Baltymų apykaitos galutinių produktų susidarymo ir išskyrimo pažeidimai. Tyrinėdami atminties mechanizmus, mokslininkams pavyko išgydyti epilepsiją

Bendros baltymų sintezės sutrikimo pasekmės

Ilgalaikis ir reikšmingas baltymų sintezės sumažėjimas lemia distrofinių ir atrofinių sutrikimų vystymąsi įvairiuose organuose ir audiniuose dėl nepakankamo struktūrinių baltymų atsinaujinimo. Regeneracijos procesai sulėtėja. Vaikystėje stabdomas augimas, fizinis ir protinis vystymasis.

kaklaraištis. Sumažėja įvairių fermentų ir hormonų (STH, antidiuretikų ir skydliaukės hormonų, insulino ir kt.) sintezė, dėl to atsiranda endokrinopatijų, sutrinka kitų medžiagų apykaita (angliavandenių, vandens-druskos, bazinės). Baltymų kiekis kraujo serume mažėja, nes sumažėja jų sintezė hepatocituose. Dėl to sumažėja onkotinis slėgis kraujyje, o tai prisideda prie edemos vystymosi. Sumažėja antikūnų ir kitų apsauginių baltymų gamyba ir dėl to mažėja imunologinis organizmo reaktyvumas. Labiausiai ryškūs šie sutrikimai atsiranda dėl ilgalaikio maisto baltymų įsisavinimo pažeidimo sergant įvairiomis lėtinėmis virškinimo sistemos ligomis, taip pat dėl ​​ilgalaikio baltymų bado, ypač jei tai derinama su riebalų ir riebalų trūkumu. angliavandenių. Pastaruoju atveju padidėja baltymų, kaip energijos šaltinio, naudojimas.

Atskirų baltymų sintezės sutrikimo priežastys ir mechanizmas. Daugeliu atvejų šie sutrikimai yra paveldimi. Jie pagrįsti tuo, kad ląstelėse nėra pasiuntinio RNR (mRNR), specifinio šablono, skirto bet kurio konkretaus baltymo sintezei, arba jo struktūros pažeidimu dėl geno, kuriame jis sintezuojamas, struktūros pasikeitimo. Genetiniai sutrikimai, tokie kaip vieno nukleotido pakeitimas arba praradimas struktūriniame gene, lemia pakitusio baltymo, dažnai neturinčio biologinio aktyvumo, sintezę.

Nenormalių baltymų susidarymą gali lemti nukrypimai nuo normos mRNR struktūroje, pernešančios RNR (tRNR) mutacijos, dėl kurių prie jos prisijungia netinkama aminorūgštis, kuri bus įtraukta į polipeptidinę grandinę. jo surinkimas (pavyzdžiui, hemoglobino susidarymo metu).

Vertimo procesas yra sudėtingas, apimantis daugybę fermentų, o kurio nors iš jų gedimas gali lemti tai, kad viena ar kita mRNR neperduoda joje užkoduotos informacijos.

Atskirų fermentinių baltymų ar struktūrinių baltymų sintezės pažeidimas yra įvairių paveldimų ligų (hemoglobinozė, albinizmas, fenilketonurija, galaktozemija, hemofilija ir daugelis kitų – žr. 5.1 skyrių) priežastis. Bet kokios fermentinės funkcijos pažeidimas dažniausiai siejamas ne su atitinkamo baltymo – fermento nebuvimu, o su patologiškai pakitusio neaktyvaus produkto susidarymu.

Padidėjusio audinių baltymų irimo priežastys, mechanizmas ir pasekmės. Kartu su sinteze organizmo ląstelėse, veikiant proteinazėms, baltymai nuolat skaidomi. Baltymų atsinaujinimas per dieną suaugusiam žmogui sudaro 1-2% viso organizme esančių baltymų kiekio ir daugiausia susijęs su raumenų baltymų skaidymu, o 75-80% išlaisvintų aminorūgščių pakartotinai panaudojama sintezei.

azoto balansas- neatskiriamas bendro baltymų apykaitos lygio rodiklis, tai yra dienos skirtumas tarp įeinančio ir išeinančio iš organizmo azoto,

Sveiko suaugusio žmogaus baltymų skilimo ir sintezės procesai yra subalansuoti, t.y. prieinama azoto balansas.Šiuo atveju baltymų per parą skaidymas yra 30-40 g.

Azoto balansas gali būti teigiamas arba neigiamas.

Teigiamas azoto balansas: azoto patekimas į organizmą viršija jo išsiskyrimą, t.y. baltymų sintezė vyrauja prieš jo skaidymą. Jis pastebimas audinių regeneracijos metu, atsigavimo laikotarpiu po sunkių ligų, nėštumo metu, vaikystėje, esant augimo hormono hiperprodukcijai, sergant policitemija.

Patologijos atveju baltymų skilimas gali vyrauti prieš sintezę ir azoto į organizmą patenka mažiau nei išsiskiria. (neigiamas azoto balansas).

Neigiamo azoto balanso priežastys: infekcinė karštligė; dideli sužalojimai, nudegimai ir uždegimai; progresuojantis piktybinių navikų augimas, endokrininės ligos (cukrinis diabetas, hipertiroidizmas, hiperkortizolizmas); stiprus emocinis stresas; dehidratacija, baltymų badas, spindulinė liga; hipovitaminozė A, C, B 1, B 2, B 6, PP, folio rūgšties trūkumas. Padidėjusio baltymų skilimo mechanizmas daugeliu šių sąlygų yra padidėjusi katabolinių hormonų gamyba.

Dėl neigiamo azoto balanso atsiranda distrofiniai organų pokyčiai, mažėja svoris, vaikystėje – augimo sulėtėjimas ir protinis vystymasis.

Šilumos šokas besivystančiose smegenyse ir genuose, lemiančiuose epilepsiją

N. E. Čepurnova

Maskva Valstijos universitetas juos. M.V. Lomonosovas

Karščiavimo priepuolių etiologija ir patogenezė

Kiekvienas naujas žingsnis sprendžiant esmines biologines problemas padeda suprasti senas žmonių ligų problemas, jų prigimtį ir vėl kreipia į paveldimus veiksnius. „Neišsenkamas paveldimas biocheminis nevienalytiškumas gali būti neišsenkantis, - rašė V. P. Efroimsonas, - neišsenkantis paveldimas psichinis nevienalytiškumas ...“. Tai pasakytina apie neurologinių ir psichinių ligų sunkumą.

Žmonių populiacijoje epilepsija pasireiškia 2-4%, didžiausią pavojų ji kelia vaikystėje. Febriliniai priepuoliai (FS) sudaro iki 85% visų konvulsiniai sindromai pastebėta vaikams. Bendras vaikų nuo 6 mėnesių iki 6 metų, sergančių FS, skaičius yra nuo 2 iki 5% (Japonijoje 9%), daugiausiai tokių vaikų stebima Guame – 15%. Daugiau nei pusė FS priepuolių įvyksta antraisiais vaiko gyvenimo metais, o didžiausias dažnis yra nuo 18 iki 22 mėnesių amžiaus. Traukulius gali išprovokuoti ligos, kurios atsiranda esant aukštesnei nei 39–41 ºС temperatūrai, tačiau gydytojai visada manė, kad vaikas turi paslėptą genetinį polinkį į paroksizmines sąlygas, jei padidėjusi temperatūra sukelia FS. Berniukai serga keturis kartus dažniau nei mergaitės. Darytos prielaidos apie autosominį dominuojantį paveldėjimą, autosominį recesyvinį FS paveldėjimą, tačiau poligeninis ar daugiafaktorinis paveldėjimas nėra atmestas. Epilepsijos genetinis nevienalytiškumas pasireiškia skirtingais lygmenimis. Jis pasireiškia įvairiais fenotipo klinikiniais požymiais, paveldimais bruožais (modeliais), pirminiais genų produktais, tarp kurių gali būti neuronų vystymosi ir diferenciacijos faktorių, fermentų, receptorių baltymų, kanalų baltymų ir, galiausiai, jų produktų. kitas genas. Genetinio kodo pažeidimai taip pat nėra vienodi, gali būti įtraukti keli lokusai skirtingose ​​chromosomose.

Remiantis JAV nacionaline programa (California Comprehensive Epilepsy Program), nuo 2 iki 2,5 milijono amerikiečių kenčia nuo epilepsijos. Per 10 metų epilepsija sergančių pacientų amerikiečių šeimų tyrinėjimų, skirtingose ​​chromosomose buvo nustatyti šeši skirtingi lokusai. Atvaizduojant chromosomas, jos numerį įprasta nurodyti pirmuoju skaitmeniu; pečiai p arba q, po kurių skaitmenys regionų segmentai (daugiau informacijos žr. ). Nustatyta, kad lokusai 6p ir 15q chromosomose yra atsakingi už jaunatvinę miokloninę epilepsiją; klasikinei nepilnamečių epilepsijai su grand mal priepuoliais ir mišriai su 6p chromosomos absansais (absansai yra staigūs trumpalaikiai sąmonės pritemimai, trunkantys 2-15 s). Du lokai buvo nustatyti dėl vaikystės absanso epilepsijos (piknolepsijos), pasireiškiančios su sunkiais priepuoliais – 8q24 ir virtimui jaunatvine mioklonine epilepsija – 1 val. Italų šeimų pacientams buvo nustatyti kiti lokusai: idiopatinės (iš graikų kalbos idios - savas; patosas - kančia; idiopatinė - dažniausiai pasireiškianti be išorinių priežasčių) generalizuota epilepsija - 3p chromosomoje ir generalizuota epilepsija su febriliniais traukuliais ir nebuvimu - taip pat 8q24 chromosomoje.

Paaiškėjo, kad genas, lemiantis FS vystymąsi, yra kituose 8 ir 19 chromosomų regionuose, nei anksčiau buvo nustatyta DNR žymenimis. Jų padėtis rodo FS ryšį su kitomis genetiškai nulemtomis epilepsijos formomis.

Šeimų, turinčių FS paveldėjimą, tyrimas nustatė genetinį komponentą ir autosominį dominuojantį paveldėjimą. Japonijos genetikų darbuose, ištyrus 6706 trejų metų vaikus Tokijo Fuchu provincijoje, kurioje gyvena apie 182 000 žmonių, buvo parodyta, kad 654 vaikai sirgo FS. Naujų įdomių faktų S.Berkovichas gavo atlikęs daug metų tyrinėdamas šeimas Australijoje. Buvo nustatyta, kad pagrindinis PS genas yra 8q13-21 ir yra susijęs su Na+ kanalo baltymo sinteze. Egipto vaikų, kuriems buvo atlikta FS, imuninės būklės ypatumai rodo, kad genetiškai nustatytas FS buvo pastebėtas vaikams, turintiems HLA-B5 antigeną, mažą IgA imunoglobulino kiekį ir mažą T limfocitų skaičių. Visa tai leidžia kalbėti apie grįžtamąjį ryšį: vaikai turėjo ne tik polinkį į FS, bet ir padidino jautrumą ūmioms infekcijoms, atsirandančioms kartu su karščiavimu, o tai tampa fiziologine traukulių priežastimi. Intrauterinės encefalopatijos sindromų derinys su paveldima epilepsijos istorija šeimoje tik pablogina FS baigtį. Kadangi pagrindinė vaiko FS atsiradimo sąlyga yra karščiavimas, hipertermija turėtų būti laikoma epileptogenezės veiksniu.

Pagumburio termoreguliacijos centro vaidmuo sukeliant febrilinius traukulius

Kodėl užsitęsusi temperatūros kilimas yra toks pavojingas besivystančioms vaiko smegenims? FS atsiradimo palengvinimą lemia žemas slopinančio tarpininko - gama-aminosviesto rūgšties (GABA) lygis ir visaverčių receptorių nebuvimas, taip pat ATP lygio sumažėjimas smegenyse dėl vienos priežasties. ar kita, ypač esant hipoksijai. Vaikui padidėja lipidų peroksidacijos produktų lygis, sutrinka smegenų mikrocirkuliacija, smegenų hipertermiją lydi edema. Visos neurocheminės neuronų slopinimo sistemos, ypač pagumburio, yra nesubrendusios. Smegenyse vis dar užmezgami ryšiai tarp smegenų ląstelių, atsakingų už kūno temperatūros pastovumą.

Temperatūros valdymo centras yra priekinėje pagumburio dalyje. Daugiau nei trečdalis šios srities neuronų yra termoreceptoriai, jie taip pat gauna informaciją iš periferinių odos ir vidaus organų termoreceptorių nerviniais takais. Maždaug trečdalis šių ląstelių yra šilumos receptoriai, jos padidina iškrovų dažnį, padidėjus kraujo temperatūrai (0,8 imp "s-1" °C-1), mažiau nei 5% ląstelių yra šalčio receptoriai. Pastaruoju metu eksperimentai su izoliuotomis smegenų pjūviais parodė, kad padidėjus maudymosi kraujo temperatūrai, keičiasi neuronų depoliarizacijos greitis, kurį lemia membranos Na+ kanalų savybės, o tuo pačiu mažėja tarpsmailių intervalai. , kuris iš dalies priklauso nuo K+ kanalų. Dėl to smarkiai padidėja ląstelių iškrovų dažnis. Dėl nepakankamo slopinimo sistemų išsivystymo tai sukelia padidėjusį susijaudinimą, paroksizminį sužadinimą, apimantį motorinę žievę, ir traukulių atsiradimą.

Šilumos gamyba ir šilumos perdavimas yra du svarbūs fiziologiniai mechanizmai, padedantys palaikyti optimalią kūno temperatūrą. Tačiau būtent šie periferiniai vaiko mechanizmai taip pat yra nesubrendę ir negali sustabdyti augančios hipertermijos.

Karščiavimo priepuolių modeliavimas naujagimiams

Sukurti PS modeliai naujagimiams – žiurkių jaunikliams – padėjo nustatyti pažeidžiamus, kritinius smegenų vystymosi periodus, temperatūros slenksčius, kuriems esant atsiranda PS, ištirti ilgalaikį PS poveikį, tirti prieštraukulinių vaistų poveikį. Dirbdami su Park Jin-Kyu Tedžone, Pietų Korėjoje, nustatėme, kad sisteminis specifinio ginsenozidų, iš ženšenio šaknies išskirtų biologiškai aktyvių medžiagų derinio vartojimas suteikia unikalią galimybę išvengti žiurkių jauniklių FS arba sumažinti jos sunkumą. Iš visų fiziologų sukurtų metodų: endogeninės hipertermijos, išorinio šildymo oru, mikrobangų krosnele, infraraudonaisiais spinduliais pasirinkome paprastą šildymą kaitinama lempa. Kylant kūno temperatūrai, laipsniškai vystosi išoriniai motorinių traukulių požymiai, kurių sunkumas buvo nustatytas pagal visuotinai pripažintą P. Maresho ir G. Kubovos skalę. Hipertermija buvo sustabdyta, kai žiurkių jaunikliams, praradusiems laikyseną, pasireiškė toniniai-kloniniai traukuliai, o nesant PS, po 15 min. Infraraudonųjų spindulių spinduliuotei iš nepažeisto gyvūno odos paviršiaus matuoti buvo naudojamas termovizinis metodas – infraraudonųjų spindulių detektorius Inframetrics 522L.

Neuroendokrininis karščiavimo priepuolių reguliavimas

Neurohormonas argininas-vazopresinas (AVP) dalyvauja smegenų atsake į hipertermiją. Šią K. Pitmano hipotezę patvirtina šie faktai: Brattleboro žiurkėms, turinčioms genetiškai nulemtą AVP trūkumą, ir žiurkėms, pasyviai imunizuotoms šiuo peptidu, esant aukštesnei temperatūrai, atsiranda konvulsinis atsakas į pakilusią temperatūrą nei gyvūnams, kurių lygis normalus. jo sintezės. AVP sintezuojančių neuronų elektrinė stimuliacija prisideda prie karščiavimo nutraukimo. Viena vertus, klinikiniai duomenys rodo, kad po traukulių priepuolių vaikams padidėja AVP kiekis kraujo plazmoje, kita vertus, AVP perfuzija per skaidrią gyvūnų smegenų pertvarą sukelia padidėjusią kūno temperatūrą. Hipotezė leidžia kalbėti apie endogeninio karščiavimą mažinančio vaisto (iš graikų k. pyretos – karščiavimas, karščiavimas, pyretica – karščiavimą sukeliantis vaistas) atradimą. Paradoksalu, bet paaiškėjo, kad karščiavimą mažinančio vaisto funkcija yra sujungta neurohormono AVP su prokonvulsiniu poveikiu.

Mūsų eksperimentuose, kuriuos atlikome su Soroso studentu A.A. Ponomarenko, buvo gauti nauji faktai apie AVP proepilepsinį poveikį PS pavyzdžiu ankstyvoje postnatalinėje žiurkių jauniklių smegenų ontogenezėje. AVP iš tiesų žymiai sutrumpina generalizuotų, hipertermijos sukeltų traukulių atsiradimo laiką 3 ir 5 dienomis po gimimo, jų trukmė akivaizdžiai pailgėja, palyginti su kontrolinės grupės gyvūnais. 9-ą dieną po gimdymo, eksperimentinėje grupėje derinant hipertermiją ir AVP skyrimą, epilepsinė febrili būklė, trukusi ilgiau nei 2 valandas, baigėsi visų AVP gydytų žiurkių jauniklių mirtimi. Tokie mirtini įvykiai negali būti kontroliuojami hormoniniu ir neurocheminiu lygiu. Reikėjo išsiaiškinti, kurie reguliatoriai sustiprino aukštos temperatūros poveikį.

AVP yra antidiurezinis hormonas, sulaikantis vandenį organizme, todėl jo sekrecija priklauso nuo vandens ir druskos balansas, bet, be to, jo išsiskyrimą kontroliuoja neseniai atrastas peptidas, aktyvinantis hipofizės adenilato ciklazę (sutrumpinta pirmosiomis lotyniškomis raidėmis – PACAP). Pastarųjų poveikis nepriklauso nuo druskų koncentracijos kraujyje padidėjimo ar sumažėjimo Tik 1999 metais Nomura įrodė, kad PACAP stimuliuoja AVP geno transkripciją tų pagumburio branduolių ląstelėse, kurios yra atsakingos už reglamentą vandens-druskos metabolizmas ir geriamojo elgesio. Mūsų eksperimentai parodė, kad kai PACAP duodama žiurkių jaunikliams, jis gali veikti per AVP sekreciją hipertermijos metu (žr. 2 pav.). Panaudojus dideles (0,1 μg žiurkei) ir mažas (0,01 μg vienai žiurkei) PACAP dozes, buvo nustatyti įvairiakrypčiai eksperimentinių karščiavimo priepuolių pokyčiai žiurkių jaunikliams. Poveikis taip pat priklauso nuo žiurkės amžiaus, tai yra, pagumburio brandos.

Taigi AVP apjungia endogeninio karščiavimą mažinančio preparato ir konvulsinės motorinės reakcijos induktoriaus funkcijas sparčiai kylant kūno temperatūrai, o vienas iš jo sekrecijos reguliatorių PACAP gali paspartinti šiuos procesus. atrodo tikėtina tiesioginis veiksmas WUA ir PACAP ant membranų nervų ląstelės per receptorius į juos (3 pav.). Tačiau negalima atmesti kitų reguliavimo būdų, pavyzdžiui, per pagumburio atpalaidavimo faktorių - kortikoliberiną. Ląstelės, sintezuojančios PACAP, siunčia savo aksonus į pagumburio neurosekrecinių ląstelių, kurios sintetina kortikoliberiną, kūnus. Kortikoliberino išsiskyrimas į kraują provokuoja epilepsijos priepuolius.

Tarpląstelinė neuronų apsauga – šilumos šoko baltymai

Kai kuriais genetiškai nulemtos neuropatologijos atvejais molekuliniai įvykiai yra antriniai. Karščiavimo traukuliai nėra išimtis. Didelis kūno temperatūros perteklius lemia daugybės baltymų, vadinamų „šilumos šoko baltymais“ (HSP), genų ekspresiją. HSP transkripcija prasideda praėjus kelioms minutėms po kaitinimo. Ši reakcija visada buvo laikoma apsauga nuo mirtinų pasekmių dėl karščio šoko. Naujausias šios teorijos patvirtinimas gautas iš Kopenhagos vėžio instituto. Audinių kultūroje buvo įrodyta, kad stiprus karščio stresas sukelia apoptozę (iš graikų kalbos apoptozė – krentantys lapai ar žiedlapiai nuo gėlės – genetiškai.

užprogramuota vienos ar kelių ląstelių mirtis, detaliau žr.), tačiau vidutinio stiprumo stresas (o hipertermija vadinama vidutinio stiprumo stresu) dėl ląstelės gebėjimo sintetinti HSP išsaugojimo apsaugo jas ir nuo apoptozės, ir nuo nekrozės. Ši savybė leis naudoti HSP in vivo (klinikoje), kad apsaugotų širdį ir smegenis nuo išemijos, plaučius nuo sepsio, be to, jie gali būti naudojami priešvėžinėje terapijoje. HSP taip pat gali būti naudojamas skubiai smegenų apsaugai vaikų FS atveju.

HSP sintezė yra nespecifinė streso reakcija. Kūno ląstelėse ir audiniuose HSP sukelia ne tik hipertermija, bet ir daugelis kitų veiksnių, būtent: išemija, peroksidacija, citokinų veikimas (citokinai yra endogeniniai baltymų reguliatoriai, dalyvaujantys efektyviausioje imuninio atsako apraiškoje), raumenų stresas. , gliukozės trūkumas, sumažėjęs Ca2 + ir pH lygis. Olandų fiziologai Nijmegen mieste neseniai parodė, kad pacientams, sergantiems parkinsonizmu vėlyvoje ligos stadijoje, kai išsivysto demencija ir Alzheimerio liga, stebimos apsauginės reakcijos HSP ekspresijos forma. Buvo nustatyta tiesioginė koreliacija tarp HSP ekspresijos ir Alzheimerio ligos sunkumo, ypač hipokampo pažeidimo atveju.

Taigi, HSP genai ekspresuojami FS metu, tačiau tokios nespecifinės apsaugos ne visada pakanka, kad būtų išsaugotos slopinamosios ląstelės, ypač hipokampe. Todėl kyla grėsmė ilgalaikis poveikis mezialinės hipokampo sklerozės forma, sukelianti smilkininės skilties epilepsiją. Jei tuo pačiu metu genetinis polinkis į smilkininės skilties epilepsiją yra derinamas su polinkiu į FS, ligos prognozė yra ypač sunki.

Klausimas apie FS pasekmes laikinosios skilties epilepsijos išsivystymo forma yra svarbus tolesniam vaiko likimui. Pagrindinė diskusija klinikoje vyko klausimu, ar ląstelės miršta dėl FS, ar miršta dėl kitų priežasčių (pavyzdžiui, dėl HSP apsauginės sintezės pažeidimo, apoptozės vystymosi). Molekuliniai biologiniai tyrimai C. Waterline laboratorijoje Los Andžele parodė, kad konvulsiniai procesai besivystančiose smegenyse lėtina jų vystymąsi, o ypač aksonų augimą, nes spazmas sutrikdo aksono augimo kūgio žymeklio geno GAP ekspresiją. - 43 baltymai.

Temporalinės skilties epilepsijos gydytojai pažymi, kad daugelis jų pacientų vaikystėje sirgo FS epizodais. Tačiau tai yra retrospektyvus įvertinimas. Naujausi tyrimai Kanadoje parodė, kad teigiama šeimos istorija ir FS yra neatsiejami veiksniai, lemiantys smilkininės skilties epilepsijos vystymąsi. Galima daryti prielaidą, kad kuo ilgesni buvo FS priepuoliai, tuo ilgiau apibendrinti traukuliai apėmė vaiko smegenis ir tuo daugiau nervų ląstelių mirė. Kad ir koks mažas procentas tokių vaikų būtų (tik 1,5–4,6 % vaikų, sergančių FS, vėliau suserga epilepsija), jie bus pasmerkti kentėti ir gydytis visą likusį gyvenimą dėl hipokampo slopinančių ląstelių mirties dėl hipertermijos.

Kalio ir natrio kanalų genetika ir epilepsija

Paroksizminių būsenų priežastys gali būti Na+-, Ca2+-, Cl--, K+ kanalų struktūros ir funkcijų pokyčiai. Kanalas – tai viena baltymo molekulė, jam būdingas griežtas selektyvumas praleidžiamo jono tipo atžvilgiu, turi vartų įtaisą, kurį valdo potencialas ant membranos (4 pav., a). Nervinių impulsų atsiradimas ir laidumas priklauso nuo jonų kanalų būklės. Pastaruosius dešimt metų buvo tiriamos paveldimos ligos nervų sistema, kuri gavo naują pavadinimą – „channelopatija“. Pažeidimai siejami su genų lokalizacija chromosomose: 19q13.1 (Na+ kanalas), 12p13, 20q13.3, 8q24 (K+ kanalas), 7q (Cl kanalas). Kanalų molekulinės struktūros atskleidimas padėjo suprasti epilepsijos paveldimumą.

Nervinis impulsas yra Na + judėjimo į ląstelę per membranos kanalus, o K + iš ląstelės - pasekmė. Teigiamai įkrauti Na+ jonai, patenkantys palei joninį gradientą, sukuria membraną depoliarizuojančią srovę, kuri sumažina membranos potencialą iki nulio, o vėliau membraną įkrauna iki +50 mV. Kadangi šių kanalų būklė priklauso nuo membranos krūvio ženklo, teigiamas membranos potencialas skatina natrio kanalų inaktyvaciją ir kalio kanalų atsivėrimą. Dabar iš ląstelės išeinantys K+ jonai sukuria srovę, kuri įkrauna membraną ir atkuria jos ramybės potencialą. Na+ kanalų pažeidimai lemia ląstelių depoliarizaciją, o K+ kanalų – poliarizacijos pažeidimą. 1980 m. D. Brownas ir P. Adamsas atrado žemo slenksčio M sroves per neinaktyvuojančius KCNQ2/KCNQ3 kalio kanalus padėjo suprasti polinkio sirgti epilepsija prigimtį. M srovės keičia ląstelės jaudrumą ir neleidžia atsirasti epilepsiniam neurono aktyvumui. KCNQ2/KCNQ3-kalio kanalų genų pažeidimas sukelia ligą „šeiminiai naujagimių traukuliai“, kuri vaikui pasireiškia 2-3 dieną po gimimo. Neseniai susintetintas vaistas retigabinas padeda pacientams, sergantiems epilepsija, atverdamas KCNQ2/KCNQ3 kanalus neuronų membranose. Tai pavyzdys, kaip fundamentalus kanalų tyrimas padeda susintetinti naujus vaistus nuo kanalopatijų.

Jau minėjome du lokusus, atsakingus už FS. Nauji tyrimai parodė, kad dalyvauja kitas regionas 19q13.1, atsakingas už Na+ kanalo b1 subvieneto sintezę. Mutacijos šiame regione lemia įvykį febriliniai traukuliai kartu su generalizuota epilepsija. Na+ kanalas susideda iš vieno a- (sudarančio porą) ir dviejų b-subvienetų, pastarieji moduliuoja kanalo inaktyvavimo procesą, tai yra a-subvieneto veikimą (žr. 4a pav.). A-subvieneto poveikis portalo sistemai priklauso nuo b1-subvieneto ekstraląstelinio domeno struktūros. Tyrimams pagrįstai pasirinktas SCN1B genas, atsakingas už b1 subvienetą, nes pagrindinių prieštraukulinių vaistų fenitoino ir karbamazepino veikimas yra inaktyvuoti natrio kanalus. Be to, jau buvo žinoma, kad šio geno mutacijos raumenų ląstelėje sukelia paroksizminius sužadinimus (miotoniją, periodinį paralyžių), o širdies ląstelėse – QT intervalo padidėjimą EKG. Būtent disulfidinio tilto srityje įvyksta mutacija, dėl kurios ji sunaikinama ir pasikeičia ekstraląstelinio domeno b1 struktūra (4b pav.). Geno perkėlimas į Xenopus laevis oocitą ir defektinio kanalo sintezės indukcija leido elektrofiziologiškai ištirti mutantinį kanalą ir įrodyti, kad jis inaktyvuojamas lėčiau (žr. 4b pav.). Labai svarbu, kad tokiems ligoniams širdies raumens ir griaučių raumenų ląstelių pokyčių nebūtų, o mutacija stebima tik Na+ kanalų neuronų izoformai. Ši mutacija buvo nustatyta Australijos genetikų tyrimų metu. Buvo tiriamos šešios šeimų kartos (378 žmonės), daugiausia gyvenančios Tasmanijoje ir turinčios šeimos istoriją, susijusią su FS kartu su generalizuota epilepsija. Šie darbai atsidarė naujas būdas už studijas idiopatinės formos epilepsija, kuri gali būti dar nežinomų kanalopatijų formų pasekmė.

Ne mažiau svarbūs mediatorių receptorių baltymų sintezės sutrikimai. Naktinės priekinės epilepsijos autosominis dominuojantis paveldėjimas yra susijęs su 20 chromosoma (geno lokalizacija q13.2 – q13.3), o šios epilepsijos formos pasireiškimas – su H a4 subvieneto genetinio kodo S248F mutacija. - cholinerginiai receptoriai. Pasikeičia kanalo baltymo „siena“, jo transmembraninis 2-asis segmentas, kuriame aminorūgštis serinas pakeičiamas fenilalaninu. Taip pat buvo nustatyti NMDA receptoriaus baltymo b-subvieneto geno ekspresijos sužadinimo mediatoriumi glutamatu, kurį išskirdamos smegenų ląstelės inicijuoja epilepsijos priepuolį, reguliavimo sutrikimai. Jei iRNR redagavimo metu glutaminas membranos srityje pakeičiamas argininu, atsirandančio alternatyvaus sujungimo pažeidimo (daugiau informacijos žr. ) jau pakanka, kad žymiai padidėtų hipokampo neuronų jaudrumas.

"Karšto vandens epilepsijos" paveldėjimas

Viename iš Indijos neurologų stendinių pranešimų 1993 m. Osle vykusiame epilepsijos kongrese staiga išvydome kažką, kas primena viduramžių kinų egzekuciją: ant nejudrios žiurkės galvos buvo lašinamas karštas vanduo, kol ištiko stiprus epilepsijos priepuolis. Nešališkas šios ataskaitos tyrimas parodė, kad žiurkės sukeliamą kankinimą sukelia noras suprasti rimtą ligą, kuri gyventojų turinčioje Indijoje apima beveik 7% visų epilepsija sergančių pacientų ir sudaro 60 atvejų 100 tūkstančių ligų. Šis reiškinys yra artimas aukščiau aptartiems hipertermijos sukeltiems traukuliams.

Epilepsijos priepuolio atvejis plaunant galvą karštas vanduo pirmą kartą aprašytas Naujojoje Zelandijoje 1945. Sergantis žmogus, plaudamas galvą (o induistų tradicijose ši procedūra kartojama kas 3-15 dienų) karštu 45-50 °C temperatūros vandeniu, išgyvena. aura, haliucinacijos, pasibaigiančios daliniais arba generalizuotais traukuliais su sąmonės netekimu (vyrai dažniau nei moterys 2-2,5 karto). Smegenų temperatūrą tiksliausiai išmatuoti galima įkišus specialų elektrotermometrą į klausos landą šalia ausies būgnelio. Paaiškėjo, kad pacientams galvos plovimo pradžioje galvos smegenų temperatūra pakyla labai greitai (kas 2 minutes 2-3 °C) ir labai lėtai.

sumažėja nustojus skalbti. Jų smegenys lėtai (10-12 min) „atvėsta“, o sveikų savanorių, dalyvaujančių tokiuose eksperimentuose, smegenys „atvėsta“ beveik akimirksniu nustojus maudytis. Natūraliai iškilo klausimas: kokie termoreguliacijos nukrypimai yra ligos priežastis ir ar jie nulemti genetiškai? Tikrąją priežastį atskleidė dvynių tyrimai ir šeimos analizės duomenys. Paaiškėjo, kad Indijoje iki 23% visų „karšto vandens epilepsijos“ atvejų kartojasi kitose kartose.

PS, kaip jau minėjome, yra autosominio dominuojančio paveldėjimo viename chromosomos lokuse - 8q13-21 - rezultatas. „Karšto vandens epilepsijos“ atveju vieno lokuso pokyčių nepakanka, kad paaiškintų visą ligos kompleksą. Sergančio fenotipo (abiejų lyčių) atsiradimas gali būti susijęs su autosomine recesyvia mutacija, sukeliančia šią ligą. Stebint penkias kelių Indijos šeimų kartas, nustatyta, kad šia liga serga glaudžiai susijusių tėvų vaikai, pavyzdžiui, santuokoje tarp sūnėnų. Pietų Indijoje buvo išsaugotos tokių glaudžiai susijusių santuokų tradicijos, kurios, matyt, gali paaiškinti aukštas procentas pacientų, palyginti su kitomis valstybėmis.

Išvada

Neurogenetinis metodas leido galutinai nustatyti genetinį polinkį į karščiavimo traukulius. Štai kodėl ne kiekvienas vaikas, kuris ilgą laiką yra labai aukštoje temperatūroje (40–41 ° C), turi motorinių traukulių. Pagrindinis PS genas yra susijęs su neuronų sužadinimo membraniniais mechanizmais, su baltymo kanalo, per kurį praeina Na+ jonai, sintezės kontrole. Sukuriamas neurono depoliarizacijos sužadinimas. Nenuostabu, kad šių su FS susijusių sutrikimų „genai“ šiek tiek „atsiskiria“ nuo specifinių genų, atsakingų už kitas epilepsijos formas. Išorinė priežastis FS yra perkaitimas, atsirandantis arba veikiant endogeniniams piretikams (pavyzdžiui, sergant infekcine liga), arba iš tikrųjų padidėjus aplinkos temperatūrai. Reaguojant į hipertermiją, pirmiausia suaktyvėja fiziologinė gynyba - funkcinė sistema temperatūros palaikymas optimaliame diapazone. Juo siekiama sumažinti kūno temperatūrą. Į vegetacinius centrus patenka nerviniai signalai – komandos, nukreiptos į šilumos išsiskyrimą ir šilumos gamybos mažinimą. Pagumburio ląstelės, turinčios galimybę matuoti kraujo temperatūrą, pačios seka šių komandų rezultatus per grįžtamojo ryšio mechanizmus. Kadangi jie yra neurosekreciniai ir išskiria liberinus bei statinus, jie vienu metu gali sukelti sudėtingus biocheminius pokyčius, reguliuodami hipofizės hormonų sekreciją. Endokrininiai mechanizmai ir elgsenos gynybinės reakcijos beveik tuo pačiu metu yra susijusios su autonominiu reguliavimu. Sinapsinio AVP, kaip karščiavimą mažinančios medžiagos, išsiskyrimas padidina konvulsinį atsaką. AVP sekreciją savo ruožtu sustiprina PACAP neuropeptidas, kuris aktyvina hipofizės ląstelių energiją. Deja, šis gynybinis bandymas sumažinti kūno temperatūrą baigia išprovokuoti traukulius. Genetinis polinkis, žemas traukulių slenkstis lemia negrįžtamą įvykių raidą. Atsiranda paroksizminis patologinis konvulsinis neuronų aktyvumas, pirmiausia hipokampe, migdoliniame kūne, asociatyvinėse žievės dalyse, o paskui – motorinėje žievėje. Visų tipų priepuolių atveju pagrindinė priežastis yra sužadinamųjų (glutamato) ir slopinančių (GABA) tarpininkų išsiskyrimo santykio pažeidimas. Šis pažeidimas yra paleidimo mechanizmas. Neribotas sužadinimas nervų tinkluose apima smegenų sritis, atsakingas už tonusą ir judėjimą, ir sukelia traukulius. Prieš tai yra sąmonės netekimas, nes patologinis sužadinimas apima smegenų kamieno ir talamo struktūras. Žinoma, smegenys turi ir kitų gynybos mechanizmų, tokių kaip kompensacinė ankstyvųjų onkogenų (c-fos, c-jun) ekspresija, cAMP kaupimasis, tiroliberino sekrecija ir ilgalaikis slopinančio mediatoriaus išsiskyrimas. Tačiau klausimą, kodėl šie mechanizmai yra neveiksmingi genetinio polinkio į FS atveju, reikia toliau tirti.

Atgal į kambarį

Epilepsija dėl įgimtų medžiagų apykaitos sutrikimų vaikams

Autoriai: Nicole I. WOLFF, Thomas BAST, Vaikų neurologijos skyrius, Universitetinė vaikų ligoninė, Heidelbergas, Vokietija; Robert SURTES, Neurologijos tyrimų stipendija, Vaikų sveikatos institutas, Londono universiteto koledžas, JK

Santrauka

Nors įgimti medžiagų apykaitos sutrikimai yra pakankamai reti, kad būtų laikomi epilepsijos priežastimi, priepuoliai yra dažni medžiagų apykaitos sutrikimų simptomai. Kai kurių iš šių sutrikimų atveju epilepsija reaguoja į specifinį gydymą dieta ar papildais. Tačiau dažniausiai toks gydymas neduoda rezultatų, reikia skirti įprastinį antiepilepsinį gydymą, kuris taip pat dažnai būna neveiksmingas. Retai traukulių tipai būdingi tam tikriems medžiagų apykaitos sutrikimams ir dažniausiai jie neužfiksuojami EEG. Norint nustatyti diagnozę, reikia atsižvelgti į kitus simptomus ir sindromus, o kai kuriais atvejais papildomi metodai ekspertizės. Apžvelgiame svarbiausius epilepsijos simptomus, atsiradusius dėl įgimtų medžiagų apykaitos, atminties, intoksikacijos ir neurotransmiterių sistemų sutrikimų. Taip pat atsižvelgiame į vitaminams jautrią epilepsiją ir įvairius kitus medžiagų apykaitos sutrikimus, kurių patogenezė gali būti panaši, taip pat į jų simptomų svarbą diagnozuojant ir gydant.

Raktažodžiai

įgimti medžiagų apykaitos sutrikimai, atminties sutrikimai, neurotransmiteriai, vitaminams jautri epilepsija, epilepsija.

Traukuliai yra dažnas daugelio medžiagų apykaitos sutrikimų, atsirandančių naujagimių ir vaikystėje, simptomas. Kartais priepuoliai atsiranda tik tol, kol paskiriamas tinkamas gydymas, arba jie atsiranda dėl ūmaus dekompensuoto medžiagų apykaitos sutrikimo, pavyzdžiui, hiperamonemijos ar hipoglikemijos. Kitais atvejais priepuoliai yra pagrindinė ligos apraiška ir gali sukelti vaistams atsparią epilepsiją, kaip, pavyzdžiui, esant vienam iš kreatinino trūkumo ir guanidino acetato metiltransferazės (GAMT) trūkumo sindromų. Kai kuriais medžiagų apykaitos sutrikimų atvejais epilepsijos galima išvengti anksti pradėjus individualiai pritaikytą „metabolinį“ gydymą, kuris kai kuriose šalyse buvo pritaikytas atlikus naujagimių, sergančių fenilketonurija (PKU) arba biotinidazės trūkumu, patikrą. Kai kuriems sutrikimams, pvz., 1 tipo celiakinei acidurijai (GA 1), „metabolizmo“ terapija turėtų būti skiriama kartu su įprastais vaistais nuo epilepsijos; tačiau esant daugeliui medžiagų apykaitos sutrikimų, vienintelė priemonė priepuoliams išlyginti yra antiepilepsinių vaistų monoterapija.

Įgimtų medžiagų apykaitos sutrikimų epilepsija gali būti klasifikuojama įvairiai. Vienas iš teisingų variantų yra naudoti patogenetinius klasifikavimo mechanizmus: traukuliai gali kilti dėl energijos trūkumo, intoksikacijos, atminties sutrikimo, neuromediatorių sistemų pažeidimo, sužadinimo ar slopinimo stokos, arba gali būti susiję su smegenų apsigimimais. laivai (1 lentelė). Kitose klasifikacijose atsižvelgiama į klinikines apraiškas, akcentuojant priepuolių semiotiką, epilepsijos sindromus ir jų pasireiškimus EEG (2 lentelė) arba amžių, kada liga prasidėjo (3 lentelė). Užsakyti šias epilepsijos rūšis reiškia nustatyti tuos, kurie yra ir kuriems netaikomas toks pat gydymas kaip medžiagų apykaitos sutrikimai (4 lentelė). Šioje apžvalgoje daugiausia dėmesio skirsime patogenezei ir jos vaidmeniui diagnozuojant ir gydant.

Epilepsija dėl įgimtų energijos apykaitos sutrikimų

Mitochondrijų sutrikimai

Mitochondrijų sutrikimai dažnai pasireiškia kartu su epilepsija, nors šioje srityje yra nedaug galutinių duomenų, tik keletas publikacijų šia tema. Naujagimių laikotarpiu ir vaikystėje epilepsija nustatoma 20-60% visų mitochondrijų sutrikimų atvejų. Bendrame pogrupyje su Leig sindromu epilepsija nustatoma pusei visų pacientų. Mūsų patirtis rodo, kad epilepsija yra dažna liga, pasireiškianti anksti ir sunkiu psichomotoriniu atsilikimu, rečiau pasitaikanti vyresnio amžiaus pacientams. lengvas kursas ligų ir kurių MRT tyrime daugiausia yra baltų intarpų. Visi priepuoliai pasireiškia kliniškai.

Sumažėjus ATP, pagrindinio biocheminio sutrikusios kvėpavimo grandinės įpėdinio, gamybai, gali atsirasti nestabilus membranos potencialas ir nervų sistemos konvulsinis pasirengimas, nes apie 40 % neuronų ATP gamybos procese reikalinga Na-K-ATPazė. ir išlaikyti membranos potencialą. Viena iš mitochondrijų DNR (mtDNR) mutacijų sukelia miokloninę epilepsiją su pertraukiamomis raudonomis bangomis (MEPLE), kai sutrinka kalcio apykaita, dėl kurios padidėja. konvulsinis pasirengimas. Kitas galimas šiuo metu aptariamas mechanizmas parodė mitochondrijų glutamato svarbą sukeliant ankstyvą miokloninę encefalopatiją (EME), kuri taip pat gali būti dėl sužadinamųjų neurotransmiterių disbalanso. Vienas iš pirmųjų aprašytų mitochondrijų sutrikimų, MEPKV, yra dėl lizino mitochondrijų tRNR mutacijos, kuri antrą dešimtmetį arba vėliau pasireiškia kaip progresuojanti miokloninė epilepsija su tipiniais didelės amplitudės somatosensorinio potencialo ir šviesai jautrumo EEG pokyčiais. Kliniškai pacientai turi žievės mioklonus, taip pat kitų tipų traukulius. Kitas mitochondrijų sutrikimas, kurį sukelia mitochondrijų tRNR mutacija dėl leucino, mitochondrijų encefalopatija su pieno rūgšties acidoze ir į insultą panašiais epizodais (MELIE), taip pat dažnai sukelia traukulius, ypač ūminių į insultą panašių epizodų metu, kai židininiai traukuliai atsiranda atitinkamose žievė (1 pav.), vedanti į židininį epistatą. Šis ryškus epilepsinis aktyvumas taip pat yra atsakingas už kai kurių ūminių epizodų pažeidimo plitimą.

Mitochondrinei encefalopatijai prasidėjus naujagimių laikotarpiu arba vaikystėje, dažni miokloniniai traukuliai, kartais pasireiškiantys retais pavieniais klinikiniais pasireiškimais (vokų drebuliu) ir dideliu protiniu atsilikimu. EEG modeliai svyruoja nuo slopinančių sprogimų iki netaisyklingų daugialypių bangų paroksizmų mioklonijos metu. Tačiau gali atsirasti ir kitų tipų priepuolių, tokių kaip toniniai, toniniai-kloniniai, daliniai, hipo- ir hipermotoriniai traukuliai arba kūdikių spazmai. Vienas tyrimas parodė, kad 8% visų vaikų, sergančių kūdikių spazmais, turėjo mitochondrijų sutrikimų. Taip pat buvo pastebėtas epistatas su traukuliais arba be jų. Ilgalaikė dalinė epilepsija, pvz., židininė epilepsija, būdinga Alpers ligai, kurios kai kurie atvejai atsiranda dėl mitochondrijų DNR polimerazės-gama mutacijos, kurią sukelia mitochondrijų išeikvojimas. Vaikams, turintiems šį simptomą, reikia įtarti Alpers ligą ir atskirti nuo Ramusseno encefalito.

Netraukulinis epistatas arba hipoaritmijos išsivystymas gali sukelti progresuojančią demenciją, kuri gali būti supainiota su nepakitusiu ir atspariu pagrindinės ligos progresavimui, tačiau juos būtina gydyti.

Kreatino metabolizmo sutrikimai

Kreatino apykaitos sutrikimai apima tris skirtingus defektus: sutrikęs kreatino transportavimas į smegenis dėl susieto kreatino transporterio defekto, sutrikusi kreatino sintezė dėl GAMT (guanidino acetato metiltransferazės) ir AGAT (arginino glicinamidino transferazės) defektų. Tik GAMT trūkumas nuolat siejamas su epilepsija, kuri yra atspari įprastiniam gydymui (2 pav.). Kreatino papildų skyrimas dažnai sukelia pagerėjimą. Tačiau kai kuriems pacientams, sumažinus toksinių guanidinoacetato sudedamųjų dalių kiekį, ribojant arginino ir papildų, kurių sudėtyje yra ornitino, vartojimą, pavyko kontroliuoti epilepsiją. Be to, profilaktinis gydymas leidžia išvengti neurologinių simptomų atsiradimo. Priepuolių yra daug rūšių, jie yra įvairūs. Naujagimiams būdingas Westo sindromas su netipiniais absansais, astatiniais ir generalizuotais toniniais-kloniniais traukuliais, po kurių seka bendra generalizacija. Tokie radiniai gali būti normalūs net suaugusiems pacientams, tačiau kai kuriems pacientams nustatomas nenormalus signalas iš bazinių ganglijų. GAMT trūkumo diagnozė gali būti abejotina, kai biochemiškai nustatomas padidėjęs guanidino sudedamųjų dalių išsiskyrimas su šlapimu; visi trys sutrikimai leidžiami, kai protonų magnetinio rezonanso spektroskopija smegenyse arba SMPS atskleidžia laisvo kreatino ar kreatino fosfato nebuvimą.

GLUT-1 trūkumas

Gliukozės transportavimo į smegenis per kraują pažeidimą sukelia dominuojančio gliukozės transporterio 1 geno (GLUT-1) mutacija. Mutacija dažniausiai įvyksta de novo, nors kai kuriose šeimose buvo aprašytas autosominis dominuojantis paveldėjimas. Klinikinės vaistams atsparios epilepsijos apraiškos prasideda pirmaisiais gyvenimo metais ir jas papildo mikrocefalijos ir intelekto sutrikimo išsivystymas. Ataksija yra dažnas radinys, taip pat atsiranda judėjimo sutrikimų, tokių kaip distonija. Simptomai gali sparčiai vystytis, EEG gali rodyti padidėjusius generalizuotus ar lokalizuotus epileptiforminius pokyčius, kurie regresuoja pavalgius. Smegenų vaizdas yra normalus. Šią diagnozę reikia įtarti, jei nustatomas mažas gliukozės kiekis kraujyje (< 0,46). Диагноз должен быть подтвержден исследованием транспорта глюкозы через мембрану эритроцита (эритроциты переносят также транспортер глюкозы) и анализом генных мутаций. Лечение целесообразно и включает в себя кетогенную диету, так как кетоновые тела являются альтернативной энергетических субстратов для мозга. Различные антиконвульсанты, особенно фенобарбитал, хлоргидрат и диазепам, могут в дальнейшем снижать ГЛУТ-1 и не должны использоваться при этом заболевании.

hipoglikemija

Hipoglikemija yra dažnas ir lengvai koreguojamas medžiagų apykaitos sutrikimas, sukeliantis priepuolius, todėl ją reikia atmesti visiems pacientams, kuriems pasireiškia traukuliai. Ilgalaikiai hipoglikemijos sukelti priepuoliai gali sukelti hipokampo sklerozę ir vėliau parietalinės skilties epilepsiją; naujagimiams dominuoja smilkininės skilties pažeidimas. Hipoglikemija taip pat gali sukelti tam tikras medžiagų apykaitos ligas, pavyzdžiui, gliukoneogenezės defektus, todėl reikia atlikti papildomus tyrimus. Kiekvienas vaikas, sergantis hipoglikemija, turi turėti gliukozės, beta-hidroksibutirato, aminorūgščių, acilkarnitino, amonio, insulino, augimo hormono, kortizolio, ketoniniai kūnai smegenyse organinės rūgštys.

Nervų sistemos disfunkcija, kurią sukelia atminties sutrikimas

Daugelis atminties sutrikimų yra susiję su epilepsija ir yra sunkiai gydomi. Epilepsija yra pagrindinis Tay-Sachs ligos simptomas, pasireiškiantis mioklonija, netipiniais nebuvimo priepuoliais ir motoriniais traukuliais.

1 tipo sialidozė sukelia progresuojančią miokloninę epilepsiją, būdingas simptomas yra tinklainės „vyšnios kauliuko“ simptomas. Sergant įvairiomis neuronų seroidinėmis lipofuscinozėmis (NSL, Batteno liga), dažniausiai pasireiškia epilepsija. Esant kūdikių formoms (NSL-1), traukuliai prasideda ir baigiasi pirmaisiais gyvenimo metais ir pasireiškia miokloniniais, atopiniais ir toniniais-kloniniais priepuoliais. EEG užfiksuojama ankstyva gili depresija. Diagnozę patvirtina greitai progresuojanti demencija ir judėjimo sutrikimų komplekso išsivystymas beveik iškart po epilepsijos pradžios. MRT NSL atskleidžia žievės, smegenėlių ir baltosios medžiagos atrofiją bei antrinį patologinį signalą iš baltosios medžiagos (3 pav.). Elektroretinogramos yra labai retos, o sužadinti potencialai greitai išnyksta. Lengvesni variantai yra panašūs į vėlyvas jaunatvines ligos formas.

Vėlyvųjų infantilių formų (LTS-2) klinikinės apraiškos dažniausiai pasireiškia antraisiais gyvenimo metais. Vystosi laikinas kalbos funkcijos sulėtėjimas, tačiau šis priepuolių vystymasis paskatino tolesnius tyrimus. Priepuoliai gali būti generalizuoti, toniniai-kloniniai, atoniniai ir miokloniniai; vaikų gali turėti miokloninės-astatinės epilepsijos kliniką. EEG atskleidžia spyglius su lėta fotostimuliacija (4 pav.). Atskleidžiami didelės amplitudės potencialai su vizualiai iššauktais ir somatosensoriniais atsakais. Priepuoliai dažnai būna atsparūs gydymui. Ankstyvoji klinikinė diagnostinis simptomas yra aktyvių mioklonų, kuriuos galima supainioti su smegenėlių ataksija, buvimas.

NSL-1 ir NSL-2 diagnozė šiuo metu pagrįsta fermentų, tokių kaip palmiteilproteino tioesterazė (NSL-1) arba tripeptidilpeptidazė (NSL-2), aktyvumo nustatymu kraujo lašeliuose ar leukocituose arba genų mutacijų tyrimais (NSL). -1, NSL-2, o vėlyvaisiais infantiliais variantais SLN-5, SLN-6, SLN-8). Jaunatvinė forma (NSL-3) taip pat sukelia epilepsijos išsivystymą, nors ji išsivysto ne iš karto ir nėra vienas iš ankstyvųjų klinikinių simptomų.

Toksinis poveikis

Karbamido ciklo sutrikimas

Ankstyvojo hiperamonemijos vystymosi metu, prieš prasidedant giliai komai, dažnai išsivysto traukuliai, ypač naujagimiams. Esant gerai metabolinei kontrolei, epilepsija yra retas šių sutrikimų simptomas.

Aminorūgščių apykaitos sutrikimai

Negydoma fenilketonurija epilepsija išsivysto maždaug ketvirtadaliui ar pusei visų pacientų. Westo sindromas su hisaritmija ir kūdikių traukuliais yra labiausiai paplitęs naujagimių sindromas, kuris visiškai regresuoja po vartojimo. simptominė terapija. Priepuolius gali lydėti klevų sirupo liga naujagimio laikotarpiu; EEG atskleidžia „į keterą“ panašų ritmą, panašų į centrinių smegenų sričių ritmą. Paskyrus tinkamą dietą, epilepsija neišsivysto. Kai kurių retų aminorūgščių apykaitos sutrikimų atveju epilepsija gali būti vienas iš pagrindinių simptomų.

Organinių rūgščių medžiagų apykaitos sutrikimai

Įvairi organinė acidurija gali sukelti traukulius ar ūminės dekompensacijos epizodus. Svarbiausios yra metilmalono acidemija ir propiono acidemija. Tinkamai gydant, priepuoliai yra reti ir rodo nuolatinį smegenų pažeidimą. 1 tipo glutaro acidurijos priepuoliai gali išsivystyti ūminiu atveju, tačiau jie išnyksta pradėjus tinkamą gydymą. Esant 2-metil-3-hidroksibutirato-CoA dehidrogenazės trūkumui, kuris neseniai buvo aprašytas kaip įgimtas rūgšties, sukeliančios brachiocefalinį nutukimą ir izoleucino apykaitos sutrikimą, sutrikimas, dažna sunki epilepsija.

Purino ir pirimidino apykaitos sutrikimai

Trūkstant adenilo sukcinato, kurio de novo poveikis skatina purinų sintezę, epilepsija dažnai išsivysto pirmaisiais gyvenimo metais arba naujagimio laikotarpiu. Pacientams papildomai pasireiškia sunkūs psichomotoriniai sutrikimai ir autizmas. Modifikuotas Bratton-Marshall testas naudojamas šlapimui tirti. Tinkamo šios ligos gydymo nėra, todėl prognozė daugeliu atvejų yra prasta. Priepuoliai taip pat išsivysto pusei visų pacientų, kuriems yra dihidropirimidino dehidrogenazės trūkumas.

Neurotransmiterių sistemos sutrikimai

Neketozinė hiperglikemija

Paprastai šis netinkamo glicino virškinimo sutrikimas pasireiškia ankstyvuoju naujagimių periodu, kai pasireiškia mieguistumas, hipotenzija, žagsulys (kuris yra prieš gimimą), oftalmoplegija ir autonominiai sutrikimai. Pasunkėjus komai, išsivysto apnėja ir dažni židininiai miokloniniai traukuliai. Per ateinančius 5 mėnesius (dažniausiai daugiau nei 3) išsivysto sunki, sunkiai gydoma epilepsija su miokloniniais traukuliais, daugeliu atvejų apimanti kūdikių spazmus arba dalinius motorinius priepuolius. Taip pat įrodyta, kad išsivysto sunkus protinis atsilikimas ir tetraplegija. Pirmosiomis dienomis ir savaitėmis EEG rodomas normalus foninis aktyvumas, tačiau atsiranda epilepsijos aštrių bangų (vadinamųjų depresijos blyksnių) zonos, vėliau didelės amplitudės lėtas aktyvumas, o vėliau, jei naujagimis išgyvena, 3 mėnesius pasireiškia hisaritmija. Diagnozė pagrįsta didele glicino koncentracija visuose kūno skysčiuose ir smegenų skystyje (> 0,08), o tai patvirtina sumažėjęs kepenų glicino skaidymo sistemos aktyvumas. MRT gali parodyti normalų korpuso vaizdą arba agenezę arba hipoplaziją. Glicinas yra vienas iš pagrindinių smegenų ir nugaros smegenų neuromediatorių inhibitorių. Per didelis smegenų struktūrų slopinimas ir nugaros smegenys suteikia pirmųjų simptomų atsiradimą ligos klinikoje. Tačiau glicinas taip pat gali būti egzotoksinio NMDA glutamato receptoriaus antagonistas. Fiziologinėmis sąlygomis koantagonistas nėra visiškai išsidėstęs ant NMDA receptoriaus, o jo surišimas yra būtina sąlyga perleisti joną per receptorių. Manoma, kad glicino perteklius prisotina NMDA receptoriaus koantagonistų surišimo vietą, sukeldamas pernelyg didelį neurotransmisijos sužadinimą ir postsinapsinį toksiškumą. Sužadinantis toksinis pernelyg aktyvių NMDA receptorių poveikis akivaizdžiai yra epilepsijos ir iš dalies tetraplegijos bei protinio atsilikimo priežastis. Specifinis gydymas nerekomenduojamas, nors glicino koncentracijos sumažinimas natrio benzoatu užtikrina išgyvenimą. Kai kurie pacientai pristatė terapinius NMDA antagonistų tyrimus su kai kuriais EEG radiniais ir dažnais traukuliais. Sunki epilepsija išgyvenusiems pacientams paprastai gydoma įprastiniais vaistais nuo epilepsijos. Valproinė rūgštis teoriškai nenaudojama, nes slopina glicino skilimo kepenyse sistemą.

GABA apykaitos sutrikimai

GABA transaminazių trūkumas yra gana reta patologija, aprašyta tik 3 pacientams. Priepuoliai pastebimi nuo gimimo. Padidėja GABA lygis likvore ir plazmoje. Tik 2 pacientai išgyveno iki pilnametystės. Kol kas nėra šios ligos gydymo režimo. Sukcinato semialdehido dehidrogenazės trūkumas sukelia sunkų protinį atsilikimą. Beveik pusei pacientų pasireiškia epilepsija ir kiti neurologiniai simptomai, dažniausiai ataksija. Biocheminis požymis yra 4-hidroksibutirato kaupimasis kūno skysčiuose. Vaistas nuo epilepsijos vagabatrinas, kuris negrįžtamai slopina GABA transaminazę, yra veiksmingas daugeliui pacientų, tačiau kai kuriems gali pabloginti būklę.

Apsigimimai smegenyse

Tarp peroksisominių sutrikimų sunkiam Zellweger sindromui būdingi smegenų žievės apsigimimai. Dažna priekinės ir operkulinės srities polimikrogirija, taip pat kartais pastebima pachigirija. Būdingos yra įgimtos cistos kaudotalaminiuose mazguose (5 pav.). Epilepsija sergant Zellweger sindromu paprastai apima dalinius motorinius priepuolius, kurie yra gydomi standartiniais vaistais nuo epilepsijos ir rodo, kurioje smegenų srityje yra apsigimimas. O-glikozilinimo pažeidimas (Walker-Warburg sindromas, akių raumenų, smegenų liga, Fukuyama raumenų distrofija) sukelia smegenų apsigimimus, įskaitant lissencefaliją (6 pav.). Pacientai dažnai turi traukulių, kurių negalima gydyti. EEG rodo nenormalų beta aktyvumą.

Nuo vitaminų priklausoma epilepsija

Nuo piridoksino priklausoma epilepsija ir piridoks(am)infosfato-oksigenazės trūkumas

Nuo piridoksino priklausomos epilepsijos reiškinys žinomas nuo 1954 m., tačiau jo molekulinį pagrindą dar reikėjo išsiaiškinti. Atrodo, kad galimas šios ligos metabolinis žymuo buvo pipekolio rūgštis plazmoje ir likvore, kurios padaugėjo prieš piridoksino vartojimą ir sumažėjo gydymo metu, nors vis tiek nepasiekė normalaus lygio. Kai kuriose šeimose tiriant genetiką, buvo nustatyta grandinė, apimanti 5q-31 chromosomą.

Nuo piridoksino priklausomos epilepsijos klasifikacijoje išskiriama tipinė, ankstyva, pasireiškianti pirmosiomis gyvenimo dienomis, ir netipinė, vėlyva, pasireiškianti iki 34 metų. Anksti prasidėjus, gali atsirasti prenatalinių traukulių, kurie gali pasireikšti maždaug 20 nėštumo savaitės. Dažnai nustatoma (1/3 atvejų) naujagimių encefalopatija su padidėjusiu nerimu, dirglumu ir jautrumu išoriniams dirgikliams. Jį gali lydėti sisteminis pažeidimas, pvz kvėpavimo distreso sindromas, pykinimas, pilvo sutrikimai, metabolinė acidozė. Daugelis priepuolių prasideda pirmosiomis gyvenimo dienomis ir nėra tinkami įprastiniam gydymui. Gali būti struktūrinių smegenų sutrikimų, tokių kaip užpakalinio ragelio hipoplazija, smegenų hipoplazija ar hidrocefalija, ir kitų sutrikimų, tokių kaip kraujosruvos ar organiniai baltosios smegenų medžiagos pažeidimai. Į veną suleidus 100 mg piridoksino, nustatoma aiški (iki minučių) reakcija kaip traukulių aktyvumo nutraukimas. Tačiau 20% naujagimių, sergančių nuo piridoksino priklausoma epilepsija, pirmoji piridoksino dozė gali sukelti depresiją: naujagimiai tampa hipotonija ir miega kelias valandas, rečiau išsivysto apnėja, sutrikusi širdies ir kraujagyslių sistemos veikla ir izoelektrinis vaizdas EEG. Smegenų slopinimas nuo pirmosios piridoksino dozės dažniau pasireiškia, kai naujagimiams skiriami prieštraukuliniai vaistai.

Priešingai, vėlai prasidėjus nuo piridoksino priklausomai epilepsijai, encefalopatija ir struktūriniai smegenų sutrikimai neišsivysto. Vyresniems nei 3 metų vaikams priepuoliai išsivysto bet kuriais gyvenimo metais. Dažnai jie išsivysto esant karščiavimo būsenoms ir gali virsti epistatu. Paprastai vaistai nuo epilepsijos turi teigiamą poveikį, tačiau tuomet šiuos priepuolius vis tiek tampa sunku suvaldyti. Piridoksino paros dozė 100 mg per os užtikrina konvulsinio aktyvumo nutraukimą 2 dienas. Esant vėlai nuo piridoksino priklausomai epilepsijai, smegenų depresijos nepastebėta.

Šiuo metu vienintelis nuo piridoksino priklausomos epilepsijos diagnozės patvirtinimas yra traukulių nutraukimas paskyrus piridoksiną. Gydymas trunka visą gyvenimą, o piridoksino paros dozė yra 15-500 mg/kg. Nuolatinis nuo piridoksino priklausomos epilepsijos simptomas yra mokymosi sunkumai, ypač mokantis kalbų. Gydymo nutraukimas keliems mėnesiams ar metams sukelia sunkių judėjimo sutrikimų, mokymosi sunkumų, jutimo sutrikimų. Kiekvienam naujagimiui, kuriam ištinka traukuliai, net jei diagnozuota perinatalinė asfiksija ar sepsis, reikia skirti piridoksino.

Piridokso(am)infosfato oksidazė (PPO) katalizuoja piridoksino fosfato pavertimą aktyviu kofaktoriumi piridoksalio fosfatu. PFO trūkumas naujagimiams sukelia priepuolius, panašius į ankstyvos piridoksino epilepsijos priepuolius, tačiau jie nėra gydomi piridoksinu, bet gydomi piridoksalio fosfatu, kurio paros dozė yra 10–50 mg/kg. Piridoksalio fosfatas yra įvairių fermentų kofaktorius neurotransmiterių sintezės ir treonino bei glicino skaidymo procese. Biocheminis ligos žymuo yra homovanilinės rūgšties ir 5-hidroksiindolo acetato (dopamino ir serotonino skilimo produkto) koncentracijos sumažėjimas bei 3-metoksitirozino, glicino ir treonino koncentracijos padidėjimas smegenų skystyje. PFO trūkumo gydymo prognozė nėra aiški. Manoma, kad jei negydoma, įvyksta mirtis.

Nuo folio rūgšties priklausomi priepuoliai

Tai reta liga, kuri gydoma folio rūgštimi. Molekulinis pagrindasši patologija nėra aiški. Visais atvejais iki šiol smegenų skystyje buvo rasta nenustatytos medžiagos. Naujagimiams, sergantiems nuo folio rūgšties priklausoma epilepsija, reikia bandomosios folio rūgšties, jei piridoksino ir piridoksalio fosfato nepavyksta.

Biotinidazės ir holokarboksilazės sintazės trūkumas

Biotinidazė yra įvairių karboksilazių kofaktorius. Šlapime kaupiasi įvairūs metabolitai ir dažnai išsivysto pieno rūgšties acidozė. Trūkstant biotinidazės, išsivysto endogeniniai biotino metabolizmo sutrikimai. Epilepsija dažniausiai prasideda nuo 3–4 mėnesių amžiaus, dažnai pasireiškia kūdikių spazmai, regos nervo atrofija, klausos praradimas. Diagnozės raktas yra alopecijos ir dermatito buvimas. Priepuoliai paprastai sustabdomi skiriant 5-20 mg biotino per parą. Trūkstant holokarboksilazės sintazės, simptomai pasireiškia naujagimio laikotarpiu. Priepuoliai stebimi tik 25-50% pacientų. Biotinas yra veiksmingas aukščiau aprašytomis dozėmis, nors kai kuriems vaikams gali prireikti didesnių dozių.

Mišrūs pažeidimai

Molibdeno kofaktoriaus ir sulfito oksidazės trūkumas

Šios retos įgimtos medžiagų apykaitos klaidos dažniausiai pasireiškia naujagimių laikotarpiu su encefalopatija, sunkiais priepuoliais (dažnai miokloniniais) ir lęšiuko poslinkiu. MRT atskleidžia cistas smegenų baltojoje medžiagoje ir sunkią atrofiją. Šviesos atrankos testas yra paprastas testas, naudojant sulfito juosteles, lašinant jas į ką tik surinkto šlapimo mėginį. Fibroblastams trūksta įvairių fermentų. Šios patologijos gydymo schemų dar nėra.

Menkeso liga

Vaikai, turintys šį recesyvinį X defektą, visada kenčia nuo epilepsijos, dažnai su gydymui atspariais kūdikių spazmais. Diagnozė patvirtinama nustačius mažą vario ir ceruloplazmino kiekį kraujo serume. Vario histidinato skyrimas po oda gali sukelti traukulių nutraukimą ir sustabdyti ligos vystymąsi.

Serino biosintezės trūkumas

Serino biosintezę sutrinka dviejų fermentų trūkumas: 3-fosfato glicerato dehidrogenazės ir 3-fosfoserino fosfatazės. Aprašytas tik vienas šios patologijos atvejis vyresnio amžiaus grupėje. Apskritai tai gana reta liga. Vaikai su šia patologija gimsta su mikrocefalija. Pirmaisiais gyvenimo metais jiems pasireiškia traukuliai, dažniau tai – Westo sindromas. Priepuoliai regresuoja skiriant papildus su serinu per os. Teisingos diagnozės raktas yra mažo serino kiekio CSF ​​aptikimas. MRT atskleidžia baltosios medžiagos atrofiją ir demielinizaciją.

Įgimti glikozilinimo proceso (CNG) sutrikimai

Vaikams, sergantiems 1a tipo CNH (fosfomanmutazės trūkumas), epilepsija yra reta, kartais tik ūminių į insultą panašių epizodų forma. Tačiau tai yra dažnas 1 tipo CNH sindromas. Buvo aprašyti pacientai, sergantys kitais 1 tipo CNH potipiais pavieniai atvejai traukuliai. Klinikinis priepuolių vaizdas skiriasi priklausomai nuo pogrupių. Gydymas standartiniais vaistais nuo epilepsijos atliekamas atsižvelgiant į klinikinį priepuolių vaizdą. Diagnozė nustatoma remiantis izoelektriniu transferino fokusavimu, kuris įtrauktas į kompleksinį vaikų, sergančių nepatikslinta epilepsija ir protiniu atsilikimu, tyrimą.

Įgimti smegenų sužadinimo sutrikimai

Įgimtų medžiagų apykaitos sutrikimų samprata yra ta, kad šis pavadinimas reiškia medžiagų srauto per ląstelių membranas pažeidimą. Neuronų jaudrumas baigiasi atsiradus membranos potencialui, kurį palaiko nuo energijos priklausomas jonų siurblys (Na-K-ATPazė ir K/Cl-transporteris) ir moduliuoja jonų srautas baltymų kanalais. Jie yra nuolat uždari ir atviri (taigi leidžia jonams tekėti per membraną), reaguojant į ligandų (pvz., neuromediatorių) veikimą arba membranos potencialo pokyčius. genetiniai defektai jonų kanalai gali būti įvairių epilepsijos sindromų priežastimi. Taigi kai kuriais atvejais, pavyzdžiui, dėl medžiagų apykaitos sutrikimų, gali išsivystyti pirminė epilepsija.

Na-K-ATPazės 1 alfa-2 subvieneto genetiniai defektai yra viena iš vaikų šeiminės migracinės hemiplegijos priežasčių. Abiem atvejais epilepsijos tikimybė yra didelė. Viena šeima bandė išsiaiškinti, ar šeimyniniai spazmai buvo atskira liga, ar jie susiję su migruojančia hemiplegija. K/Cl transporterio 3 genetiniai defektai yra viena iš Andermanno sindromo (Charlevox liga arba corpus callosum agenezė kartu su periferine neuropatija) priežasčių. Sergant šia liga, dažnai išsivysto ir epilepsija.

Užblokuotų jonų kanalų ligandų sutrikimai taip pat gali pasireikšti kartu su episindromu. Genetiniai neuronų nikotino acetilcholino receptorių (alfa-4 arba beta-2 subvienetų) defektai yra viena iš autosominės dominuojančios priekinės epilepsijos priežasčių. Paveldimi GABA-A receptoriaus alfa-1 subvieneto defektai yra viena iš jaunatvinės miokloninės epilepsijos priežasčių. Šio receptoriaus gama-2 subvieneto geno kodo mutacijos sukelia generalizuotą epilepsijos karščiavimą ir traukulius (GEFS+), sunkią naujagimio miokloninę epilepsiją (SMEN) ir vaikų nebuvimo priepuolius.

Kitos įgimtos kanalopatijos taip pat gali pasireikšti su episindromais. Nuo įtampos priklausomų kalio kanalų defektai yra viena iš šeiminių naujagimių spazmų priežasčių. Įtampos priklausomų chlorido kanalų sutrikimai yra viena iš nepilnamečių nebuvimo priepuolių, jaunatvinės miokloninės epilepsijos ir generalizuotos epilepsijos su grand-mal priepuoliais priežasčių. Genų, koduojančių įvairius nuo įtampos priklausomų smegenų kalio kanalų alfa subvienetus, mutacijos sukelia naujagimių kūdikių spazmus (II tipo alfa subvienetas), GEPS+ ir TMEN. Kadangi HEPS+ ir TMEN yra aleliniai sutrikimai dviejuose skirtinguose lokusuose, o abi epilepsijos formos gali pasireikšti tos pačios šeimos nariams, TMEN laikomas sunkiausiu fenotipu HEPS+ epilepsijos spektre.

Išvada

Įgimti medžiagų apykaitos sutrikimai retai pasireiškia epilepsija. Tačiau epilepsinis sindromas dažnai būdingas kitiems medžiagų apykaitos sutrikimams. Kokiems pacientams reikalingas atrankinis tyrimas ir kokiems medžiagų apykaitos sutrikimams? Atsakymas į šį klausimą, žinoma, nėra paprastas. Medžiagų apykaitos sutrikimus reikėtų įtarti, jei epilepsija atspari standartiniam gydymui ir yra tokių simptomų kaip protinis atsilikimas ir judėjimo sutrikimai. Kartais paciento tyrimų išvados būdingos tam tikram medžiagų apykaitos sutrikimas, pavyzdžiui, tipiškas MRT vaizdas esant mitochondrijų sutrikimams. Jei pirmasis priepuolis ištinka suaugusiam pacientui, medžiagų apykaitos sutrikimų spektras yra siauresnis nei vaikams.

Vaikams, priklausomai nuo amžiaus, taikomi tam tikri diagnostikos metodai. Naujagimių laikotarpiu kiekvienam diagnostikos tikslais turėtų būti paskirtas piridoksino arba piridoksalio fosfatas, net jei priepuoliai kilo dėl sepsio ar perinatalinės asfiksijos. Jei priepuoliai nereaguoja į standartinius vaistus nuo epilepsijos, reikia išbandyti folio rūgštį. Esant įgimtai miokloninei encefalopatijai, dažnai manoma, kad yra įgimtas medžiagų apykaitos sutrikimas, nors kartais neįmanoma išsiaiškinti jo pobūdžio. Papildomi tyrimai skiriami, jei nustatomas priešvalgio EEG pablogėjimas (GLUT-1 trūkumas), judėjimo sutrikimai (kreatino trūkumas), odos ir plaukų pakitimai (Menkes liga ir biotinidazės trūkumas), dismorfologiniai simptomai (Zelweger sindromas), kt. sutrikimai (mitochondrijų ligos). Pacientai, sergantys daline epilepsija (nebent tai yra Ramusseno sindromas) ir vaistams nuo epilepsijos atsparia epilepsija, turi būti įvertinti dėl mitochondrijų sutrikimų, ypač dėl mitochondrijų DNR išeikvojimo, kuris būdingas Alpers ligai. Pagrindiniai medžiagų apykaitos tyrimai turėtų apimti tokius tyrimus kaip gliukozės kiekis serume ir smegenų skystyje, laktatas kraujyje ir smegenų skystyje, amonio ir aminorūgščių kiekis bei šlapimo rūgšties kiekis.

Metabolizmo sutrikimo diagnozė priepuoliais sergančiam pacientui leidžia pasirinkti tinkamą gydymą ir taip pagerinti paciento būklę. Neretai, nepaisant visko, reikia skirti ir vaistus nuo epilepsijos. Jei nėra galimybės paskirti specifinio gydymo, skiriami nespecifiniai vaistai nuo epilepsijos; kai kurių priepuolių variantų atveju patartina skirti bet kokių vaistų nuo epilepsijos, išskyrus valproinę rūgštį. Jis nenaudojamas esant mitochondrijų sutrikimams, šlapalo ciklo sutrikimams, atsargiai skiriamas esant daugeliui kitų medžiagų apykaitos sutrikimų. Diagnozės patikslinimas padeda ne tik nustatyti gydymo taktiką, bet ir leidžia paciento šeimos nariams pasakyti, kas yra svarbiausia keičiant paciento būklę.

Bibliografija

1. Applegarth D.A., Toone J.R. Glicino encefalopatija (neketozinė hiperglicinemija): apžvalga ir atnaujinimas // J Inherit Metab Dis, 2004; 27:417-22.

2. Barkovich A.J., Peck W.W. Zellweger sindromo MR // AJNR, 1997; 18:1163-70.

3. Baxter P. Nuo piridoksino priklausomų ir į piridoksiną reaguojančių traukulių epidemiologija JK // Arch. Dis. Vaikas., 1999; 81:431-3.

4. Baxter P., Griffiths P., Kelly T., Gardner-Medwin D. Nuo piridoksino priklausomi priepuoliai: demografiniai, klinikiniai, MRT ir psichometriniai požymiai bei dozės įtaka intelekto koeficientui // Dev Med Child Neurol., 1996; 38:998-1006.

5. Berkovic S.F., Heron S.E., Giordano L. ir kt. Gerybiniai šeiminiai naujagimių ir kūdikių priepuoliai: naujos natrio kanalopatijos apibūdinimas // Ann Neurol, 2004; 55:550-7.

6. Brautigam C., Hyland K., Wevers R. ir kt. Klinikiniai ir laboratoriniai radiniai dvyniams, sergantiems naujagimių epileptine encefalopatija, imituojančia aromatinės L-aminorūgšties dekarboksilazės trūkumą // Neuropediatrics, 2002; 33:113-7.

7. Brini M., Pinton P., King M.P., Davidson M., Schon E.A., Rizzuto R. Kalcio signalizacijos defektas mitochondrijų DNR patogenezėje, paveldėtas oksidacinio fosforilinimo trūkumas // Nat Med 1999; 5:951-4.

8. Brockmann K., Wang D., Korenke C.G. ir kt. Autosominis dominuojantis glut-1 trūkumo sindromas ir šeiminė epilepsija // Ann Neurol, 2001; 50:476-85.

9. Castro M., Perez-Cerda C., Merinero B. ir kt. Adenilosukcinato liazės trūkumo patikra: klinikiniai, biocheminiai ir molekuliniai keturių pacientų radiniai // Neuropediatrics, 2002; 33:186-9.

10. Charlier C., Singh N.A., Ryan S.G. ir kt. Porų mutacija naujame KQT tipo kalio kanalo gene idiopatinės epilepsijos šeimoje // Nat Genet, 1998; 18:53-5.

11. Claes L., Ceulemans B., Audenaert D. ir kt. De novo SCN1A mutacijos yra pagrindinė sunkios kūdikystės miokloninės epilepsijos priežastis // Hum Mutat, 2003; 21:615-21.

12. Claes L., Del Favero J., Ceulemans B., Lagae L., Van Broeckhoven C., De Jonghe P. De novo mutacijos natrio kanalo gene SCN1A sukelia sunkią kūdikių miokloninę epilepsiją // Am J Hum Genet ., 2001; 68:1 322-7.

13. Clayton P.T., Surtees R.A., DeVile C., Hyland K., Heales S.J. Naujagimių epilepsinė encefalopatija // Lancet, 2003; 361:1614.

14. Collinsas J.E., Nicholsonas N.S., Daltonas N., Leonardas J.V. Biotinidazės trūkumas: ankstyvas neurologinis pristatymas // Dev Med Child Neurol 1994; 36:268-70.

15. Cooperis J.D. Pažanga siekiant suprasti Batteno ligos arba neuronų ceroidinės lipofuscinozės neurobiologiją // Curr Opin Neurol, 2003; 16:121-8.

16. Cormier-Daire V., Dagoneau N., Nabbout R. ir kt. Nuo piridoksino priklausomos epilepsijos genas susietas su 5q31 chromosoma // Am J Hum Genet, 2000; 67:991-3.

17. Cossette P., Liu L., Brisebois K. ir kt. GABRA1 mutacija autosominėje dominuojančioje jaunatvinės miokloninės epilepsijos formoje // Nat Genet, 2002; 31:184-9.

18. Darin N., Oldfors A., Moslemi A.R., Holme E., Tulinius M. Mitochondrijų encefalomiopatijų paplitimas vaikystėje: klinikiniai požymiai ir morfologiniai, biocheminiai ir DNR anomalijos // Ann Neurol, 2001; 49:377-83.

19. De Fusco M., Becchetti A., Patrignani A. ir kt. Nikotino receptoriaus beta 2 subvienetas yra mutantas sergant naktine priekinės skilties epilepsija // Nat Genet, 2000; 26:275-6.

20. de Koning T.J., Klomp L.W. Serino trūkumo sindromai // Curr Opin Neurol, 2004; 17:197-204.

21. Dupre N., Howard H.C., Mathieu J. ir kt. Paveldima motorinė ir sensorinė neuropatija su corpus callosutn ageneze // Ann Neurol., 2003; 54:9-18.

22. Escayg A., MacDonald B.T., Meisler M.H. ir kt. SCN1A, koduojančio neuronų natrio kanalą, mutacijos dviejose šeimose su GEFS+2 // Nat Genet, 2000; 24:343-5.

23. Ferrari G., Lamantea E., Donati A. ir kt. Kūdikių hepatocerebriniai sindromai, susiję su mitochondrijų DNR polimerazės mutacijomisgA // Smegenys, 2005; 128:723-31.

24. Coutieres F., Aicardi J. Netipiniai nuo piridoksino priklausomų priepuolių pasireiškimai: gydoma kūdikių sunkiai įveikiamos epilepsijos priežastis // Ann Neurol, 1985; 17:117-20.

25. Grewal P.K., Hewitt J.E. Glikozilinimo defektai: naujas raumenų distrofijos mechanizmas? // Hum Mol Genet 2003; 1 2: R259-R264.

26. Gropman A. Vigabatrinas ir naujesnės gintaro semialdehido dehidrogenazės trūkumo intervencijos // Ann Neurol, 2003; 54 (6 priedas): S66-S72.

27 Grunewald S., Imbach T., Huijben K. ir kt. Įgimto glikozilinimo tipo Ic sutrikimo, pirmojo pripažinto N-glikano sintezės endoplazminio tinklo defekto, klinikinės ir biocheminės charakteristikos // Ann Neurol, 2000; 47:776-81.

28. Hamosh A., Maher J.F., Bellus G.A., Rasmussen S.A., Johnston M.V. Ilgalaikis didelių dozių benzoato ir dekstrometorfano naudojimas neketozinei hiperglikemijai gydyti // J Pediatr, 1998; 1 32:709-13.

29. Harkin L.A., Bowser D.N., Dibbens L.M. ir kt. GABA(A) receptorių γ2 subvieneto sutrumpinimas šeimoje, sergančioje generalizuota epilepsija su febriliniais priepuoliais ir // Am J Hum Genet., 2002; 70:530-6.

30. Haug K., Warnstedt M., Alekov A.K. ir kt. CLCN2, koduojančio nuo įtampos priklausomą chlorido kanalą, mutacijos yra susijusios su idiopatinėmis generalizuotomis epilepsijomis // Nat Genet, 2003; 33:527-32.

31. Howardas H.C., Mount D.B., Rochefort D. ir kt. K-CI kotransporteris KCC3 yra mutantas sergant sunkia periferine neuropatija, susijusia su corpus callosum ageneze // Nat Genet, 2002; 32:384-92.

32. Hunt Jr. A.D., Stokesas jaunesnysis. J., McCrory W.W., Stroudas H.H. Priklausomybė nuo piridoksino: pranešimas apie sunkiai įveikiamų traukulių atvejį kūdikiui, kurį kontroliuoja piridoksinas // Pediatrics, 1954; 13:140-5.

33. Lizuka T., Sakai F., Kan S., Suzuki N. Slowly progressive spread of the insult-like lesions in MELAS // Neurology, 2003; 61:1238-44.

34. Lizuka T., Sakai F., Suzuki N. ir kt. Neuronų padidėjęs jaudrumas į insultą panašiuose MELAS sindromo epizoduose // Neurologija, 2002; 59:816-24.

35. Prekė C.B., Stockler-lpsiroglu S., Stromberger C. ir kt. Argininas: glicino amidinotransferazės trūkumas: trečioji įgimta kreatino metabolizmo klaida žmonėms // Am J Hum Genet, 2001; 69:1127-33.

36. Jaeken J. Genetiniai gama-aminosviesto rūgšties, glicino ir serino sutrikimai kaip epilepsijos priežastys // J Child Neurol, 2002; 17 (3 priedas): 3S84-3S87.

37. Jaeken J. Komrower paskaita. Įgimti glikozilinimo sutrikimai (CDC): viskas jame! // J Inherit Metab Dis., 2003; 26: 99-118.

38. Jaeken J., Corbeel L., Casaer P., Carchon H., Eggermont E., Eeckels R. Dipropilacetatas (valproatas) ir glicino metabolizmas // Lancet 1977; 2:617.

39. Klepper J., Fischbarg J., Vera J.C., Wang D., De Vivo D.C. GLUT1 trūkumas: barbitūratai stiprina haploino nepakankamumą in vitro // Pediatr. Res., 1999; 46:677-83.

40. Kunz W.S. Vaidmuo mitochondrijų epileptogenezėje // Curr. Nuomonė. Neurol., 2002; 15:179-84.

41. Kuo M.F., Wang H.S. Į piridoksalio fosfatą reaguojanti epilepsija, atspari piridoksinui // Pediatr Neurol., 2002; 26:146-7.

42. MacDermot K., Nelson W., Weinberg J.A., Schulman J.D. Valproatas sergant neketotine hiperglicinemija // Pediatrics, 1980; 65:624.

43. Mitchison H.M., Hofmann S.L., Becerra C.H. ir kt. Palmitoilbaltymų tioesterazės geno (PPT; CLN1) mutacijos, sukeliančios jaunatvinę neuronų ceroidinę lipofuscinozę su granuliuotomis osmiofilinėmis nuosėdomis // Hum Mol Genet, 1998; 7:291-7.

44. Molinari F., Raas-Rothschild A., Rio M. ir kt. Sutrikęs mitochondro-drial glutamato transportavimas autosominėje recesyvinėje naujagimių miokloninėje epilepsijoje // Am J Hum Genet., 2004; 76:334-9.

45. Naviaux R.K., Nguyen K.V. POLC mutacijos, susijusios su Alp-ers "sindromu ir mitochondrijų DNR išeikvojimu // Ann Neurol., 2004; 55: 706-12.

46. ​​Pearl P.L., Gibson K.M., Acosta M.T. ir kt. Sucino semialdehido dehidrogenazės trūkumo klinikinis spektras // Neurologija, 2003; 60:1413-7.

47. Plecko B., Stockler-lpsiroglu S., Paschke E., Erwa W., Struys E.A., Jakobs C. Pipecolic acid elevation in plasma and cerebrospinal liquid dviem pacientams, sergantiems piridoksino priklausoma epilepsija // Ann Neurol., 2000; 48:121-5.

48. Rahmanas S., Blokas R.B., Dahlas H.H. ir kt. Leigh sindromas: klinikiniai požymiai ir biocheminiai bei DNR anomalijos // Ann Neurol., 1996; 39:343-51.

49. Sadleir L.G., Connolly M.B., Applegarth D. ir kt. Spazmai vaikams, sergantiems apibrėžta ir tikėtina mitochondrijų liga // Eur J Neurol., 2004; 11:103-10.

50. Salbert B.A., Pellock J.M., Wolf B. Traukulių, susijusių su biotinidazės trūkumu, apibūdinimas // Neurology, 1993; 43:1351-5.

51. Salomons G.S., van Dooren S.J., Verhoeven N.M. ir kt. Su X susieto kreatino transporterio geno (SLC6A8) defektas: naujas kreatino trūkumo sindromas // Am I Hum Genet, 2001; 68:1497-500.

52. Schulze A., Bachert P., Schlemmer H. ir kt. Kreatino trūkumas raumenyse ir smegenyse suaugusiems, turintiems GAMT trūkumą // Ann Neurol, 2003; 53:248-51.

53. Schulze A., Ebinger F., Rating D., Mayatepek E. Guanidinoacetato metiltransferazės trūkumo gydymo gerinimas: guanidinoacto rūgšties kiekio mažinimas kūno skysčiuose ribojant argininą ir papildant ornitiną // Mol Genet Metab, 2001; 74:413-9.

54. Seidner G., Alvarez M.G., Yeh J.l. ir kt. GLUT-1 trūkumo sindromas, kurį sukelia kraujo-smegenų barjero heksozės nešiklio haploinscencija // Nat Genet, 1998; 18:188-91.

55. Sfaello I., Castelnau P., Blanc N., Ogier H., Evrard P., Arzimanoglou A. Kūdikių spazmai ir Menkes liga // Epileptic Disord, 2000; 2:227-30.

56. Singh N.A., Charlier C., Stauffer D. ir kt. Naujas kalio kanalo genas KCNQ2 mutavo sergant paveldima naujagimių epilepsija // Nat. Genet., 1998; 18:25-9 val.

57. Singh R., Andermann E., Whitehouse W.P. ir kt. Sunki kūdikystės miokloninė epilepsija: išplėstas GEFS+ spektras? // Epilepsija, 2001; 42:837-44.

58. Taigi N., Berkovic S., Andermann F., Kuzniecky R., Cendron D., Quesney L.F. Miokloninė epilepsija ir rausvos spalvos skaidulos (MERRF). 2. Elektrofiziologiniai tyrimai ir palyginimas su kitomis progresuojančiomis miokloninėmis epilepsijomis // Brain, 1989; 112:1261-76.

59. Steinlein O.K., Mulley J.C., Propping P. ir kt. Neurono nikotino acetilcholino receptoriaus alfa 4 subvieneto missense mutacija yra susijusi su autosomine dominuojančia naktine priekinės skilties epilepsija // Nat Genet 1995; 11:201-3.

60. Stockier S., Isbrandt D., Hanefeld F., Schmidt B., von Figura K. Kuanidinoacetato metiltransferazės trūkumas: pirmoji įgimta žmogaus kreatino metabolizmo klaida // Am J. Hum Genet, 1996; 58:914-22.

61. Swoboda K.J., Kanavakis E., Xaidara A. ir kt. Kintamoji vaikystės hemiplegija ar šeiminė hemiplegija – migrena? Nauja ATP1A2 mutacija // Ann Neurol, 2004; 55:884-7.

62. Takahashi Y., Suzuki Y., Kumazaki K. ir kt. peroksisominė epilepsija. Ligos // Epilepsija, 1997; 38:182-8.

63. Tharp B.R. Unikalus EEB modelis (šukos panašus ritmas) sergant naujagimių klevų sirupo šlapimo liga // Pediatr. Neurol., 1992; 8:65-8.

64. Thomson A.M. Glicinas yra NMDA receptorių / kanalų komplekso koagonistas // Prog Neurobiol., 1990; 35:53-74.

65. Torres O.A., Miller V.S., Buist N.M., Hyland K. Folino rūgštimi reaguojantys naujagimių traukuliai // J. Child Neurol, 1999; 14:529-32.

66. Van den Berghe G., Vincentas M.F., Jaekenas J. Purino nukleotidų ciklo įgimtos klaidos: adenilosukcinazės trūkumas // J. Inherit Metab Dis., 1997; 20:193-202.

67. Van Kuilenburg A.B., Vreken P., Abeling N.G. ir kt. Genotipas ir fenotipas pacientams, sergantiems dihidropirimidino dehidrogenazės trūkumu // Hum Genet., 1999; 104:1-9.

68. Vanmolkot K.R., Kors E.E., Hottenga J.J. ir kt. Naujos Na+, K+-ATPazės siurblio geno ATP1A2 mutacijos, susijusios su šeimine hemiplegine migrena ir gerybiniais šeiminiais kūdikių traukuliais // Ann Neurol., 2003; 54:360-6.

69. Von Moers A., Brockmann K., Wang D. ir kt. EEB glut-1 trūkumo sindromo ypatumai // Epilepsija, 2002; 43:941-5.

70. Wallace'as R.H., Marini C., Petrou S. ir kt. MutantGABA(A) receptoriaus γ2-subvienetas vaikystėje esant epilepsijai ir karščiavimo priepuoliams // Nat Genet 2001; 28:49-52.

71. Vilkas N.l., Smeitinkas J.A. Mitochondrijų sutrikimai: pasiūlymas dėl konsensuso diagnostinių kriterijų kūdikiams ir vaikams // Neurologija, 2002; 59:1402-5.

72. Yanling Y., Qiang G., Zhixiang Z., Chunlan M., Lide W., Xiru W. Klinikinis 228 pacientų, sergančių fenilketonurija, tyrimas žemyninėje Kinijoje // Pietryčių Azijos J TropMed visuomenės sveikata, 1999; 30 (2 priedas): 58–60.

73. Zschocke J., Ruiter J. P., Brand J. ir kt. Progresuojanti kūdikių neurodegeneracija, kurią sukelia 2-metil-3-hidroksibutiril-CoA dehidrogenazės trūkumas: nauja įgimta šakotos grandinės riebalų rūgščių ir izoleucino metabolizmo klaida // Pediatr. Res., 2000; 48:852-5.

74. Zupanc M.L., Legros B. Progresuojanti miokloninė epilepsija // Cerebellum, 2004; 3:156-71.

Yra žinoma, kad baltymai hidrolizuojami veikiant endo- ir egzopeptidazėms, susidariusioms skrandyje, kasoje ir žarnyne. Endopeptidazės (pepsinas, tripsinas ir chimotripsinas) sukelia baltymų skilimą jo vidurinėje dalyje iki albumozės ir peptonų. Egzopeptidazės (karbopeptidazė, aminopeptidazė ir dipeptidazė), susidarančios kasoje ir plonojoje žarnoje, užtikrina baltymų molekulių galinių dalių ir jų skilimo produktų skilimą iki aminorūgščių, kurių absorbcija vyksta plonojoje žarnoje dalyvaujant ATP.

Baltymų hidrolizės pažeidimus gali sukelti daugybė priežasčių: uždegimai, skrandžio, žarnyno, kasos navikai; skrandžio ir žarnyno rezekcija; bendrieji procesai pvz., karščiavimas, perkaitimas, hipotermija; su padidėjusia peristaltika dėl neuroendokrininės reguliavimo sutrikimų. Visos minėtos priežastys lemia hidrolizinių fermentų trūkumą arba peristaltikos pagreitėjimą, kai peptidazės nespėja užtikrinti baltymų skilimo.

Nesuskaldę baltymai patenka į storąją žarną, kur, veikiant mikroflorai, prasideda puvimo procesai, dėl kurių susidaro aktyvūs aminai (kadaverinas, tiraminas, putrescinas, histaminas) ir aromatiniai junginiai, tokie kaip indolas, skatolis, fenolis, krezolis. Šios toksiškos medžiagos neutralizuojamos kepenyse, susijungdamos su sieros rūgštimi. Esant staigiam skilimo procesų padidėjimui, galimas kūno apsinuodijimas.

Absorbcijos sutrikimus sukelia ne tik skilimo sutrikimai, bet ir ATP trūkumas, susijęs su kvėpavimo konjugacijos ir oksidacinio fosforilinimo slopinimu bei šio proceso blokavimu plonosios žarnos sienelėje hipoksijos metu, apsinuodijus floridzinu, monojodoacetatu.

Baltymų skilimo ir įsisavinimo pažeidimai, taip pat nepakankamas baltymų suvartojimas organizme sukelia baltymų badą, sutrinka baltymų sintezė, anemija, hipoproteinemija, polinkis į edemą ir imuniteto stoka. Dėl pagumburio-hipofizės-antinksčių žievės ir pagumburio-hipofizės-skydliaukės sistemos aktyvavimo didėja gliukokortikoidų ir tiroksino susidarymas, kurie skatina audinių proteazes ir baltymų skaidymąsi raumenyse, virškinimo trakte ir limfoidinėje sistemoje. Šiuo atveju aminorūgštys gali pasitarnauti kaip energijos substratas, be to, intensyviai šalinamos iš organizmo, užtikrindamos neigiamo azoto balanso susidarymą. Baltymų mobilizacija yra viena iš distrofijos priežasčių, įskaitant raumenų, limfmazgių ir virškinimo trakto sutrikimus, dėl kurių pablogėja baltymų skilimas ir pasisavinimas.

Pasisavinus nesuskaidytus baltymus, galima organizmo alergija. Taigi, dirbtinis maitinimas vaikai dažnai sukelia organizmo alergiją karvės pieno baltymams ir kitiems baltyminiams produktams. Baltymų skilimo ir įsisavinimo pažeidimų priežastys, mechanizmai ir pasekmės pateiktos 8 schemoje.

8 schema. Baltymų hidrolizės ir absorbcijos pažeidimai
	Hidrolizės sutrikimai	Malabsorbcija
Priežastys	Uždegimai, navikai, skrandžio ir žarnyno rezekcijos, padidėjusi peristaltika (nervinis poveikis, sumažėjęs skrandžio rūgštingumas, prastos kokybės maistas)
Mechanizmai	Endopeptidazių (pepsino, tripsino, chimotripsino) ir egzopeptidazių (karbo-, amino- ir dipeptidazių) trūkumas	ATP trūkumas (aminorūgščių absorbcija yra aktyvus procesas ir vyksta dalyvaujant ATP)
Efektai	Baltymų badas -> hipoproteinemija edema, anemija; susilpnėjęs imunitetas -> polinkis į infekciniai procesai; viduriavimas, hormonų transportavimo sutrikimas. Baltymų katabolizmo aktyvinimas -> raumenų, limfmazgių, virškinamojo trakto atrofija, po kurios pasunkėja hidrolizės ir ne tik baltymų, vitaminų, bet ir kitų medžiagų pasisavinimo procesų pažeidimai; neigiamas azoto balansas. Nesuskilusių baltymų pasisavinimas -> organizmo alergija. Nesuskilusiems baltymams patekus į storąją žarną, sustiprėja bakterijų skilimo (irimo) procesai, kai susidaro aminai (histaminas, tiraminas, kadaverinas, putrescinas) ir aromatiniams toksiniams junginiams (indolui, fenoliui, krezoliui, skatoliui).

Šio tipo patologiniai procesai apima sintezės nepakankamumą, padidėjusį baltymų skilimą ir aminorūgščių virsmo organizme sutrikimus.

• Baltymų sintezės pažeidimas.

  Baltymų biosintezė vyksta ribosomose. Dalyvaujant pernešamajai RNR ir ATP, ribosomose susidaro pirminis polipeptidas, kuriame aminorūgščių įtraukimo seką lemia DNR. Albuminų, fibrinogeno, protrombino, alfa ir beta globulinų sintezė vyksta kepenyse; gama globulinai gaminami retikuloendotelinės sistemos ląstelėse. Baltymų sintezės sutrikimai stebimi baltymų bado metu (dėl bado ar sutrikusio skilimo ir pasisavinimo), esant kepenų pažeidimams (kraujotakos sutrikimai, hipoksija, cirozė, toksiniai-infekciniai pažeidimai, anabolinių hormonų trūkumas). Svarbi priežastis – paveldimas imuniteto B sistemos pažeidimas, kai berniukams blokuojamas gama globulinų susidarymas (paveldima agamaglobulinemija).

  Baltymų sintezės trūkumas sukelia hipoproteinemiją, imuniteto susilpnėjimą, distrofinius procesus ląstelėse, galbūt sulėtėja kraujo krešėjimas, nes sumažėja fibrinogeno ir protrombino.

  Baltymų sintezės padidėjimą lemia per didelė insulino, androgenų, somatotropino gamyba. Taigi, esant hipofizės navikui, apimančiam eozinofilines ląsteles, susidaro somatotropino perteklius, dėl kurio suaktyvėja baltymų sintezė ir suaktyvėja augimo procesai. Jei organizme su nepilnu augimu susidaro per didelis somatotropino susidarymas, sustiprėja kūno ir organų augimas, pasireiškiantis gigantizmo ir makrosomijos pavidalu. Jei suaugusiesiems padidėja somatotropino sekrecija, tai dėl padidėjusios baltymų sintezės auga išsikišusios kūno dalys (rankos, pėdos, nosis, ausys, viršutiniai lankai, apatinis žandikaulis ir kt.). Šis reiškinys vadinamas akromegalija (iš graikų acros – viršūnė, megalos – didelis). Su antinksčių žievės tinklinės zonos naviku, įgimtu hidrokortizono susidarymo defektu, taip pat sėklidžių naviku, padidėja androgenų susidarymas ir suaktyvėja baltymų sintezė, o tai pasireiškia raumenų tūrio padidėjimu. ir ankstyvas antrinių lytinių požymių susidarymas. Baltymų sintezės padidėjimas yra teigiamo azoto balanso priežastis.

  Alerginių ir autoalerginių procesų metu padidėja imunoglobulinų sintezė.

  Kai kuriais atvejais gali sutrikti baltymų sintezė ir susidaryti baltymai, kurių paprastai kraujyje nėra. Šis reiškinys vadinamas paraproteinemija. Paraproteinemija stebima sergant daugybine mieloma, Waldenströmo liga, kai kuriomis gamopatijomis.

  Sergant reumatu, sunkiais uždegiminiais procesais, miokardo infarktu, hepatitu, sintetinamas naujas, vadinamasis C reaktyvusis baltymas. Tai nėra imunoglobulinas, nors jo atsiradimą lemia organizmo reakcija į ląstelių pažeidimo produktus.

• Padidėjęs baltymų skilimas.

  Esant baltymų badui, suaktyvėja pavienis tiroksino ir gliukokortikoidų susidarymo padidėjimas (hipertiroidizmas, Itsenko-Cushingo sindromas ir liga), audinių katepsinai ir baltymų skilimas, visų pirma dryžuotų raumenų ląstelėse, limfoidiniuose mazguose ir virškinamajame trakte. Susidariusių aminorūgščių perteklius išsiskiria su šlapimu, o tai prisideda prie neigiamo azoto balanso susidarymo. Pernelyg didelė tiroksino ir gliukokortikoidų gamyba taip pat pasireiškia susilpnėjusiu imunitetu ir padidėjusiu polinkiu į infekcinius procesus, įvairių organų (skersinių raumenų, širdies, limfmazgių, virškinamojo trakto) distrofija.

  Stebėjimai rodo, kad per tris savaites suaugusio žmogaus organizme baltymai atnaujinami per pusę, naudojant su maistu gaunamas aminorūgštis, taip pat dėl ​​irimo bei resintezės. McMurray (1980) teigimu, esant azoto balansui, kasdien susintetinama 500 g baltymų, tai yra 5 kartus daugiau nei tiekiama su maistu. Tai galima pasiekti pakartotinai naudojant aminorūgštis, įskaitant tas, kurios susidaro skaidant baltymus organizme.

  Baltymų sintezės ir skilimo stiprinimo procesai bei jų pasekmės organizme pateikti 9 ir 10 schemose.

  Schema 10. Azoto balanso pažeidimas
  	teigiamas azoto balansas	Neigiamas azoto balansas
  Priežastys	Padidėja sintezė ir dėl to sumažėja azoto išsiskyrimas iš organizmo (hipofizės navikai, antinksčių žievės tinklinė zona).	Vyrauja baltymų skaidymas organizme ir dėl to išsiskiria didesnis azoto kiekis, palyginti su suvartojimu.
  Mechanizmai	Padidėja baltymų sintezę užtikrinančių hormonų (insulino, somatotropino, androgeninių hormonų) gamyba ir sekrecija.	Padidėja hormonų, skatinančių baltymų katabolizmą, aktyvinant audinių kateinus (tiroksino, gliukokortikoidų) gamybą.
  Efektai	Augimo procesų pagreitėjimas, ankstyvas brendimas.	Distrofija, įskaitant virškinimo traktą, susilpnėjęs imunitetas.

• Aminorūgščių transformacijos pažeidimai.

  Tarpinio mainų metu vyksta aminorūgščių transamininimas, deamininimas, dekarboksilinimas. Transaminacija yra skirta naujų aminorūgščių susidarymui, perkeliant amino grupę į keto rūgštį. Daugumos aminorūgščių amino grupių akceptorius yra alfa-ketoglutaro rūgštis, kuri paverčiama glutamo rūgštimi. Pastarasis vėl gali paaukoti amino grupę. Šį procesą kontroliuoja transaminazės, kurių kofermentas yra piridoksalio fosfatas, vitamino B 6 (piridoksino) darinys. Transaminazės randamos citoplazmoje ir mitochondrijose. Amino grupių donorė yra glutamo rūgštis, kuri yra citoplazmoje. Iš citoplazmos glutamo rūgštis patenka į mitochondrijas.

  Transaminacijos reakcijų slopinimas pasireiškia hipoksijos, vitamino B6 trūkumo metu, įskaitant žarnyno mikrofloros, kuri iš dalies sintetina vitaminą B6, slopinimą sulfonamidais, ftivazidu, taip pat esant toksiniams-infekciniams kepenų pažeidimams.

  Esant dideliam ląstelių pažeidimui su nekroze (širdies priepuoliu, hepatitu, pankreatitu), iš citoplazmos patenka transaminazės. dideliais kiekiaisį kraują. Taigi, sergant ūminiu hepatitu, pasak McMurray (1980), glutamato-alanino transferazės aktyvumas kraujo serume padidėja 100 kartų.

  Pagrindinis procesas, lemiantis aminorūgščių sunaikinimą (jų skaidymą), yra neamininimas, kurio metu, veikiant aminooksidazės fermentams, susidaro amoniakas ir keto rūgštis, kurie trikarboksirūgšties cikle toliau virsta CO 2 ir H 2 0. Hipoksija, hipovitaminozė C, PP, B 2, B 6 blokuoja aminorūgščių skilimą šiuo keliu, o tai prisideda prie jų padidėjimo kraujyje (aminoacidemija) ir išsiskyrimo su šlapimu (aminoacidurija). Paprastai, kai deamininimas blokuojamas, dalis aminorūgščių dekarboksilinamos ir susidaro daug biologiškai aktyvių aminų – histaminas, serotoninas, gama-aminosviesto rūgštis, tiraminas, DOPA ir kt. Dekarboksilinimas slopinamas esant hipertiroidizmui ir gliukokortikoidų pertekliui. .

Dėl aminorūgščių deamininimo susidaro amoniakas, kuris turi ryškų citotoksinį poveikį, ypač nervų sistemos ląstelėms. Organizme susiformavo nemažai kompensacinių procesų, užtikrinančių amoniako surišimą. Kepenyse karbamidas sintetinamas iš amoniako, kuris yra gana nekenksmingas produktas. Ląstelių citoplazmoje amoniakas jungiasi su glutamo rūgštimi ir sudaro glutaminą. Šis procesas vadinamas amidavimu. Inkstuose amoniakas susijungia su vandenilio jonu ir išsiskiria su šlapimu amonio druskų pavidalu. Šis procesas, vadinamas amoniogeneze, taip pat yra svarbus fiziologinis mechanizmas, skirtas rūgščių ir šarmų pusiausvyrai palaikyti.

Taigi dėl deaminacijos ir sintetinių procesų kepenyse susidaro tokie galutiniai azoto apykaitos produktai kaip amoniakas ir karbamidas. Transformuojant trikarboksirūgšties ciklo tarpinio baltymų metabolizmo produktus - acetilkofermentą-A, alfa-ketoglutaratas, sukcinilkofermentas-A, fumaratas ir oksaloacetatas - ATP, susidaro vanduo ir CO 2.

Galutiniai azoto apykaitos produktai iš organizmo išsiskiria įvairiais būdais: karbamidas ir amoniakas – daugiausia su šlapimu; vanduo su šlapimu, per plaučius ir prakaitavimas; CO 2 – daugiausia per plaučius ir druskų pavidalu su šlapimu ir prakaitu. Šios nebaltyminės medžiagos, turinčios azoto, sudaro likutinį azotą. Paprastai jo kiekis kraujyje yra 20-40 mg% (14,3-28,6 mmol / l).

Pagrindinis baltymų metabolizmo galutinių produktų susidarymo ir išskyrimo sutrikimų reiškinys yra nebaltyminio azoto kiekio kraujyje padidėjimas (hiperazotemija). Priklausomai nuo kilmės, hiperazotemija skirstoma į gamybinę (kepenų) ir retenciją (inkstų).

Gamybos hiperazotemiją sukelia kepenų pažeidimai (uždegimai, intoksikacija, cirozė, kraujotakos sutrikimai), hipoproteinemija. Tokiu atveju sutrinka karbamido sintezė, organizme kaupiasi amoniakas, suteikiantis citotoksinį poveikį.

Retencinė hiperazotemija pasireiškia esant inkstų pažeidimui (uždegimui, kraujotakos sutrikimams, hipoksijai), sutrikus šlapimo nutekėjimui. Dėl to kraujyje susilaiko ir padidėja likutinio azoto kiekis. Šis procesas derinamas su alternatyvių azoto produktų išskyrimo kelių aktyvavimu (per odą, virškinamąjį traktą, plaučius). Esant susilaikymo hiperazotemijai, likutinio azoto kiekis padidėja daugiausia dėl karbamido kaupimosi.

Karbamido susidarymo ir azoto produktų išsiskyrimo pažeidimus lydi vandens ir elektrolitų pusiausvyros sutrikimai, organizmo organų ir sistemų, ypač nervų sistemos, funkcijos sutrikimai. Galbūt kepenų ar ureminės komos išsivystymas.

Hiperazotemijos priežastys, mechanizmai ir organizmo pokyčiai pateikti 11 schemoje.

11 schema. Baltymų apykaitos galutinių produktų susidarymo ir išskyrimo pažeidimai
HIPERAZOTEMIJA
	Kepenų (produktyvus)	Inkstų (sulaikymas)
Priežastys	Kepenų pažeidimai (intoksikacija, cirozė, kraujotakos sutrikimai), baltymų badas	Karbamido susidarymo kepenyse pažeidimas
Mechanizmai	Inkstų uždegimas, kraujotakos sutrikimai, šlapimo nutekėjimo sutrikimai	Nepakankamas azoto produktų išsiskyrimas su šlapimu
Pokyčiai organizme	Efektai- Organų ir sistemų, ypač nervų sistemos, funkcijos sutrikimas. Galbūt kepenų ar ureminės komos išsivystymas. Kompensavimo mechanizmai- Amidinacija ląstelėse, amoniogenezė inkstuose, azoto produktų išskyrimas alternatyviais būdais (per odą, gleivines, virškinimo traktą)

Šaltinis: Ovsyannikovas V.G. Patologinė fiziologija, tipiniai patologiniai procesai. Pamoka. Red. Rostovo universitetas, 1987. - 192 p.

Organizmo aprūpinimas baltymais iš kelių šaltinių lemia įvairią baltymų apykaitos sutrikimų etiologiją. Pastarasis gali būti pirminis arba antrinis.

Vienas is labiausiai dažnos priežastys Dažni baltymų apykaitos sutrikimai yra kiekybinis arba kokybinis baltymų trūkumaspirminis (egzogeninis) kilmės. Su tuo susiję defektai atsiranda dėl riboto egzogeninių baltymų suvartojimo visiško ar dalinio bado metu, mažos maistinių baltymų biologinės vertės, nepakeičiamų aminorūgščių (valino, izoleucino, leucino, lizino, metionino, treonino, triptofano, fenilalanino, histidino) trūkumo. , argininas).

Sergant kai kuriomis ligomis, baltymų apykaitos sutrikimai gali išsivystyti dėl baltymų produktų virškinimo ir pasisavinimo sutrikimo (sergant gastroenteritu, opiniu kolitu), padidėjus baltymų skaidymui audiniuose (streso metu, užkrečiamos ligos), padidėjęs endogeninių baltymų netekimas (su kraujo netekimu, nefroze, traumomis), sutrikusi baltymų sintezė (su hepatitu). Šie pažeidimai dažnai sukeliaantraeilis (endogeninis) baltymų trūkumas su būdingu neigiamu azoto balansu.

Esant ilgalaikiam baltymų trūkumui, staigiai sutrinka baltymų biosintezė įvairiuose organuose, o tai lemia patologinius viso metabolizmo pokyčius.

Baltymų trūkumas taip pat gali išsivystyti vartojant pakankamai baltymų iš maisto, tačiau sutrikus baltymų apykaitai.

Tai gali būti dėl:

• baltymų skilimo ir absorbcijos virškinimo trakte pažeidimas;
• sulėtinti aminorūgščių tiekimą organams ir audiniams;
• baltymų biosintezės pažeidimas; tarpinio aminorūgščių mainų pažeidimas;
• baltymų skilimo greičio pasikeitimas;
• baltymų apykaitos galutinių produktų susidarymo patologija.

Baltymų virškinimo ir pasisavinimo sutrikimai.

Virškinamajame trakte baltymai skaidomi veikiant proteolitiniams fermentams. Tuo pat metu, viena vertus, baltyminės medžiagos ir kiti azoto junginiai, sudarantys maistą, praranda savo specifines savybes, kita vertus, aminorūgštys susidaro iš baltymų, nuo nukleino rūgštys- nukleotidai ir kt. Absorbuojamos azoto turinčios mažos molekulinės masės medžiagos, susidarančios virškinant maistą arba esančios jame.

Yra pirminiai (su įvairiomis skrandžio ir žarnyno patologijos formomis - lėtiniu gastritu, pepsine opa, vėžiu) ir antriniais (funkciniais) epitelio sekrecijos ir absorbcijos funkcijos sutrikimais dėl skrandžio gleivinės edemos. ir žarnynas, sutrikęs baltymų virškinimas ir aminorūgščių pasisavinimas virškinimo trakte .

Pagrindinės nepakankamo baltymų virškinimo priežastys susideda iš kiekybinio druskos rūgšties ir fermentų sekrecijos sumažėjimo, sumažėjusio proteolitinių fermentų (pepsino, tripsino, chimotripsino) aktyvumo ir su tuo susijusio nepakankamo aminorūgščių susidarymo, sutrumpėjusio jų poveikio laiko (pagreičio). peristaltika). Taigi, susilpnėjus druskos rūgšties sekrecijai, mažėja skrandžio sulčių rūgštingumas, dėl to sumažėja maisto baltymų patinimas skrandyje ir susilpnėja pepsinogeno pavertimas jo aktyvia forma - pepsinu. Esant tokioms sąlygoms, dalis baltymų struktūrų nepakitusios būklės pereina iš skrandžio į dvylikapirštę žarną, o tai trukdo veikti tripsinui, chimotripsinui ir kitiems žarnyno proteolitiniams fermentams. Fermentų, skaidančių baltymus, trūkumas augalinės kilmės, veda prie javų baltymų (ryžių, kviečių ir kt.) netoleravimo ir celiakijos išsivystymo.

Nepakankamas laisvųjų aminorūgščių susidarymas iš maisto baltymų gali atsirasti, jei kasos sulčių patekimas į žarnyną yra ribotas (su pankreatitu, suspaudimu, latako užsikimšimu). Dėl kasos nepakankamumo atsiranda tripsino, chimotripsino, karboanhidrazės A, B ir kitų proteazių, veikiančių ilgas polipeptidines grandines arba skaidančių trumpus oligopeptidus, trūkumas, todėl sumažėja ertmės ar parietalinio virškinimo intensyvumas.

Nepakankamas virškinimo fermentų poveikis baltymams gali atsirasti dėl pagreitėjusio maisto masės prasiskverbimo per žarnyną su padidėjusia peristaltika (su enterokolitu) arba sumažėjus absorbcijos zonai (nedelsiant pašalinus reikšmingas plonosios žarnos dalis). Dėl to smarkiai sumažėja chimo turinio sąlyčio su enterocitų viršūniniu paviršiumi laikas, fermentinio skilimo procesai yra neužbaigti, taip pat aktyvi ir pasyvi absorbcija.

Aminorūgščių malabsorbcijos priežastys yra plonosios žarnos sienelės pažeidimas (gleivinės paburkimas, uždegimas) arba netolygus atskirų aminorūgščių pasisavinimas laiku. Tai veda prie aminorūgščių santykio kraujyje ir apskritai baltymų sintezės pažeidimo (nesubalansavimo), nes nepakeičiamos aminorūgštys turi būti tiekiamos į organizmą tam tikrais kiekiais ir santykiais. Dažniausiai trūksta metionino, triptofano, lizino ir kitų aminorūgščių.

Be bendrų aminorūgščių apykaitos sutrikimų pasireiškimų, gali būtispecifiniai sutrikimai susijęs su tam tikros aminorūgšties nebuvimu. Taigi lizino trūkumas (ypač besivystančiame organizme) stabdo augimą ir bendrą vystymąsi, mažina hemoglobino ir raudonųjų kraujo kūnelių kiekį kraujyje. Kai organizme trūksta triptofano, yra hipochrominė anemija. Trūkstant arginino, sutrinka spermatogenezė, o histidino – prie egzemos išsivystymo, augimo sulėtėjimo, hemoglobino sintezės slopinimo.

Be to, nepakankamas baltymų virškinimas viršutiniai skyriai Virškinimo trakto pažeidimą lydi padidėjęs jo nepilno skilimo produktų perėjimas į storąją žarną ir pagreitėjęs aminorūgščių skilimo procesas. Dėl to daugėja toksiškų aromatinių junginių (indolo, skatolio, fenolio, krezolio) susidarymo ir išsivysto bendras organizmo apsinuodijimas šiais skilimo produktais.

Sulėtėja aminorūgščių tiekimas organams ir audiniams.

Iš žarnyno absorbuojamos aminorūgštys patenka tiesiai į kraują ir iš dalies Limfinė sistema, atstovaujanti įvairių azotinių medžiagų, kurios vėliau dalyvauja visų tipų metabolizme, tiekimą. Įprastai iš žarnyno į kraują pasisavintos aminorūgštys kraujyje cirkuliuoja 5-10 minučių ir labai greitai pasisavinamos kepenyse bei iš dalies kituose organuose (inkstuose, širdyje, raumenyse). Padidėjęs šios kraujotakos laikas rodo audinių ir organų (pirmiausia kepenų) gebėjimo įsisavinti aminorūgštis pažeidimą.

Kadangi daugelis aminorūgščių yra pradinė medžiaga biogeniniams aminams susidaryti, jų susilaikymas kraujyje sudaro sąlygas atitinkamiems proteinogeniniams aminams kauptis audiniuose ir kraujyje bei pasireikšti. patogeninis veiksmasįvairiems organams ir sistemoms. Padidėjęs tirozino kiekis kraujyje prisideda prie tiramino, kuris dalyvauja piktybinės hipertenzijos patogenezėje, kaupimosi. Ilgalaikis histidino kiekio padidėjimas padidina histamino koncentraciją, o tai prisideda prie kraujotakos ir kapiliarų pralaidumo sutrikimo. Be to, aminorūgščių kiekio padidėjimas kraujyje pasireiškia padidėjusiu jų išsiskyrimu su šlapimu ir specialios medžiagų apykaitos sutrikimų formos - aminoacidurijos - susidarymu. Pastaroji gali būti bendroji, susijusi su kelių aminorūgščių koncentracijos padidėjimu kraujyje, arba selektyvinė – su kurios nors vienos aminorūgšties kiekio padidėjimu kraujyje.

Baltymų sintezės pažeidimas.

Baltymų struktūrų sintezė organizme yra pagrindinė baltymų apykaitos grandis. Net nedideli baltymų biosintezės specifiškumo pažeidimai gali sukelti gilius patologinius pokyčius organizme.

Tarp baltymų sintezės sutrikimų priežasčių svarbią vietą užima įvairaus pobūdžio maisto nepakankamumas (visiškas, nepilnas badavimas, nepakeičiamų aminorūgščių trūkumas maiste, nepakeičiamų aminorūgščių, patenkančių į organizmą, kiekybinių santykių pažeidimas). Jei, pavyzdžiui, triptofanas, lizinas ir valinas yra vienodais santykiais (1:1:1) audinio baltyme, o šios aminorūgštys tiekiamos su maisto baltymais santykiu (1:1:0,5), tada audiniai. Baltymų sintezė bus užtikrinta tik pusė. Jei ląstelėse nėra bent vienos iš 20 nepakeičiamų aminorūgščių, baltymų sintezė apskritai sustoja.

Baltymų sintezės greičio pažeidimas gali būti susijęs su atitinkamų genetinių struktūrų, kuriose vyksta ši sintezė, disfunkcija (DNR transkripcija, vertimas, replikacija). Genetinio aparato pažeidimai gali būti tiek paveldimi, tiek įgyti, atsirandantys dėl įvairių mutageninių veiksnių (jonizuojančiosios spinduliuotės, ultravioletinės spinduliuotės ir kt.). Kai kurie antibiotikai gali sutrikdyti baltymų sintezę. Taigi, genetinio kodo skaitymo klaidos gali atsirasti veikiant streptomicinui, neomicinui ir kai kuriems kitiems antibiotikams. Tetraciklinai slopina naujų aminorūgščių prisijungimą prie augančios polipeptidinės grandinės. Mitomicinas slopina baltymų sintezę dėl DNR alkilinimo (stiprių kovalentinių jungčių susidarymo tarp jos grandinių), užkertant kelią DNR grandinių skilimui.

Viena iš svarbių priežasčių, sukeliančių baltymų sintezės pažeidimą, gali būti šio proceso reguliavimo pažeidimas. Baltymų apykaitos intensyvumą ir kryptį reguliuoja nervų ir endokrininės sistemos, kurių veikimas greičiausiai yra jų įtakoje įvairioms fermentų sistemoms. Klinikinė ir eksperimentinė patirtis rodo, kad organams ir audiniams atsijungus nuo CNS lokaliai sutrinka medžiagų apykaitos procesai denervuotuose audiniuose, o CNS pažeidimas sukelia baltymų apykaitos sutrikimus. Pašalinus gyvūnų smegenų žievę, sumažėja baltymų sintezė.

Hipofizės augimo hormonas, lytiniai hormonai ir insulinas stimuliuoja baltymų sintezę. Galiausiai, baltymų sintezės patologijos priežastis gali būti baltymų biosintezėje dalyvaujančių ląstelių fermentinių sistemų aktyvumo pokytis. Ekstremaliais atvejais kalbame apie medžiagų apykaitos blokavimą, kuris yra molekulinio sutrikimo tipas, kuris yra kai kurių paveldimų ligų pagrindas.

Visų šių veiksnių veikimo rezultatas yra tiek atskirų baltymų, tiek viso baltymo sintezės greičio nutrūkimas arba sumažėjimas.

Paskirstyti kokybinius ir kiekybinius baltymų biosintezės pažeidimus. Apie. kokią reikšmę patogenezei turi kokybiniai baltymų biosintezės pokyčiai įvairių ligų, galima spręsti pagal kai kurių tipų anemijos pavyzdį su patologinių hemoglobinų atsiradimu. Tik vieną aminorūgšties likutį (glutaminą) hemoglobino molekulėje pakeitus valinu, susergama sunkia liga – pjautuvine anemija.

Ypač įdomūs kiekybiniai baltymų biosintezės pokyčiai organuose ir kraujyje, lemiantys atskirų baltymų frakcijų santykio pasikeitimą kraujo serume – disproteinemiją. Yra dvi disproteinemijos formos: hiperproteinemija (visų ar tam tikrų rūšių baltymų kiekio padidėjimas) ir hipoproteinemija (visų ar tam tikrų baltymų kiekio sumažėjimas). Taigi, daugelį kepenų ligų (cirozės, hepatito), inkstų (nefrito, nefrozės) lydi ryškus albuminų kiekio sumažėjimas. Dėl daugelio infekcinių ligų, kurias lydi dideli uždegiminiai procesai, padidėja γ-globulinų kiekis.

Disproteinemijos vystymąsi, kaip taisyklė, lydi rimti organizmo homeostazės pokyčiai (onkotinio slėgio, vandens apykaitos pažeidimas). Žymiai sumažėjus baltymų, ypač albumino ir γ-globulinų, sintezei, smarkiai sumažėja organizmo atsparumas infekcijai, sumažėja imunologinis atsparumas. Hipoproteinemijos reikšmę hipoalbuminemijos forma lemia ir tai, kad albuminas su įvairiomis medžiagomis sudaro daugiau ar mažiau stabilius kompleksus, užtikrindamas jų transportavimą tarp įvairių organų ir transportavimą per ląstelių membranas, dalyvaujant specifiniams receptoriams. Yra žinoma, kad geležies ir vario druskos (ypač toksiškos organizmui) sunkiai tirpsta esant kraujo serumo pH ir jų transportavimas įmanomas tik kompleksų pavidalu su specifiniais serumo baltymais (transferinu ir ceruloplazminu), o tai apsaugo nuo apsinuodijimo šiomis druskomis. Maždaug pusė kalcio pasilieka kraujyje susijungusio su serumo albuminu. Tuo pačiu metu kraujyje nusistovi tam tikra dinaminė pusiausvyra tarp surištos kalcio formos ir jo jonizuotų junginių.

Sergant visomis ligomis, kurias lydi sumažėjęs albumino kiekis (inkstų liga), susilpnėja ir gebėjimas reguliuoti jonizuoto kalcio koncentraciją kraujyje. Be to, albuminai yra kai kurių angliavandenių apykaitos komponentų (glikoproteinų) ir pagrindiniai laisvųjų (neesterifikuotų) nešėjai. riebalų rūgštys, daug hormonų.

Pažeidus kepenis ir inkstus, organizme pradeda sintetinti kai kurie ūmūs ir lėtiniai uždegiminiai procesai (reumatas, infekcinis miokarditas, pneumonija), ypatingi pakitusių savybių ar neįprasti normai baltymai. Klasikinis ligų, kurias sukelia patologinių baltymų buvimas, pavyzdys yra ligos, susijusios su patologiniu hemoglobino buvimu (hemoglobinozė), kraujo krešėjimo sutrikimai su patologinių fibrinogenų atsiradimu. Neįprasti kraujo baltymai apima krioglobulinus, kurie gali nusodinti žemesnėje nei 37 ° C temperatūroje, o tai sukelia trombozę. Jų atsiradimą lydi nefrozė, kepenų cirozė ir kitos ligos.

Tarpinės baltymų apykaitos patologija (aminorūgščių apykaitos pažeidimas).

Pagrindiniai tarpinio baltymų metabolizmo būdai yra transamininimo, deamininimo, amidinimo, dekarboksilinimo, remetilinimo ir resulfonavimo reakcijos.

Transaminacijos reakcija, kaip pagrindinis naujų aminorūgščių susidarymo šaltinis, užima pagrindinę vietą tarpinėje baltymų apykaitoje.

Transaminacijos pažeidimas gali atsirasti dėl vitamino B 6 trūkumo organizme. Taip yra dėl to, kad vitamino B 6 fosforilinta forma – fosfopiridoksalis – yra aktyvi transaminazių grupė – specifiniai fermentai, skirti transaminavimui tarp amino ir keto rūgščių. Nėštumas, ilgalaikis sulfonamidų vartojimas slopina vitamino B 6 sintezę ir gali sutrikdyti aminorūgščių metabolizmą.

patologinė amplifikacija Transaminacijos reakcijos galimos esant kepenų pažeidimui ir insulino trūkumui, kai žymiai padidėja laisvųjų aminorūgščių kiekis. Galiausiai, transaminazių aktyvumo sumažėjimas gali atsirasti dėl transaminazių aktyvumo slopinimo dėl šių fermentų sintezės pažeidimo (baltymų bado metu) arba pažeidžiant jų aktyvumo reguliavimą tam tikrais hormonais. Taigi tirozinas (nepakeičiama aminorūgštis), gaunamas su maisto baltymais ir susidaro iš fenilalanino, kepenyse iš dalies oksiduojamas iki fumaro ir acetoacto rūgščių. Tačiau ši tirozino oksidacija įvyksta tik pakartotinai amplifikavus α-ketoglutaro rūgštimi. Sumažėjus baltymų kiekiui, tirozino transaminacija pastebimai susilpnėja, dėl to sutrinka jo oksidacija, o tai padidina tirozino kiekį kraujyje. Tirozino kaupimasis kraujyje ir jo išsiskyrimas su šlapimu taip pat gali būti susijęs su paveldimu tirozino aminotransferazės defektu. Klinikinė būklė, atsirandanti dėl šių sutrikimų, vadinama tirozinoze. Šiai ligai būdinga kepenų cirozė, į rachitą panašūs kaulų pokyčiai, kraujavimas, inkstų kanalėlių pažeidimai.

Aminorūgščių transaminacijos procesai yra glaudžiai susiję su procesaisoksidacinis deamininimas . kurio metu vyksta fermentinis amoniako skilimas iš aminorūgščių. Deaminacija lemia galutinių baltymų apykaitos produktų susidarymą ir aminorūgščių patekimą į energijos apykaitą. Deaminacija gali susilpnėti dėl audinių oksidacinių procesų pažeidimo (hipoksija, hipovitaminozė C, PP, B 2). Tačiau ryškiausias deaminacijos pažeidimas įvyksta, kai sumažėja aminooksidazių aktyvumas dėl susilpnėjusios jų sintezės (difuzinis kepenų pažeidimas, baltymų trūkumas), arba dėl santykinio jų aktyvumo nepakankamumo (padidėjus jų kiekiui). laisvųjų amino rūgščių kiekis kraujyje). Dėl aminorūgščių oksidacinio deamininimo pažeidimo susilpnėja karbamido susidarymas, padidėja aminorūgščių koncentracija ir padidėja jų išsiskyrimas su šlapimu (aminoacidurija).

Tarpinis keitimasis daugeliu aminorūgščių vyksta ne tik transamininimo ir oksidacinio deamininimo forma, bet ir jųdekarboksilinimas (CO 2 praradimas iš karboksilo grupės), susidarant atitinkamiems aminams, vadinamiems "biogeniniais aminais". Taigi, kai histidinas dekarboksilinamas, susidaro histaminas, tirozinas - tiraminas, 5-hidroksitriptofanas - serotoninas ir kt. Visi šie aminai yra biologiškai aktyvūs ir turi ryškų farmakologinį poveikį kraujagyslėms. Jei paprastai jie susidaro nedideliais kiekiais ir gana greitai sunaikinami, tada, pažeidžiant dekarboksilinimą, susidaro sąlygos atitinkamiems aminams kauptis audiniuose ir kraujyje bei pasireikšti jų toksiniam poveikiui. Dekarboksilinimo proceso pažeidimo priežastys gali būti dekarboksilazių aktyvumo padidėjimas, aminooksidazių aktyvumo slopinimas ir aminų prisijungimo prie baltymų pažeidimas.

Baltymų skilimo greičio pasikeitimas.

Kūno baltymai nuolat yra dinamiškoje būsenoje: vyksta nuolatinio irimo ir biosintezės procese. Šio mobiliojo balanso įgyvendinimui būtinų sąlygų pažeidimas taip pat gali sukelti bendro baltymų trūkumo vystymąsi.

Paprastai skirtingų baltymų pusinės eliminacijos laikas svyruoja nuo kelių valandų iki kelių dienų. Taigi biologinis laikas, per kurį žmogaus serumo albumino kiekis sumažėja perpus, yra apie 15 dienų. Šio laikotarpio vertė labai priklauso nuo baltymų kiekio maiste: sumažėjus laikant baltymus, jis didėja, o padidėjus – mažėja.

Pastebimas reikšmingas audinių ir kraujo baltymų skilimo greičio padidėjimas, kai padidėja kūno temperatūra, dideli uždegiminiai procesai, sunkūs sužalojimai, hipoksija, piktybiniai navikai, kurie yra susiję arba su bakterijų toksinų veikimu (infekcijos atveju). arba žymiai padidėjus proteolitinių kraujo fermentų aktyvumui (hipoksijos metu). ), arba toksinis audinių skilimo produktų poveikis (susižeidimų atveju). Daugeliu atvejų baltymų skilimo pagreitį lydi neigiamo azoto balanso vystymasis organizme dėl baltymų skilimo procesų vyravimo prieš jų biosintezę.

Paskutinio baltymų apykaitos etapo patologija.

Pagrindiniai galutiniai baltymų apykaitos produktai yra amoniakas ir karbamidas. Paskutinio baltymų apykaitos etapo patologija gali pasireikšti galutinių produktų susidarymo arba jų išsiskyrimo pažeidimu.

Ryžiai. 9.3. Sutrikusios karbamido sintezės schema

Amoniako surišimas kūno audiniuose turi didelę fiziologinę reikšmę, nes amoniakas daro toksinį poveikį pirmiausia centrinei nervų sistemai, sukeldamas staigų jos sužadinimą. Sveiko žmogaus kraujyje jo koncentracija neviršija 517 µmol/L. Amoniakas surišamas ir neutralizuojamas naudojant du mechanizmus: kepenysekarbamido susidarymas, o kituose audiniuose – į glutamo rūgštį pridedant amoniako (amininant) suglutamino susidarymas .

Pagrindinis amoniako surišimo mechanizmas yra karbamido susidarymo procesas citrulino-arginino-nornitino cikle (9.3 pav.).

Karbamido susidarymo sutrikimai gali atsirasti dėl sumažėjusio šiame procese dalyvaujančių fermentų sistemų aktyvumo (sergant hepatitu, kepenų ciroze), dėl bendro baltymų trūkumo. Pažeidus karbamido susidarymą kraujyje ir audiniuose, kaupiasi amoniakas ir padidėja laisvųjų aminorūgščių koncentracija, o tai lydi vystymasis.hiperazotemija . Sergant sunkiomis hepatito ir kepenų cirozės formomis, kai smarkiai sutrinka jo karbamido formavimo funkcija, ryškusapsinuodijimas amoniaku (sutrikusi centrinės nervų sistemos veikla, išsivystant koma).

Karbamido susidarymo pažeidimo pagrindas gali būti paveldimi fermentų veiklos defektai. Taigi, amoniako koncentracijos (ammonemija) padidėjimas kraujyje gali būti susijęs su karbamilfosfato sintetazės ir ornitino karbomoiltransferazės blokavimu. katalizuojantis amoniako surišimą ir ornitino susidarymą. Esant paveldimam arginino sukcinato sintetazės defektui, citrulino koncentracija kraujyje smarkiai padidėja, todėl citrulinas išsiskiria su šlapimu (iki 15 g per parą), t.y. vystosicitrullinurija .

Kituose organuose ir audiniuose (raumenyse, nerviniame audinyje) reakcijos metu jungiasi amoniakasamidavimas prie karboksilo grupės pridedant laisvųjų dikarboksilo aminorūgščių. Pagrindinis substratas yra glutamo rūgštis. Amidinimo proceso pažeidimas gali atsirasti sumažėjus fermentų sistemų, užtikrinančių reakciją (glutaminazės), aktyvumui arba dėl intensyvaus amoniako susidarymo tokiu kiekiu, kuris viršija jo surišimo galimybes.

Kitas galutinis baltymų apykaitos produktas, susidarantis oksiduojantis kreatinui (raumenų azotinei medžiagai), yrakreatinino . Normalus paros kreatinino kiekis šlapime yra apie 1-2 g.

Kreatinurija - kreatinino kiekio padidėjimas šlapime - stebimas nėščioms moterims ir vaikams intensyvaus augimo laikotarpiu.

Su badu, avitaminoze E, karščiuojant užkrečiamos ligos, tirotoksikozė ir kitos ligos, kurių metu pastebimi medžiagų apykaitos sutrikimai raumenyse, kreatinurija rodo kreatino metabolizmo pažeidimą.

Kita dažna paskutinės baltymų apykaitos stadijos sutrikimo formapažeidžiant išskyrimągalutiniai baltymų apykaitos produktai inkstų patologijoje. Sergant nefritu, karbamidas ir kiti azoto produktai išlieka kraujyje, liekamasis azotas didėja ir vystosi.hiperazotemija. Ypatingas azoto metabolitų išsiskyrimo sutrikimo laipsnis yrauremija.

Tuo pačiu metu pažeidžiant kepenis ir inkstus, pažeidžiamas galutinių baltymų metabolizmo produktų susidarymas ir išsiskyrimas.

Kartu su bendri pažeidimai baltymų apykaita su baltymų trūkumu gali atsirasti irspecifiniai sutrikimai keičiantis atskiromis aminorūgštimis. Pavyzdžiui, esant baltymų trūkumui, fermentų, dalyvaujančių histidino oksidacijoje, funkcija smarkiai susilpnėja, o histidino dekarboksilazės funkcija, dėl kurios iš histidino susidaro histaminas, ne tik nenukenčia, bet ir priešingai, didėja. Tai reiškia, kad žymiai padidėja histamino susidarymas ir kaupimasis organizme. Būklei būdingi odos pažeidimai, sutrikusi širdies veikla ir virškinamojo trakto veikla.

Ypatingą reikšmę medicinos praktikai turipaveldima aminoacidopatija , kurių skaičius šiandien yra apie 60 skirtingų nozologinių formų. Pagal paveldėjimo tipą beveik visi jie yra autosominiai recesyviniai. Patogenezė atsiranda dėl vieno ar kito fermento, katabolizuojančio ir anabolizuojančio aminorūgštis, nepakankamumo. Dažnas biocheminis aminoaiidopatijos požymis yra audinių acidozė ir aminoacidurija. Dažniausi paveldimi medžiagų apykaitos defektai yra keturių tipų fermentopatijos, kurios yra tarpusavyje susijusios bendru aminorūgščių metabolizmo keliu: fenilketonurija, tirozinemija, albinizmas, alkaptonurija.