogenezisében. Az AVP valóban szignifikánsan lerövidíti a születést követő 3. és 5. napon a generalizált, hipertermikusan kiváltott görcsök előfordulási idejét, időtartamuk egyértelműen megnő a kontrollcsoport állataihoz képest. A 9. posztnatális napon a kísérleti csoportban a hipertermia és az AVP adásának kombinációjával a 2 óránál tovább tartó lázas epilepsziás állapot az összes AVP-vel kezelt patkánykölyök halálával végződött. Az ilyen halálos eseményeket nem lehet csak szabályozni hormonális és neurokémiai szinten. Ki kellett deríteni, hogy mely szabályozók fokozzák a magas hőmérséklet hatását.

Az AVP egy antidiuretikus hormon, amely megtartja a vizet a szervezetben, így szekréciója attól függ víz-só egyensúly, de emellett felszabadulását egy nemrég felfedezett peptid szabályozza, amely aktiválja az agyalapi mirigy adenilát-ciklázát (az első latin betűkkel rövidítve – PACAP). Ez utóbbi hatása nem függ a vérben lévő sók koncentrációjának növekedésétől vagy csökkenésétől.Csak 1999-ben Nomura bizonyította, hogy a PACAP serkenti az AVP gén transzkripcióját a hipotalamusz azon sejtmagjaiban, amelyek felelősek a a rendeletet víz-só anyagcsereés az ivási viselkedés. Kísérleteink kimutatták, hogy amikor a PACAP-ot patkánykölyköknek adjuk, az AVP-szekréción keresztül hathat a hipertermia idején (lásd 2. ábra). A kísérleti lázgörcsökben többirányú változásokat találtak patkánykölykökben magas (0,1 µg/patkány) és alacsony (0,01 µg/patkány) dózisú PACAP alkalmazása után. A hatás a patkány életkorától, vagyis a hipotalamusz érettségétől is függ.

Így az AVP egy endogén lázcsillapító szer és egy görcsös motoros reakciót kiváltó funkciót egyesíti a testhőmérséklet gyors emelkedése során, és szekréciójának egyik szabályozója, a PACAP felgyorsíthatja ezeket a folyamatokat. valószínűnek tűnik közvetlen cselekvés WUA és PACAP a membránokon idegsejtek receptorokon keresztül hozzájuk (3. ábra). De más szabályozási módok sem zárhatók ki, például a hipotalamusz felszabadító faktora - a kortikoliberin - révén. A PACAR-t szintetizáló sejtek axonjaikat a hipotalamusz neuroszekréciós sejtjeinek testébe küldik, amelyek kortikoliberint szintetizálnak. A kortikoliberin felszabadulása a vérben epilepsziás rohamokat vált ki.

A neuronok intracelluláris védelme - hősokkfehérjék

A genetikailag meghatározott neuropatológia egyes esetekben a molekuláris események másodlagosak. Ez alól a lázas görcsök sem kivételek. A testhőmérséklet jelentős túllépése hatalmas számú fehérje génjeinek expressziójához vezet, amelyeket "hősokk-fehérjéknek" (HSP) neveznek. A HSP transzkripciója néhány perccel a melegítés után kezdődik. Ezt a reakciót mindig is védőnek tekintették a hősokk okozta halálos kimenetel ellen. Ennek az elméletnek a legutóbbi megerősítése a koppenhágai Rákkutató Intézettől származik. Szövettenyészetben kimutatták, hogy a súlyos hőstressz apoptózist okoz (a görög apoptózis - levelek vagy szirmok lehullása a virágról - genetikailag

egy vagy több sejt programozott halála, lásd a részleteket), de a közepes erősségű stressz (és a hipertermiát közepes erősségű stressznek nevezik) a sejt HSP-szintetizáló képességének megőrzése miatt megvédi őket mind az apoptózistól, mind a nekrózistól. Ez a tulajdonság lehetővé teszi a HSP in vivo (klinikán) alkalmazását a szív és az agy megvédésére az ischaemiától, a tüdőt a szepszistől, valamint rákellenes terápiában is alkalmazhatók. A HSP sürgős agyvédelemre is használható gyermekek FS esetén.

A HSP szintézis egy nem specifikus stresszreakció. A test sejtjeiben és szöveteiben a HSP-ket a hipertermia mellett számos tényező indukálja, nevezetesen: ischaemia, peroxidáció, citokinek hatása (a citokinek endogén fehérje szabályozók, amelyek az immunválasz leghatékonyabb megnyilvánulásában vesznek részt), izomfeszültség , glükóz megvonás, károsodott Ca2 + és pH szint. A nijmegeni holland fiziológusok a közelmúltban kimutatták, hogy a HSP expresszió formájában védő reakciókat figyeltek meg a parkinsonizmusban szenvedő betegeknél a betegség késői stádiumában, demencia kialakulásával és Alzheimer-kórban. Közvetlen összefüggést találtak a HSP expressziója és az Alzheimer-kór súlyossága között, különösen a hippocampális léziókban.

Így a HSP gének expresszálódnak az FS-ben, de az ilyen nem specifikus védelem nem mindig elegendő a gátló sejtek megőrzéséhez, különösen a hippocampusban. Ezért fennáll a veszély hosszútávú hatások mesiális hippocampalis szklerózis formájában, ami temporális lebeny epilepsziát okoz. Ha ugyanakkor a temporális lebeny epilepsziára való genetikai hajlam és az FS-re való hajlam kombinálódik, a betegség prognózisa különösen nehéz.

A gyermek későbbi sorsa szempontjából fontos az FS következményeinek kérdése a temporális lebeny epilepszia kialakulásának formájában. A klinikán a fő vita arra a kérdésre bontakozott ki, hogy a sejtek elhalnak-e az FS következtében, vagy más okok miatt (például a HSP protektív szintézisének megsértése, apoptózis kialakulása miatt). A C. Waterline Los Angeles-i laboratóriumában végzett molekuláris biológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a fejlődő agy görcsös folyamatai hátráltatják annak fejlődését, és különösen az axonok növekedését, mivel a görcsök megzavarják az axonnövekedési kúp markergén, a GAP-43 expresszióját. fehérje.

A temporális lebeny epilepsziájával foglalkozó temporális sebészek megjegyzik, hogy sok betegüknek gyermekkorában FS-epizódja volt. Ez azonban egy visszamenőleges becslés. A legújabb kanadai kutatások kimutatták, hogy a pozitív családi anamnézis és a FS elválaszthatatlan tényezők a temporális lebeny epilepszia kialakulásában. Feltételezhető, hogy minél hosszabbak voltak az FS-rohamok, annál hosszabb ideig fedték le a generalizált görcsök a gyermek agyát, és annál több idegsejt pusztult el. Bármilyen kicsi is az ilyen gyermekek aránya (az FS-ben szenvedő gyermekeknek csak 1,5-4,6%-ánál alakul ki utólag epilepszia), életük hátralévő részében szenvedésre és kezelésre lesznek ítélve a hippocampális gátló sejtek hipertermia miatti halála miatt.

A kálium- és nátriumcsatornák genetikája és az epilepszia

A paroxizmális állapotok okai a Na+-, Ca2+-, Cl--, K+-csatornák szerkezetének és működésének megváltozása lehet. A csatorna egy fehérjemolekula, szigorú szelektivitással jellemezhető az áthaladó ion típusa tekintetében, kapuszerkezettel rendelkezik, amelyet a membránon lévő potenciál szabályoz (4. ábra, a). Az idegimpulzusok előfordulása és vezetése az ioncsatornák állapotától függ. Az elmúlt tíz évben az örökletes betegségeket tanulmányozták idegrendszer, amely új nevet kapott - "channelopathia". A jogsértések a gének kromoszómákban való elhelyezkedésével kapcsolatosak: 19q13.1 (Na+ csatorna), 12p13, 20q13.3, 8q24 (K+ csatorna), 7q (Cl csatorna). A csatornák molekuláris szerkezetének feltárása segített megérteni az epilepszia öröklődését.

Az idegimpulzus annak a következménye, hogy a Na + a sejtbe a membráncsatornákon keresztül, a K + pedig a sejtből bejut. Az ionos gradiens mentén belépő pozitív töltésű Na+ ionok membrándepolarizáló áramot hoznak létre, amely nullára csökkenti a membránpotenciált, majd újratölti a membránt +50 mV-ra. Mivel ezeknek a csatornáknak az állapota a membránon lévő töltés előjelétől függ, a pozitív membránpotenciál elősegíti a nátriumcsatornák inaktiválódását és a káliumcsatornák megnyílását. Most a sejtből kilépő K+-ionok olyan áramot hoznak létre, amely újratölti a membránt és visszaállítja annak nyugalmi potenciálját. A Na+ csatornák megsértése a sejt depolarizációjában, a K+ csatornák megsértése pedig a polarizáció megsértéséhez vezet. D. Brown és P. Adams 1980-ban felfedezett alacsony küszöbértékű M-áramokat nem inaktiváló KCNQ2/KCNQ3-káliumcsatornákon keresztül segített megérteni az epilepsziára való hajlam természetét. Az M-áramok megváltoztatják a sejt ingerlékenységét és megakadályozzák a neuron epilepsziás aktivitásának előfordulását. A KCNQ2/KCNQ3-kálium csatornák gének megsértése a "családi újszülöttkori görcsök" betegséghez vezet, amely a születést követő 2-3. napon jelentkezik egy gyermekben. A nemrégiben szintetizált retigabin gyógyszer az epilepsziában szenvedőket segíti azáltal, hogy megnyitja a KCNQ2/KCNQ3 csatornákat a neuronális membránokban. Ez egy példa arra, hogy a csatornák alapvető tanulmányozása hogyan segít új gyógyszerek szintetizálásában a csatornapátiák ellen.

Már említettünk két FS-ért felelős lókuszt. Új tanulmányok kimutatták egy másik 19q13.1 régió részvételét, amely a Na+ csatorna b1 alegységének szintéziséért felelős. Ebben a régióban a mutációk határozzák meg az előfordulást lázas rohamok generalizált epilepsziával kombinálva. A Na+ csatorna egy a- (pórust képező) és két b-alegységből áll, ez utóbbi modulálja a csatorna inaktiválásának folyamatát, vagyis az a-alegység működését (lásd 4a. ábra). Az a-alegység portálrendszerre gyakorolt ​​hatása a b1-alegység extracelluláris doménjének szerkezetétől függ. A b1 alegységért felelős SCN1B gént ésszerűen választottuk a kutatáshoz, mivel a fő antikonvulzív szerek, a fenitoin és a karbamazepin a nátriumcsatornák inaktiválása. Sőt, már ismert volt, hogy ennek a génnek az izomsejtben történő mutációi paroxizmális izgalomhoz (miotónia, periodikus bénulás), szívsejtekben pedig a QT-intervallum növekedéséhez vezetnek az EKG-ban. A mutáció a diszulfidhíd tartományában következik be, ami annak pusztulásához és a b1 extracelluláris domén szerkezetének megváltozásához vezet (4b. ábra). A gén átvitele a Xenopus laevis oocitába és a hibás csatorna szintézisének indukálása lehetővé tette a mutáns csatorna elektrofiziológiai vizsgálatát és annak bizonyítását, hogy lassabban inaktiválódik (lásd 4b. ábra). Nagyon fontos, hogy ilyen betegeknél a szívizom és a vázizom sejtjeiben ne legyen változás, és a mutáció csak a Na+ csatornák neuronális izoformájára figyelhető meg. Ezt a mutációt ausztrál genetikusok kutatásának eredményeként azonosították. A családok hat generációját (378 fő) vizsgálták, akik főként Tasmániában éltek, és családjában előfordult FS és generalizált epilepszia. Ezek a művek megnyíltak új út tanuláshoz idiopátiás formák epilepszia, amely a csatornapátiák még ismeretlen formáinak eredménye lehet.

Nem kevésbé fontosak a mediátorok receptorfehérjék szintézisének zavarai. Az éjszakai frontális epilepszia autoszomális domináns öröklődése a 20-as kromoszómához kapcsolódik (a gén lokalizációja a q13.2 - q13.3-ban), az epilepszia ezen formájának megnyilvánulása pedig a H a4 alegységének genetikai kódjának S248F mutációjával függ össze. -kolinerg receptor. Változáson megy keresztül a csatornafehérje „fala”, transzmembrán 2. szegmense, amelyben a szerin aminosavat fenilalanin váltja fel. Az NMDA-receptor fehérje b-alegység génjének a serkentő mediátor glutamát felé történő expressziójának szabályozásában is zavart találtak, amelynek agysejtek általi felszabadulása epilepsziás rohamot indít el. Ha az mRNS szerkesztés során a glutamint arginin helyettesíti a membrándoménben, az alternatív splicing ebből eredő megsértése (lásd bővebben) már elegendő ahhoz, hogy jelentősen megnövelje a hippocampalis neuronok ingerlékenységét.

A "forróvizes epilepszia" öröklődése

Az 1993-as oslói epilepsziakongresszuson indiai neurológusok egyik poszterelőadásán hirtelen valami középkori kínai kivégzésre emlékeztetőt láttunk: egy mozdulatlan patkány fejére forró vizet csepegtettek, amíg súlyos epilepsziás roham nem támadt. A jelentés elfogulatlan tanulmánya kimutatta, hogy a patkány által okozott gyötrelem egy súlyos betegség megértésének vágya okozza, amely a népes Indiában az összes epilepsziás beteg csaknem 7%-át fedi le, és 100 ezer betegségre 60 esetet tesz ki. Ez a jelenség közel áll a fentebb tárgyalt hipertermikusan kiváltott görcsökhöz.

Epilepsziás roham esete fejmosás közben forró víz Először 1945-ben írták le Új-Zélandon. Egy beteg ember fejmosása során (a hinduk hagyományai szerint ezt az eljárást 3-15 naponta megismétlik) 45-50 °C-os forró vízzel tapasztalja. aura, hallucinációk, amelyek részleges vagy általános görcsökkel végződnek eszméletvesztéssel (férfiak gyakrabban, mint nők 2-2,5-szer). Legközelebb úgy lehet mérni az agy hőmérsékletét, ha egy speciális elektrotermométert helyezünk a hallójáratba, közel a dobhártyához. Kiderült, hogy a betegeknél az agy hőmérséklete a fejmosás kezdetén nagyon gyorsan (2 percenként 2-3 ° C-kal) és nagyon lassan emelkedik.

a mosás abbahagyása után csökken. Az agyuk lassan (10-12 perc) "lehűl", míg az ilyen kísérletekben részt vevő egészséges önkénteseknél a fürdés abbahagyása után szinte azonnal "lehűl". Természetesen felmerült a kérdés: milyen hőszabályozási eltérések okozzák a betegséget, és ezek genetikailag meghatározottak? A valódi okot ikervizsgálatok és családelemzési adatok tárták fel. Kiderült, hogy Indiában a "forróvizes epilepszia" eseteinek akár 23%-a kiújul a következő generációkban.

A PS, amint már említettük, a kromoszóma egyik lókuszában - a 8q13-21 -ben bekövetkező autoszomális domináns öröklődés eredménye. A "forróvizes epilepsziában" az egyik lókuszban bekövetkezett változások nem elegendőek a betegség egész komplexumának magyarázatához. A beteg fenotípus megjelenése (mindkét nem) összefüggésbe hozható egy autoszomális recesszív mutációval, amely ehhez a betegséghez vezet. Több indiai család öt generációjának nyomon követése azt mutatta, hogy a betegség szorosan rokon szülők gyermekeiben fordul elő, például unokaöccsek közötti házasságban. Dél-Indiában az ilyen szorosan összefüggő házasságok hagyományait megőrizték, ami nyilvánvalóan megmagyarázható magas százalék betegek a többi államhoz képest.

Következtetés

A neurogenetikai megközelítés lehetővé tette a lázgörcsök genetikai hajlamának végleges megállapítását. Ezért nem minden olyan gyermeknél van motoros görcs, aki hosszú ideig nagyon magas hőmérsékleten (40-41 ° C) van. A fő PS-gén a neuronok ingerlékenységének membránmechanizmusaihoz kapcsolódik, egy fehérjecsatorna szintézisének szabályozásához, amelyen a Na+-ionok áthaladnak. A neuron depolarizációs gerjesztése jön létre. Nem meglepő, hogy az FS-hez kapcsolódó rendellenességek „génjei” valamelyest „különböznek” az epilepszia egyéb formáiért felelős specifikus génektől. Külső ok A PS túlmelegedés, amely vagy endogén lázcsillapítók hatására (például fertőző betegség esetén), vagy valóban a környezet hőmérsékletének növekedése hatására következik be. A hipertermiára reagálva először a fiziológiai védekezés aktiválódik - funkcionális rendszer a hőmérsékletet az optimális tartományon belül tartani. Célja a testhőmérséklet csökkentése. Az idegi jelek a vegetatív központokba kerülnek - parancsok, amelyek a hő felszabadulását és a hőtermelés csökkentését célozzák. A hipotalamusz sejtjei, amelyek képesek mérni a vér hőmérsékletét, visszacsatolási mechanizmusokon keresztül követik ezeknek a parancsoknak az eredményeit. Mivel neuroszekréciós hatásúak és liberineket és sztatinokat választanak ki, egyszerre képesek összetett biokémiai változásokat kiváltani az agyalapi mirigy hormonok szekréciójának szabályozásával. Az endokrin mechanizmusok és a viselkedéses védekezési reakciók szinte egyszerre kapcsolódnak az autonóm szabályozáshoz. A szinaptikus AVP, mint lázcsillapító anyag felszabadulása a görcsös válasz fokozódásához vezet. Az AVP szekréciót pedig a PACAP neuropeptid fokozza, amely aktiválja az agyalapi mirigy sejtjeinek energiáját. Sajnos ez a védekező kísérlet a testhőmérséklet csökkentésére rohamokat vált ki. A genetikai hajlam, az alacsony görcsös küszöb az események visszafordíthatatlan fejlődéséhez vezet. A neuronok paroxizmális patológiás görcsös aktivitása figyelhető meg, először a hippocampusban, az amygdalában, a kéreg asszociatív szakaszaiban, majd a motoros kéregben. Minden típusú roham esetében a fő ok a serkentő (glutamát) és a gátló (GABA) mediátorok felszabadulásának arányának megsértése. Ez a szabálysértés kiváltó mechanizmus. A korlátlan izgalom az ideghálózatokban lefedi a tónusért és a mozgásért felelős agyi régiókat, és görcsökhöz vezet. Ezt megelőzően eszméletvesztés következik be, mivel a kóros gerjesztés az agytörzs és a talamusz struktúráit fedi le. Természetesen az agynak más védekező mechanizmusai is vannak, mint például a korai onkogének (c-fos, c-jun) kompenzációs expressziója, a cAMP felhalmozódása, a tiroliberin szekréciója és a gátló mediátor elhúzódó felszabadulása. Azonban további tanulmányozást igényel az a kérdés, hogy ezek a mechanizmusok miért hatástalanok FS-re való genetikai hajlam esetén.

Vissza a szobába

Epilepszia a veleszületett anyagcsere-hibákban gyermekeknél

Szerzők: Nicole I. WOLFF, Thomas BAST, Gyermekneurológiai Osztály, Egyetemi Gyermekkórház, Heidelberg, Németország; Robert SURTES, Neurológiai Kutatói Ösztöndíj, Gyermekegészségügyi Intézet, University College London, Egyesült Királyság

Összegzés

Bár a veleszületett anyagcserezavarok elég ritkák ahhoz, hogy epilepszia okának tekintsék, a görcsrohamok az anyagcserezavarok gyakori tünetei. E rendellenességek némelyikében az epilepszia diétával vagy étrend-kiegészítőkkel reagál specifikus kezelésre. Az esetek többségében azonban az ilyen kezelés nem működik, ezért hagyományos antiepileptikus kezelést kell előírni, amely szintén gyakran hatástalan. Ritkán előfordul, hogy a rohamok bizonyos anyagcserezavarokra jellemzőek, és általában nem rögzítik az EEG-n. A diagnózis felállításához más tüneteket és szindrómákat is figyelembe kell venni, és bizonyos esetekben további módszerek vizsgálatok. Áttekintést adunk a veleszületett anyagcsere-, memória-, mérgezés- és a neurotranszmitter-rendszer zavaraiból eredő epilepszia legfontosabb tüneteiről. Figyelembe vesszük a vitamin-érzékeny epilepsziát és számos más anyagcserezavart is, amelyek patogenezisében valószínűleg hasonlóak, valamint ezek tüneteinek fontosságát a diagnózis és a kezelés szempontjából.

Kulcsszavak

veleszületett anyagcserezavarok, memóriazavarok, neurotranszmitterek, vitamin-érzékeny epilepszia, epilepszia.

A görcsrohamok az újszülöttkorban és gyermekkorban előforduló számos anyagcserezavar gyakori tünete. Néha a rohamok csak addig jelentkeznek, amíg megfelelő kezelést nem írnak elő, vagy akut dekompenzált anyagcserezavar, például hiperammonémia vagy hipoglikémia eredménye. Más esetekben a rohamok a betegség fő megnyilvánulása, és gyógyszerrezisztens epilepsziához vezethetnek, mint például a kreatininhiány és a guanidin-acetát-metiltranszferáz (GAMT) hiányának egyik szindrómájában. Egyes anyagcserezavarok esetén az epilepszia megelőzhető az egyénileg szabott „metabolikus” kezelés korai megkezdésével, amelyet egyes országokban a fenilketonuriában (PKU) vagy biotinidáz-hiányban szenvedő újszülöttek szűrése után alkalmaznak. Egyes rendellenességek, mint például az 1-es típusú cöliákia aciduria (GA 1) esetén a "metabolikus" terápiát a hagyományos antiepileptikumokkal együtt kell alkalmazni; számos anyagcserezavar esetén azonban az antiepileptikus gyógyszeres monoterápia az egyetlen eszköz a rohamok kiegyenlítésére.

A veleszületett anyagcserezavarok epilepsziája többféleképpen osztályozható. Az egyik helyes lehetőség a patogenetikai besorolási mechanizmusok alkalmazása: a rohamok oka lehet az energiafelhasználás hiánya, mérgezés, memóriazavar, a neurotranszmitter rendszerek károsodása gerjesztés vagy gátlás hiányával, vagy összefüggésbe hozható az agyi fejlődési rendellenességekkel. edények (1. táblázat). Más osztályozások figyelembe veszik a klinikai megnyilvánulásokat, különös hangsúlyt fektetve a rohamszemiotikára, az epilepsziás szindrómákra és azok EEG-re vonatkozó megnyilvánulásaira (2. táblázat), vagy arra az életkorra, amelyben a betegség kialakult (3. táblázat). Az ilyen típusú epilepsziák elrendelése azt jelenti, hogy azonosítani kell azokat, amelyek ugyanolyan kezelésre alkalmasak és nem alkalmazhatók, mint az anyagcserezavarok (4. táblázat). Ebben az áttekintésben a patogenezisre és a diagnózisban és a kezelésben betöltött szerepére összpontosítunk.

Epilepszia az energia-anyagcsere veleszületett rendellenességei miatt

Mitokondriális rendellenességek

A mitokondriális rendellenességek gyakran együtt fordulnak elő epilepsziával, bár e téren kevés a végleges adat, csak néhány publikáció található a témában. Újszülöttkorban és gyermekkorban az összes mitokondriális rendellenesség 20-60%-ában észlelnek epilepsziát. A Leig-szindrómás általános alcsoportban az összes beteg felében észlelnek epilepsziát. Tapasztalataink szerint az epilepszia korán kezdődő és kifejezett pszichomotoros retardációval járó, gyakori betegség, amely idősebb betegeknél ritkábban fordul elő. könnyű pálya betegségek, és amelyekben túlnyomórészt fehér zárványok vannak az MRI-n. Minden roham klinikailag manifesztálódik.

A megzavart légzési lánc fő biokémiai utódja, az ATP termelődésének csökkenése instabil membránpotenciálhoz és az idegrendszer görcsös készenlétéhez vezethet, mivel a neuronok mintegy 40%-a igényel Na-K-ATPázt az ATP-termelés folyamatában. és a membránpotenciál fenntartása érdekében. Az egyik mitokondriális DNS (mtDNS) mutáció mioklónusos epilepsziát okoz intermittáló vörös hullámokkal (MEPLE), károsodott kalcium-anyagcserével, ami megnövekedett görcsös készenlét. Egy másik, jelenleg tárgyalt lehetséges mechanizmus kimutatta a mitokondriális glutamát jelentőségét a korai myoclonus encephalopathia (EME) előidézésében, aminek oka lehet a serkentő neurotranszmitterek egyensúlyhiánya is. Az egyik első leírandó mitokondriális rendellenesség, a MEPKV, a lizin mitokondriális tRNS-ében bekövetkező mutációnak köszönhető, amely a második évtizedben vagy később progresszív myoklonus epilepsziaként jelentkezik, tipikus EEG-változásokkal, nagy amplitúdójú szomatoszenzoros potenciálokkal és fényérzékenységgel. Klinikailag a betegeknek agykérgi mioklonuszai, valamint más típusú görcsrohamai vannak. Egy másik mitokondriális rendellenesség, amelyet a leucin mitokondriális tRNS mutációja, a mitokondriális encephalopathia tejsavas acidózissal és stroke-szerű epizódokkal (MELIE) okoz, szintén gyakran vezet görcsrohamokhoz, különösen akut stroke-szerű epizódok során, amikor gócos rohamok lépnek fel az érintett területeken. cortex (1. ábra), ami fokális epistatushoz vezet. Ez a kifejezett epilepsziás aktivitás felelős a károsodások terjedéséért is, amely egyes akut epizódokban megfigyelhető.

A mitokondriális encephalopathia újszülött korban vagy gyermekkorban történő megjelenésével gyakoriak a myoklonusos rohamok, néha ritka, egyedi klinikai megnyilvánulásokkal (szemhéjremegéssel) és súlyos mentális retardációval. Az EEG-minták a szupresszív kitörésektől a szabálytalan polispike hullám paroxizmusokig terjednek a myoclonus során. Azonban más típusú rohamok is előfordulhatnak, például tónusos, tónusos-klónusos, részleges, hipo- és hipermotoros rohamok vagy infantilis görcsök. Egy tanulmány kimutatta, hogy a csecsemőkori görcsökben szenvedő gyermekek 8%-ának volt mitokondriális rendellenessége. Epistatust is megfigyeltek görcsrohamokkal vagy anélkül. A hosszú távú részleges epilepszia, például a fokális epilepszia gyakori az Alpers-kórban, amelynek néhány esete a mitokondriális DNS polimeráz-gamma mutációjának köszönhető, amelyet a mitokondriális kimerülés okoz. Az Alpers-kórt gyanítani kell az ilyen tünetben szenvedő gyermekeknél, és meg kell különböztetni a Ramussen-féle agyvelőgyulladástól.

A nem görcsös orrvérzés vagy a hypoarrhythmia kialakulása progresszív demenciához vezethet, amely összetéveszthető az alapbetegség változatlan és refrakter progressziójával, de ezeket kezelni kell.

Kreatin anyagcsere zavarok

A kreatin-anyagcsere-rendellenességek három különböző rendellenességet foglalnak magukban: a kreatin agyba történő szállításának károsodása a kapcsolt kreatintranszporter hibája miatt, a kreatinszintézis károsodása a GAMT (guanidin-acetát-metiltranszferáz) és az AGAT (arginin-glicin-amidin-transzferáz) hibái miatt. Csak a GAMT-hiány jár következetesen az epilepsziával, amely ellenáll a hagyományos kezelésnek (2. ábra). A kreatin-kiegészítők felírása gyakran javulást eredményez. Egyes betegeknél azonban a guanidinoacetát toxikus összetevőinek csökkentése az arginin bevitel és az ornitin tartalmú kiegészítők korlátozása révén lehetővé tette az epilepszia kontrollálását. Ezenkívül a megelőző kezelés lehetővé teszi a neurológiai tünetek kialakulásának megelőzését. Sokféle roham létezik, sokfélék. Az újszülötteket West-szindróma jellemzi atipikus hiányokkal, asztatikus és generalizált tónusos-klónusos rohamokkal, majd általános generalizációval. Az ilyen leletek még felnőtt betegeknél is normálisak lehetnek, de egyes betegeknél a bazális ganglionok kóros jelét észlelik. A GAMT-hiány diagnózisa megkérdőjelezhető lehet, ha biokémiailag kimutatjuk a guanidin-összetevők fokozott vizeletürítését; mindhárom rendellenesség megengedett, ha az agy proton mágneses rezonancia spektroszkópiája vagy az SMPS szabad kreatin vagy kreatin-foszfát hiányát tárja fel.

GLUT-1 hiány

A véren keresztül az agyba történő glükóztranszport megsértését a glükóz transzporter 1 (GLUT-1) domináns génjének mutációja okozza. A mutáció általában de novo fordul elő, bár néhány családban autoszomális domináns öröklődést is leírtak. A gyógyszerrezisztens epilepszia klinikai megnyilvánulásai az első életévben kezdődnek, és kiegészülnek a mikrokefália és az értelmi károsodás kialakulásával. Az ataxia gyakori lelet, és mozgászavarok, például dystonia is előfordulnak. A tünetek gyorsan fejlődhetnek, az EEG fokozott generalizált vagy lokalizált epileptiform elváltozásokat mutathat, amelyek étkezés után visszafejlődnek. Az agyi képalkotás normális. Ezt a diagnózist gyanítani kell, ha alacsony vércukorszintet találnak (< 0,46). Диагноз должен быть подтвержден исследованием транспорта глюкозы через мембрану эритроцита (эритроциты переносят также транспортер глюкозы) и анализом генных мутаций. Лечение целесообразно и включает в себя кетогенную диету, так как кетоновые тела являются альтернативной энергетических субстратов для мозга. Различные антиконвульсанты, особенно фенобарбитал, хлоргидрат и диазепам, могут в дальнейшем снижать ГЛУТ-1 и не должны использоваться при этом заболевании.

hipoglikémia

A hipoglikémia gyakori és könnyen korrigálható anyagcserezavar, amely görcsrohamokhoz vezet, ezért minden görcsrohamban szenvedő betegnél ki kell zárni. A hipoglikémia okozta elhúzódó görcsrohamok hippocampalis szklerózist és ezt követően parietális lebeny epilepsziát okozhatnak; újszülötteknél a halántéklebeny elváltozása dominál. A hipoglikémia bizonyos anyagcsere-betegségeket is okozhat, például a glükoneogenezis hibáit, ezért további vizsgálatokra van szükség. Minden hipoglikémiás gyermeknek rendelkeznie kell vércukorszinttel, béta-hidroxi-butiráttal, aminosavakkal, acilkarnitinnel, ammóniummal, inzulinnal, növekedési hormonnal, kortizollal, keton testek az agyban szerves savak.

Az idegrendszer működési zavara, amelyet memóriazavar okoz

Számos memóriazavar társul az epilepsziához, és nehéz kezelni. Az epilepszia a Tay-Sachs-kór vezető tünete myoclonusszal, atipikus abszansz rohamokkal és motoros rohamokkal.

Az 1-es típusú szialidózis progresszív myoclonus epilepszia kialakulásához vezet, jellegzetes tünete a "cseresznyegödör" retinális tünete. Különféle neuronális szeroid lipofuscinózisokkal (NSL, Batten-kór) a legtöbb esetben epilepszia fordul elő. A csecsemőkori formákban (NSL-1) a rohamok az első életévben kezdődnek és érnek véget, és mioklónusos, atópiás és tónusos-klónusos rohamként nyilvánulnak meg. Az EEG korai mély depressziót rögzít. A diagnózist a gyorsan progresszív demencia és az epilepszia megjelenése után szinte azonnal mozgászavar-komplexum kialakulása igazolja. Az MRI az NSL-ben a kéreg, a kisagy és a fehérállomány sorvadását, valamint a fehérállományból származó másodlagos patológiás jelet tárja fel (3. ábra). Az elektroretinogramok nagyon ritkák, és a kiváltott potenciálok gyorsan eltűnnek. Az enyhébb változatai hasonlóak a betegség késői, fiatalkori formáihoz.

A késői infantilis formák (LTS-2) klinikai megnyilvánulásai általában a második életévben jelentkeznek. A beszédfunkció átmeneti lelassulása alakul ki, de a rohamok kialakulása további kutatásokra késztet. A rohamok lehetnek generalizáltak, tónusos-klónusosak, atonikusak és mioklónusosak; gyermekeknél lehet myoclonus-asztatikus epilepszia klinikája. Az EEG lassú fotostimuláció mellett tüskéket mutat (4. ábra). Felfedik a nagy amplitúdójú potenciálokat vizuálisan kiváltott és szomatoszenzoros válaszokkal. A rohamok gyakran ellenállnak a kezelésnek. Korai klinikai diagnosztikai tünet aktív myoclonusok jelenléte, amely összetéveszthető cerebelláris ataxiával.

Az NSL-1 és NSL-2 diagnózisa jelenleg olyan enzimek aktivitásának meghatározásán alapul, mint a palmiteil-protein-tioészteráz (NSL-1) vagy a tripeptidil-peptidáz (NSL-2) vércseppekben vagy leukocitákban, vagy génmutációs vizsgálatokban (NSL). -1, NSL-2 és késői infantilis változatokban SLN-5, SLN-6, SLN-8). A juvenilis forma (NSL-3) epilepszia kialakulását is okozza, bár nem azonnal alakul ki, és nem tartozik a korai klinikai tünetek közé.

Mérgező hatások

Karbamid ciklus zavar

A hiperammonémia korai kialakulása során, a mély kóma kialakulása előtt gyakran alakulnak ki görcsrohamok, különösen újszülötteknél. Jó metabolikus kontroll mellett az epilepszia ritka tünet ezekben a rendellenességekben.

Aminosav anyagcsere zavarok

Kezeletlen fenilketonuria esetén az epilepszia a betegek körülbelül egynegyedében vagy felében alakul ki. A Hypsarrhythmiával és csecsemőkori rohamokkal járó West-szindróma az újszülöttek leggyakoribb szindróma, amely alkalmazáskor teljesen visszafejlődik. tüneti terápia. A rohamokat juharszirup-betegség kísérheti az újszülöttkori időszakban; az EEG "gerincszerű" ritmust mutat, hasonlóan az agy központi régióiban tapasztalható ritmushoz. A megfelelő étrend kijelölésével az epilepszia nem alakul ki. Néhány ritka aminosav-anyagcsere-zavar esetén az epilepszia lehet az egyik fő tünet.

A szerves savak anyagcserezavarai

Különféle szerves aciduriák görcsrohamokhoz vagy akut dekompenzációs epizódokhoz vezethetnek. A legfontosabbak a metilmalon-acidémia és a propion-acidémia. Megfelelő kezelés mellett a rohamok ritkák, és tartós agykárosodást tükröznek. Az 1-es típusú glutaric aciduriában akut esetben rohamok alakulhatnak ki, amelyek a megfelelő kezelés megkezdése után megszűnnek. A 2-metil-3-hidroxi-butirát-CoA-dehidrogenáz-hiányban, amelyet a közelmúltban a brachiocephalic elhízásért és az izoleucin anyagcserezavarért felelős sav veleszületett rendellenességeként írtak le, gyakori a súlyos epilepszia.

Purin és pirimidin anyagcserezavarok

Az adenil-szukcinát hiánya esetén, amelynek de novo hatásai purinszintézist okoznak, gyakran az első életévben vagy az újszülött korban alakul ki epilepszia. A betegek emellett súlyos pszichomotoros rendellenességeket és autizmust mutatnak. A módosított Bratton-Marshall tesztet használják a vizelet vizsgálatára. Erre a betegségre nincs megfelelő kezelés, ezért a prognózis a legtöbb esetben rossz. A dihidropirimidin-dehidrogenáz-hiányban szenvedő betegek felében görcsrohamok is kialakulnak.

A neurotranszmitter rendszer rendellenességei

Nem ketotikus hiperglikémia

A glicin nem megfelelő emésztésének ez a rendellenessége jellemzően az újszülött korai szakaszában jelentkezik letargiával, hipotenzióval, csuklással (amely születés előtt jelentkezik), oftalmoplegiával és autonóm zavarokkal. A kóma súlyosbodásával apnoe és gyakori fokális myoklonus görcsös rángások alakulnak ki. A következő 5 hónapban (általában több mint 3 hónapban) súlyos, nehezen kezelhető epilepszia alakul ki myoklonusos görcsrohamokkal, a legtöbb esetben csecsemőkori görcsökkel vagy részleges motoros rohamokkal. A súlyos mentális retardáció és a tetraplegia kialakulása is bizonyított. Az első napokban, hetekben az EEG normál háttéraktivitást mutat, de megjelennek az epilepsziás éles hullámok (ún. depressziós villanások) területei, majd nagy amplitúdójú lassú aktivitás, majd ha az újszülött életben marad, 3 hónapig hypsarrhythmia. A diagnózis az összes testnedvben és az agy-gerincvelői folyadékban magas glicinkoncentráción alapul (> 0,08), amit a máj glicin lebontó rendszerének csökkent aktivitása igazol. Az MRI a corpus callosum normális képét vagy agenesisét vagy hypoplasiáját mutathatja. A glicin a neurotranszmitterek egyik fő inhibitora az agyban és a gerincvelőben. Az agy struktúráinak túlzott gátlása és gerincvelő az első tünetek megjelenését adja a betegség klinikáján. A glicin azonban az exotoxikus NMDA glutamát receptor társantagonistája is lehet. Fiziológiás körülmények között a koantagonista nem helyezkedik el teljesen az NMDA receptoron, és kötődik előfeltétel hogy az ion átjusson a receptoron. Feltételezik, hogy a felesleges glicin telíti az NMDA-receptor koantagonista-kötő helyét, ami a neurotranszmisszió túlzott gerjesztését és posztszinaptikus toxicitást okoz. A túlműködő NMDA receptor serkentő toxikus hatása nyilvánvalóan az epilepszia és részben a tetraplegia és a mentális retardáció oka. Speciális kezelés nem tanácsos, bár a glicinszint nátrium-benzoáttal történő csökkentése biztosítja a túlélést. Egyes betegek NMDA-antagonisták terápiás vizsgálatait mutatták be néhány EEG-lelet és gyakori görcsrohamok mellett. A túlélő betegek súlyos epilepsziáját általában hagyományos antiepileptikumokkal kezelik. A valproinsavat elméletileg nem használják, mivel gátolja a máj glicin lebontó rendszerét.

GABA anyagcsere zavarok

A GABA-transzamináz-hiány meglehetősen ritka patológia, mindössze 3 betegnél írták le. A rohamokat születéstől kezdve észlelik. A GABA szintje a CSF-ben és a plazmában nő. Csak 2 beteg élte túl a felnőttkort. Egyelőre nincs kezelési rend erre a betegségre. A szukcinát-szemialdehid-dehidrogenáz hiánya súlyos mentális retardációt okoz. A betegek közel felénél epilepszia és egyéb neurológiai tünetek, többnyire ataxia alakul ki. Biokémiai jel a 4-hidroxi-butirát felhalmozódása a testnedvekben. A GABA transzaminázt visszafordíthatatlanul gátoló vagabatrin epilepszia elleni gyógyszer sok betegnél hatásos, de egyeseknél ronthatja az állapotot.

Malformációk az agyban

A peroxiszomális rendellenességek közül a súlyos Zellweger-szindrómát az agykéreg fejlődési rendellenességei jellemzik. Gyakori a frontális és opercularis régió polymicrogyria, és esetenként pachygyria is előfordul. Jellemzőek a veleszületett ciszták a caudothalamikus csomókban (5. ábra). A Zellweger-szindróma epilepsziája jellemzően részleges motoros rohamokat foglal magában, amelyek standard antiepileptikumokkal kezelhetők, és jelzik, hogy az agy melyik területén van jelen a malformáció. Az O-glikoziláció megsértése (Walker-Warburg-szindróma, szemizmok, agyi betegség, Fukuyama-izomdystrophia) agyi rendellenességekhez vezet, beleértve a lissencephaliát is (6. ábra). A betegeknek gyakran vannak olyan görcsrohamai, amelyeket nem lehet kezelni. Az EEG abnormális béta aktivitást mutat.

Vitaminfüggő epilepszia

Piridoxin-függő epilepszia és piridox(am)infoszfát-oxigenáz-hiány

A piridoxin-dependens epilepszia jelensége 1954 óta ismert, de molekuláris alapjait még tisztázni kellett. Úgy tűnik, hogy ennek a betegségnek a metabolikus markere a plazma és a CSF pipekolsav volt, amely a piridoxin beadása előtt növekedett, és a kezelés során csökkent, bár még mindig nem érte el a normális szintet. Néhány családban a genetika tanulmányozásakor egy láncot azonosítottak, amely magában foglalja az 5q-31 kromoszómát.

A piridoxin-dependens epilepszia osztályozásában megkülönböztetik a tipikus, korai, az élet első napjaiban jelentkező és az atipikus, késői, 34 éves korig jelentkező epilepsziát. Korai megjelenés esetén a terhesség 20. hetében előfordulhatnak prenatális görcsrohamok. Gyakran előfordul (az esetek 1/3-ában) újszülöttkori encephalopathia fokozott szorongással, ingerlékenységgel és külső ingerekre való érzékenységgel. Szisztémás elváltozás kísérheti, mint pl légzési distressz szindróma, hányinger, hasi rendellenességek, metabolikus acidózis. Sok roham az élet első napjaiban kezdődik, és nem alkalmazható standard kezelésre. Előfordulhatnak olyan strukturális agyi rendellenességek, mint a hátsó corpus callosum hypoplasia, agyi hypoplasia vagy hydrocephalus, és egyéb rendellenességek, például vérzések vagy az agy fehérállományának szerves elváltozásai. Tiszta (legfeljebb percekig terjedő) reakciót határoznak meg a görcsös aktivitás megszűnése formájában 100 mg piridoxin intravénás beadásakor. A piridoxin-függő epilepsziában szenvedő újszülöttek 20%-ánál azonban az első adag piridoxin depressziót okozhat: az újszülöttek hipotóniás állapotba kerülnek és több órát alszanak, ritkábban alakul ki apnoe, szív- és érrendszeri diszfunkció és izoelektromos mintázat az EEG-n. A piridoxin első adagja miatt kialakuló agyi depresszió gyakrabban fordul elő, ha görcsoldó szereket kapnak újszülöttek.

Éppen ellenkezőleg, a késői kezdetű piridoxin-függő epilepszia, encephalopathia és strukturális agyi rendellenességek nem alakulnak ki. A 3 évesnél idősebb gyermekeknél a rohamok bármely életévben kialakulnak. Gyakran lázas állapotok összefüggésében alakulnak ki, és orrvérzéssé alakulhatnak át. Általában az epilepszia elleni szerek pozitív hatást fejtenek ki, de akkor is nehéz lesz ezeket a rohamokat kordában tartani. A piridoxin napi 100 mg-os per os adagban biztosítja a görcsös aktivitás megszűnését 2 napig. Késői kezdetű piridoxin-függő epilepszia esetén agyi depresszió nem figyelhető meg.

Jelenleg a piridoxin-függő epilepszia diagnózisának egyetlen megerősítése a rohamok megszűnése piridoxin kinevezésével. A kezelés élethosszig tartó, a piridoxin napi adagja 15-500 mg/kg. A piridoxin-függő epilepszia állandó tünete a tanulási nehézségek, különösen a nyelvtanulás során. A kezelés több hónapos vagy éves megszakítása súlyos mozgászavarokat, tanulási nehézségeket, érzékszervi zavarokat okoz. Minden görcsrohamban szenvedő újszülöttnek, még diagnosztizált perinatális asphyxia vagy szepszis esetén is, piridoxint kell adni.

A piridox(am)infoszfát-oxidáz (PPO) katalizálja a piridoxin-foszfát átalakulását aktív kofaktorrá, a piridoxál-foszfáttá. A PFO-hiány az újszülöttkori görcsrohamokhoz hasonló, mint a korai kezdetű piridoxin-hiányos epilepsziában, de ezek piridoxinnal nem kezelhetők, hanem piridoxál-foszfáttal kezelik napi 10-50 mg/ttkg dózisban. A piridoxál-foszfát különböző enzimek kofaktora a neurotranszmitterek szintézisében, valamint a treonin és a glicin lebontásában. A betegség biokémiai markere a homovanillinsav és az 5-hidroxi-indol-acetát (a dopamin és a szerotonin bomlásterméke) koncentrációjának csökkenése, valamint a 3-metoxitirozin, glicin és treonin koncentrációjának növekedése a cerebrospinális folyadékban. A PFO-hiány kezelésének prognózisa nem tisztázott. Feltételezhető, hogy ha nem kezelik, halál következik be.

Folsavfüggő rohamok

Ez egy ritka betegség, amelyet folsavval kezelnek. Molekuláris alap ez a patológia nem egyértelmű. A liquorban eddig minden esetben azonosítatlan anyagot találtak. A folsavfüggő epilepsziában szenvedő újszülötteknek próba folsavra van szükségük, ha a piridoxin és a piridoxál-foszfát nem sikerül.

Biotinidáz és holokarboxiláz szintáz hiány

A biotinidáz különféle karboxilázok kofaktora. Különféle metabolitok halmozódnak fel a vizeletben, és gyakran tejsavas acidózis alakul ki. A biotinidáz hiánya esetén a biotin anyagcsere endogén rendellenességei alakulnak ki. Az epilepszia általában 3-4 hónapos kor után kezdődik, és gyakoriak a csecsemőkori görcsök, a látóideg sorvadása és a halláskárosodás. A diagnózis kulcsa az alopecia és a dermatitis jelenléte. A támadásokat általában 5-20 mg / nap biotin kinevezésével állítják le. Holokarboxiláz szintáz hiány esetén a tünetek az újszülött korban jelentkeznek. A rohamok csak a betegek 25-50% -ánál figyelhetők meg. A biotin hatásos a fent leírt dózisban, bár egyes gyermekeknél nagyobb adagokra lehet szükség.

Vegyes jogsértések

Molibdén kofaktor és szulfitoxidáz hiány

Ezek a ritka veleszületett anyagcsere-hibák általában az újszülött korban jelentkeznek encephalopathiával, kezelhetetlen (gyakran myoklonusos) görcsrohamokkal és a lencse elmozdulásával. Az MRI cisztákat tár fel az agy fehérállományában és súlyos sorvadást. A fényszűrő teszt egy egyszerű teszt szulfitcsíkokkal, amelyeket frissen gyűjtött vizeletmintába csepegtetünk. A fibroblasztok különféle enzimekben hiányosak. Erre a patológiára még nincsenek kezelési rendek.

Menkes-betegség

Az ilyen recesszív X-defektusban szenvedő gyermekek mindig epilepsziában szenvednek, gyakran kezelésre rezisztens infantilis görcsökkel. A diagnózist a vérszérum alacsony réz- és ceruloplazminszintjének kimutatása erősíti meg. A réz hisztidinát szubkután beadásának kijelölése a rohamok megszűnését és a betegség kialakulásának leállítását okozhatja.

Szerin bioszintézis hiánya

A szerin bioszintézisét két enzim hiánya rontja: a 3-foszfát-glicerát-dehidrogenáz és a 3-foszfoszerin-foszfatáz. Ennek a patológiának csak egy esetét írták le az idősebb korosztályban. Általában ez egy meglehetősen ritka betegség. Az ilyen patológiában szenvedő gyermekek mikrokefáliával születnek. Az első életévben rohamok alakulnak ki, gyakrabban West-szindróma. A rohamok visszafejlődnek, ha szerint tartalmazó étrend-kiegészítőket írnak fel per os. A helyes diagnózis kulcsa az alacsony szerinszint kimutatása a CSF-ben. Az MRI fehérállomány atrófiát és demyelinizációt tár fel.

A glikozilációs folyamat (CNG) veleszületett rendellenességei

Az 1a típusú CNH-ban (foszfomanmutáz-hiány) szenvedő gyermekeknél az epilepszia ritka, néha csak akut stroke-szerű epizódok formájában. Ez azonban gyakori szindróma az 1-es típusú CNH-ban. Leírták az 1-es típusú CNH más altípusaiban szenvedő betegeket is. elszigetelt esetek rohamok. A rohamok klinikai képe alcsoportonként változó. A standard antiepileptikumokkal történő kezelést a rohamok klinikai képétől függően végzik. A diagnózis felállítása a transzferrin izoelektromos fókuszálása alapján történik, amely a nem meghatározott epilepsziás és mentális retardációban szenvedő gyermekek komplex vizsgálatában szerepel.

Az agy ingerlékenységének veleszületett rendellenességei

A veleszületett anyagcserezavarok fogalma az, hogy ez a név az anyagok sejtmembránon keresztüli áramlásának megsértését jelenti. A neuronális ingerlékenység a membránpotenciál megjelenésével ér véget, amelyet egy energiafüggő ionpumpa (Na-K-ATPáz és K/Cl-transzporter) tart fenn, és a fehérjecsatornákon keresztüli ionáramlás modulál. Folyamatosan zártak és nyitottak (és így lehetővé teszik az ionok áramlását a membránon) válaszul a ligandumok (például a neurotranszmitterek) működésére vagy a membránpotenciál változásaira. genetikai hibák ioncsatornák különböző epilepsziás szindrómák okozói lehetnek. Így bizonyos esetekben, például anyagcserezavarok következtében, primer epilepszia alakulhat ki.

A Na-K-ATPáz 1 alfa-2 alegységének genetikai hibái az egyik oka a családi migrációs hemiplegiának gyermekeknél. Mindkét esetben magas az epilepszia valószínűsége. Az egyik család megpróbálta kideríteni, hogy a családi görcsök elszigetelt betegség-e, vagy vándorló hemiplegiával járnak. A K/Cl transzporter 3 genetikai hibái az Andermann-szindróma (Charlevox-kór, vagy a corpus callosum agenesise perifériás neuropátiával kombinálva) egyik oka. Ezzel a betegséggel gyakran epilepszia is kialakul.

A kapuzott ioncsatorna ligandum rendellenességei episzindrómával is megjelenhetnek. A neuronális nikotin-acetilkolin receptorok (alfa-4 vagy béta-2 alegységek) genetikai hibái az autoszomális domináns frontális epilepszia egyik oka. A GABA-A receptor alfa-1 alegységének örökletes hibái a juvenilis myoclonus epilepszia egyik oka. Ennek a receptornak a gamma-2 alegységének génkódjának mutációi generalizált epilepsziás lázas és görcsrohamokat (GEFS+), újszülöttkori súlyos myoclonus epilepsziát (SMEN) és hiányos rohamokat okoznak gyermekeknél.

Egyéb veleszületett csatornabetegségek is megjelenhetnek episzindrómákkal. A feszültségfüggő káliumcsatornák hibái a családi újszülöttkori görcsök egyik oka. A feszültségfüggő kloridcsatornák zavarai a juvenilis abszansz rohamok, a juvenilis myoclonus epilepszia és a grand-mal rohamokkal járó generalizált epilepszia egyik oka. A feszültségfüggő agyi káliumcsatornák különböző alfa-alegységeit kódoló gének mutációi újszülöttkori infantilis görcsöket (II. típusú alfa alegység), GEPS+-t és TMEN-t okoznak. Mivel a HEPS+ és a TMEN allél rendellenességek két különböző lókuszban, és az epilepszia mindkét formája előfordulhat ugyanannak a családnak a tagjaiban, a TMEN a HEPS+ epilepszia spektrum legsúlyosabb fenotípusa.

Következtetés

A veleszületett anyagcserezavarok ritkán nyilvánulnak meg epilepsziával. Az epilepsziás szindróma azonban gyakran más anyagcserezavarokra is jellemző. Milyen betegeknek van szükségük szűrővizsgálatra és milyen anyagcserezavarok esetén? A válasz erre a kérdésre természetesen nem egyszerű. Anyagcsere-rendellenességekre kell gyanakodni, ha az epilepszia a szokásos kezelésre rezisztens, és olyan tünetek jelentkeznek, mint a mentális retardáció és mozgászavarok. Esetenként a betegvizsgálatok leletei jellemzőek egy adott anyagcserezavar, például egy tipikus MRI-kép mitokondriális rendellenességekben. Ha az első roham a beteg felnőtt korában jelentkezik, az anyagcserezavarok spektruma szűkebb, mint a gyermekeknél.

Gyermekeknél életkortól függően bizonyos diagnosztikai módszereket alkalmaznak. Az újszülött korban mindenkinek piridoxin- vagy piridoxál-foszfátot kell felírni diagnosztikai célból, még akkor is, ha a rohamok szepszis vagy perinatális asphyxia miatt következnek be. Ha a rohamok nem reagálnak a szokásos antiepileptikumokra, folsavat kell kipróbálni. Veleszületett myoclonus encephalopathia jelenlétében gyakran feltételeznek veleszületett anyagcserezavart, bár néha nem lehet tisztázni annak természetét. További vizsgálatok írhatók elő, ha az étkezés előtti EEG-n romlást (GLUT-1 hiány), mozgászavart (kreatinhiány), bőr- és hajelváltozást (Menkes-kór és biotinidáz-hiány), diszmorfológiai tüneteket (Zelweger-szindróma), egyéb rendellenességek (mitokondriális betegségek). Részleges epilepsziában (kivéve, ha Ramussen-szindrómáról van szó) és antiepilepsziás gyógyszerrezisztens epilepsziában szenvedő betegeket mitokondriális rendellenességek, különösen a mitokondriális DNS kimerülése szempontjából értékelni kell, ami gyakori az Alpers-kórban. Az alapvető metabolikus vizsgálatoknak tartalmazniuk kell olyan vizsgálatokat, mint a szérum és a liquor glükózszintje, a vér és a liquor laktátja, az ammónium- és aminosavszintek, valamint a húgysavszintek.

A görcsrohamokkal küzdő beteg anyagcserezavarának diagnosztizálása lehetővé teszi a megfelelő kezelés kiválasztását és ezáltal a beteg állapotának javítását. Gyakran mindennek ellenére antiepileptikumokat is fel kell írni. Ha nem lehetséges specifikus kezelést előírni, nem specifikus antiepileptikumokat írnak fel; a rohamok egyes változataiban a valproinsav kivételével bármely antiepileptikum felírása tanácsos. Nem alkalmazzák mitokondriális rendellenességek, karbamidciklus zavarai esetén, és sok más anyagcsere-rendellenesség esetén is óvatosan írják elő. A diagnózis tisztázása nemcsak a kezelés taktikájának meghatározásában segít, hanem lehetővé teszi a beteg családtagjainak elmondását is, mi a legfontosabb a beteg állapotának megváltoztatásában.

Bibliográfia

1. Applegarth D.A., Toone J.R. Glycin encephalopathia (nem ketotikus hiperglikémia): áttekintés és frissítés // J Inherit Metab Dis, 2004; 27:417-22.

2. Barkovich A.J., Peck W.W. Zellweger-szindróma MR // AJNR, 1997; 18:1163-70.

3. Baxter P. A piridoxinfüggő és piridoxinra reagáló rohamok epidemiológiája az Egyesült Királyságban // Arch. Dis. Child., 1999; 81:431-3.

4. Baxter P., Griffiths P., Kelly T., Gardner-Medwin D. Piridoxin-függő rohamok: demográfiai, klinikai, MRI és pszichometriai jellemzők, valamint a dózis hatása az intelligencia hányadosára // Dev Med Child Neurol., 1996; 38:998-1006.

5. Berkovic S.F., Heron S.E., Giordano L. et al. Jóindulatú familiáris újszülött-csecsemőkori rohamok: egy új nátrium-csatorna-kór jellemzése // Ann Neurol, 2004; 55:550-7.

6. Brautigam C., Hyland K., Wevers R. et al. Klinikai és laboratóriumi eredmények újszülöttkori epilepsziás encephalopathiában szenvedő ikreknél, amelyek utánozzák az aromás L-aminosav-dekarboxiláz hiányát // Neuropediatrics, 2002; 33:113-7.

7. Brini M., Pinton P., King M.P., Davidson M., Schon E.A., Rizzuto R. Kalcium jelátviteli hiba a mitokondriális DNS patogenezisében, öröklött oxidatív foszforiláció hiánya // Nat Med 1999; 5:951-4.

8. Brockmann K., Wang D., Korenke C.G. et al. Autoszomális domináns glut-1-hiány szindróma és családi epilepszia // Ann Neurol, 2001; 50:476-85.

9. Castro M., Perez-Cerda C., Merinero B. et al. Az adenil-szukcinát liáz hiányának szűrése: klinikai, biokémiai és molekuláris eredmények négy betegnél // Neuropediatrics, 2002; 33:186-9.

10. Charlier C., Singh N.A., Ryan S.G. et al. Pórusmutáció egy új KQT-szerű káliumcsatorna génben egy idiopátiás epilepsziás családban // Nat Genet, 1998; 18:53-5.

11. Claes L., Ceulemans B., Audenaert D. et al. A de novo SCN1A mutációk a csecsemőkori súlyos myoklonus epilepszia fő okai // Hum Mutat, 2003; 21:615-21.

12. Claes L., Del Favero J., Ceulemans B., Lagae L., Van Broeckhoven C., De Jonghe P. Az SCN1A nátrium-csatorna gén de novo mutációi súlyos csecsemőkori myoclonus epilepsziát okoznak // Am J Hum Genet ., 2001; 68:1 322-7.

13. Clayton P.T., Surtees R.A., DeVile C., Hyland K., Heales S.J. Újszülöttkori epilepsziás encephalopathia // Lancet, 2003; 361:1614.

14. Collins J.E., Nicholson N.S., Dalton N., Leonard J.V. Biotinidáz-hiány: korai neurológiai bemutatás // Dev Med Child Neurol 1994; 36:268-70.

15. Cooper J.D. Haladás a Batten-kór vagy a neuronális ceroid lipofuscinosis neurobiológiájának megértésében // Curr Opin Neurol, 2003; 16:121-8.

16. Cormier-Daire V., Dagoneau N., Nabbout R. et al. A piridoxin-dependens epilepszia génje az 5q31 kromoszómára térképeződik // Am J Hum Genet, 2000; 67:991-3.

17. Cossette P., Liu L., Brisebois K. et al. A GABRA1 mutációja a juvenilis myoklonus epilepszia autoszomális domináns formájában // Nat Genet, 2002; 31:184-9.

18. Darin N., Oldfors A., Moslemi A.R., Holme E., Tulinius M. A mitokondriális encephalomyopathiák előfordulása gyermekkorban: klinikai jellemzők és morfológiai, biokémiai és DNS-rendellenességek // Ann Neurol, 2001; 49:377-83.

19. De Fusco M., Becchetti A., Patrignani A. et al. A nikotinreceptor béta 2 alegysége mutáns az éjszakai homloklebeny epilepsziában // Nat Genet, 2000; 26:275-6.

20. de Koning T.J., Klomp L.W. Szerinhiányos szindrómák // Curr Opin Neurol, 2004; 17:197-204.

21. Dupre N., Howard H.C., Mathieu J. et al. Örökletes motoros és szenzoros neuropátia a corpus callosutn agenesisével // Ann Neurol., 2003; 54:9-18.

22. Escayg A., MacDonald B.T., Meisler M.H. et al. A neuronális nátriumcsatornát kódoló SCN1A mutációi két családban GEFS+2-vel // Nat Genet, 2000; 24:343-5.

23. Ferrari G., Lamantea E., Donati A. et al. Infantilis hepatocerebrális szindrómák, amelyek a mitokondriális DNS polimeráz mutációihoz kapcsolódnakgA // Agy, 2005; 128:723-31.

24. Coutieres F., Aicardi J. A piridoxin-függő rohamok atipikus megjelenései: a csecsemőkben előforduló, kezelhetetlen epilepszia kezelhető oka // Ann Neurol, 1985; 17:117-20.

25. Grewal P.K., Hewitt J.E. Glikozilációs hibák: új mechanizmus az izomdisztrófiához? // Hum Mol Genet 2003; 1 2: R259-R264.

26. Gropman A. Vigabatrin és újabb beavatkozások a borostyánkősav szemialdehid-dehidrogenáz hiányában // Ann Neurol, 2003; 54 (6. melléklet): S66-S72.

27 Grunewald S., Imbach T., Huijben K. et al. Az Ic típusú glikozilációs veleszületett rendellenesség klinikai és biokémiai jellemzői, az első felismert endoplazmatikus retikulum defektus az N-glikán szintézisben // Ann Neurol, 2000; 47:776-81.

28. Hamosh A., Maher J.F., Bellus G.A., Rasmussen S.A., Johnston M.V. A nagy dózisú benzoát és a dextrometorfán hosszú távú alkalmazása nem ketotikus hiperglikémia kezelésére // J Pediatr, 1998; 1 32:709-13.

29. Harkin L.A., Bowser D.N., Dibbens L.M. et al. A GABA(A)-receptor γ2 alegységének csonkítása generalizált epilepsziában szenvedő családban, lázrohamokkal plusz // Am J Hum Genet., 2002; 70:530-6.

30. Haug K., Warnstedt M., Alekov A.K. et al. A feszültségfüggő kloridcsatornát kódoló CLCN2 mutációi idiopátiás generalizált epilepsziákkal járnak // Nat Genet, 2003; 33:527-32.

31. Howard H.C., Mount D.B., Rochefort D. et al. A K-CI kotranszporter KCC3 mutáns a corpus callosum agenesisével összefüggő súlyos perifériás neuropátiában // Nat Genet, 2002; 32:384-92.

32. Hunt Jr. A.D., Stokes Jr. J., McCrory W.W., Stroud H.H. Piridoxin-függőség: jelentés egy olyan esetről, amikor egy piridoxin által kontrollált csecsemőben kezelhetetlen görcsök fordultak elő // Pediatrics, 1954; 13:140-5.

33. Lizuka T., Sakai F., Kan S., Suzuki N. Slowly progressive spread of the stroke-like lesions in MELAS // Neurology, 2003; 61:1238-44.

34. Lizuka T., Sakai F., Suzuki N. et al. Neuronális túlingerlékenység a MELAS-szindróma stroke-szerű epizódjaiban // Neurology, 2002; 59:816-24.

35. Item C.B., Stockler-lpsiroglu S., Stromberger C. et al. Arginin: gly-cin amidinotranszferáz hiány: a kreatin metabolizmus harmadik veleszületett hibája emberekben // Am J Hum Genet, 2001; 69:1127-33.

36. Jaeken J. A gamma-amino-vajsav, a glicin és a szerin genetikai rendellenességei, mint az epilepszia okai // J Child Neurol, 2002; 17 (3. melléklet): 3S84-3S87.

37. Jaeken J. Komrower előadás. A glikoziláció veleszületett rendellenességei (CDC): minden benne van! // J Inherit Metab Dis., 2003; 26: 99-118.

38. Jaeken J., Corbeel L., Casaer P., Carchon H., Eggermont E., Eeckels R. Dipropilacetát (valproát) és glicin metabolizmus // Lancet 1977; 2:617.

39. Klepper J., Fischbarg J., Vera J.C., Wang D., De Vivo D.C. GLUT1-hiány: a barbiturátok in vitro potencírozzák a haploinsufficienciát // Pediatr. Res., 1999; 46:677-83.

40. Kunz W.S. A szerep mitokondriumok epileptogenezisében // Curr. Opin. Neurol., 2002; 15:179-84.

41. Kuo M.F., Wang H.S. Piridoxál-foszfátra reagáló epilepszia piridoxin-rezisztenciával // Pediatr Neurol., 2002; 26:146-7.

42. MacDermot K., Nelson W., Weinberg J.A., Schulman J.D. Valproát nem ketotikus hiperglikémiában // Pediatrics, 1980; 65:624.

43. Mitchison H.M., Hofmann S.L., Becerra C.H. et al. A palmitoil-protein tioészteráz gén (PPT; CLN1) mutációi, amelyek juvenilis neuronális ceroid lipofuscinózist okoznak szemcsés ozmiofil lerakódásokkal // Hum Mol Genet, 1998; 7:291-7.

44. Molinari F., Raas-Rothschild A., Rio M. et al. Károsodott mitochon-driális glutamát transzport autoszomális recesszív újszülött myoklonus epilepsziában // Am J Hum Genet., 2004; 76:334-9.

45. Naviaux R.K., Nguyen K.V. Alp-ers szindrómával és mitokondriális DNS-kimerüléssel kapcsolatos POLC mutációk // Ann Neurol., 2004; 55: 706-12.

46. ​​Pearl P.L., Gibson K.M., Acosta M.T. et al. A borostyánkősav szemialdehid-dehidrogenáz hiányának klinikai spektruma // Neurology, 2003; 60:1413-7.

47. Plecko B., Stockler-lpsiroglu S., Paschke E., Erwa W., Struys E.A., Jakobs C. Pipecolic acid elevation in plasma and cerebrospinal fluid of two patients with Pyridoxine-dependent epilepsy // Ann Neurol., 2000; 48:121-5.

48. Rahman S., Blok R.B., Dahl H.H. et al. Leigh-szindróma: klinikai jellemzők és biokémiai és DNS-rendellenességek // Ann Neurol., 1996; 39:343-51.

49. Sadleir L.G., Connolly M.B., Applegarth D. et al. Görcsök határozott és valószínű mitokondriális betegségben szenvedő gyermekeknél // Eur J Neurol., 2004; 11:103-10.

50. Salbert B.A., Pellock J.M., Wolf B. A biotinidáz-hiányhoz kapcsolódó rohamok jellemzése // Neurology, 1993; 43:1351-5.

51. Salomons G.S., van Dooren S.J., Verhoeven N.M. et al. X-kapcsolt kreatin-transzporter gén (SLC6A8) hiba: új kreatin-hiányos szindróma // Am I Hum Genet, 2001; 68:1497-500.

52. Schulze A., Bachert P., Schlemmer H. et al. Kreatin hiánya az izmokban és az agyban GAMT-hiányban szenvedő felnőtteknél // Ann Neurol, 2003; 53:248-51.

53. Schulze A., Ebinger F., Rating D., Mayatepek E. A guanidinoacetát metiltranszferáz hiányának kezelésének javítása: a guanidinoecetsav csökkentése a testfolyadékokban arginin restrikcióval és ornitin kiegészítéssel // Mol Genet Metab, 2001; 74:413-9.

54. Seidner G., Alvarez M.G., Yeh J.l. et al. A vér-agy gát hexózhordozó haploinsufficienciája által okozott GLUT-1-hiányszindróma // Nat Genet, 1998; 18:188-91.

55. Sfaello I., Castelnau P., Blanc N., Ogier H., Evrard P., Arzimanoglou A. Infantilis spasms and Menkes-kór // Epileptic Disord, 2000; 2:227-30.

56. Singh N.A., Charlier C., Stauffer D. et al. Egy új káliumcsatorna-gén, a KCNQ2, mutálódik újszülöttek öröklött epilepsziájában // Nat. Genet., 1998; 18:25-9.

57. Singh R., Andermann E., Whitehouse W.P. et al. Súlyos csecsemőkori myoclonus epilepszia: a GEFS+ kiterjesztett spektruma? // Epilepszia, 2001; 42:837-44.

58. Tehát N., Berkovic S., Andermann F., Kuzniecky R., Cendron D., Quesney L.F. Myoclonus epilepszia és rongyos-vörös rostok (MERRF). 2. Elektrofiziológiai vizsgálatok és összehasonlítás más progresszív myoclonus epilepsziákkal // Brain, 1989; 112:1261-76.

59. Steinlein O.K., Mulley J.C., Propping P. et al. A neuronális nikotin-acetilkolin-receptor alfa 4 alegységének missense mutációja autoszomális domináns éjszakai frontális lebeny epilepsziával társul // Nat Genet 1995; 11:201-3.

60. Stockier S., Isbrandt D., Hanefeld F., Schmidt B., von Figura K. Cuanidinoacetate methyltransferase deficiency: the first inborn error of creatine metabolism in man // Am J. Hum Genet, 1996; 58:914-22.

61. Swoboda K.J., Kanavakis E., Xaidara A. et al. Váltakozó gyermekkori hemiplegia vagy családi hemiplegia migrén? Egy új ATP1A2 mutáció // Ann Neurol, 2004; 55:884-7.

62. Takahashi Y., Suzuki Y., Kumazaki K. et al. peroxiszómális epilepszia. Betegségek // Epilepszia, 1997; 38:182-8.

63. Tharp B.R. Egyedülálló EGK-minta (fésűszerű ritmus) újszülöttkori juharszirup vizeletbetegségben // Pediatr. Neurol., 1992; 8:65-8.

64. Thomson A.M. A glicin az NMDA receptor/csatorna komplex koagonistája // Prog Neurobiol., 1990; 35:53-74.

65. Torres O.A., Miller V.S., Buist N.M., Hyland K. Folinsavra reagáló újszülöttkori rohamok // J. Child Neurol, 1999; 14:529-32.

66. Van den Berghe G., Vincent M.F., Jaeken J. A purin nukleotid ciklus veleszületett hibái: adenylosuccinase deficiency // J. Inherit Metab Dis., 1997; 20:193-202.

67. Van Kuilenburg A.B., Vreken P., Abeling N.G. et al. Genotípus és fenotípus dihidropirimidin-dehidrogenáz-hiányban szenvedő betegeknél // Hum Genet., 1999; 104:1-9.

68. Vanmolkot K.R., Kors E.E., Hottenga J.J. et al. Új mutációk az ATP1A2 Na+, K+-ATPáz pumpa génben, amelyek családi hemiplegikus migrénhez és jóindulatú családi csecsemőkori görcsökhöz kapcsolódnak // Ann Neurol., 2003; 54:360-6.

69. Von Moers A., Brockmann K., Wang D. et al. A glut-1-hiány szindróma EGK jellemzői // Epilepsia, 2002; 43:941-5.

70. Wallace R.H., Marini C., Petrou S. et al. Mutáns GABA(A) receptor γ2-alegység gyermekkori hiányepilepsziában és lázas rohamokban // Nat Genet 2001; 28:49-52.

71. Wolf N.l., Smeitink J.A. Mitokondriális rendellenességek: javaslat konszenzusos diagnosztikai kritériumokra csecsemőknél és gyermekeknél // Neurology, 2002; 59:1402-5.

72. Yanling Y., Qiang G., Zhixiang Z., Chunlan M., Lide W., Xiru W. 228 fenilketonuriában szenvedő beteg klinikai vizsgálata Kínában // Southeast Asian J TropMed Public Health, 1999; 30 (2. melléklet): 58-60.

73. Zschocke J., Ruiter J. P., Brand J. et al. A 2-metil-3-hidroxibutiril-CoA-dehidrogenáz hiánya által okozott progresszív infantilis neuro-degeneráció: az elágazó láncú zsírsav- és izoleucin-anyagcsere új veleszületett hibája // Pediatr. Res., 2000; 48:852-5.

74. Zupanc M.L., Legros B. Progresszív myoclonus epilepsia // Cerebellum, 2004; 3:156-71.

Ismeretes, hogy a fehérjék hidrolízisen mennek keresztül a gyomorban, a hasnyálmirigyben és a belekben képződő endo- és exopeptidázok hatására. Az endopeptidázok (pepszin, tripszin és kimotripszin) fehérje hasadást okoznak a középső részében albumózra és peptonokra. A hasnyálmirigyben és a vékonybélben képződő exopeptidázok (karbopeptidáz, aminopeptidáz és dipeptidáz) biztosítják a fehérjemolekulák terminális szakaszainak és bomlástermékeiknek aminosavakra történő hasadását, amelyek felszívódása a vékonybélben történik a vékonybélben. ATP.

A fehérjehidrolízis megsértését számos ok okozhatja: gyulladás, gyomor-, belek-, hasnyálmirigy-daganat; a gyomor és a belek reszekciója; általános folyamatok például láz, túlmelegedés, hipotermia; fokozott perisztaltikával a neuroendokrin szabályozás zavarai miatt. A fenti okok mindegyike a hidrolitikus enzimek hiányához vagy a perisztaltika felgyorsulásához vezet, amikor a peptidázoknak nincs idejük biztosítani a fehérjék lebomlását.

Az osztatlan fehérjék bejutnak a vastagbélbe, ahol a mikroflóra hatására rothadási folyamatok indulnak meg, amelyek aktív aminok (kadavirin, tiramin, putreszcin, hisztamin) és aromás vegyületek, például indol, skatol, fenol, krezol képződéséhez vezetnek. Ezeket a mérgező anyagokat a májban kénsavval kombinálva semlegesítik. A bomlási folyamatok éles növekedése esetén a szervezet mérgezése lehetséges.

A felszívódási zavarokat nemcsak a hasítási rendellenességek okozzák, hanem az ATP-hiány is, amely a légzés konjugációjának és az oxidatív foszforilációnak a gátlásával és e folyamat blokkolásával jár a vékonybél falában hipoxia, phloridzin-monojód-acetát-mérgezés során.

A fehérjék lebomlásának és felszívódásának megsértése, valamint a fehérjék elégtelen bevitele a szervezetben fehérjeéhezéshez, a fehérjeszintézis károsodásához, vérszegénységhez, hipoproteinémiához, ödémára való hajlamhoz és immunhiányhoz vezet. A hipotalamusz-hipofízis-mellékvesekéreg és a hipotalamusz-hipofízis-pajzsmirigy rendszer aktiválódása következtében megnövekszik a glükokortikoidok és a tiroxin képződése, amelyek serkentik a szöveti proteázokat és a fehérje lebomlását az izmokban, a gyomor-bél traktusban és a limfoid rendszerben. Ebben az esetben az aminosavak energiaszubsztrátként szolgálhatnak, ráadásul intenzíven kiürülnek a szervezetből, biztosítva a negatív nitrogénegyensúly kialakulását. A fehérjemobilizáció a disztrófia egyik oka, beleértve az izmokat, a nyirokcsomókat és a gyomor-bélrendszert, ami súlyosbítja a fehérjék lebomlását és felszívódását.

A fel nem osztott fehérje felszívódásával a szervezet allergiás reakciója lehetséges. Így, mesterséges táplálás a gyermekek gyakran a szervezet allergizálásához vezetnek a tehéntejfehérjével és más fehérjetermékekkel kapcsolatban. A fehérjék lebomlásának és felszívódásának megsértésének okait, mechanizmusait és következményeit a 8. ábra mutatja be.

8. séma. A fehérjék hidrolízisének és felszívódásának megsértése
	Hidrolízis rendellenességek	Felszívódási zavar
Az okok	Gyulladások, daganatok, gyomor- és belek reszekciók, fokozott perisztaltika (idegrendszeri hatások, gyomor savasságának csökkenése, rossz minőségű ételek fogyasztása)
Mechanizmusok	Endopeptidázok (pepszin, tripszin, kimotripszin) és exopeptidázok (karbo-, amino- és dipeptidázok) hiánya	ATP-hiány (az aminosavak felszívódása aktív folyamat, és az ATP részvételével történik)
Hatások	Fehérje éhezés -> hypoproteinemia ödéma, vérszegénység; csökkent immunitás -> hajlam arra fertőző folyamatok; hasmenés, a hormontranszport zavara. A fehérjekatabolizmus aktiválása -> az izmok, nyirokcsomók, a gyomor-bél traktus atrófiája, amelyet a hidrolízis folyamatainak súlyosbodása és nemcsak a fehérjék, vitaminok, hanem más anyagok felszívódása is követ; negatív nitrogénmérleg. A fel nem bontott fehérje felszívódása -> a szervezet allergiása. Amikor a fel nem bontott fehérjék bejutnak a vastagbélbe, a bakteriális hasítási (bomlási) folyamatok fokozódnak az aminok (hisztamin, tiramin, kadaverin, putreszcin) és aromás toxikus vegyületek (indol, fenol, krezol, skatol) képződésével.

Az ilyen típusú kóros folyamatok magukban foglalják a szintézis elégtelenségét, a fokozott fehérjelebontást és az aminosavak átalakulásának zavarait a szervezetben.

• A fehérjeszintézis megsértése.

  A fehérjék bioszintézise a riboszómákon megy végbe. A transzfer RNS és ATP részvételével a riboszómákon primer polipeptid képződik, amelyben az aminosav zárványszekvenciáját a DNS határozza meg. Az albuminok, fibrinogén, protrombin, alfa- és béta-globulinok szintézise a májban történik; gamma-globulinok a retikuloendoteliális rendszer sejtjeiben termelődnek. A fehérjeszintézis zavarai fehérjeéhezés során (éhezés vagy károsodott lebontás és felszívódás következtében), májkárosodással (keringési zavarok, hipoxia, cirrhosis, toxikus-fertőző elváltozások, anabolikus hormonok hiánya) figyelhetők meg. Fontos ok az immunrendszer B-rendszerének örökletes károsodása, amelyben fiúknál a gamma-globulinok képződése gátolt (örökletes agammaglobulinemia).

  A fehérjeszintézis hiánya hipoproteinémiához, csökkent immunitáshoz, disztrófiás folyamatokhoz vezet a sejtekben, esetleg lelassítja a véralvadást a fibrinogén és a protrombin csökkenése miatt.

  A fehérjeszintézis növekedése az inzulin, androgének, szomatotropin túlzott termelése miatt következik be. Tehát az eozinofil sejteket magában foglaló hipofízis tumorral feleslegben lévő szomatotropin képződik, ami a fehérjeszintézis aktiválásához és a növekedési folyamatok növekedéséhez vezet. Ha a szomatotropin túlzott képződése nem teljes növekedésű szervezetben fordul elő, akkor a test és a szervek növekedése fokozódik, ami gigantizmus és makroszómia formájában nyilvánul meg. Ha felnőtteknél megnövekszik a szomatotropin szekréció, akkor a fehérjeszintézis növekedése a test kiálló részei (kezek, lábak, orr, fülek, felső ívek, alsó állkapocs stb.) növekedéséhez vezet. Ezt a jelenséget akromegáliának nevezik (a görög acros - tip, megalos - nagy szóból). A mellékvesekéreg retikuláris zónájának daganata, a hidrokortizon képződésének veleszületett hibája, valamint a herék daganata esetén fokozódik az androgének képződése és aktiválódik a fehérjeszintézis, ami az izomtérfogat növekedésében nyilvánul meg és a másodlagos nemi jellemzők korai kialakulása. A fehérjeszintézis növekedése a pozitív nitrogénegyensúly oka.

  Az allergiás és autoallergiás folyamatok során fokozódik az immunglobulinok szintézise.

  Egyes esetekben a fehérjeszintézis perverziója és olyan fehérjék képződése lehetséges, amelyek általában nem találhatók meg a vérben. Ezt a jelenséget paraproteinémiának nevezik. Paraproteinémia myeloma multiplexben, Waldenström-kórban, bizonyos gammopathiában figyelhető meg.

  Reuma, súlyos gyulladásos folyamatok, szívinfarktus, hepatitis esetén új, úgynevezett C-reaktív fehérje szintetizálódik. Nem immunglobulin, bár megjelenése a szervezet sejtkárosodás termékeire adott reakciójának köszönhető.

• Fokozott fehérje lebontás.

  A fehérjeéhezéssel a tiroxin és a glükokortikoidok képződésének izolált növekedése (pajzsmirigy-túlműködés, Itsenko-Cushing-szindróma és betegség), a szöveti katepsinek és a fehérjelebontás aktiválódik, elsősorban a harántcsíkolt izmok sejtjeiben, a nyirokcsomókban és a gyomor-bélrendszerben. A keletkező aminosavak feleslegben ürülnek ki a vizelettel, ami hozzájárul a negatív nitrogénegyensúly kialakulásához. A tiroxin és a glükokortikoidok túlzott termelése az immunitás károsodásában és a fertőző folyamatokra való fokozott hajlamban, a különböző szervek (harántcsíkolt izmok, szív, nyirokcsomók, gyomor-bél traktus) disztrófiájában is megnyilvánul.

  A megfigyelések azt mutatják, hogy egy felnőtt szervezetében három hét alatt a fehérjék felére megújulnak az élelmiszerből származó aminosavak felhasználásával, valamint a bomlás és az újraszintézis következtében. McMurray (1980) szerint nitrogénegyensúly mellett napi 500 g fehérje szintetizálódik, azaz 5-ször több, mint amennyit a táplálékkal szállítunk. Ez az aminosavak újrafelhasználásával érhető el, beleértve azokat is, amelyek a szervezetben a fehérjék lebontása során keletkeznek.

  A fehérjék szintézisét és lebomlását fokozó folyamatokat és azok szervezetben gyakorolt ​​következményeit a 9. és 10. ábra mutatja be.

  10. séma. A nitrogén egyensúly megsértése
  	pozitív nitrogén egyensúly	Negatív nitrogén egyensúly
  Az okok	A szintézis növekedése, és ennek eredményeként a nitrogén szervezetből történő kiválasztásának csökkenése (az agyalapi mirigy daganatai, a mellékvesekéreg retikuláris zónája).	A szervezetben a fehérjelebontás túlsúlya, és ennek következtében a bevitelhez képest nagyobb mennyiségű nitrogén felszabadulása.
  Mechanizmusok	A fehérjeszintézist biztosító hormonok (inzulin, szomatotropin, androgén hormonok) fokozott termelése és szekréciója.	A fehérjekatabolizmust serkentő hormonok termelésének fokozása a szöveti kateinek aktiválásával (tiroxin, glükokortikoidok).
  Hatások	A növekedési folyamatok felgyorsulása, korai pubertás.	Disztrófia, beleértve a gyomor-bélrendszert, csökkent immunitás.

• Az aminosavak átalakulásának megsértése.

  A köztes csere során az aminosavak transzamináción, dezamináción, dekarboxilezésen mennek keresztül. A transzamináció célja új aminosavak képzése egy aminocsoport ketosavvá történő átvitelével. A legtöbb aminosav aminocsoportjának akceptorja az alfa-ketoglutársav, amely glutaminsavvá alakul. Ez utóbbi ismét aminocsoportot adhat. Ezt a folyamatot a transzaminázok szabályozzák, amelyek koenzimje a piridoxál-foszfát, a B 6-vitamin (piridoxin) származéka. A transzaminázok a citoplazmában és a mitokondriumban találhatók. Az aminocsoportok donora a glutaminsav, amely a citoplazmában található. A citoplazmából a glutaminsav a mitokondriumokba kerül.

  A transzaminációs reakciók gátlása hipoxia, B6-vitamin hiány esetén, beleértve a B6-vitamint részben szintetizáló bél mikroflóra elnyomását, szulfonamidokkal, ftivaziddal, valamint toxikus-fertőző májelváltozások esetén.

  Súlyos sejtkárosodás esetén nekrózissal (szívroham, hepatitis, hasnyálmirigy-gyulladás) a citoplazmából a transzaminázok belépnek nagy számban a vérbe. Tehát akut hepatitisben McMurray (1980) szerint a glutamát-allanin transzferáz aktivitása a vérszérumban 100-szorosára nő.

  Az aminosavak tönkremeneteléhez (lebontásukhoz) vezető fő folyamat a nem-aminálás, mely során amino-oxidáz enzimek hatására ammónia és ketosav képződik, amelyek a trikarbonsav körfolyamatban tovább alakulnak CO 2 -dá, ill. H 2 0. A hipoxia, hypovitaminosis C, PP, B 2, B 6 ezen az úton gátolja az aminosavak lebomlását, ami hozzájárul a vérben való növekedéshez (aminoacidémia) és a vizelettel történő kiválasztásához (aminoaciduria). Általában, ha a dezamináció blokkolva van, az aminosavak egy része dekarboxiláción megy keresztül számos biológiailag aktív amin képződésével - hisztamin, szerotonin, gamma-aminovajsav, tiramin, DOPA stb. .

Az aminosavak dezaminációja következtében ammónia képződik, amely kifejezett citotoxikus hatással rendelkezik, különösen az idegrendszer sejtjei számára. A szervezetben számos kompenzációs folyamat alakult ki, amelyek biztosítják az ammónia megkötését. A májban a karbamid ammóniából szintetizálódik, amely viszonylag ártalmatlan termék. A sejtek citoplazmájában az ammónia a glutaminsavhoz kötve glutamint képez. Ezt a folyamatot amidálásnak nevezik. A vesékben az ammónia hidrogénionnal egyesül, és ammóniumsók formájában ürül ki a vizelettel. Ez az ammóniogenezisnek nevezett folyamat egyben fontos élettani mechanizmus is a sav-bázis egyensúly fenntartására.

Így a máj dezaminációs és szintetikus folyamatai következtében a nitrogén anyagcsere olyan végtermékei keletkeznek, mint az ammónia és a karbamid. A trikarbonsavciklusban a fehérjék közbenső metabolizmusának termékei - acetil-koenzim-A, alfa-ketoglutarát, szukcinil-koenzim-A, fumarát és oxálacetát - ATP, víz és CO 2 képződik a trikarbonsavciklusban.

A nitrogén anyagcsere végtermékei különböző módon ürülnek ki a szervezetből: karbamid és ammónia - főként vizelettel; víz vizelettel, a tüdőn keresztül és izzadás; CO 2 - főként a tüdőn keresztül, valamint vizelettel és verejtékkel sók formájában. Ezek a nitrogént tartalmazó nem fehérje anyagok alkotják a maradék nitrogént. Normális esetben a vér tartalma 20-40 mg% (14,3-28,6 mmol / l).

A fehérje anyagcsere végtermékeinek képződésének és kiválasztásának megsértésének fő jelensége a nem fehérje vér nitrogénszintjének növekedése (hiperazotémia). Az eredettől függően a hiperazotémia termelődésre (máj) és retencióra (vese) osztható.

A termelési hiperazotémiát májkárosodás (gyulladás, mérgezés, cirrhosis, keringési zavarok), hipoproteinémia okozza. Ebben az esetben a karbamid szintézise megzavarodik, és az ammónia felhalmozódik a szervezetben, citotoxikus hatást biztosítva.

Retenciós hiperazotémia vesekárosodással (gyulladás, keringési zavarok, hipoxia), vizeletkiáramlás zavarával fordul elő. Ez visszatartáshoz és a maradék nitrogén növekedéséhez vezet a vérben. Ezt a folyamatot a nitrogéntartalmú termékek (bőrön, gyomor-bél traktuson, tüdőn keresztül) történő kiválasztódásának alternatív útvonalainak aktiválásával kombinálják. Retenciós hiperazotémia esetén a maradék nitrogén növekedése elsősorban a karbamid felhalmozódása miatt következik be.

A karbamid képződésének és a nitrogéntartalmú termékek felszabadulásának megsértése a víz- és elektrolit-egyensúly megsértésével, a test szerveinek és rendszereinek, különösen az idegrendszer működésének zavarával jár. Talán máj- vagy urémiás kóma kialakulása.

A hiperazotémia okait, mechanizmusait és a szervezetben végbemenő változásokat a 11. séma mutatja be.

11. séma. A fehérjeanyagcsere végtermékeinek képződésének és kiválasztásának megsértése
HIPERAZOTÉMIA
	Máj (produktív)	Vese (retenció)
Az okok	Májkárosodás (mérgezés, cirrhosis, keringési zavarok), fehérjeéhezés	A karbamid képződésének megsértése a májban
Mechanizmusok	Vesegyulladás, keringési zavarok, vizeletkiáramlási zavarok	A nitrogéntartalmú termékek elégtelen kiválasztása a vizeletben
Változások a szervezetben	Hatások- A szervek és rendszerek, különösen az idegrendszer működési zavarai. Talán máj- vagy urémiás kóma kialakulása. Kompenzációs mechanizmusok- Amidáció a sejtekben, ammóniogenezis a vesékben, nitrogéntartalmú termékek kiválasztása alternatív módon (bőrön, nyálkahártyán, gyomor-bél traktuson keresztül)

Forrás: Ovsyannikov V.G. Kóros élettan, tipikus kóros folyamatok. Oktatóanyag. Szerk. Rosztovi Egyetem, 1987. - 192 p.

A szervezet több forrásból származó fehérjékkel való ellátása meghatározza a fehérjeanyagcsere-zavarok változatos etiológiáját. Ez utóbbi lehet elsődleges vagy másodlagos.

Az egyik legtöbb gyakori okok A fehérjeanyagcsere gyakori zavara mennyiségi vagy minőségi fehérjehiányelsődleges (exogén) eredet. Az ezzel kapcsolatos hibák hátterében a teljes vagy részleges éhezés során korlátozott exogén fehérjék bevitele, a táplálékfehérjék alacsony biológiai értéke, az esszenciális aminosavak (valin, izoleucin, leucin, lizin, metionin, treonin, triptofán, fenilalanin, hisztidin) hiánya áll. , arginin).

Egyes betegségekben fehérjeanyagcsere-zavarok alakulhatnak ki a fehérjetermékek emésztésének és felszívódásának zavara (gasztroenteritisz, fekélyes vastagbélgyulladás), fokozott fehérjelebontás következtében a szövetekben (stressz alatt, fertőző betegségek), az endogén fehérjék fokozott elvesztése (vérvesztéssel, nephrosissal, traumával), a fehérjeszintézis károsodása (hepatitissel). Ezek a jogsértések gyakran azt eredményezikmásodlagos (endogén) fehérjehiány jellegzetes negatív nitrogénmérleggel.

Hosszan tartó fehérjehiány esetén a fehérjék bioszintézise a különböző szervekben élesen megszakad, ami kóros változásokhoz vezet az anyagcsere egészében.

A fehérjehiány akkor is kialakulhat, ha elegendő mennyiségű fehérjét táplálunk be, de a fehérjeanyagcsere megsértésével.

Ennek oka lehet:

• a fehérjék lebomlásának és felszívódásának megsértése az emésztőrendszerben;
• a szervek és szövetek aminosav-ellátásának lelassítása;
• a fehérje bioszintézisének megsértése; az aminosavak közbenső cseréjének megsértése;
• a fehérje lebontási sebességének változása;
• a fehérjeanyagcsere végtermékei képződésének patológiája.

Fehérje emésztési és felszívódási zavarok.

Az emésztőrendszerben a fehérjék a proteolitikus enzimek hatására bomlanak le. Ugyanakkor egyrészt az élelmiszereket alkotó fehérjeanyagok és egyéb nitrogéntartalmú vegyületek elvesztik sajátos tulajdonságaikat, másrészt a fehérjékből aminosavak keletkeznek, nukleinsavak- nukleotidok stb. Az élelmiszer emésztése során keletkező vagy abban lévő, kis molekulatömegű nitrogéntartalmú anyagok felszívódnak.

A gyomor nyálkahártyájának ödémája következtében a hám szekréciós és abszorpciós funkciójának elsődleges (a gyomor és a belek különböző formáival - krónikus gastritis, peptikus fekély, rák) és másodlagos (funkcionális) rendellenességek vannak. és a belek, a fehérjék károsodott emésztése és az aminosavak felszívódása a gyomor-bél traktusban.

A fehérje elégtelen emésztésének fő okai a sósav és az enzimek szekréciójának mennyiségi csökkenésében, a proteolitikus enzimek (pepszin, tripszin, kimotripszin) aktivitásának csökkenésében és az ehhez kapcsolódó aminosavak elégtelen képződésében, expozíciós idejének csökkenésében (gyorsulás) állnak. perisztaltika). Tehát a sósav szekréciójának gyengülésével a gyomornedv savassága csökken, ami az élelmiszer-fehérjék gyomorban való duzzadásának csökkenéséhez és a pepszinogén aktív formává - pepszinné való átalakulásának gyengüléséhez vezet. Ilyen körülmények között a fehérjeszerkezetek egy része változatlan állapotban a gyomorból a nyombélbe kerül, ami gátolja a tripszin, kimotripszin és más bélproteolitikus enzimek működését. A fehérjéket lebontó enzimek hiánya növényi eredetű, gabonafehérjék (rizs, búza stb.) intoleranciájához és cöliákia kialakulásához vezet.

A szabad aminosavak elégtelen képződése az élelmiszer-fehérjékből akkor fordulhat elő, ha a hasnyálmirigy-lé bevitele a bélbe korlátozott (hasnyálmirigy-gyulladással, kompresszióval, a csatorna elzáródásával). A hasnyálmirigy-elégtelenség a tripszin, a kimotripszin, a karboanhidráz A, B és más proteázok hiányához vezet, amelyek hosszú polipeptidláncokra hatnak, vagy rövid oligopeptideket hasítanak, ami csökkenti a kavitáris vagy parietális emésztés intenzitását.

Az emésztőenzimek elégtelen hatása a fehérjékre az élelmiszertömegek felgyorsult áthaladása miatt a belekben, fokozott perisztaltikával (enterocolitissel) vagy a felszívódási terület csökkenésével (a vékonybél jelentős szakaszainak azonnali eltávolításával). Ez a chyme-tartalom és az enterociták apikális felületével való érintkezési idejének éles csökkenéséhez, az enzimatikus bomlási folyamatok befejezetlenségéhez, valamint az aktív és passzív abszorpcióhoz vezet.

Az aminosav felszívódási zavar okai a vékonybél falának károsodása (nyálkahártya duzzanata, gyulladás) vagy az egyes aminosavak egyenetlen időben történő felszívódása. Ez a vérben lévő aminosavak arányának és általában a fehérjeszintézisnek a megsértéséhez (kiegyensúlyozatlanságához) vezet, mivel az esszenciális aminosavakat bizonyos mennyiségben és arányban kell bevinni a szervezetbe. Leggyakrabban hiányzik a metionin, a triptofán, a lizin és más aminosavak.

Az aminosav-anyagcsere-zavarok általános megnyilvánulásai mellett előfordulhatnakspecifikus rendellenességek specifikus aminosav hiányával jár. Így a lizin hiánya (főleg egy fejlődő szervezetben) késlelteti a növekedést és az általános fejlődést, csökkenti a hemoglobin és a vörösvértestek tartalmát a vérben. A triptofán hiányával a szervezetben van hipokróm vérszegénység. Az arginin hiánya a spermatogenezis károsodásához, a hisztidin pedig az ekcéma kialakulásához, a növekedési retardációhoz, a hemoglobinszintézis gátlásához vezet.

Ezenkívül a fehérje elégtelen emésztése felső osztályok A gasztrointesztinális traktusban a tökéletlen hasadás termékeinek a vastagbélbe való átmenetének növekedése és az aminosavak bakteriális lebontási folyamatának felgyorsulása kíséri. Ennek eredményeként fokozódik a toxikus aromás vegyületek (indol, skatol, fenol, krezol) képződése, és a szervezet általános mérgezése alakul ki ezekkel a bomlástermékekkel.

A szervek és szövetek aminosav-ellátásának lassítása.

A bélből felszívódó aminosavak közvetlenül a vérbe, részben pedig a vérbe jutnak nyirokrendszer, amely a különféle nitrogéntartalmú anyagok ellátását jelenti, amelyek azután részt vesznek az anyagcsere minden típusában. Normális esetben a bélből a vérbe felszívódó aminosavak 5-10 percig keringenek a vérben, és nagyon gyorsan felszívódnak a májban, részben pedig más szervekben (vese, szív, izmok). A keringés idejének növekedése a szövetek és szervek (elsősorban a máj) aminosavak felszívódási képességének megsértését jelzi.

Mivel számos aminosav a biogén aminok képződésének kiindulási anyaga, a vérben való visszatartásuk megteremti a feltételeket a megfelelő proteinogén aminok szövetekben és vérben való felhalmozódásához és megnyilvánulásához. patogén hatás különböző szervekre és rendszerekre. A vér megnövekedett tirozintartalma hozzájárul a tiramin felhalmozódásához, amely részt vesz a rosszindulatú magas vérnyomás patogenezisében. A hisztidintartalom hosszan tartó növekedése a hisztamin koncentrációjának növekedéséhez vezet, ami hozzájárul a vérkeringés és a kapillárisok permeabilitásának károsodásához. Ezenkívül a vér aminosav-tartalmának növekedése a vizelettel való fokozott kiválasztásában és az anyagcserezavarok speciális formájának - aminoaciduria - kialakulásában nyilvánul meg. Ez utóbbi lehet általános, amely több aminosav koncentrációjának növekedéséhez kapcsolódik a vérben, vagy szelektív - bármely aminosav tartalmának növekedésével a vérben.

A fehérjeszintézis megsértése.

A fehérjeszerkezetek szintézise a szervezetben a fehérjeanyagcsere központi láncszeme. Még a fehérje bioszintézis sajátosságainak kis megsértése is mélyreható patológiás változásokhoz vezethet a szervezetben.

A fehérjeszintézis-zavarok okai között fontos helyet foglalnak el a különféle típusú táplálkozási elégtelenségek (teljes, hiányos éhezés, esszenciális aminosavak hiánya az élelmiszerekben, a szervezetbe jutó esszenciális aminosavak közötti mennyiségi arányok megsértése). Ha például a triptofán, a lizin és a valin egyenlő arányban (1:1:1) található egy szöveti fehérjében, és ezeket az aminosavakat az élelmiszer-fehérjékkel arányban (1:1:0,5) szállítjuk, akkor a szövet A fehérjeszintézist csak a fele biztosítják. Ha a sejtekben a 20 esszenciális aminosav közül legalább egy hiányzik, a fehérjeszintézis egészében leáll.

A fehérjeszintézis sebességének megsértése a megfelelő genetikai struktúrák (DNS-transzkripció, transzláció, replikáció) működési zavara miatt következhet be. A genetikai berendezés károsodása lehet örökletes és szerzett, különféle mutagén tényezők (ionizáló sugárzás, ultraibolya sugárzás stb.) hatására. Egyes antibiotikumok a fehérjeszintézis megsértését okozhatják. Tehát a genetikai kód olvasása során hibák fordulhatnak elő sztreptomicin, neomicin és néhány más antibiotikum hatására. A tetraciklinek gátolják az új aminosavak hozzáadását a növekvő polipeptidlánchoz. A mitomicin gátolja a fehérjeszintézist a DNS alkilációja miatt (erős kovalens kötések kialakulása a láncok között), megakadályozva a DNS-szálak hasadását.

A fehérjeszintézis megsértésének egyik fontos oka e folyamat szabályozásának megsértése lehet. A fehérjeanyagcsere intenzitását és irányát az idegrendszer és az endokrin rendszer szabályozza, melynek hatása valószínűleg a különböző enzimrendszerekre gyakorolt ​​hatásában van. Klinikai és kísérleti tapasztalatok azt mutatják, hogy a szervek és szövetek leválasztása a központi idegrendszerről a denervált szövetekben az anyagcsere-folyamatok lokális megzavarásához vezet, a központi idegrendszer károsodása pedig fehérjeanyagcsere zavarokat okoz. Az agykéreg eltávolítása állatokban a fehérjeszintézis csökkenéséhez vezet.

Az agyalapi mirigy növekedési hormonja, a nemi hormonok és az inzulin serkentő hatással vannak a fehérjeszintézisre. Végül a fehérjeszintézis patológiájának oka lehet a fehérjebioszintézisben részt vevő sejtek enzimatikus rendszereinek aktivitásának megváltozása. Szélsőséges esetekben az anyagcsere gátlásáról beszélünk, ami egyfajta molekuláris rendellenesség, amely egyes örökletes betegségek alapját képezi.

Mindezen tényezők hatásának eredménye az egyes fehérjék és a fehérje egészének szintézisének megszakadása vagy csökkenése.

A fehérje bioszintézis minőségi és mennyiségi megsértésének kiosztása. Ról ről. mi a jelentősége a patogenezisben a fehérjebioszintézis minőségi változásainak különféle betegségek, a kóros hemoglobinok megjelenésével járó vérszegénység egyes típusainak példáján ítélhető meg. A hemoglobinmolekulában csak egy aminosav (glutamin) helyettesítése valinnal súlyos betegséghez - sarlósejtes vérszegénységhez - vezet.

Különösen érdekesek a szervekben és a vérben lévő fehérjék bioszintézisének mennyiségi változásai, amelyek a vérszérumban a fehérjék egyes frakcióinak arányának eltolódásához vezetnek - dysproteinemia. A dysproteinémiának két formája van: hiperproteinémia (az összes vagy bizonyos típusú fehérjék tartalmának növekedése) és a hipoproteinémia (az összes vagy bizonyos fehérjék tartalmának csökkenése). Tehát számos májbetegség (cirrhosis, hepatitis), vese (nephritis, nephrosis) az albumintartalom kifejezett csökkenésével jár. Számos fertőző betegség, amelyet kiterjedt gyulladásos folyamatok kísérnek, a γ-globulin-tartalom növekedéséhez vezet.

A dysproteinémia kialakulását általában a szervezet homeosztázisának súlyos eltolódásai kísérik (oncotikus nyomás, vízanyagcsere megsértése). A fehérjék, különösen az albuminok és a γ-globulinok szintézisének jelentős csökkenése a szervezet fertőzésekkel szembeni rezisztenciájának éles csökkenéséhez, az immunológiai rezisztencia csökkenéséhez vezet. A hipoalbuminémia formájában jelentkező hipoproteinémia jelentőségét az is meghatározza, hogy az albumin többé-kevésbé stabil komplexeket képez különböző anyagokkal, biztosítva azok szállítását a különböző szervek között és a sejtmembránokon keresztül történő szállítást specifikus receptorok részvételével. Ismeretes, hogy a vas- és rézsók (a szervezetre rendkívül mérgezőek) alig oldódnak a vérszérum pH-értékén, és szállításuk csak specifikus szérumfehérjékkel (transzferrinnel és ceruloplazminnal) képzett komplexek formájában lehetséges, ami megakadályozza a sók mérgezését. A kalcium körülbelül fele szérumalbuminhoz kötött formában marad vissza a vérben. Ugyanakkor a vérben bizonyos dinamikus egyensúly jön létre a kalcium kötött formája és ionizált vegyületei között.

Minden olyan betegségben, amelyet az albumintartalom csökkenésével jár (vesebetegség), az ionizált kalcium koncentrációjának szabályozási képessége is gyengül a vérben. Ezenkívül az albuminok a szénhidrát-anyagcsere egyes összetevőinek (glikoproteinek) hordozói, és a szabad (nem észterezett) fő hordozói. zsírsavak, számos hormon.

A máj és a vese károsodásával néhány akut és krónikus gyulladásos folyamat (reuma, fertőző szívizomgyulladás, tüdőgyulladás), megváltozott tulajdonságokkal rendelkező vagy a normától szokatlan speciális fehérjék szintetizálódnak a szervezetben. A kóros fehérjék jelenléte által okozott betegségek klasszikus példája a kóros hemoglobin jelenlétével kapcsolatos betegségek (hemoglobinózis), a véralvadási zavarok kóros fibrinogén megjelenésével. A szokatlan vérfehérjék közé tartoznak a krioglobulinok, amelyek 37 °C alatti hőmérsékleten kicsapódnak, ami trombózishoz vezet. Megjelenésüket nephrosis, májcirrózis és egyéb betegségek kísérik.

A köztes fehérje-anyagcsere patológiája (az aminosav-anyagcsere megsértése).

A köztes fehérje-metabolizmus fő útjai a transzaminálás, dezaminálás, amidálás, dekarboxilezés, remetilezés és reszulfonálás reakciói.

A transzaminációs reakció, mint az új aminosavak képződésének fő forrása, központi helyet foglal el a fehérjék köztes anyagcseréjében.

A transzamináció megsértése előfordulhat a szervezet B6-vitamin hiánya miatt. Ez annak a ténynek köszönhető, hogy a B6-vitamin foszforilált formája - a foszfopiridoxál - a transzaminázok aktív csoportja - specifikus enzimek az amino- és ketosavak közötti transzaminációhoz. Terhesség, a szulfonamidok hosszan tartó alkalmazása gátolja a B6-vitamin szintézisét, és az aminosav-anyagcsere megsértését okozhatja.

patológiás amplifikáció transzaminációs reakciók lehetségesek májkárosodás és inzulinhiány esetén, amikor a szabad aminosavak tartalma jelentősen megnő. Végül a transzaminázok aktivitásának csökkenése fordulhat elő a transzaminázok aktivitásának gátlása következtében, ezen enzimek szintézisének megsértése miatt (fehérjeéhezés során), vagy aktivitásuk bizonyos hormonok általi szabályozásának megsértése miatt. Tehát a tirozin (egy esszenciális aminosav), amely az élelmiszer-fehérjékből származik, és fenilalaninból képződik, részben oxidálódik a májban fumársavvá és acetoecetsavvá. A tirozin oxidációja azonban csak az α-ketoglutársavval történő újraamplifikáció után következik be. A fehérje kimerülése esetén a tirozin transzaminációja észrevehetően gyengül, aminek következtében az oxidációja megzavarodik, ami a vér tirozin tartalmának növekedéséhez vezet. A tirozin felhalmozódása a vérben és a vizelettel történő kiválasztódása összefüggésbe hozható a tirozin-aminotranszferáz örökletes hibájával is. Az ezekből a betegségekből eredő klinikai állapotot tirozinózisnak nevezik. A betegséget májzsugorodás, angolkórszerű csontelváltozások, vérzések, vesetubulusok elváltozásai jellemzik.

Az aminosavak transzaminációjának folyamatai szorosan összefüggenek a folyamatokkaloxidatív dezamináció . amely során az ammónia enzimatikus lehasítása aminosavakból megtörténik. A dezamináció határozza meg a fehérjeanyagcsere végtermékeinek képződését és az aminosavak energiaanyagcserébe való bejutását. A dezamináció gyengülése előfordulhat a szövetekben zajló oxidatív folyamatok megsértése miatt (hipoxia, C, PP, B 2 hipovitaminózis). A dezamináció legsúlyosabb megsértése azonban akkor következik be, amikor az aminooxidázok aktivitása csökken, vagy szintézisük gyengülése (diffúz májkárosodás, fehérjehiány), vagy aktivitásuk relatív elégtelensége (a tartalom növekedése) következtében. szabad aminosavak mennyisége a vérben). Az aminosavak oxidatív dezaminációjának megsértése miatt a karbamid képződés gyengül, az aminosavak koncentrációja nő, és nő a vizelettel történő kiválasztódása (aminoaciduria).

Számos aminosav köztes kicserélődése nemcsak transzamináció és oxidatív dezamináció formájában, hanem ezeken keresztül is zajlik.dekarboxilezés (CO 2 elvesztése a karboxilcsoportból) a megfelelő aminok képződésével, amelyeket "biogén aminoknak" neveznek. Tehát, amikor a hisztidin dekarboxileződik, hisztamin képződik, tirozin - tiramin, 5-hidroxi-triptofán - szerotonin stb. Mindezek az aminok biológiailag aktívak, és kifejezett farmakológiai hatást fejtenek ki az edényekre. Ha általában kis mennyiségben képződnek és meglehetősen gyorsan megsemmisülnek, akkor a dekarboxilezés megsértésével a megfelelő aminok szövetekben és vérben való felhalmozódásához és toxikus hatásuk megnyilvánulásához feltételek jönnek létre. A dekarboxilezési folyamat megsértésének oka lehet a dekarboxilázok aktivitásának növekedése, az amin-oxidázok aktivitásának gátlása és az aminok fehérjékhez való kötődésének megsértése.

A fehérjelebontás sebességének változása.

A test fehérjéi folyamatosan dinamikus állapotban vannak: folyamatos bomlás és bioszintézis folyamatában. E mobil egyensúly megvalósításához szükséges feltételek megsértése általános fehérjehiány kialakulásához is vezethet.

A különböző fehérjék felezési ideje jellemzően néhány órától több napig terjed. Így a humán szérumalbumin felezésének biológiai ideje körülbelül 15 nap. Ennek az időszaknak az értéke nagymértékben függ az élelmiszerben lévő fehérje mennyiségétől: csökkenésével fehérjéket tartva növekszik, növekedésével pedig csökken.

A szövetek és a vérfehérjék lebomlási sebességének jelentős növekedése figyelhető meg a testhőmérséklet emelkedése, kiterjedt gyulladásos folyamatok, súlyos sérülések, hipoxia, rosszindulatú daganatok esetén, amely vagy a bakteriális toxinok hatásával jár (fertőzés esetén). vagy a proteolitikus vérenzimek aktivitásának jelentős növekedésével (hipoxia során). ), vagy a szöveti bomlástermékek toxikus hatásával (sérülések esetén). A legtöbb esetben a fehérjelebontás felgyorsulása a szervezetben negatív nitrogénegyensúly kialakulásával jár a fehérjelebontási folyamatok túlsúlya miatt a bioszintézissel szemben.

A fehérjeanyagcsere végső szakaszának patológiája.

A fehérjeanyagcsere fő végtermékei az ammónia és a karbamid. A fehérjeanyagcsere végső szakaszának patológiája a végtermékek képződésének vagy kiválasztódásának megsértésével nyilvánulhat meg.

Rizs. 9.3. A károsodott karbamidszintézis sémája

Az ammónia megkötése a szervezet szöveteiben nagy élettani jelentőséggel bír, mivel az ammónia elsősorban a központi idegrendszerre gyakorol toxikus hatást, ami annak éles izgalmát okozza. Egészséges ember vérében koncentrációja nem haladja meg az 517 µmol/l-t. Az ammónia megkötése és semlegesítése két mechanizmus segítségével történik: a májban akarbamid képződés, és más szövetekben - ammónia hozzáadásával a glutaminsavhoz (aminálással) együttglutamin képződés .

Az ammónia megkötésének fő mechanizmusa a karbamid képződés folyamata a citrullin-arginin-nornitin ciklusban (9.3. ábra).

A karbamid képződésének megsértése az ebben a folyamatban részt vevő enzimrendszerek aktivitásának csökkenése (hepatitis, májcirrózis), általános fehérjehiány következtében fordulhat elő. A karbamid képződés megsértésével a vérben és a szövetekben az ammónia felhalmozódik, és a szabad aminosavak koncentrációja nő, ami a fejlődéssel jár.hiperazotémia . A hepatitis és a májcirrhosis súlyos formáiban, amikor a karbamidképző funkciója élesen károsodik, kifejezettammónia mérgezés (a központi idegrendszer károsodott működése kóma kialakulásával).

A karbamid képződésének megsértésének alapja az enzimek aktivitásának örökletes hibája lehet. Így az ammónia (ammonémia) koncentrációjának növekedése a vérben összefüggésbe hozható a karbamil-foszfát-szintetáz és az ornitin-karbomoil-transzferáz blokkolásával. katalizálja az ammónia megkötését és az ornitin képződését. Az arginin-szukcinát-szintetáz örökletes hibája esetén a citrullin koncentrációja a vérben meredeken megemelkedik, ennek eredményeként a citrullin a vizelettel ürül (legfeljebb 15 g naponta), pl. fejlődikcitrullinuria .

Más szervekben és szövetekben (izmokban, idegszövetekben) a reakcióban az ammónia kötődikamidálás szabad dikarbonsavak hozzáadásával a karboxilcsoporthoz. A fő szubsztrát a glutaminsav. Az amidálási folyamat megsértése előfordulhat a reakciót biztosító enzimrendszerek (glutamináz) aktivitásának csökkenésével, vagy az ammónia intenzív képződése következtében, olyan mennyiségben, amely meghaladja a kötés lehetőségeit.

A fehérjeanyagcsere másik végterméke, amely a kreatin (izom nitrogéntartalmú anyag) oxidációja során képződikkreatinin . A vizelet normál napi kreatinintartalma körülbelül 1-2 g.

Kreatinuria - a vizelet kreatininszintjének emelkedése - terhes nőknél és gyermekeknél intenzív növekedési időszak alatt.

Éhezéssel, E-vitaminózissal, lázas fertőző betegségek, tirotoxikózis és más olyan betegségek, amelyekben az izmok anyagcserezavarai figyelhetők meg, a kreatinuria a kreatin-anyagcsere megsértését jelzi.

A fehérje-anyagcsere végső szakaszának egy másik gyakori formája fellépa kiválasztás megsértésévela fehérje anyagcsere végtermékei vesepatológiában. Nephritis esetén a karbamid és más nitrogéntartalmú termékek a vérben maradnak, a maradék nitrogén növekszik és fejlődikhiperazotémia. A nitrogéntartalmú metabolitok kiválasztásának extrém mértéke azurémia.

A máj és a vesék egyidejű károsodása esetén a fehérje-anyagcsere végtermékeinek képződése és kiválasztódása megsérti.

Együtt általános jogsértések fehérjeanyagcsere fehérjehiánnyal jelentkezhet ésspecifikus rendellenességek az egyes aminosavak cseréjében. Például fehérjehiány esetén a hisztidin oxidációjában részt vevő enzimek működése erősen gyengül, és a hisztidin-dekarboxiláz funkciója, amelynek eredményeként hisztidinből hisztamin képződik, nemcsak nem szenved, hanem ellenkezőleg, növekszik. Ez a hisztamin képződésének és felhalmozódásának jelentős növekedésével jár a szervezetben. Az állapotot bőrelváltozások, károsodott szívműködés és a gyomor-bél traktus működése jellemzi.

Az orvosi gyakorlatban különösen fontosakörökletes aminoacidopátia , amelyek száma ma mintegy 60 különböző nosológiai forma. Az öröklődés típusa szerint szinte mindegyik autoszomális recesszív. A patogenezis az aminosavakat katabolizáló és anabolizáló egyik vagy másik enzim elégtelenségének köszönhető. Az aminoaiidopátiák gyakori biokémiai jele az szöveti acidózis és aminoaciduria. A leggyakoribb örökletes anyagcsere-rendellenességek az enzimopátia négy típusa, amelyeket az aminosav-anyagcsere közös útvonala kapcsol össze: fenilketonuria, tirozinemia, albinizmus, alkaptonuria.