Bolezni, ki jih povzroča kršitev sinteze delovanja beljakovin. Vpliv presnove ogljikovih hidratov, maščob in beljakovin na razvoj epilepsije

Beljakovine V telesu ima pomembno funkcijo, saj je plastična snov, iz katere so zgrajene celice, tkiva in organi človeškega telesa. Poleg tega so beljakovine osnova hormonov, encimov in protiteles, ki opravljajo rastne funkcije organizmov in jih ščitijo pred negativnimi okoljskimi dejavniki. Z normalno presnovo beljakovin v telesu ima oseba visoko odpornost, odličen spomin in vzdržljivost. Beljakovine vplivajo celotno presnovo vitaminov ter mineralne soli. Energijska vrednost 1 g beljakovin je 4 kcal (16,7 kJ).

S pomanjkanjem beljakovin v telesu se pojavijo resne motnje: upočasnitev rasti in razvoja otrok, spremembe v jetrih odraslih, delovanje endokrinih žlez, sestava krvi, oslabitev duševne dejavnosti, zmanjšanje delovne sposobnosti. sposobnost in odpornost na nalezljive bolezni.

Presnova beljakovin igra pomembno vlogo v življenju organizma. Kršitev presnove beljakovin povzroči zmanjšanje aktivnosti, zmanjša se tudi odpornost proti okužbam. Z nezadostno količino beljakovin v otrokovem telesu pride do zastoja rasti in zmanjšanja koncentracije. Treba je razumeti, da so kršitve možne na različnih stopnjah sintezo beljakovin, vendar so vsi nevarni za zdravje in popoln razvoj telesa.

Stopnje sinteze beljakovin:

  • Absorpcija in sinteza;
  • Presnova aminokislin;
  • Končna faza izmenjave.

Na vseh stopnjah lahko pride do kršitev, ki imajo svoje značilnosti. Razmislimo o njih podrobneje.

Prva faza: absorpcija in sinteza

Glavna količina beljakovin, ki jih oseba prejme s hrano. Zato se razvije kršitev prebave in absorpcije pomanjkanje beljakovin. Za normalno sintezo beljakovin je potrebno pravilno delovanje sinteznega sistema. Motnje tega procesa so lahko pridobljene ali dedne. Tudi zmanjšanje količine sintetiziranih beljakovin je lahko povezano s težavami v imunskem sistemu. Pomembno je vedeti, da motnje v procesu absorpcije beljakovin vodijo do prehranska pomanjkljivost(distrofija črevesnih tkiv, stradanje, neuravnotežena sestava hrane glede na aminokislinsko komponento). Tudi kršitev procesov sinteze beljakovin najpogosteje vodi do spremembe količine sintetiziranega proteina ali do nastanka proteina s spremenjeno molekularno strukturo. Posledično obstajajo hormonske spremembe, motnje delovanja živčnega in imunskega sistema, možne so tudi genomske napake.

Druga stopnja: Izmenjava aminokislin

Motnje presnove aminokislin so lahko povezane tudi z dedni dejavniki. Težave v tej fazi se največkrat kažejo v pomanjkanju tirozina. To še posebej izzove prirojeni albinizem. Bolj grozna bolezen, ki jo povzroča pomanjkanje tirozina v telesu, je dedna tirozenemija. Kronično obliko bolezni spremlja pogosto bruhanje, splošna šibkost, boleča mršavost (do pojava anoreksije). Zdravljenje je sestavljeno iz naslednjih posebna dieta z visoko vsebnostjo vitamina D. Kršitve metabolizma aminokislin vodijo do neravnovesja v procesih transaminacije (tvorbe) in oksidativnega uničenja aminokislin. Stradanje, nosečnost, bolezni jeter in miokardni infarkt lahko vplivajo na negativen razvoj tega procesa.

Tretja faza: končna menjava

Na zadnji stopnji presnove beljakovin lahko pride do patologije procesa nastajanja dušikovih produktov in njihovega končnega izločanja iz telesa. Podobne kršitve opazimo med hipoksijo kisikovo stradanje organizem). Prav tako morate biti pozorni na tak dejavnik, kot je beljakovinska sestava krvi. Kršitev vsebnosti beljakovin v krvni plazmi lahko kaže na težave z jetri. Tudi težave z ledvicami, hipoksija, levkemija so lahko katalizator za razvoj bolezni. Obnovitev presnove beljakovin izvaja terapevt in dietetik.

Simptomi motnje presnove beljakovin

Pri veliki količini beljakovin v telesu je lahko le-teh preveč. To je predvsem posledica podhranjenosti, ko je bolnikova prehrana skoraj v celoti sestavljena iz beljakovinskih izdelkov. Zdravniki prepoznajo naslednje simptome:

  • Zmanjšan apetit;
  • Razvoj odpoved ledvic;
  • usedline soli;
  • Motnje stola.

Preveč beljakovin lahko povzroči tudi protin in debelost. Prekomerno uživanje hrane je lahko dejavnik tveganja za protin veliko število meso, predvsem z vinom in pivom. Protin je pogostejši pri starejših moških, za katere je značilna starostna hiperurikemija.

Simptomi protina:

  • oteklina in rdečina na območju prvega metatarzofalangealnega sklepa;
  • hipertermija do 39 ° C;
  • protinski poliartritis,
  • protinski vozli (tophi) na komolcih, stopalih, ušesih, prstih.

Simptomi debelosti:

  • pogosta kratka sapa;
  • znatno povečanje telesne teže;
  • krhkost kosti;
  • hipertenzija (povečan hidrostatični tlak v posodah).

Ob prisotnosti zgornjih težav je treba zmanjšati porabo beljakovinskih izdelkov, piti več čista voda, športaj. Nasprotno, če telo nima dovolj beljakovin za sintezo, se na situacijo odzove na naslednji način: splošna zaspanost, nenadna izguba teže, splošna mišična oslabelost in zmanjšana inteligenca. Upoštevajte, da "rizična skupina" vključuje vegetarijance in vegane, ki iz etičnih razlogov ne uporabljajo živalske beljakovine. Ljudje, ki se držijo tega načina prehranjevanja, morajo dodatno jemati vitaminske komplekse. Posebno pozornost posvetite vitaminom B12 in D3.

Dedne motnje presnove aminokislin

Pomembno je vedeti, da pri dedni kršitvi sinteze encimov ustrezna aminokislina ni vključena v presnovo, ampak se kopiči v telesu in se pojavlja v bioloških medijih: urinu, blatu, znoju, cerebrospinalni tekočini. Če pogledate klinično sliko manifestacije te bolezni, potem je določena predvsem s pojavom velike količine snovi, ki bi se morala presnoviti s sodelovanjem blokiranega encima, pa tudi s pomanjkanjem snovi. ki bi morala biti oblikovana.

Motnje metabolizma tirozina

Tirozinoza - To je dedna bolezen, ki jo povzroča motnja presnove tirozina (potrebnega za življenje človeškega in živalskega organizma, saj je del molekul beljakovin in encimov). Ta bolezen se kaže s hudo poškodbo jeter in ledvic tirozin v telesu na več načinov. Z nezadostno pretvorbo parahidroksifenilpirovične kisline, ki nastane iz tirozina v homogentizinsko kislino, se prva, kot tudi tirozin, izločita z urinom.

Motnje beljakovin v krvi

Omeniti velja tudi kršitve beljakovinske sestave v krvi. Skoraj pri vseh opazimo spremembe v količinskem in kvalitativnem razmerju krvnih beljakovin patološka stanja ki vplivajo na telo kot celoto, pa tudi na prirojene anomalije sinteza beljakovin. Kršitev vsebnosti beljakovin v krvni plazmi se lahko izrazi s spremembo skupne količine beljakovin (hipoproteinemija, hiperproteinemija) ali razmerja med posameznimi frakcijami beljakovin (disproteinemija) z normalno vsebnostjo skupnih beljakovin.

hipoproteinemija nastane zaradi zmanjšanja količine albuminov in je lahko pridobljen (med stradanjem, boleznimi jeter, malabsorpcijo beljakovin) in deden. Do hipoproteinemije lahko privede tudi sproščanje beljakovin iz krvnega obtoka (izguba krvi, izguba plazme) in izguba beljakovin z urinom.

Nazaj na številko

Epilepsija pri prirojenih motnjah metabolizma pri otrocih

Avtorji: Nicole I. WOLFF, Thomas BAST, Oddelek za pediatrično nevrologijo, Univerzitetna otroška bolnišnica, Heidelberg, Nemčija; Robert SURTES, štipendist za nevrološke raziskave, Inštitut za zdravje otrok, University College London, Združeno kraljestvo

Povzetek

Čeprav so prirojene presnovne motnje dovolj redke, da bi jih lahko obravnavali kot vzrok epilepsije, so epileptični napadi pogosti simptomi presnovne motnje. Pri nekaterih od teh motenj se epilepsija odziva na specifično zdravljenje prehrana ali dodatki. Vendar v večini primerov takšno zdravljenje ne deluje, zato je treba predpisati klasično antiepileptično terapijo, ki je pogosto tudi neučinkovita. Redko so tipi napadov specifični za določene presnovne motnje in se običajno ne zabeležijo na EEG. Za postavitev diagnoze je treba upoštevati druge simptome in sindrome, v nekaterih primerih pa tudi dodatne metode preiskave. Podajamo pregled najpomembnejših simptomov epilepsije zaradi prirojenih motenj presnove, spomina, zastrupitev in motenj nevrotransmiterjev. Upoštevamo tudi vitaminsko občutljivo epilepsijo in vrsto drugih presnovnih motenj, po možnosti podobnih v patogenezi, kot tudi pomen njihovih simptomov za diagnozo in zdravljenje.


Ključne besede

prirojene presnovne motnje, motnje spomina, nevrotransmiterji, vitaminsko občutljiva epilepsija, epilepsija.

epileptični napadi splošni simptom za veliko število presnovnih motenj, ki se pojavljajo v neonatalnem obdobju in v otroštvu. Včasih se napadi pojavijo le, dokler ni predpisano ustrezno zdravljenje, ali pa so posledica akutne dekompenzirane presnovne motnje, kot je na primer hiperamonemija ali hipoglikemija. V drugih primerih so epileptični napadi glavna manifestacija bolezni in lahko povzročijo epilepsijo, odporno na zdravila, kot na primer pri enem od sindromov pomanjkanja kreatinina in pomanjkanja gvanidin acetat metiltransferaze (GAMT). V nekaterih primerih presnovnih motenj je epilepsijo mogoče preprečiti z zgodnjim začetkom individualno prilagojenega "metaboličnega" zdravljenja, ki je bilo v nekaterih državah sprejeto po presejalnem pregledu novorojenčkov s fenilketonurijo (PKU) ali pomanjkanjem biotinidaze. Za nekatere motnje, kot je celiakija acidurija tipa 1 (GA 1), je treba "presnovno" terapijo dajati v povezavi s konvencionalnimi antiepileptičnimi zdravili; vendar je pri številnih presnovnih motnjah monoterapija z antiepileptiki edino sredstvo za izravnavo napadov.

Epilepsijo pri prirojenih presnovnih motnjah lahko razvrstimo na različne načine. Ena od pravilnih možnosti je uporaba patogenetskih mehanizmov za razvrščanje: epileptični napadi so lahko posledica pomanjkanja energije, zastrupitve, motenj spomina, poškodb nevrotransmiterjev s primeri ekscitacije ali pomanjkanja inhibicije ali pa so lahko povezani z malformacijami možganskih posode (tabela 1). Druge klasifikacije upoštevajo klinične manifestacije s poudarkom na semiotiki napadov, epileptične sindrome in njihove manifestacije na EEG (tabela 2) ali starost, pri kateri je nastopila bolezen (tabela 3). Naročiti te vrste epilepsije pomeni identificirati tiste, ki so in niso primerne za enako zdravljenje kot presnovne motnje (tabela 4). V tem pregledu se bomo osredotočili na patogenezo in njeno vlogo pri diagnozi in zdravljenju.

Epilepsija zaradi prirojenih motenj energetske presnove

Mitohondrijske motnje

Mitohondrijske motnje se pogosto pojavljajo sočasno z epilepsijo, čeprav je na tem področju malo dokončnih podatkov, le nekaj publikacij na to temo. V neonatalnem obdobju in otroštvu se epilepsija odkrije v 20-60% primerov vseh mitohondrijskih motenj. V splošni podskupini z Leigovim sindromom se epilepsija odkrije pri polovici vseh bolnikov. Po naših izkušnjah je epilepsija pogosta bolezen z zgodnjim nastopom in hudo psihomotorično zaostalostjo, ki je manj pogosta pri blažji bolezni in pri kateri so na MRI pretežno bele vključke. Vsi napadi so klinično manifestirani.

Zmanjšanje proizvodnje ATP, glavnega biokemičnega naslednika motene dihalne verige, lahko povzroči nestabilen membranski potencial in konvulzivno pripravljenost živčnega sistema, saj približno 40% nevronov potrebuje Na-K-ATPazo v procesu proizvodnje ATP. in ohraniti membranski potencial. Ena od mutacij mitohondrijske DNA (mtDNA) povzroči mioklonično epilepsijo z intermitentnimi rdečimi valovi (MEPLE), z oslabljeno presnovo kalcija, ki povzroči povečano pripravljenost za epileptične napade. Drug možen mehanizem, o katerem trenutno razpravljajo, je pokazal pomen mitohondrijskega glutamata pri povzročanju zgodnje mioklonične encefalopatije (EME), ki je lahko tudi posledica neravnovesja ekscitatornih nevrotransmiterjev. Ena od prvih opisanih mitohondrijskih motenj, MEPKV, je posledica mutacije v mitohondrijski tRNA za lizin, ki je prisotna v drugem desetletju ali kasneje kot progresivna mioklonična epilepsija s tipičnimi spremembami EEG somatosenzoričnih potencialov z visoko amplitudo in fotosenzitivnostjo. Klinično imajo bolniki kortikalne mioklonuse, pa tudi druge vrste napadov. Druga mitohondrijska motnja, ki jo povzroča mutacija mitohondrijske tRNA za levcin, mitohondrijska encefalopatija z laktacidozo in kapi podobnimi epizodami (MELIE), prav tako pogosto povzroči napade, zlasti med akutnimi možganski kapi podobnimi epizodami, ko se pojavijo žariščni napadi na prizadetih območjih korteksu (slika 1), ki vodi do žariščnega epistatusa. Ta izrazita epileptična aktivnost je odgovorna tudi za širjenje poškodbe, ki je opažena v nekaterih akutnih epizodah.

Z nastopom mitohondrijske encefalopatije v neonatalnem obdobju ali v otroštvu so pogosti mioklonični napadi, včasih z redkimi posameznimi kliničnimi manifestacijami (tresenje vek) in huda duševna zaostalost. Vzorci EEG segajo od supresivnih izbruhov do nepravilnih paroksizmov polispike valov med mioklonusom. Lahko pa se pojavijo druge vrste napadov, kot so tonični, tonično-klonični, parcialni, hipo- in hipermotorični napadi ali infantilni krči. Ena študija je pokazala, da ima 8 % vseh otrok z infantilnimi krči mitohondrijske motnje. Opazili so tudi epistatus z napadi ali brez njih. Dolgotrajna parcialna epilepsija, kot je žariščna epilepsija, je pogosta pri Alpersovi bolezni, nekateri primeri pa so posledica mutacije mitohondrijske DNA polimeraze-gama, ki jo povzroča izčrpanost mitohondrijev. Pri otrocih s tem simptomom je treba posumiti na Alpersovo bolezen in jo razlikovati od Ramussenovega encefalitisa.

Nekonvulzivni epistatus ali razvoj hipoaritmije lahko povzročita postopno razvijajočo se demenco, ki jo lahko zamenjamo za nespremenjeno in neozdravljivo napredovanje osnovne bolezni, vendar ju je treba zdraviti.

Motnje metabolizma kreatina

Motnje presnove kreatina vključujejo tri različne okvare: moten transport kreatina v možgane zaradi okvare povezanega prenašalca kreatina, moteno sintezo kreatina zaradi napak v GAMT (gvanidin acetat metiltransferaza) in AGAT (arginin glicin amidin transferaza). Samo pomanjkanje GAMT je dosledno povezano z epilepsijo, ki je odporna na konvencionalno zdravljenje (slika 2). Predpisovanje kreatinskih dodatkov pogosto povzroči izboljšanje. Vendar pa je pri nekaterih bolnikih zmanjšanje toksičnih sestavin gvanidinoacetata z omejevanjem uporabe arginina in dodatkov, ki vsebujejo ornitin, omogočilo doseganje sposobnosti nadzora epilepsije. Poleg tega preventivno zdravljenje omogoča preprečevanje nevrološki simptomi. Popadkov je veliko, raznoliki so. Za novorojenčke je značilen Westov sindrom z atipičnimi absenci, astatičnimi in generaliziranimi tonično-kloničnimi napadi, ki jim sledi splošna generalizacija. Takšne ugotovitve so lahko normalne tudi pri odraslih bolnikih, vendar je pri nekaterih bolnikih zaznan nenormalen signal iz bazalnih ganglijev. Diagnoza pomanjkanja GAMT je lahko vprašljiva, če biokemično zaznamo povečano izločanje gvanidinskih sestavin z urinom; vse tri motnje so dovoljene, če spektroskopija protonske magnetne resonance možganov ali SMPS razkrije odsotnost prostega kreatina ali kreatin fosfata.

Pomanjkanje GLUT-1

Kršitev transporta glukoze v možgane skozi kri je posledica mutacije prevladujočega gena transporterja glukoze 1 (GLUT-1). Mutacija se običajno pojavi de novo, čeprav je bilo v nekaterih družinah opisano avtosomno dominantno dedovanje. Klinične manifestacije epilepsije, odporne na zdravila, se začnejo v prvem letu življenja in jih dopolnjuje razvoj mikrocefalije in intelektualne okvare. Ataksija je pogosta ugotovitev, pojavijo pa se tudi motnje gibanja, kot je distonija. Simptomi se lahko razvijejo hitro, EEG lahko pokaže povečane generalizirane ali lokalizirane epileptiformne spremembe, ki se zmanjšajo po jedi. Cerebralna slika je normalna. Na to diagnozo je treba posumiti, če se ugotovi nizka raven glukoze v krvi (< 0,46). Диагноз должен быть подтвержден исследованием транспорта глюкозы через мембрану эритроцита (эритроциты переносят также транспортер глюкозы) и анализом генных мутаций. Лечение целесообразно и включает в себя кетогенную диету, так как кетоновые тела являются альтернативной энергетических субстратов для мозга. Различные антиконвульсанты, особенно фенобарбитал, хлоргидрат и диазепам, могут в дальнейшем снижать ГЛУТ-1 и не должны использоваться при этом заболевании.

hipoglikemija

Hipoglikemija je pogosta in zlahka popravljiva presnovna motnja, ki vodi do epileptičnih napadov, zato jo je treba izključiti pri vseh bolnikih s krči. Dolgotrajni epileptični napadi, ki jih povzroča hipoglikemija, lahko povzročijo sklerozo hipokampusa in posledično epilepsijo parietalnega režnja; pri novorojenčkih prevladuje lezija temporalni reženj. Hipoglikemija lahko povzroči tudi nekatere presnovne bolezni, kot so okvare v glukoneogenezi, zato so potrebna dodatna testiranja. Vsakemu otroku s hipoglikemijo je treba dati preiskave glukoze v krvi, beta-hidroksibutirata, aminokislin, acilkarnitina, amonija, insulina, rastnega hormona, kortizola, možganskih ketonskih teles in organskih kislin.

Disfunkcija živčnega sistema, ki jo povzroča oslabljen spomin

Številne motnje spomina so povezane z epilepsijo in jih je težko zdraviti. Epilepsija je glavni simptom Tay-Sachsove bolezni z mioklonusom, atipičnimi napadi absence in motoričnimi napadi.

Sialidoza tipa 1 vodi v razvoj progresivne mioklonične epilepsije, značilen simptom je retinalni simptom "češnjeve koščice". Pri različnih nevronskih seroidnih lipofuscinozah (NSL, Battenova bolezen) se v večini primerov pojavi epilepsija. Pri infantilnih oblikah (NSL-1) se napadi začnejo in končajo v prvem letu življenja in se kažejo kot mioklonični, atopični in tonično-klonični napadi. Zgodnja globoka depresija je zabeležena na EEG. Diagnozo potrjujeta hitro napredujoča demenca in razvoj kompleksa gibalnih motenj skoraj takoj po pojavu epilepsije. MRI pri NSL razkrije atrofijo korteksa, malih možganov in bele snovi ter sekundarni patološki signal iz bele snovi (slika 3). Elektroretinogrami so zelo redki, evocirani potenciali pa hitro izginejo. Blažje različice so podobne juvenilnim oblikam bolezni s poznim nastopom.

Klinične manifestacije poznih infantilnih oblik (LTS-2) se običajno pojavijo v drugem letu življenja. Razvije se prehodna upočasnitev govorne funkcije, vendar je ta razvoj epileptičnih napadov spodbudil nadaljnje raziskave. Napadi so lahko generalizirani, tonično-klonični, atonični in mioklonični; otroci imajo lahko kliniko mioklonično-astatske epilepsije. EEG razkrije konice s počasno fotostimulacijo (slika 4). Razkrivajo se visokoamplitudni potenciali z vizualno izzvanimi in somatosenzoričnimi odzivi. Napadi so pogosto odporni na zdravljenje. Zgodnja klinična diagnostični simptom je prisotnost aktivnih mioklonusov, ki jih lahko zamenjamo za cerebelarno ataksijo.

Diagnoza HSL-1 in HSL-2 trenutno temelji na določanju aktivnosti encimov, kot sta palmiteil protein tioesteraza (HSL-1) ali tripeptidil peptidaza (NSL-2), v kapljicah krvi ali levkocitih ali v testih genskih mutacij ( NSL-1, NSL-2 in v poznih infantilnih različicah SLN-5, SLN-6, SLN-8). Juvenilna oblika (NSL-3) prav tako povzroči nastanek epilepsije, vendar se ne razvije takoj in ni eden od zgodnjih kliničnih simptomov.

Toksični učinki

Motnje cikla sečnine

Med zgodnji razvoj hiperamonemija, preden pride do globoke kome, se pogosto razvijejo konvulzije, zlasti pri novorojenčkih. Ob dobrem presnovnem nadzoru je epilepsija redek simptom teh motenj.

Motnje presnove aminokislin

Pri nezdravljeni fenilketonuriji se epilepsija razvije pri približno četrtini ali polovici vseh bolnikov. Westov sindrom s hipoaritmijo in infantilnimi krči je najpogostejši sindrom pri novorojenčkih, ki po dajanju popolnoma izzveni. simptomatsko zdravljenje. Napade lahko spremlja bolezen javorjevega sirupa v neonatalnem obdobju; EEG razkrije "grebenski" ritem, podoben ritmu v osrednjih predelih možganov. Z imenovanjem ustrezne prehrane se epilepsija ne razvije. Pri nekaterih redkih motnjah presnove aminokislin je epilepsija lahko eden glavnih simptomov.

Presnovne motnje organskih kislin

Različne organske acidurije lahko povzročijo napade ali epizode akutne dekompenzacije. Najpomembnejši sta metilmalonska acidemija in propionska acidemija. Ob ustreznem zdravljenju so napadi redki in odražajo trdovratno poškodbo možganov. Pri glutarni aciduriji tipa 1 se lahko pojavijo epileptični napadi akutni primer, vendar po začetku ustreznega zdravljenja izginejo. Pri pomanjkanju 2-metil-3-hidroksibutirat-CoA dehidrogenaze, ki je bilo nedavno opisano kot prirojena motnja kisline, ki je odgovorna za brahiocefalno debelost in motnjo metabolizma izolevcina, je pogosta huda epilepsija.

Motnje presnove purina in pirimidina

Ob pomanjkanju adenil sukcinata, katerega de novo učinki inducirajo sintezo purina, se epilepsija pogosto razvije v prvem letu življenja ali v neonatalnem obdobju. Poleg tega bolniki kažejo hude psihomotorične motnje in avtizem. Za testiranje urina se uporablja modificirani Bratton-Marshallov test. Za to bolezen ni ustreznega zdravljenja, zato je napoved v večini primerov slaba. Krči se razvijejo tudi pri polovici vseh bolnikov s pomanjkanjem dihidropirimidin dehidrogenaze.

Motnje nevrotransmiterjevega sistema

Neketotična hiperglikemija

Običajno se ta motnja nezadostne prebave glicina kaže zgodaj v neonatalnem obdobju z letargijo, hipotenzijo, kolcanjem (ki je prisotno pred rojstvom), oftalmoplegijo in avtonomnimi motnjami. S poslabšanjem kome se razvijejo apneja in pogosti žariščni mioklonični konvulzivni trzaji. V naslednjih 5 mesecih (običajno več kot 3) huda, težko ozdravljiva epilepsija z miokloničnim epileptični napadi, v večini primerov vključno z infantilnimi krči ali parcialnimi motoričnimi napadi. Dokazali so tudi razvoj hude duševne zaostalosti in tetraplegije. V prvih dneh in tednih EEG kaže normalno aktivnost ozadja, vendar se pojavijo območja epileptičnih akutnih valov (tako imenovani depresivni bliski), ki jim sledi počasna aktivnost visoke amplitude in nato hipoaritmija 3 mesece, če novorojenček preživi. Diagnozo postavimo na podlagi visoke koncentracije glicina v vseh telesnih tekočinah in cerebrospinalni tekočini (> 0,08), kar potrjuje zmanjšana aktivnost jetrnega sistema za razgradnjo glicina. MRI lahko pokaže normalno sliko ali agenezo ali hipoplazijo corpus callosum. Glicin je eden glavnih zaviralcev nevrotransmiterjev v možganih in hrbtenjači. Prekomerno zaviranje struktur možganov in hrbtenjače daje pojav prvih simptomov v kliniki bolezni. Vendar pa je glicin lahko tudi ko-antagonist eksotoksičnega NMDA glutamatnega receptorja. V fizioloških pogojih koantagonist ni popolnoma lociran na receptorju NMDA in je njegova vezava predpogoj za prehod iona skozi receptor. Domneva se, da presežek glicina nasiči mesto vezave koantagonista receptorja NMDA, kar povzroči čezmerno vzbujanje nevrotransmisije in postsinaptično toksičnost. Razburljivo toksični učinekčezmerno aktiven receptor NMDA je očitno vzrok za epilepsijo in deloma za tetraplegijo in duševno zaostalost. Specifično zdravljenje ni priporočljivo, čeprav znižanje ravni glicina z natrijevim benzoatom zagotavlja preživetje. Nekateri bolniki so predstavili terapevtska preskušanja antagonistov NMDA z nekaterimi izvidi EEG in pogostimi napadi. Hudo epilepsijo pri preživelih bolnikih običajno zdravimo s konvencionalnimi antiepileptiki. Valprojska kislina se teoretično ne uporablja, saj zavira sistem razgradnje glicina v jetrih.

Motnje metabolizma GABA

Pomanjkanje transaminaze GABA je precej redka patologija, opisana le pri 3 bolnikih. Krči so opaženi od rojstva. Poveča se raven GABA v cerebrospinalni tekočini in plazmi. Samo 2 bolnika sta preživela do odrasle dobe. Zaenkrat še ni režima zdravljenja te bolezni. Pomanjkanje sukcinat semialdehid dehidrogenaze povzroči hudo duševno zaostalost. Skoraj polovica bolnikov razvije epilepsijo in druge nevrološke simptome, večinoma ataksijo. Biokemični znak je kopičenje 4-hidroksibutirata v telesnih tekočinah. Antiepileptik vagabatrin, ki ireverzibilno zavira transaminazo GABA, je učinkovit pri mnogih bolnikih, vendar lahko pri nekaterih poslabša stanje.

Malformacije v možganih

Med peroksizomalnimi motnjami so za hud Zellwegerjev sindrom značilne malformacije v možganski skorji. Pogosta je polimikrogirija čelnega in operkularnega predela, občasno pa tudi pahigirija. Tipični so prirojene ciste v kavdotalamičnih vozlih (slika 5). Epilepsija pri Zellwegerjevem sindromu običajno vključuje parcialne motorične napade, ki jih je mogoče zdraviti s standardnimi antiepileptičnimi zdravili in kažejo, v katerem predelu možganov je malformacija prisotna. Kršitev O-glikozilacije (Walker-Warburgov sindrom, bolezen očesnih mišic, možganov, mišična distrofija Fukuyama) vodi do možganskih malformacij, vključno z lisencefalijo (slika 6). Bolniki imajo pogosto napade, ki jih ni mogoče zdraviti. EEG kaže nenormalno aktivnost beta.

Vitaminsko odvisna epilepsija

Od piridoksina odvisna epilepsija in pomanjkanje piridoks(am)infosfat-oksigenaze

Fenomen od piridoksina odvisne epilepsije je znan že od leta 1954, vendar je bilo treba njegovo molekularno osnovo še pojasniti. Zdi se, da je možen presnovni marker za to bolezen pipekolinska kislina v plazmi in cerebrospinalni tekočini, ki se je povečala pred dajanjem piridoksina in zmanjšala med zdravljenjem, čeprav še vedno ni dosegla normalne ravni. Pri proučevanju genetike v nekaterih družinah je bila ugotovljena veriga, ki vključuje kromosom 5q-31.

V razvrstitvi epilepsije, odvisne od piridoksina, ločimo tipično, zgodnjo, ki se pojavi v prvih dneh življenja, in atipično, pozno, ki se pojavi do 34. leta starosti. Z zgodnjim nastopom se lahko pojavijo prenatalni napadi okoli 20. tedna nosečnosti. Neonatalna encefalopatija je pogosta (v 1/3 primerov) s povečano anksioznostjo, razdražljivostjo in občutljivostjo na zunanji dražljaji. Lahko ga spremlja sistemska prizadetost, kot so sindrom dihalne stiske, slabost, abdominalne motnje in presnovna acidoza. Mnogi napadi se začnejo v prvih dneh življenja in niso primerni za standardno zdravljenje. Lahko pride do strukturnih motenj možganov, kot je hipoplazija posteriornega korpusnega kalozuma, cerebralne hipoplazije ali hidrocefalusa, in drugih motenj, kot so krvavitve ali organske lezije bele snovi v možganih. Jasno (do minut) reakcijo določimo v obliki prenehanja konvulzivne aktivnosti pri intravenskem dajanju 100 mg piridoksina. Vendar pa lahko pri 20% novorojenčkov z epilepsijo, odvisno od piridoksina, prvi odmerek piridoksina povzroči depresijo: novorojenčki postanejo hipotonični in spijo več ur, redkeje se razvijejo apneja, motnje delovanja kardiovaskularnega sistema in izoelektrična slika na EEG. Cerebralna depresija po prvem odmerku piridoksina je pogostejša pri dajanju antikonvulzivov novorojenčkom.

Nasprotno, s poznim nastopom epilepsije, odvisne od piridoksina, se encefalopatija in strukturne motnje možganov ne razvijejo. Pri otrocih, starejših od 3 let, se napadi pojavijo v katerem koli letu življenja. Pogosto se razvijejo v okviru febrilnih stanj in se lahko spremenijo v epistatus. Običajno imajo antiepileptiki pozitiven učinek, vendar je te napade še vedno težko nadzorovati. Piridoksin v dnevnem odmerku 100 mg per os zagotavlja prenehanje konvulzivne aktivnosti za 2 dni. Pri epilepsiji, odvisni od piridoksina s poznim nastopom, možganske depresije ni opaziti.

Trenutno je edina potrditev diagnoze epilepsije, odvisne od piridoksina, prenehanje epileptičnih napadov z imenovanjem piridoksina. Zdravljenje je vseživljenjsko, dnevni odmerek piridoksina je 15-500 mg/kg. Stalni simptom od piridoksina odvisne epilepsije so učne težave, zlasti pri učenju jezikov. Večmesečna ali letna prekinitev zdravljenja povzroči razvoj hudih gibalnih motenj, učnih težav in senzoričnih motenj. Vsakemu novorojenčku s krči, tudi z diagnosticirano perinatalno asfiksijo ali sepso, je treba predpisati piridoksin.

Piridoks(am)infosfat oksidaza (PPO) katalizira pretvorbo piridoksin fosfata v aktivni kofaktor, piridoksal fosfat. Pomanjkanje PFO povzroča neonatalne napade, podobne tistim pri epilepsiji s pomanjkanjem piridoksina z zgodnjim nastopom, vendar jih ni mogoče zdraviti s piridoksinom, temveč jih zdravimo s piridoksalfosfatom v dnevnem odmerku 10–50 mg/kg. Piridoksalfosfat je kofaktor za različne encime v procesu sinteze nevrotransmiterjev in razgradnje treonina in glicina. Biokemični marker bolezni je znižanje koncentracije homovanilne kisline in 5-hidroksiindol acetata (produkt razgradnje dopamina in serotonina) ter povečanje koncentracije 3-metoksitirozina, glicina in treonina v cerebrospinalni tekočini. Prognoza za zdravljenje pomanjkanja PFO ni pojasnjena. Domneva se, da če se ne zdravi, pride do smrti.

Od folatov odvisni napadi

To je redka bolezen, ki se zdravi s folno kislino. Molekularna osnova ta patologija ni jasna. V vseh primerih so do zdaj v likvorju našli neznano snov. Novorojenčki s folno odvisno epilepsijo potrebujejo poskusno uporabo folne kisline, če piridoksin in piridoksalfosfat ne pomagata.

Pomanjkanje biotinidaze in holokarboksilaze sintaze

Biotinidaza je kofaktor za različne karboksilaze. V urinu se kopičijo različni metaboliti in pogosto se razvije laktacidoza. S pomanjkanjem biotinidaze se razvijejo endogene motnje presnove biotina. Epilepsija se običajno začne po 3-4 mesecih starosti in pogosto opazimo infantilne krče, atrofijo. optični živec in izgubo sluha. Ključ do diagnoze je prisotnost alopecije in dermatitisa. Napadi se običajno ustavijo z imenovanjem biotina v odmerku 5-20 mg / dan. Pri pomanjkanju holokarboksilaze sintaze se simptomi pojavijo v neonatalnem obdobju. Napadi se pojavijo le pri 25-50% bolnikov. Biotin je učinkovit pri zgoraj opisanem odmerku, čeprav bodo pri nekaterih otrocih morda potrebni višji odmerki.

Mešane kršitve

Pomanjkanje kofaktorja molibdena in sulfit oksidaze

Te redke prirojene motnje metabolizma se običajno pojavijo v neonatalnem obdobju z encefalopatijo, nezdravljivimi napadi (pogosto miokloničnimi) in premikom leče. MRI razkrije ciste v beli možganovini in hudo atrofijo. Svetlobni presejalni test je preprost test z uporabo sulfitnih trakov, tako da jih spustimo v vzorec sveže zbranega urina. Fibroblastom primanjkuje različnih encimov. Režimov zdravljenja te patologije še ni.

Menkesova bolezen

Otroci s to recesivno okvaro X vedno trpijo za epilepsijo, pogosto z infantilnimi krči, odpornimi na zdravljenje. Diagnozo potrdimo z odkrivanjem nizke ravni bakra in ceruloplazmina v krvnem serumu. Imenovanje subkutanega dajanja bakrovega histidinata lahko povzroči prenehanje epileptičnih napadov in ustavi razvoj bolezni.

Pomanjkanje biosinteze serina

Biosinteza serina je motena zaradi pomanjkanja dveh encimov: 3-fosfat glicerat dehidrogenaze in 3-fosfoserin fosfataze. Opisan je le en primer te patologije v starejši starostni skupini. Na splošno je to precej redka bolezen. Otroci s to patologijo se rodijo z mikrocefalijo. Krče razvijejo v prvem letu življenja, pogosteje gre za Westov sindrom. Napadi se zmanjšajo ob predpisovanju dodatkov s serinom per os. Ključ do pravilne diagnoze je odkrivanje nizke ravni serina v cerebrospinalni tekočini. MRI razkriva atrofijo bele snovi in ​​demielinizacijo.

Prirojene motnje procesa glikozilacije (CNG)

Pri otrocih s CNH tipa 1a (pomanjkanje fosfomanmutaze) je epilepsija redka, včasih le v obliki akutnih kapi podobnih epizod. Vendar je to pogost sindrom pri CNH tipa 1. Bolniki z drugimi podtipi CNH tipa 1 so bili opisani v posameznih primerih epileptičnih napadov. Klinična slika napadov je različna glede na podskupine. Zdravljenje s standardnimi antiepileptičnimi zdravili se izvaja glede na klinično sliko napadov. Diagnozo postavimo na podlagi izoelektričnega fokusiranja transferina, ki je vključeno v kompleksno preiskavo otrok z neopredeljeno epilepsijo in duševno zaostalostjo.

Prirojene motnje razdražljivosti možganov

Koncept prirojenih presnovnih motenj je, da to ime pomeni kršitev pretoka snovi skozi celične membrane. Nevronska vzdražnost se konča s pojavom membranskega potenciala, ki ga vzdržuje energijsko odvisna ionska črpalka (Na-K-ATPaza in K/Cl-transporter) in modulira s pretokom ionov skozi proteinske kanale. Stalno so zaprti in odprti (in tako omogočajo pretok ionov skozi membrano) kot odgovor na delovanje ligandov (kot so nevrotransmiterji) ali spremembe membranskega potenciala. Genetske okvare ionskih kanalčkov so lahko vzrok za različne epileptične sindrome. Tako se lahko v nekaterih primerih, kot je posledica presnovnih motenj, razvije primarna epilepsija.

Genetske okvare v podenoti alfa-2 Na-K-ATPaze 1 so eden od vzrokov za družinsko migracijsko hemiplegijo pri otrocih. V obeh primerih je verjetnost epilepsije velika. Ena družina je poskušala ugotoviti, ali so družinski krči izolirana bolezen ali pa so povezani z migracijsko hemiplegijo. Genetske okvare K/Cl transporterja 3 so eden od vzrokov za Andermannov sindrom (Charlevoxova bolezen ali agenezija corpus callosum v kombinaciji s periferno nevropatijo). S to boleznijo se pogosto razvije tudi epilepsija.

Motnje liganda zaprtega ionskega kanala se lahko kažejo tudi z episindromom. Genetske okvare nevronskih nikotinskih acetilholinskih receptorjev (podenote alfa-4 ali beta-2) so eden od vzrokov za avtosomno dominantno frontalno epilepsijo. Dedne okvare podenote alfa-1 receptorja GABA-A so eden od vzrokov za juvenilno mioklonično epilepsijo. Mutacije v genski kodi za podenoto gama-2 tega receptorja povzročajo generalizirane epileptične febrilne in konvulzije (GEFS+), hudo mioklonično epilepsijo novorojenčka (SMEN) in absenčne napade pri otrocih.

Druge prirojene kanalopatije se lahko kažejo tudi z episindromi. Okvare v napetostno odvisnih kalijevih kanalih so eden od vzrokov za družinske neonatalne krče. Motnje v napetostno odvisnih kloridnih kanalih so eden od vzrokov za juvenilne absenčne napade, juvenilno mioklonično epilepsijo in generalizirano epilepsijo z epileptičnimi napadi grand-mal. Mutacije v genih, ki kodirajo različne podenote alfa napetostno odvisnih možganskih kalijevih kanalčkov, povzročajo neonatalne infantilne krče (podenota alfa tipa II), GEPS+ in TMEN. Ker sta HEPS+ in TMEN alelni motnji na dveh različnih lokusih in se lahko obe obliki epilepsije pojavita pri članih iste družine, velja TMEN za najhujši fenotip v spektru epilepsije HEPS+.

Zaključek

Prirojene presnovne motnje se redko kažejo z epilepsijo. Vendar pa je epileptični sindrom pogosto značilen za druge presnovne motnje. Kakšni bolniki potrebujejo presejalni pregled in ob katerih presnovnih motnjah? Odgovor na to vprašanje seveda ni preprost. Na presnovne motnje je treba posumiti, če je epilepsija odporna na standardno zdravljenje in če so prisotni simptomi, kot so duševna zaostalost in motnje gibanja. Občasno so izvidi pregledov pacientov značilni za določeno presnovno motnjo, kot je tipičen vzorec MRI pri mitohondrijskih motnjah. Če se prvi napad pojavi v odrasli dobi bolnika, je spekter presnovnih motenj ožji kot pri otrocih.

Otroci imajo eno ali drugo diagnostične metode uporabljajo glede na starost. V neonatalnem obdobju je treba piridoksin- ali piridoksalfosfat dati vsem za diagnostične namene, tudi če so napadi posledica sepse ali perinatalne asfiksije. Če se napadi ne odzovejo na standardna antiepileptična zdravila, je treba poskusiti s folno kislino. Ob prisotnosti prirojene mioklonične encefalopatije se pogosto domneva prirojena presnovna motnja, čeprav včasih ni mogoče razjasniti njene narave. Dodatne preiskave so predpisane, če se na EEG pred obrokom odkrije poslabšanje (pomanjkanje GLUT-1), motnje gibanja (pomanjkanje kreatina), spremembe na koži in laseh (Menkesova bolezen in pomanjkanje biotinidaze), dismorfološki simptomi (Zelwegerjev sindrom), drugi motnje (mitohondrijske bolezni). Bolnike s parcialno epilepsijo (razen če gre za Ramussenov sindrom) in epilepsijo, odporno na antiepileptična zdravila, je treba pregledati glede mitohondrijskih motenj, zlasti zmanjšanja mitohondrijske DNA, kar je pogosto pri Alpersovi bolezni. Osnovne presnovne preiskave morajo vključevati teste, kot so ravni glukoze v serumu in cerebrospinalni tekočini, ravni laktata v krvi in ​​cerebrospinalni tekočini, ravni amonija in aminokislin ter ravni sečne kisline.

Diagnoza presnovne motnje pri bolniku s krči omogoča izbiro pravilnega zdravljenja in s tem izboljšanje bolnikovega stanja. Pogosto je kljub vsemu treba predpisati tudi zdravila proti epilepsiji. Če specifičnega zdravljenja ni mogoče predpisati, se predpišejo nespecifična antiepileptična zdravila; pri nekaterih različicah epileptičnih napadov je priporočljivo predpisati katero koli antiepileptično zdravilo, razen valprojske kisline. Ne uporabljamo ga pri mitohondrijskih motnjah, motnjah v ciklu sečnine, previdno pa ga predpisujemo pri številnih drugih presnovnih motnjah. Pojasnitev diagnoze pomaga ne le določiti taktiko zdravljenja, ampak tudi omogoča povedati bolnikovim družinskim članom, kaj je najpomembnejše pri spreminjanju bolnikovega stanja.


Bibliografija

1. Applegarth D.A., Toone J.R. Glicinska encefalopatija (neketotična hiperglicinemija): pregled in posodobitev // J Inherit Metab Dis, 2004; 27:417-22.

2. Barkovich A.J., Peck W.W. MR Zellwegerjevega sindroma // AJNR, 1997; 18:1163-70.

3. Baxter P. Epidemiologija napadov, odvisnih od piridoksina in napadov, odzivnih na piridoksin, v Združenem kraljestvu // Arch. Dis. Otrok., 1999; 81:431-3.

4. Baxter P., Griffiths P., Kelly T., Gardner-Medwin D. Od piridoksina odvisni napadi: demografske, klinične, MRI in psihometrične značilnosti ter učinek odmerka na inteligenčni kvocient // Dev Med Child Neurol., 1996; 38:998-1006.

5. Berkovic S.F., Heron S.E., Giordano L. et al. Benigni družinski neonatalno-infantilni napadi: karakterizacija nove natrijeve kanalopatije // Ann Neurol, 2004; 55:550-7.

6. Brautigam C., Hyland K., Wevers R. et al. Klinični in laboratorijski izvidi pri dvojčkih z neonatalno epileptično encefalopatijo, ki posnema pomanjkanje dekarboksilaze aromatične L-aminokisline // Neuropediatrics, 2002; 33:113-7.

7. Brini M., Pinton P., King M.P., Davidson M., Schon E.A., Rizzuto R. Napaka signaliziranja kalcija v patogenezi podedovanega pomanjkanja oksidativne fosforilacije mitohondrijske DNA // Nat Med 1999; 5:951-4.

8. Brockmann K., Wang D., Korenke C.G. et al. Sindrom avtosomno prevladujočega pomanjkanja glut-1 in družinska epilepsija // Ann Neurol, 2001; 50:476-85.

9. Castro M., Perez-Cerda C., Merinero B. et al. Presejanje pomanjkanja adenilosukcinat liaze: klinične, biokemične in molekularne ugotovitve pri štirih bolnikih // Neuropediatrics, 2002; 33:186-9.

10. Charlier C., Singh N.A., Ryan S.G. et al. Mutacija pore v novem KQT podobnem genu kalijevega kanala v družini idiopatske epilepsije // Nat Genet, 1998; 18:53-5.

11. Claes L., Ceulemans B., Audenaert D. et al. De novo mutacije SCN1A so glavni vzrok hude mioklonične epilepsije v otroštvu // Hum Mutat, 2003; 21:615-21.

12. Claes L., Del Favero J., Ceulemans B., Lagae L., Van Broeckhoven C., De Jonghe P. De novo mutacije v genu za natrijeve kanale SCN1A povzročajo hudo mioklonično epilepsijo v otroštvu // Am J Hum Genet ., 2001; 68:1 322-7.

13. Clayton P.T., Surtees R.A., DeVile C., Hyland K., Heales S.J. Neonatalna epileptična encefalopatija // Lancet, 2003; 361:1614.

14. Collins J.E., Nicholson N.S., Dalton N., Leonard J.V. Pomanjkanje biotinidaze: zgodnja nevrološka slika // Dev Med Child Neurol 1994; 36:268-70.

15. Cooper J.D. Napredek pri razumevanju nevrobiologije Battenove bolezni ali nevronske ceroidne lipofuscinoze // Curr Opin Neurol, 2003; 16:121-8.

16. Cormier-Daire V., Dagoneau N., Nabbout R. et al. Gen za epilepsijo, odvisno od piridoksina, se preslika na kromosom 5q31 // Am J Hum Genet, 2000; 67:991-3.

17. Cossette P., Liu L., Brisebois K. et al. Mutacija GABRA1 v avtosomno dominantni obliki juvenilne mioklonične epilepsije // Nat Genet, 2002; 31:184-9.

18. Darin N., Oldfors A., Moslemi AR, Holme E., Tulinius M. Incidenca mitohondrijskih encefalomiopatij v otroštvu: klinične značilnosti in morfološke, biokemične in DNA nenormalnosti // Ann Neurol, 2001; 49:377-83.

19. De Fusco M., Becchetti A., Patrignani A. et al. Podenota nikotinskega receptorja beta 2 je mutirana pri nočni epilepsiji čelnega režnja // Nat Genet, 2000; 26:275-6.

20. de Koning T.J., Klomp L.W. Sindromi pomanjkanja serina // Curr Opin Neurol, 2004; 17: 197-204.

21. Dupre N., Howard H.C., Mathieu J. et al. Dedna motorična in senzorična nevropatija z agenezo corpus callosutn // Ann Neurol., 2003; 54:9-18.

22. Escayg A., MacDonald B.T., Meisler M.H. et al. Mutacije SCN1A, ki kodirajo nevronski natrijev kanal, v dveh družinah z GEFS+2 // Nat Genet, 2000; 24:343-5.

23. Ferrari G., Lamantea E., Donati A. et al. Infantilni hepatocerebralni sindromi, povezani z mutacijami v mitohondrijski DNA polimerazigA // Možgani, 2005; 128:723-31.

24. Coutieres F., Aicardi J. Atipične predstavitve napadov, odvisnih od piridoksina: ozdravljiv vzrok nerešljive epilepsije pri dojenčkih // Ann Neurol, 1985; 17:117-20.

25. Grewal P.K., Hewitt J.E. Napake glikozilacije: nov mehanizem za mišično distrofijo? // Hum Mol Genet 2003; 1 2: R259-R264.

26. Gropman A. Vigabatrin in novejše intervencije pri pomanjkanju jantarne semialdehid dehidrogenaze // Ann Neurol, 2003; 54 (dodatek 6): S66-S72.

27 Grunewald S., Imbach T., Huijben K. et al. Klinične in biokemične značilnosti prirojene motnje glikozilacije tipa Ic, prve prepoznane okvare endoplazmatskega retikuluma v sintezi N-glikana // Ann Neurol, 2000; 47:776-81.

28. Hamosh A., Maher J.F., Bellus G.A., Rasmussen S.A., Johnston M.V. Dolgotrajna uporaba visokih odmerkov benzoata in dekstrometorfana za zdravljenje nekatotične hiperglikemije // J Pediatr, 1998; 1 32:709-13.

29. Harkin L.A., Bowser D.N., Dibbens L.M. et al. Skrajšanje podenote GABA(A)-receptorja γ2 v družini z generalizirano epilepsijo s febrilnimi napadi plus // Am J Hum Genet., 2002; 70:530-6.

30. Haug K., Warnstedt M., Alekov A.K. et al. Mutacije v CLCN2, ki kodira napetostno odvisni kloridni kanal, so povezane z idiopatskimi generaliziranimi epilepsijami // Nat Genet, 2003; 33:527-32.

31. Howard H.C., Mount D.B., Rochefort D. et al. Kotransporter K-CI KCC3 je mutant pri hudi periferni nevropatiji, povezani z agenezo corpus callosum // Nat Genet, 2002; 32:384-92.

32. Hunt Jr. A.D., Stokes Jr. J., McCrory W.W., Stroud H.H. Odvisnost od piridoksina: poročilo o primeru nerešljivih konvulzij pri dojenčku, nadzorovanem s piridoksinom // Pediatrics, 1954; 13:140-5.

33. Lizuka T., Sakai F., Kan S., Suzuki N. Počasi progresivno širjenje možganski kapi podobnih lezij pri MELAS // Neurology, 2003; 61:1238-44.

34. Lizuka T., Sakai F., Suzuki N. et al. Nevronska hiperekscitabilnost pri možganski kapi podobnih epizodah sindroma MELAS // Neurology, 2002; 59:816-24.

35. Postavka C.B., Stockler-lpsiroglu S., Stromberger C. et al. Pomanjkanje arginina: gli-cin amidinotransferaze: tretja prirojena napaka presnove kreatina pri ljudeh // Am J Hum Genet, 2001; 69:1127-33.

36. Jaeken J. Genetske motnje gama-aminomaslene kisline, glicina in serina kot vzrokov za epilepsijo // J Child Neurol, 2002; 17 (dodatek 3): 3S84-3S87.

37. Jaeken J. Komrower Predavanje. Prirojene motnje glikozilacije (CDC): vse je v tem! // J Inherit Metab Dis., 2003; 26: 99-118.

38. Jaeken J., Corbeel L., Casaer P., Carchon H., Eggermont E., Eeckels R. Dipropilacetat (valproat) in metabolizem glicina // Lancet 1977; 2:617.

39. Klepper J., Fischbarg J., Vera J.C., Wang D., De Vivo D.C. Pomanjkanje GLUT1: barbiturati potencirajo haploinsuficienco in vitro // Pediatr. Res., 1999; 46:677-83.

40. Kunz W.S. Vloga mitohondrijev v epileptogenezi // Curr. Opin. Nevrol., 2002; 15:179-84.

41. Kuo M.F., Wang H.S. Epilepsija, ki se odziva na piridoksalfosfat, z odpornostjo na piridoksin // Pediatr Neurol., 2002; 26:146-7.

42. MacDermot K., Nelson W., Weinberg J.A., Schulman J.D. Valproat pri nekatotični hiperglikemiji // Pediatrics, 1980; 65:624.

43. Mitchison H.M., Hofmann S.L., Becerra C.H. et al. Mutacije v genu za palmitoil-protein tioesterazo (PPT; CLN1), ki povzročajo juvenilno nevronsko ceroidno lipofuscinozo z zrnatimi osmiofilnimi usedlinami // Hum Mol Genet, 1998; 7:291-7.

44. Molinari F., Raas-Rothschild A., Rio M. et al. Okvarjen mitohondrijski transport glutamata pri avtosomno recesivni neonatalni mioklonični epilepsiji // Am J Hum Genet., 2004; 76:334-9.

45. Naviaux R.K., Nguyen K.V. Mutacije POLC, povezane z Alp-ersovim sindromom in izčrpanostjo mitohondrijske DNK // Ann Neurol., 2004; 55: 706-12.

46. ​​​​Pearl P.L., Gibson K.M., Acosta M.T. et al. Klinični spekter pomanjkanja jantarne semialdehid dehidrogenaze // Nevrologija, 2003; 60:1413-7.

47. Plecko B., Stockler-lpsiroglu S., Paschke E., Erwa W., Struys E.A., Jakobs C. Zvišanje pipekolinske kisline v plazmi in cerebrospinalni tekočini dveh bolnikov z epilepsijo, odvisno od piridoksina // Ann Neurol., 2000; 48:121-5.

48. Rahman S., Blok R.B., Dahl H.H. et al. Leighov sindrom: klinične značilnosti ter biokemične in DNK nepravilnosti // Ann Neurol., 1996; 39:343-51.

49. Sadleir L.G., Connolly M.B., Applegarth D. et al. Spazmi pri otrocih z določeno in verjetno mitohondrijsko boleznijo // Eur J Neurol., 2004; 11:103-10.

50. Salbert B.A., Pellock J.M., Wolf B. Karakterizacija epileptičnih napadov, povezanih s pomanjkanjem biotinidaze // Neurology, 1993; 43:1351-5.

51. Salomons G.S., van Dooren S.J., Verhoeven N.M. et al. Okvara gena za transporter kreatina, vezanega na X (SLC6A8): nov sindrom pomanjkanja kreatina // Am I Hum Genet, 2001; 68:1497-500.

52. Schulze A., Bachert P., Schlemmer H. et al. Pomanjkanje kreatina v mišicah in možganih pri odraslih s pomanjkanjem GAMT // Ann Neurol, 2003; 53:248-51.

53. Schulze A., Ebinger F., Rating D., Mayatepek E. Izboljšanje zdravljenja pomanjkanja gvanidinoacetat metiltransferaze: zmanjšanje gvanidinoocetne kisline v telesnih tekočinah z omejitvijo arginina in dodatkom ornitina // Mol Genet Metab, 2001; 74:413-9.

54. Seidner G., Alvarez M.G., Yeh J.l. et al. Sindrom pomanjkanja GLUT-1, ki ga povzroča haploinsuficienca nosilca heksoze krvno-možganske pregrade // Nat Genet, 1998; 18: 188-91.

55. Sfaello I., Castelnau P., Blanc N., Ogier H., Evrard P., Arzimanoglou A. Infantilni krči in Menkesova bolezen // Epileptična motnja, 2000; 2:227-30.

56. Singh N.A., Charlier C., Stauffer D. et al. Nov gen kalijevega kanala, KCNQ2, je mutiran pri dedni epilepsiji novorojenčkov // Nat. Genet., 1998; 18:25-9.

57. Singh R., Andermann E., Whitehouse W.P. et al. Huda mioklonična epilepsija pri dojenčkih: razširjen spekter GEFS+? // Epilepsija, 2001; 42:837-44.

58. So N., Berkovic S., Andermann F., Kuzniecky R., Cendron D., Quesney L.F. Mioklonusna epilepsija in raztrgana rdeča vlakna (MERRF). 2. Elektrofiziološke študije in primerjava z drugimi progresivnimi miokloničnimi epilepsijami // Brain, 1989; 112:1261-76.

59. Steinlein O.K., Mulley J.C., Propping P. et al. Misenčna mutacija v nevronski podenoti nikotinskega acetilholinskega receptorja alfa 4 je povezana z avtosomno dominantno nočno epilepsijo čelnega režnja // Nat Genet 1995; 11:201-3.

60. Stockier S., Isbrandt D., Hanefeld F., Schmidt B., von Figura K. Pomanjkanje kuanidinoacetat metiltransferaze: prva prirojena napaka presnove kreatina pri človeku // Am J. Hum Genet, 1996; 58:914-22.

61. Swoboda K.J., Kanavakis E., Xaidara A. et al. Izmenična hemiplegija v otroštvu ali družinska hemiplegija migrena? Nova mutacija ATP1A2 // Ann Neurol, 2004; 55:884-7.

62. Takahashi Y., Suzuki Y., Kumazaki K. et al. epilepsija pri peroksizomalni. Bolezni // Epilepsija, 1997; 38:182-8.

63. Tharp B.R. Edinstven vzorec EEC (ritem podoben glavniku) pri neonatalni bolezni urina z javorjevim sirupom // Pediatr. Nevrol., 1992; 8:65-8.

64. Thomson A.M. Glicin je koagonist v kompleksu receptor/kanal NMDA // Prog Neurobiol., 1990; 35:53-74.

65. Torres O.A., Miller V.S., Buist N.M., Hyland K. Neonatalni napadi, odzivni na folinsko kislino // J. Child Neurol, 1999; 14:529-32.

66. Van den Berghe G., Vincent M.F., Jaeken J. Prirojene napake cikla purinskih nukleotidov: pomanjkanje adenilosukcinaze // J. Inherit Metab Dis., 1997; 20: 193-202.

67. Van Kuilenburg A.B., Vreken P., Abeling N.G. et al. Genotip in fenotip pri bolnikih s pomanjkanjem dihidropirimidin dehidrogenaze // Hum Genet., 1999; 104:1-9.

68. Vanmolkot K.R., Kors E.E., Hottenga J.J. et al. Nove mutacije v genu za črpalko Na+, K+-ATPaze ATP1A2, povezane z družinsko hemiplegično migreno in benignimi družinskimi infantilnimi konvulzijami // Ann Neurol., 2003; 54:360-6.

69. Von Moers A., Brockmann K., Wang D. et al. EEC značilnosti sindroma pomanjkanja glut-1 // Epilepsia, 2002; 43:941-5.

70. Wallace R.H., Marini C., Petrou S. et al. γ2-podenota mutantGABA(A) receptorja pri epilepsiji brez odsotnosti v otroštvu in febrilnih napadih // Nat Genet 2001; 28:49-52.

71. Wolf N.l., Smeitink J.A. Mitohondrijske motnje: predlog konsenznih diagnostičnih meril pri dojenčkih in otrocih // Nevrologija, 2002; 59:1402-5.

72. Yanling Y., Qiang G., Zhixiang Z., Chunlan M., Lide W., Xiru W. Klinična preiskava 228 bolnikov s fenilketonurijo v celinski Kitajski // Southeast Asian J TropMed Public Health, 1999; 30 (Dodatek 2): ​​58-60.

73. Zschocke J., Ruiter J.P., Brand J. et al. Progresivna infantilna nevrodegeneracija, ki jo povzroča pomanjkanje 2-metil-3-hidroksibutiril-CoA dehidrogenaze: nova prirojena napaka razvejane maščobne kisline in metabolizma izolevcina // Pediatr. Res., 2000; 48:852-5.

74. Zupanc M.L., Legros B. Progresivna mioklonična epilepsija // Cerebellum, 2004; 3:156-71.

Znanstveniki so ugotovili, da povečana proizvodnja beljakovine, ki je vključena v mehanizem oblikovanja dolgoročnega spomina, preprečuje epileptične napade. Med študijo je znanstvenikom uspelo znatno povečati sintezo beljakovin z uporabo genskega inženiringa. eEF2 pri laboratorijskih miših. Povezava med delovanjem tega proteina in epilepsijo doslej ni bila znana, kar daje upanje za razvoj novih možnosti pri zdravljenju bolezni.

Študijo so izvedli na Univerzi v Haifi (Izrael) skupaj z znanstveniki iz Milana in številnih drugih evropskih univerz. Profesor Kobi Rosenblum, znanstveni vodja študije, pravi: »S spremembo genetske kode nam je uspelo preprečiti razvoj epilepsije pri miših, ki naj bi se rodile s to boleznijo, pa tudi pozdraviti miši, ki so že trpele za to boleznijo. bolezen."

Epilepsija je nevrološka bolezen, pri kateri pride do nenadnega in nenadzorovanega delovanja v živčnih celicah možganske skorje, ki se izrazi v epileptičnih napadih različne frekvence in moči. Zdravila, ki se danes uporabljajo za zdravljenje epilepsije, lahko odpravijo ali zmanjšajo število napadov le pri podskupini bolnikov. V nekaterih primerih se zatečejo k minimalno invazivnim nevrokirurškim operacijam, ki dajejo dobre rezultate. Vendar morda tudi niso primerni za vse bolnike.

Zanimivo je, da so sprva izraelski znanstveniki načrtovali izvedbo študije za preučevanje mehanizmov, ki vplivajo na nastanek dolgoročnega spomina. Cilj znanstvenikov je bil preučiti molekularne mehanizme, ki prispevajo k nastanku dolgoročnega spomina in se nahajajo v hipotalamusu (delu možganov). Da bi to naredili, so se osredotočili na preučevanje beljakovin eEF2, ki sodeluje pri procesih nastajanja spomina in nastajanja novih celic živčnega sistema. S pomočjo metod genskega inženiringa je znanstvenikom uspelo doseči povečano proizvodnjo beljakovin, kar je privedlo do spremembe aktivnosti živčne celice odgovoren za nastanek epileptičnih napadov.

Da bi preizkusili, kako proizvodnja tega proteina vpliva na razvoj epileptičnih napadov, so miši razdelili v dve skupini. Prva skupina je imela gensko mutacijo in je zato intenzivno proizvajala beljakovine eEF2, druga kontrolna skupina miši pa je bila brez genetskih sprememb. Miši obeh skupin so vbrizgali raztopino, ki povzroča epileptične napade. To je povzročilo epileptične napade pri miših iz kontrolne skupine, miši z genetsko mutacijo pa niso razvile znakov epilepsije.

Vendar se znanstveniki niso ustavili pri tem in so se odločili preizkusiti učinek mutacije na dedno epilepsijo. Da bi to naredili, so križali miši z gensko mutacijo eEF2 z mišmi, ki so imele gen odgovoren za razvoj epilepsije. Glede na rezultate poskusa miši z mutacijo beljakovin niso imele epileptičnih napadov. Skozi študijo so bile miši izpostavljene različnim besedilom, ki opredeljujejo motorične, kognitivne in vedenjske funkcije. Vsi so ostali normalni pri miših, ki so imele mutacijo tega proteina.

»Rezultati študije nam omogočajo boljše razumevanje procesov vzbujanja in inhibicije v hipotalamusu, katerih kršitev je povezana z različnimi patologijami živčnega sistema,« pravi profesor Rosenblum, »nadaljujemo raziskave v tej smeri, da bi bolje razumeti vzrok za razvoj epileptičnih napadov. To nam bo omogočilo ustvarjanje novih metod zdravljenja bolezni v prihodnosti.«

Epilepsija je nevrološka motnja s številnimi vzroki. Vse, kar moti normalno delovanje možganskih nevronov – bolezni, poškodbe osrednjega živčevja in nepravilnosti v razvoju možganov – lahko povzroči napade.

Epilepsija se lahko pojavi zaradi motenj v prevajanju živčnih impulzov v možganih, neravnovesja nevrotransmiterjev v osrednjem živčnem sistemu, pa tudi kot posledica kombinacije teh dejavnikov. Raziskovalci verjamejo, da imajo nekateri bolniki z epilepsijo prekomerno visoke ravni ekscitatornih nevrotransmiterjev, ki povečajo živčno aktivnost, medtem ko imajo drugi bolniki, nasprotno, nizka stopnja zaviralne nevrotransmiterje, ki zavirajo nevronsko aktivnost v možganih. V obeh primerih pride do pretirano visoke živčne aktivnosti, ki vodi v epilepsijo.

V nekaterih primerih se po možganski poškodbi ali po možganski kapi ali drugi nevrološki patologiji možgansko tkivo obnovi tako, da se oblikuje žarišče patoloških impulzov - pojavi se epilepsija. Poleg tega lahko prirojene anomalije spremlja tudi moteno prevajanje živčnih impulzov v možganih, kar je vzrok za epilepsijo.

V nekaterih primerih so lahko vzrok epilepsije spremembe v tako imenovanem glialnem tkivu možganov. Te celice uravnavajo koncentracijo kemikalij v možganih, ki vplivajo na prevajanje živčnih impulzov.

V približno polovici primerov epileptičnih napadov njihov vzrok ostaja neznan. V drugih primerih pa so napadi lahko posledica okužbe, poškodbe centralnega živčevja ali drugih posebnih vzrokov.

Genetski dejavniki

Raziskovalci verjamejo, da so lahko genetske motnje eden od pomembnih dejavnikov tveganja za epilepsijo. Nekatere vrste epilepsije so povezane z nenormalnostmi določenih specifičnih genov. Številne druge vrste epilepsije se pojavljajo v družinah, kar kaže na genetski vpliv na nastanek epilepsije. Vendar pa je jasno, da imajo pri mnogih oblikah epilepsije genetske nepravilnosti le delno vlogo, zaradi česar je bolnik morda bolj dovzeten za napade, ki jih sprožijo eksogeni dejavniki.

Nekatere vrste epilepsije so danes povezane z okvarjenimi geni, ki so odgovorni za delovanje ionskih kanalov – »vrat«, ki uravnavajo vhodni in izstopni tok ionov iz celic ter uravnavajo proženje v nevronih. Drug gen, ki je odsoten pri bolnikih s progresivno mioklonično epilepsijo, je odgovoren za sintezo proteina cistatina B. Drugi gen, ki je prizadet pri hudi epilepsiji, kot je LaForejeva bolezen, je povezan z genom, ki pomaga pri razgradnji ogljikovih hidratov.

Čeprav lahko nenormalni geni včasih povzročijo epilepsijo, lahko na potek bolezni vplivajo tudi na druge načine. Na primer, ena študija je pokazala, da ima veliko bolnikov z epilepsijo nenormalno aktiven gen, ki poveča odpornost na zdravila. To pojasnjuje, zakaj je antikonvulzivna terapija pri nekaterih bolnikih neučinkovita.

Anomalija genov, odgovornih za migracijo nevronov, je kritična mejnik v razvoju centralnega živčnega sistema - lahko privede do pojava nenormalnih grozdov nevronov v možganih, kar povzroča epilepsijo, tudi pri ljudeh, ki niso imeli sorodnikov s to boleznijo.

Druge bolezni

V mnogih primerih se epilepsija pojavi kot posledica poškodbe možganov zaradi drugih bolezni. Na primer, možganski tumorji, alkoholizem, Alzheimerjeva bolezen pogosto povzročijo pojav epilepsije, saj lahko to moti normalno delovanje možganov. Možganska kap, miokardni infarkt in druga stanja, povezana z oslabljeno oskrbo možganov s krvjo, lahko v nekaterih primerih prispevajo k nastanku epilepsije. Približno 32% vseh primerov epilepsije pri starejših je povezanih s cerebrovaskularnimi boleznimi, pri katerih je motena oskrba možganov s krvjo. Meningitis, AIDS, virusni encefalitis in druge nalezljive bolezni, pa tudi stanje, kot je hidrocefalus, pri katerem pride do motene cirkulacije cerebrospinalne tekočine v možganih, lahko povzročijo epilepsijo.

Epilepsija je lahko povezana tudi z različnimi razvojnimi in presnovnimi motnjami, vključno s cerebralno paralizo, nevrofibromatozo, motnjami presnove piruvata, tuberozno sklerozo, Landau-Kleffnerjevim sindromom in avtizmom. Običajno je epilepsija eden od simptomov teh bolezni.

Poškodba glave

V nekaterih primerih lahko poškodbe glave povzročijo epilepsijo. Pravzaprav je približno 5 % vseh primerov epilepsije posledica poškodbe glave. Huda poškodba glave povzroči epilepsijo pri približno 15 % odraslih in 30 % otrok. Poškodbe s prodorom v snov možganov, na primer strelne rane, vodijo v epilepsijo v 25-50%. Posttravmatski napadi se lahko pojavijo do 20 let po poškodbi glave.

Rojstvena travma in razvojne motnje

Razvoj možganov je zelo občutljiv na različne škodljive dejavnike. Okužba matere, slaba prehrana, hipoksija so nekateri dejavniki, ki vplivajo na razvoj otrokovih možganov. Ta stanja lahko privedejo do cerebralne paralize, ki jo pogosto spremlja epilepsija. Približno 20 % napadov pri otrocih je posledica cerebralna paraliza ali druge nevrološke motnje. K epilepsiji lahko prispeva tudi nenormalnost genov, odgovornih za razvoj možganov.

zastrupitev

Krči so lahko posledica zastrupitve s svincem, ogljikov monoksid in druge strupene snovi. Lahko so tudi posledica uživanja drog in prevelikega odmerka antidepresivov.

Krče lahko sprožijo pomanjkanje spanja, uživanje alkohola, stres in hormonske spremembe med menstrualnim ciklom. Ti dejavniki ne vodijo do epilepsije, lahko pa povzročijo prve napade. Pomanjkanje spanja je eden od pomembnih sprožilcev napadov pri epilepsiji. Pri nekaterih bolnikih lahko bliski svetlobe povzročijo tudi napade. Drugi sprožilci napadov vključujejo kajenje, saj nikotin vpliva na receptorje nevrotransmiterjev v možganih.

Kljub dejstvu, da so prirojene motnje presnovnega procesa zelo redke, da bi jih lahko obravnavali kot vzrok za razvoj epilepsije, je epileptični napad pogost simptom presnovnih motenj. Med nekaterimi od teh presnovnih motenj se bolezen odpravi s posebnim zdravljenjem z dieto in dodatki.

Vendar pa v večini primerov takšno zdravljenje ne daje napredka in je potrebno predpisati splošno sprejeto klasično antiepileptično terapijo, ki zelo pogosto postane neučinkovita. Hkrati vrste epileptičnih napadov niso tako pogosto specifične za določene presnovne motnje in se običajno ne zabeležijo z elektroencefalografijo.

Za postavitev kvalitativne diagnoze je treba upoštevati druge simptomatske znake in sindrome ter primere, povezane z dodatne metode.

Seznam najpomembnejših simptomov epileptičnih napadov zaradi prirojenih presnovnih motenj, motenj spomina, periodične zastrupitve in zelo pogoste kršitve nevrotransmiterski sistemi.

Prav tako ne smemo pozabiti na vitaminsko občutljivo epilepsijo in nekatere druge presnovne motnje, ki so verjetno podobni v patogenezi, in pomen njihovih znakov za zdravljenje in diagnozo. Tako razvrščamo epilepsijo glede na presnovne motnje: epilepsijo pri prirojenih presnovnih motnjah, kjer lahko epileptični napadi povzročijo pomanjkanje porabe energije, hudo zastrupitev, občasne motnje spomina, poškodbe nevrotransmiterjev s primeri pomanjkanja inhibicije ali ekscitacije, ki so lahko povezani z malformacijami možganskih žil.

To vključuje tudi napade, povezane s pomanjkanjem energije, ki so posledica hipoklemije, pomanjkanja v dihalni verigi, pa tudi pomanjkanja kreatina in mitohondrijskih motenj. Po drugi strani pa epileptične napade, povezane s toksičnimi motnjami, povzročajo amino acidopatija, organska acidurija in napake v ciklu sečnine.

Kot primer razmislite o motnji presnove kreatina, ki je sestavljena iz treh različnih vzrokov. Med njimi je motnja transporta kreatina v možgane, ki jo povzroči motnja povezanega prenašalca kreatina, naslednja je motnja sinteze kreatina zaradi okvare gvanidin acetat metiltransferaze in končni vzrok je arginin glicin amidin transferaza .

Vendar je samo pomanjkanje gvanidinoacetat metiltransferaze dosledno povezano z epilepsijo, ki je odporna na konvencionalno terapijo.

Preventivno jemanje dodatkov kreatina zelo pogosto vodi do izboljšanja bolnikovega stanja. Vendar pa je pri nekaterih bolnikih z zmanjšanjem toksičnih sestavin gvanidinoacetata z omejevanjem količine zaužitja arginina z dodatki, ki vsebujejo ornitin, lahko nadzorovali epileptične napade.

K temu je treba dodati, da ima sposobnost, da skoraj popolnoma prepreči pojav nevroloških simptomov. Sodobna medicina loči veliko vrst epileptičnih napadov, ki so posledično tudi raznoliki.

Krči so simptom velikega števila presnovnih motenj, ki jih najdemo pri epilepsiji. Pogosto se epileptični napadi pojavijo le, če ni predpisana ustrezna terapija ali pa so posledica akutne dekompenzirane presnovne motnje, ki vključuje na primer hipoglikemijo ali hiperamonijemijo.

In v nekaterih primerih je epileptični napad skupna manifestacija bolezni in lahko povzroči epilepsijo, odporno na zdravila, kot sta na primer pomanjkanje kreatinina in sindrom pomanjkanja gvanidin acetat metiltransferaze.

V drugih primerih epilepsijo zaradi presnovnih motenj preprečimo z zgodnjim dajanjem individualno prilagojenega »metaboličnega« zdravljenja, ki se uporablja po presejalnem pregledu pri bolnikih s fenilketonurijo ali pomanjkanjem biotinidaze.

Pri motnjah, kot je celiakijska acidurija tipa 1, se "metabolična" terapija daje v povezavi s standardnimi antiepileptičnimi zdravili; vendar ne smemo pozabiti, da bo pri številnih presnovnih motnjah edino sredstvo za lokalizacijo epileptičnih napadov monoterapija z antiepileptiki.