Mišični relaksanti: razvrstitev, mehanizem delovanja, pripravki. Nevromuskularna blokada

Tako dobro, kot . Zgodovina uporabe mišičnih relaksantov v svetovni praksi
Razvrstitev zdravil, ki se uporabljajo v anesteziologiji ( in , in )

Razvrstitev mišičnih relaksantov

Sodobna klasifikacija mišičnih relaksantov temelji na mehanizmu delovanja in trajanju kliničnega učinka.
Razvrstitev mišični relaksanti trajanje delovanja:

1. Dolgo delujoči mišični relaksanti (več kot 50 minut):

1. Srednjedelujoči mišični relaksanti (20-50 minut): ,

1. Mišični relaksanti kratko delovanje(15–20 min):

1. Ultrakratkodelujoči mišični relaksanti (manj kot 10 minut):

Razvrstitev mišičnih relaksantov glede na mehanizem delovanja (možnost prekinitve refleksni lok na nevromuskularnem stiku):

1. Depolarizirajoče mišični relaksanti (povzročijo podaljšanje faze depolarizacije z nekaj milisekund na 5-6 minut ali več):
2. Nedepolarizirajoče mišični relaksanti (preprečujejo nastanek faze depolarizacije):

Klinična uporaba mišičnih relaksantov v anesteziologiji

Klinična uporaba mišičnih relaksantov v veliki meri odvisno od usposobljenosti anesteziologa. Trenutno imajo v splošni kirurgiji prednost mišični relaksanti srednjega in kratkega delovanja zaradi njihove visoke obvladljivosti in predvidljivosti kliničnega učinka. Klinični uporaba arduana (dolgodelujoči mišični relaksant) vsako leto upadajoča .

Za intubacijo sapnika v načrtovani klinični situaciji se uporabljajo vsi zgoraj navedeni mišični relaksanti. Če pa je predvidena tehnično zahtevna intubacija sapnika (), je bolje uporabiti ultrakratkodelujoči mišični relaksant (). Kombinacija esmerona in njegovega selektiva lahko nadomesti listenone.

Nimbex

Nimbex(Nimbex; cisatrakurijev besilat; cisatrakurijev besilat) - nedepolarizirajoče mišični relaksant srednje trajanje dejanja. Po začetnem odmerku 0,1–0,15 mg/kg mioplegija se pojavi med 2–5 min , lahko izvedemo intubacijo sapnika pri 2-3 minutah . Trajanje kliničnega učinka se ohrani 45–55 min . Za vzdrževanje mioplegije se priporoča frakcijska terapija. dajanje nimbeksa 0,02–0,05 mg/kg ali infuzijo 1–2 mcg/kg/min . Ponavljajo se bolusni odmerki nimbeksa zagotoviti klinično učinkovito mioplegijo za 20–30 min.
Pomembno je omeniti, da glavni del nimbeksa (približno 80%) podvržen spontani biorazgradnji z mehanizmom samouničenja na neencimski način ( Hofmannova izločitev ), 20 % nespremenjenega mišičnega relaksanta pa se izloči z urinom.

Esmeron

Esmeron (Esmeron; rokuronijev bromid; rokuronijev bromid) - povprečno trajanje delovanja . Po standardnem uvodnem odmerku 0,6 mg/kg udobne razmere za intubacijo sapnika se pojavi po 1 minuti, trajanje delovanja je 30–40 min . Za kratkotrajne ambulantne operacije v odmerkih 0,3–0,45 mg/kg rokuronijev bromid povzroči pojav mioplegije v 2 minutah, klinično trajanje pa je povprečno 14 in 20 min oz. Povečanje indukcijskega odmerka na 0,9–1 mg/kg omogoča izvedbo intubacije sapnika v 45–60 s , vendar to vodi v podaljšanje kliničnega trajanja dejanja pred 50–70 min . Uporaba te metodološke tehnike je priporočljiva le v primerih, ko je predvideno trajanje operacije presega 40 minut . Po imenovanju začetnega odmerka esmerona je možno nadaljnje vzdrževanje mioplegije z diskretnim dajanjem zdravila v odmerku 0,15–0,3 mg/kg vsakih 15-20 minut, odvisno od vrste, trajanja anestezije in operacije. Infuzijska taktika uporaba esmerona po stopnji 5–12 mcg/kg/min upravičeni za dolgotrajne kirurške posege.

Največ jih ima Esmeron hiter čas vseh nedepolarizirajočih mišičnih relaksantov, ki so trenutno na voljo. Največji učinek odmerka 0,25-0,5 mg / kg v mišicah grla se razvije po 1,5 minutah.

Trakrium

Trakrium(Tracrium; atrakurijski besilat; atrakurijev besilat) - nedepolarizirajoči mišični relaksant srednje trajanje dejanja. Za intubacijo sapnika priporočeni odmerek je 0,5–0,6 mg/kg . mioplegija se pojavi kasneje 2–2,5 min , medtem ko trajanje kliničnega učinka ne presega 30–35 min . Nadalje vzdrževanje mioplegije mogoče s pomočjo delnih injekcij zdravila v odmerku 0,1–0,2 mg/kg vsakih 15–30 minut ali kot infuzijo s hitrostjo 5–9 mcg/kg/min . Trajanje okrevanja ni odvisno od trajanja infuzije ali večkratnost vnosa trakriuma . Globina in trajanje mioplegije se lahko poveča z respiratorno in presnovno acidozo, hipotermijo. Nasprotni učinek opazimo pri respiratorni in presnovni alkalozi. Farmakokinetični profil zdravila Trakrium je praktično se ne spremeni z okvarjenim delovanjem jeter in ledvic zato pri tej kategoriji bolnikov odmerka zdravila ni treba prilagajati. Trakrium praktično ne vpliva neposredno na srčno-žilni sistem . Spremembe hemodinamičnih parametrov pri uporabi tega mišičnega relaksanta so posledica njegovih histaminogenih lastnosti. Poleg tega učinek trakriuma na sproščanje histamina lahko povzroči bronhospazem .

Zelo pomembno da se izločanje trakriuma izvaja na dva načina: 45 % spontana Hofmannova biorazgradnja , del zdravila presnavljajo pljučne esteraze. Ledvično izločanje pri bolnikih brez hepatorenalne patologije lahko doseže 40%.

Mivacron

Mivacron(mivacron; mivakurijev klorid; mivakurijev klorid) - nedepolarizirajoče kratko delujoči mišični relaksant . Priporočeni odmerki za intubacijo sapnika pri odraslih bolnikih so 0,15–0,25 mg/kg . Klinični učinek se razvije v 2-3 minutah in traja 15-20 minut. Vzdrževanje mioplegije med anestezijo se izvaja delno glede na 0,05–0,1 mg/kg vsakih 15 minut oz infuzijo v odmerku 3–15 mcg/kg/min . Čas za doseganje največjega učinka je odvisen od odmerka in starosti bolnika in je: pri odraslih 2-5 minut z uvedbo 0,1-0,25 mg / kg in pri bolnikih z jetrno in ledvično insuficienco 2–2,5 minute po dajanju 0,15 mg/kg pri bolnikih starejši od 68 let - 5 minut po dajanju 0,1 mg/kg. Klinično trajanje delovanja mivakrona je 2-krat krajše od trakriuma. Čas okrevanja nevromuskularne prevodnosti dvakrat manj kot kateri koli mišični relaksant srednje dolgo delovanje (nimbex, esmeron, trakrium), ni odvisno od odmerka ali trajanja intravenske infuzije. Ponavljajoče se dajanje vzdrževalnih odmerkov ne vodi do razvoja tahifilaksije. neželeni učinki zdravila Mivacron , kot so hipotenzija, tahikardija, eritem, urtikarija in bronhospazem, so posledica njegovih histaminogenih lastnosti.

Arduan

Arduan(Arduan; pipekuronijev bromid; pipekuronijev bromid) - dolgodelujoči nedepolarizirajoči mišični relaksant.

Po začetnem odmerku arduana 0,07–0,1 mg/kg intubacijo sapnika lahko izvedemo v 3-4 minutah. Za nadaljne ohranjanje mišične relaksacije priporočljivo je uporabljati odmerke 25-30% prvotnega (0,01-0,015 mg / kg), kar omogoča nadaljujte z delovanjem arduana do 30-40 minut .
Trenutno arduan se vedno manj uporablja v anestezijski praksi zaradi kompleksne predvidljivosti kliničnega učinka in posledično pogoste potrebe po dekurarizaciji v fazi prebujanja pacienta.

Poslušaj

Poslušaj(suksametonijev klorid; listenon; suksametonijev klorid) - depolarizirajoče kratko delujoči mišični relaksant . Po uvodu poslušaj v odmerku 1–1,5 mg/kg ustvarjeni so udobni pogoji za intubacijo sapnika v 1 minuti in nadaljujte 4–6 min .

Listenon se redko uporablja v elektivni anesteziologiji. , glede na veliko število stranski učinki kot so hiperkaliemija, hipersalivacija, povečan intragastrični tlak, anafilaktične reakcije, pooperativna mialgija, maligna hipertermija itd. listenone ostaja nepogrešljiv v nujna anesteziologija in oživljanje.

Neželeni učinki mišičnih relaksantov

Mišični relaksanti imajo pomembno vlogo v frekvenci neželeni učinki med splošno anestezijo. Varnostni odbor zdravila UK je poročal o tem 10% neželeni učinki zdravil in 7 % smrti povezana z mišičnimi relaksanti . Ocenjena je pogostnost anafilaktičnih in anafilaktoidnih reakcij, ki se razvijejo med anestezijo od 1:1000 do 1:25000 anestezija, z smrtnost 5% . Na podlagi retrospektivne študije v Francija v 2000-ih ugotovili, da najbolj pogosti vzroki anafilaksa so mišični relaksanti (58%) , lateks (16 %) in antibiotiki (15 %).
V zadnjem času je zanimanje veliko možnost uporabesugamadeks poleg standardov zdravljenje anafilaksije povzročil Esmeron. To je spodbudila hipoteza, da ciklohektrin-sugamadeks inkapsulira rokuronij in tako moti interakcijo alergenih skupin rokuronija z IgE, mastociti in bazofili. Molekularni modeli in eksperimenti in vivo , ampak, ni potrjeno ta teorija. Sagamadeks sam izkazuje anafilaksijo in je trenutno ni priporočljivo pri zdravljenju anafilaksije zaradi rokuronija.

Antagonisti mišičnih relaksansov v anesteziologiji

Antagonisti mišičnih relaksantov - prozerin in brydan ki se med seboj razlikujejo po mehanizmu delovanja.
proserin - zaviralec holinesteraze (zdravilo proti holinesterazi), prispeva k povečanju razpolovne dobe acetilholina, kar vodi do kopičenja tega mediatorja v vseh holinergičnih sinapsah in ponovne vzpostavitve nevromuskularne prevodnosti.
Bridan - modificiran gama-ciklodestrin, ki se selektivno veže na molekule aminosteroidnih mišičnih relaksantov in tvori stabilen neaktiven kompleks sugamadeksa + mišični relaksant. Posledično se zmanjša koncentracija mišičnega relaksanta v krvi, nato pa v nevromuskularni sinapsi in pride do hitrega obnavljanja živčno-mišičnega prevoda. Za razliko od antiholinesteraznih zdravil, sugamadeks ne vpliva na holinergično aktivnost.

Sprostitev skeletnih mišic lahko povzročijo regionalna anestezija, visoki odmerki inhalacijskih anestetikov in živčno-mišični blokatorji (njihovo splošno ime je mišični relaksanti). Leta 1942 je Harold Griffith objavil rezultate uporabe prečiščenega izvlečka kurare (strup, ki so ga južnoameriški Indijanci uporabljali na konicah puščic) za anestezijo. Mišični relaksanti so hitro postali sestavni del arzenala zdravil anesteziologa. Kot je opozoril Griffith, mišični relaksanti povzročijo sprostitev skeletnih mišic, ne anestezije. Z drugimi besedami, mišični relaksanti ne povzročajo izgube zavesti, amnezije in analgezije. V tem poglavju so opisani principi živčnomišičnega prenosa in predstavljeni mehanizmi delovanja, zgradba, poti izločanja, odmerki in neželeni učinki nekaterih mišičnih relaksantov.

^ nevromuskularni prenos

Mesto, kjer motorični nevron pride v stik z mišično celico, se imenuje nevromuskularna sinapsa(slika 9-1). Celični membrani motoričnega nevrona in mišične celice sta ločeni z ozko režo (20 nm) - sinaptična špranja. Ko akcijski potencial depolarizira terminal motoričnega nevrona, kalcijevi ioni vstopijo v citoplazmo živca od zunaj, kar povzroči fuzijo sinaptični vezikli s presinaptično terminalno membrano in sproščanje acetilholina, ki ga vsebujejo, v sinaptično špranjo.

riž. 9-1. nevromuskularni spoj

Molekule acetilholina difundirajo skozi sinaptično špranjo in medsebojno delujejo z holinergični receptorji, občutljivi na nikotin(n-holinergični receptorji) specializiranega dela membrane mišične celice - končna plošča skeletne mišice.

Vsak holinergični receptor je sestavljen iz petih beljakovinskih podenot, od katerih sta dve (α-podenoti) enaki in lahko vežeta molekule acetilholina (ena α-podenota – eno vezavno mesto). Če sta obe vezavni mesti zasedeni z dvema molekulama acetilholina, se spremeni konformacija podenot, kar vodi do kratkotrajnega (za 1 ms) odprtja ionskega kanala, ki poteka skozi debelino receptorja (slika 9-2 ).

Skozi odprt kanal začnejo teči kationi (natrij in kalcij - od zunaj v celico, kalij - iz celice navzven), kar povzroči pojav potencial končne plošče. Vsebina enega sinaptičnega vezikla – kvantum acetilholina – povzroči potencial miniaturne končne plošče(1 kvant - 10.000 molekul acetilholina). Če acetilholin zasede dovolj receptorjev, postane skupni potencial končne plošče dovolj močan, da depolarizira postsinaptično membrano okoli sinapse. Natrijevi kanali v tem delu membrane mišične celice se odprejo pod vplivom potencialne razlike (v nasprotju s kanali v receptorjih končne plošče, ki se odprejo pri interakciji z acetilholinom). nastajajoče akcijski potencialširi vzdolž membrane mišične celice in sistema T-tubulov, kar povzroči odpiranje natrijevih kanalčkov in sproščanje kalcijevih ionov iz cistern sarkoplazemskega retikuluma. Sproščeni kalcij posreduje medsebojno delovanje kontraktilnih proteinov aktina in miozina, kar vodi do kontrakcije mišičnega vlakna. Količina sproščenega acetilholina običajno močno presega minimum, potreben za razvoj akcijskega potenciala. Nekatere bolezni motijo ​​proces živčno-mišičnega prenosa: pri miasteničnem Eaton-Lambertovem sindromu se sproščajo nezadostne količine acetilholina, pri miasteniji gravis (miastenija gravitacija) zmanjšano število holinergičnih receptorjev.

Substratno specifičen encim acetilholinesteraza hitro hidrolizira acetilholin v ocetno kislino in holin. Molekule tega encima (imenovanega tudi specifična oz res, holinesteraza) fiksiran na končni plošči v neposredni bližini holinergičnih receptorjev. Končno se ionski kanali zaprejo, kar povzroči repolarizacijo končne plošče. Ko se širjenje akcijskega potenciala ustavi, se zaprejo tudi ionski kanalčki v membrani mišičnega vlakna. Kalcij teče nazaj v sarkoplazemski retikulum in mišično vlakno se sprosti.

riž. 9-2. Vezava acetilholina na receptor končne plošče skeletne mišice odpre kanal in inducira ionski tok

^ Depolarizirajoči in nedepolarizirajoči blok

Mišični relaksanti so razdeljeni v dva razreda: depolarizirajoče in nedepolarizirajoče (Tabela 9-1). Ta podrazdelitev odraža razlike v mehanizmu delovanja, kot odgovor na stimulacijo perifernih živcev in v poznejšo obnovo nevromuskularnega prevajanja.

^ Mehanizem delovanja

Depolarizirajoči mišični relaksanti strukturo, ki spominja na acetilholin, sodelujejo z n-holinergičnimi receptorji in povzročijo akcijski potencial mišične celice. Vendar, za razliko od acetilholina, depolarizirajoči mišični relaksanti ni hidroliziran acetilholinesteraze, njihova koncentracija v sinaptični špranji pa se dolgo ne zmanjša, kar povzroči podaljšano depolarizacijo terminalne lamine.

Dolgotrajna depolarizacija končne plošče povzroči sprostitev mišic. Mišična relaksacija se pojavi na naslednji način: kot smo že omenili, lahko močan potencial končne plošče depolarizira postsinaptično membrano okoli sinapse. Kasnejše odprtje natrijevih kanalčkov pa je kratkotrajno. Po začetnem vzbujanju in odprtju se kanalčki zaprejo. Poleg tega se natrijevi kanali ne morejo ponovno odpreti, dokler ne pride do končne laminarne repolarizacije. Po drugi strani pa je repolarizacija končne plošče nemogoča, dokler je depolarizirajoči mišični relaksant povezan s holinergičnimi receptorji. Ker so kanali v membrani okoli sinapse zaprti, akcijski potencial usahne in membrana mišične celice se repolarizira, kar povzroči sprostitev mišic. Ta blokada živčnomišičnega prevajanja se imenuje I faza depolarizirajočega bloka.

^ TABELA 9-1. Depolarizirajoče in

Depolarizirajoči mišični relaksanti	Nedepolarizirajoči mišični relaksanti
kratko delovanje	Dolgotrajno delovanje
sukcinilholin	tubokurarin
Dekametonij	metokurin
	Doksakurij
	pankuronij
	pipekuronij
	Gallamin
	srednje trajanje
	Atrakurij
	Vekuronij
	Rokuronij
	kratko delovanje
	Mivakurij

Nedepolarizirajoči mišični relaksanti se prav tako vežejo na holinergične receptorje, vendar to ne vodi do konformacijskih sprememb, ki povzročijo odprtje kanala. Ker v tem primeru acetilholin ne deluje z receptorji, se potencial končne plošče ne pojavi.

^ Torej depolarizirajoči mišični relaksanti delujejo kot agonisti holinergičnih receptorjev, nedepolarizirajoči pa kot konkurenčni antagonisti. Ta osnovna razlika v mehanizmu delovanja pojasnjuje razliko v vplivu zdravil na telo pri nekaterih boleznih. Na primer, kronično zmanjšanje sproščanja acetilholina (s travmatično denervacijo mišic) stimulira kompenzacijsko povečanje holinergičnih receptorjev na končnih ploščah skeletnih mišic. To potencira učinek depolarizirajočih mišičnih relaksantov (up-regulacija – več receptorjev je depolariziranih), vendar oslabi učinek nedepolarizirajočih mišičnih relaksantov (potrebno je blokirati več receptorjev). Zmanjšanje števila holinergičnih receptorjev (na primer znižana regulacija pri miasteniji gravis), nasprotno, oslabi učinek depolarizirajočih mišičnih relaksantov in okrepi učinek nedepolarizirajočih.

^ Odziv na stimulacijo periferni živec

Spremljanje nevromuskularnega prenosa s stimulacijo perifernega živca in beleženjem sproženega mišičnega odziva je bilo obravnavano v pogl. 6. Za stimulacijo se uporabljajo električni supramaksimalni impulzi kvadratne oblike. Široko se uporabljajo štirje načini stimulacije. Tetanična stimulacija: neprekinjen niz impulzov s frekvenco 50-100 Hz, ki se izvajajo 5 s.

^ Posamezni dražljaj: en impulz s trajanjem 0,2 mc.

Serija štirih impulzov (angleško ime - train of four, skrajšano TOF; v nadaljevanju bo uporabljen splošno sprejeti izraz "TOF mode"): serija štirih impulzov s trajanjem 0,2 mc vsak, uporabljenih 2 s (frekvenca 2 Hz).

^ Stimulacija v načinu dvojne bliskavice

(ADV): serija treh kratkih (0,2 mc) impulzov z intervalom 20 mc (frekvenca 50 Hz), nato pavza dolžine 750 mc, po kateri se ponovita dva (RTDV 3.2) ali trije (RTDV 3.3) impulzi, podobno kot pri začetni (slika 6-35).

dušenje, t.j. postopno zmanjšanje izzvanega mišičnega odziva s podaljšano ali ponavljajočo se živčno stimulacijo, značilno za delovanje nedepolarizirajočih mišičnih relaksantov (tabela 9-2). Oslabitev je razložena z dejstvom, da nedepolarizirajoči mišični relaksanti zmanjšajo količino razpoložljivega acetilholina, ki se lahko sprosti ob živčni stimulaciji (blokada mobilizacije acetilholina). Popolna obnova nevromuskularne prevodnosti je jasno povezana z odsotnostjo oslabitve. Ker je oslabitev bolje zaznana s tetanično stimulacijo in dvojno bliskovito stimulacijo kot s TOF in ponavljajočimi se posameznimi dražljaji, je za oceno uporabnosti ponovne vzpostavitve nevromuskularnega prevajanja na koncu anestezije bolje uporabiti prva dva načina.

Sposobnost tetanične stimulacije, da poveča odziv na en impulz, se imenuje posttetanično olajšanje. Posttetanično olajšanje je lahko posledica kompenzacijskega povečanja mobilizacije acetilholina po tetanični stimulaciji.

V nasprotju z nedepolarizacijskim blokom za

Faza I depolarizacijskega bloka je med tetanično stimulacijo in v načinu TOF nenavadno oslabljena, posttetanično olajšanje pa ne nastopi. Če pa je odmerek depolarizirajočega mišičnega relaksanta previsok, se kakovost bloka spremeni – začne spominjati na nedepolarizirajočega. Ta pojav je dobil ime

Faza II depolarizacijskega bloka in jo je mogoče razložiti z ionskimi in konformacijskimi spremembami, ki se pojavijo med dolgotrajno depolarizacijo mišične celice.

^ TABELA 9-2. Izzvani mišični odzivi na električno stimulacijo perifernega živca: karakterizacija depolarizirajočega (jazinilfaza) in nedepolarizirajoči bloki

Obnova nevromuskularne prevodnosti

Depolarizirajoči mišični relaksanti ne delujejo z acetilholinesterazo. Iz območja nevromuskularne sinapse vstopijo v krvni obtok, nato pa se hidrolizirajo v plazmi in jetrih pod delovanjem drugega encima, psevdoholin esteraze (sinonimi - nespecifična holinesteraza, plazemska holinesteraza). Ta proces poteka zelo hitro, kar je ugodno: za depolarizacijski blok ni posebnih protistrupov.

Z izjemo mivakurija nedepolarizirajočih mišičnih relaksantov ne hidrolizira niti acetilholinesteraza niti psevdoholinesteraza. Pri nedepolarizirajočem bloku je ponovna vzpostavitev živčnomišičnega prevajanja posledica prerazporeditve, delne presnovne razgradnje in izločanja nedepolarizirajočih mišičnih relaksantov ali pa je lahko posledica izpostavljenosti specifičnim antidotom - zaviralcem acetilholinesteraze (10. poglavje). Ker zaviralci acetilholinesteraze povečajo količino razpoložljivega acetilholina v nevromuskularnih sinapsah, ki tekmuje z depolarizirajočimi relaksanti, ne morejo odpraviti depolarizacijskega bloka. Dejansko zaviralci acetilholinesteraze s povečanjem koncentracije razpoložljivega acetilholina na nevromuskularnem stičišču in zmanjšanjem aktivnosti psevdoholinesteraze v plazmi podaljšajo trajanje depolarizirajočega bloka.

^ Depolarizirajoči mišični relaksanti

sukcinilholin (ditilin)

Sukcinilholin je edini nedepolarizirajoči mišični relaksant, ki se trenutno uporablja na kliniki.

Struktura

Mišični relaksanti zavirajo nevromuskularno prevodnost zaradi podobnosti z acetilholinom. Torej so vsi mišični relaksanti kvarterne amonijeve spojine. Sukcinilholin (sinonima - suksametonij in diacetilholin) je sestavljen iz dveh med seboj povezanih molekul acetilholina (slika 9-3). Strukturna podobnost z acetilholinom pojasnjuje mehanizem delovanja, stranske učinke in presnovo sukcinilholina. Zaradi strukturne podobnosti kaže alergija na enega mišičnega relaksanta visoko tveganje navzkrižne alergije na druge mišične relaksante.

^ Presnova in izločanje

Trajna priljubljenost sukcinilholina je posledica hitrega začetka delovanja (30-60 sekund) in kratkega trajanja učinka (običajno
Po vstopu v krvni obtok se velika večina sukcinilholina pod vplivom psevdoholinesteraze hitro hidrolizira v sukcinilmonoholin. Ta reakcija je tako učinkovita, da le del sukcinilholina doseže nevromuskularno stičišče. Ko se koncentracija zdravila v krvnem serumu zmanjša, začnejo molekule sukcinilholina difundirati iz kompleksa s holinergičnimi receptorji v krvni obtok in obnovi se nevromuskularna prevodnost.

Delovanje zdravila se podaljša z naraščajočimi odmerki in presnovnimi motnjami. Presnova sukcinilholina je motena zaradi hipotermije, pa tudi zaradi nizke koncentracije ali dedne okvare psevdoholinesteraze. Hipotermija upočasni hidrolizo. Koncentracija psevdoholinesteraze v serumu (merjena v U/L) se lahko zmanjša med nosečnostjo, boleznijo jeter in pod vplivom nekaterih zdravil (Tabela 9-3).

Pri 2% bolnikov je en alel gena za psevdoholinesterazo normalen, drugi je patološki (heterozigotna napaka v genu za psevdoholinesterazo), kar nekoliko podaljša učinek zdravila (do 20-30 minut). Pri 1 bolniku od 3000 sta oba alela gena za psevdoholinesterazo patološka (homozigotna napaka v genu za psevdoholinesterazo), zaradi česar se aktivnost psevdoholinesteraze zmanjša za 100-krat v primerjavi z normo. V nasprotju z zmanjšano koncentracijo in heterozigotno okvaro psevdoholinesteraze, ko se trajanje nevromuskularnega bloka poveča le 2-3 krat, s homozigotno okvaro živčnomišični blok po injiciranju sukcinilholina traja zelo dolgo (do 6-8 ure). Od patoloških genov psevdoholinesteraze je najpogostejša dibukainska različica.

Dibukain je lokalni anestetik, ki zavira aktivnost normalne psevdoholinesteraze za 80 %, aktivnost psevdoholinesteraze pri heterozigotnem defektu za 60 % in pri homozigotnem defektu za 20 %. Odstotek inhibicije aktivnosti psevdoholinesteraze imenujemo dibukainsko število. Dibukainovo število je neposredno sorazmerno z funkcionalna aktivnost psevdoholinesteraze in ni odvisna od njene koncentracije. Zato se za določitev aktivnosti psevdoholinesteraze v laboratorijski študiji meri koncentracija encima v enotah / l (sekundarni dejavnik, ki določa aktivnost) in se določi njegova kvalitativna uporabnost - število dibukaina (glavni dejavnik, ki določa aktivnost). Pri dolgotrajni paralizi skeletnih mišic, ki se pojavi po dajanju sukcinilholina bolnikom s patološko psevdoholinesterazo (sinonim za atipično psevdoholinesterazo), je treba izvajati mehansko prezračevanje, dokler se nevromuskularna prevodnost ne obnovi. V nekaterih državah (vendar ne v ZDA) uporabljajo toplotno obdelane pripravke človeške plazemske holinesteraze. Čeprav je mogoče uporabiti sveže zamrznjeno plazmo, je tveganje okužbe običajno večje od koristi transfuzije.

riž. 9-3. Kemična struktura mišičnih relaksantov

^ Interakcija z zdravili

Različna zdravila lahko motijo ​​delovanje mišičnih relaksantov (Tabela 9-4). Pri sukcinilholinu je še posebej pomembna interakcija z dvema skupinama zdravil.

^ A. Zaviralci acetilholinesteraze. Čeprav zaviralci acetilholinesteraze odpravijo nedepolarizacijski blok, ga znatno podaljšajojazfaza depolarizacijskega bloka. Ta pojav je razložen z dvema mehanizmoma. Prvič, inhibicija acetilholinesteraze vodi do povečanja koncentracije acetilholina v živčnem terminalu, kar dodatno stimulira depolarizacijo. Drugič, ta zdravila zavirajo aktivnost psevdoholinesteraze, ki preprečuje hidrolizo sukcinilholina. Fosforjeve organske spojine na primer povzročijo ireverzibilno inhibicijo acetilholinesteraze, kar podaljša delovanje sukcinilholina za 20-30 minut.

^ TABELA 9-3.Zdravila, ki znižujejo koncentracijo psevdoholinesteraze v serumu

^ Zdravilo	Opis
ehotiofat	Ireverzibilni zaviralec acetilholinesteraze, ki se uporablja za zdravljenje glavkoma
neostigmin, piridostigmin	Reverzibilni zaviralci acetilholinesteraze
heksafluorenij	Redko uporabljen nedepolarizirajoči mišični relaksant
Fenelzin	Zaviralec monoaminooksidaze
Ciklofosfamid, mekloretamin	Zdravila proti raku
trimetafan	Zdravilo za nadzorovano hipotenzijo

^ B. Nedepolarizirajoči mišični relaksanti. Uvedba nedepolarizirajočih mišičnih relaksantov v majhnih odmerkih pred injiciranjem sukcinilholina prepreči razvoj prve faze depolarizirajočega bloka. Nedepolarizirajoči mišični relaksanti se vežejo na holinergične receptorje, kar delno odpravi depolarizacijo, ki jo povzroča sukcinilholin. Izjema je pankuronij, ki poveča delovanje sukcinilholina zaradi zaviranja psevdoholinesteraze. Če je odmerek sukcinilholina dovolj visok za razvoj faze II depolarizacijskega bloka, potem predhodna uporaba nedepolarizirajočega mišičnega relaksanta v majhnem odmerku potencira mišično relaksacijo. Podobno po dajanju sukcinilholina v odmerku, ki omogoča intubacijo sapnika, ostane potreba po nedepolarizirajočih mišičnih relaksantih še 30 minut zmanjšana.

Odmerjanje

Zaradi hitrega začetka in kratkega delovanja mnogi anesteziologi menijo, da je sukcinilholin mišični relaksant izbire za rutinsko intubacijo sapnika pri odraslih. Čeprav roku-ronij začne delovati skoraj tako hitro kot sukcinilholin, povzroči daljši blok. Pri odraslih je odmerek sukcinilholina, potreben za intubacijo sapnika, 1-1,5 mg/kg intravensko. Intermitentno dajanje sukcinilholina v majhnih odmerkih (10 mg) ali dolgotrajno kapljično uvajanje(1 g na 500-1000 ml raztopine), titriran glede na učinek, se uporablja pri nekaterih kirurških posegih, ki zahtevajo kratkotrajno, a izrazito mišično sprostitev (na primer med endoskopijo ENT organov). Raztopini sukcinilholina se pogosto doda metilensko modro, da se prepreči zamenjava z drugimi infuzijskimi tekočinami. Da bi preprečili preveliko odmerjanje zdravila in razvoj depolarizacijskega bloka faze II, je treba izvajati stalno spremljanje nevromuskularne prevodnosti s stimulacijo perifernega živca. Vzdrževanje mišične relaksacije s sukcinilholinom je izgubilo svojo nekdanjo priljubljenost s pojavom mivakurija, kratkodelujočega, nedepolarizirajočega mišičnega relaksanta.

^ TABELA 9-4.Medsebojno delovanje mišičnih relaksantov z drugimi zdravili: potenciranje (+) in inhibicija (-) nevromuskularnega bloka

^ Zdravilo	Depolarizacijski blok	Nedepolarizacijski blok	Komentarji
Antibiotiki	+	+	Streptomicin, kolistin, polimiksin, tetraciklin, linkomicin, klindamicin, bacitracin
Antikonvulzivi	?	-	Fenitoin, karbamazepin
Antiaritmik	+	+	Kinidin, lidokain, kalcijevi antagonisti, prokainamid
Hipotenzivno	+	+	trimetafan, nitroglicerin (vpliva samo na pankuronij)
Zaviralci acetilholinesteraze	+		Neostigmin, piridostigmin, hedrofonij
Dantrolen	?	+	Uporablja se za zdravljenje maligne hipertermije (vsebuje kvarterno amonijevo skupino)
furosemid			Dvofazni učinek, odvisen od odmerka
	+	+
1-4 mg/kg	-	-
Inhalacijski anestetiki	+	+	Izofluran in enfluran sta močnejša od halotana; halotan - močnejši od dušikovega oksida
Ketamin	?	+
Lokalni anestetiki	+	+
litijev karbonat	+	?	Upočasni nastanek in podaljša trajanje delovanja sukcinilholina; opisan je edini primer podaljšanja nedepolarizirajočega bloka
Magnezijev sulfat	+	+	Uporablja se za zdravljenje preeklampsije in eklampsije nosečnosti

Ker sukcinilholin ni topen v lipidih, je njegova porazdelitev omejena na zunajcelični prostor. Delež zunajceličnega prostora na kilogram telesne teže je pri novorojenčkih in dojenčkih večji kot pri odraslih. Zato je odmerek sukcinilholina pri otrocih večji kot pri odraslih. Z / m dajanjem sukcinilholina pri otrocih tudi odmerek 4-5 mg / kg ne doseže vedno popolne mišične sprostitve.

^

Sukcinilholin je razmeroma varno zdravilo – pod pogojem, da so njegovi številni neželeni učinki jasno razumljeni in se jim je treba izogniti. Sukcinilholin je kontraindiciran pri otrocih in mladostnikih zaradi visoko tveganje rabdomiolizo, hiperkalemijo in srčni zastoj pri otrocih z neprepoznano miopatijo.

A. Srčno-žilni sistem. Ker je struktura vseh mišičnih relaksantov podobna strukturi acetilholina, ni presenetljivo, da medsebojno delujejo tudi s holinergičnimi receptorji zunaj nevromuskularne sinapse. Acetilholin je nevrotransmiter v celotnem parasimpatičnem živčnem sistemu in delu simpatičnega živčnega sistema (simpatični gangliji, medula nadledvične žleze in znojnice).

Sukcinilholin ne stimulira samo n-holinergičnih receptorjev nevromuskularne sinapse - stimulira vse holinergične receptorje. Stimulacija n-holinergičnih receptorjev parasimpatičnih in simpatičnih ganglijev ter na muskarin občutljivih holinergičnih receptorjev (m-holinergičnih receptorjev) sinoatrijskega vozla v srcu vodi do povečanja ali zmanjšanja krvni pritisk in srčni utrip.

Sukcinilmonoholin (presnovek sukcinilholina) stimulira m-holinergične receptorje sinoatrijskega vozla, kar povzroči bradikardijo. Čeprav so otroci še posebej dovzetni za ta učinek, se bradikardija razvije tudi pri odraslih po drugem odmerku sukcinilholina. Atropin se uporablja za preprečevanje bradikardije: v vseh starostnih skupinah nujno pred injiciranjem drugega odmerka sukcinilholina, pri otrocih pa pogosto pred prvim injiciranjem. Odmerki atropina: pri otrocih - 0,02 mg / kg IV, pri odraslih - 0,4 mg IV. Občasno sukcinilholin povzroči nodalno bradikardijo in ventrikularne ektopične ritme.

^ B. Fascikulacije. Z uvedbo sukcinilholina se začetek mišične relaksacije signalizira s kontrakcijami očesu vidnih motoričnih enot, ki se imenujejo fascikulacije. Fascikulacije je mogoče preprečiti s predhodnim dajanjem majhnega odmerka nedepolarizirajočega mišičnega relaksanta. Ker ta interakcija preprečuje razvoj depolarizacijskega bloka faze I, so potrebni visoki odmerki sukcinilholina (1,5 mg/kg).

^ B. Hiperkaliemija. Z uvedbo sukcinilholina depolarizacija vodi do dejstva, da se kalij iz zdravih mišic sprosti v količini, ki zadostuje za povečanje njegove koncentracije v serumu za 0,5 meq / l. Pri normalni koncentraciji kalija ta pojav nima kliničnega pomena, vendar je v nekaterih stanjih (opekline, obsežne travme, nekatere nevrološke bolezni itd. - tabela 9-5) lahko nastala hiperkalemija življenjsko nevarna. Poznejši srčni zastoj je pogosto odporen na standardne ukrepe oživljanja: za zmanjšanje koncentracije kalija in odpravo presnovne acidoze so potrebni kalcij, inzulin, glukoza, bikarbonat, kationski izmenjevalnik, dantrolen in celo umetna cirkulacija. Če poškodba povzroči denervacijo (na primer pri popolnem prečnem pretrganju hrbtenjače, pride do denervacije številnih mišičnih skupin.- Opomba. per.), takrat nastanejo holinergični receptorji na mišičnih membranah izven nevromuskularne sinapse, ki ob vnosu sukcinilholina povzročijo vseobsegajočo depolarizacijo mišic in močno sproščanje kalija v krvni obtok. Predhodna uporaba nedepolarizirajočega mišičnega relaksanta ne povzroči znatno preprečevanje sproščanja kalija in ne odpravlja grožnje

življenjsko nevarni zapleti. Tveganje za hiperkalemijo doseže vrh 7-10 dan po poškodbi, vendar natančen čas obdobja tveganja ni znan.

^ G. Bolečine v mišicah. Sukcinilholin poveča pojavnost mialgije pri pooperativno obdobje. Pritožbe zaradi mialgije se najpogosteje pojavijo pri mladih ženskah po ambulantnih kirurških posegih. Med nosečnostjo, pa tudi v otroštvu in starosti se tveganje za mialgijo zmanjša. Podatki o vplivu predhodne uporabe nedepolarizirajočih mišičnih relaksantov na mišično bolečino so sporni.

^ D. Povečan pritisk v votlini želodca. Fascikulacija mišic trebušne stene poveča pritisk v lumnu želodca, kar posledično vodi do povečanja tonusa spodnjega ezofagealnega sfinktra. Zato se ta dva učinka med seboj izključujeta in zdi se, da sukcinilholin ne poveča tveganja za želodčni refluks in pljučno aspiracijo. Predhodna uporaba nedepolarizirajočega mišičnega relaksanta prepreči povečanje tlaka v lumnu želodca in kompenzacijsko povečanje tonusa spodnjega ezofagealnega sfinktra.

^ E. Povečan intraokularni tlak. Mišice zrkla se od ostalih progastih mišic razlikujejo po tem, da imajo na vsaki celici veliko končnih ploščic. Dajanje sukcinilholina povzroči dolgotrajno depolarizacijo membrane in kontrakcijo mišic zrkla, kar poveča očesni tlak in lahko poškoduje poškodovano oko. Predhodna uporaba nedepolarizirajočega mišičnega relaksanta ne prepreči vedno povečanja intraokularnega tlaka.

^ G. Maligna hipertermija. Sukcinilholin je močan sprožilec (provokativni dejavnik) maligne hipertermije, hipermetabolične bolezni skeletnih mišic. Zgodnji simptom maligne hipertermije je pogosto paradoksalno krčenje čeljustnih mišic po dajanju sukcinilholina (glejte študijo primera, pogl. 44).

^ TABELA 9-5.Stanja, pri katerih obstaja veliko tveganje za razvoj hiperkalemije, povezane z uporabo sukcinilholina

• 
  opekline
• 
  Velika travma
• 
  Huda intraabdominalna okužba
• 
  poškodba hrbtenjače
• 
  Encefalitis
• 
  Možganska kap
• 
  Guillain-Barréjev sindrom
• 
  Huda oblika Parkinsonove bolezni
• 
  Tetanus
• 
  Dolgotrajna nepremičnost
• 
  Ruptura arterijske anevrizme možganov
• 
  polinevropatija
• 
  Zaprta kraniocerebralna poškodba
• 
  Utopitev
• 
  Hemoragični šok z presnovna acidoza
• 
  Miopatije (npr. Duchennova distrofija)

3. Splošne kontrakcije. Pri miotoniji lahko uporaba sukcinilholina povzroči mioklonus.

^ I. Dolgotrajna paraliza skeletnih mišic. Kot smo že omenili, pri nizki koncentraciji normalne psevdoholinesteraze dajanje sukcinilholina povzroči zmerno podaljšanje depolarizirajočega bloka. Po dajanju sukcinilholina bolnikom s patološko psevdoholinesterazo pride do dolgotrajne paralize skeletnih mišic. Če ni ustrezne dihalne podpore, je ta zaplet resna nevarnost.

^ K. Povečan intrakranialni tlak. Pri nekaterih bolnikih sukcinilholin povzroči aktivacijo EEG, zmerno povečanje možganskega krvnega pretoka in intrakranialnega tlaka. Ohranjanje prehodnosti dihalni trakt in IVL v načinu hiperventilacije oslabi povečanje intrakranialnega tlaka. Zvišanje intrakranialnega tlaka lahko preprečimo tudi s predhodnim dajanjem nedepolarizirajočega mišičnega relaksanta in injekcijo lidokaina (1,5–2 mg/kg) 2–3 minute pred intubacijo. Poveča se intubacija sapnika intrakranialni tlak veliko močnejši od sukcinilholina.

^ Nedepolarizirajoči mišični relaksanti

Farmakološke značilnosti

Trenutno se proizvaja precej nedepolarizirajočih zdravil (Tabele 9-6). Izbira nedepolarizirajočega mišičnega relaksanta je odvisna od posameznih lastnosti zdravila, ki jih v veliki meri določa njegova struktura. na primer steroidne spojine imajo vagolitični učinek (tj. zavirajo delovanje vagusnega živca), benzokinolini pa sproščajo histamin iz mastocitov.

^ A. Vpliv na avtonomni živčni sistem. Nedepolarizirajoči mišični relaksanti v kliničnih odmerkih imajo različne učinke na n- in m-holinergične receptorje. Tubokurarin in v manjši meri metokurin blokirata avtonomne ganglije, kar zmanjša zvišanje srčnega utripa in kontraktilnost miokarda, ki ga posreduje simpatični živčni sistem pri arterijski hipotenziji in drugih vrstah operativnega stresa. Pankuronij in galamin, nasprotno, blokirata m-holinergične receptorje sinoatrijskega vozla, kar povzroča tahikardijo.

^ TABELA 9-6.Farmakologija nedepolarizirajočih mišičnih relaksantov

Miorelak-sant	Presnova	^ Glavno pot izločanje	Začetek delovanja		Trajanje	Sproščanje histamina	Blokada vagusnega živca	^ Relativna moč 1	Sorodnik strošek 2
tubokurarin	Minor	ledvice		++	+++	+++	O	1	Nizka
metokurin	Minor	ledvice		++	+++	++	O	2	Srednje
Atrakurij	+++	Minor		++	++	+	O	1	visoka
Mivakurij	+++	Minor		++	+	+	O	2,5	Srednje
Doksakurij	Minor	ledvice		+	+++	O	O	12	visoka
pankuronij	+	ledvice		++	+++	O	++	5	Nizka
pipekuronij	+	ledvice		++	+++	O	O	6	visoka
Vekuronij	+	Žolč		++	++	O	O	5	visoka
Rokuronij	Minor	Žolč		+++	++	O	+	1	visoka

Opomba. Začetek delovanja: + - počasen; ++ - zmerno hitro; +++ - hitro.

Trajanje delovanja: + - kratkodelujoče zdravilo; ++ - zdravilo srednjega trajanja;

+++ - dolgo delujoče zdravilo.

Sproščanje histamina: O - odsoten; + - nepomembno; ++ - srednja intenzivnost; +++ - pomemben.

Blokada vagusnega živca: O - odsoten; + - nepomembno; ++ - srednja stopnja.

2 Na podlagi povprečne veleprodajne cene za 1 ml zdravila, ki v vseh primerih ne odraža moči in trajanja delovanja.

Močan vagolitični učinek galamina (omejen na holinergične receptorje srca.- ^ Kdajmeč. prev.) znatno zožil njegovo klinično uporabo. Pri uporabi v priporočenih odmerkih atrakurij, mivakurij, doksakurij, vekuronij in pipekuronij nimajo pomembnega učinka na avtonomni živčni sistem.

^ B. Sproščanje histamina. Sproščanje histamina iz mastocitov lahko povzroči bronhospazem, kožni eritem in hipotenzijo zaradi periferne vazodilatacije. Stopnja sproščanja histamina v padajočem vrstnem redu je predstavljena takole: tubo-kurarin > metokurin > atrakurij in mivakurij. Počasna hitrost dajanja in predhodna uporaba zaviralcev H 1 - in H 2 odpravlja te stranske učinke.

^ B. Jetrni očistek. Samo pankuronij in vekuronij se obsežno presnavljata v jetrih. Glavna pot izločanja vekuronija in rokuronija je skozi žolč. Okvara jeter podaljša delovanje pankuronija in rokuronija, vendar ima šibkejši učinek na vekuronij. Atrakurij in mivakurij sta podvržena obsežni ekstrahepatični presnovi.

^ D. Ledvično izločanje. Izločanje metokurina in galamina je skoraj v celoti odvisno od ledvičnega izločanja, zato sta ti zdravili kontraindicirani pri odpoved ledvic. Vendar sta metokurin in galamin ionizirana in ju je mogoče odstraniti s hemodializo. Tubokurarin, doksakurij, pankuronij, vekuronij in pipekuronij se le delno izločajo preko ledvic, zato ledvična insuficienca podaljša njihovo delovanje. Izločanje atrakurija in mivakurija ni odvisno od delovanja ledvic.

^ D. Možnost aplikacije za trahealno intubacijo. Samo rokuronij povzroči živčnomišično blokado tako hitro kot sukcinilholin. Razvoj učinka nedepolarizirajočih mišičnih relaksantov lahko pospešimo z uporabo v visokih ali nasičenih odmerkih. Čeprav visok odmerek pospeši začetek mišične relaksacije, hkrati poslabša stranske učinke in podaljša čas delovanja. Na primer, z uvedbo pankuronija v odmerku 0,15 mg / kg je možno intubirati sapnik po 90 sekundah, vendar to povzroči hudo arterijsko hipertenzijo in tahikardijo, trajanje ireverzibilnega bloka pa lahko preseže 45 minut.

Pojav srednje delujočih zdravil (atrakurij, vekuronij, rokuronij) in kratkodelujočih zdravil (mivakurij) je privedel do široke uvedbe mišičnih relaksantov v dveh odmerkih z uporabo udarnega odmerka. Teoretično uvedba 10-15% standardnega odmerka za intubacijo 5 minut pred indukcijo anestezije povzroči blokado pomembnega števila n-holinergičnih receptorjev, tako da kasnejša injekcija preostalega odmerka hitro povzroči sprostitev mišic. Udarni odmerek na splošno ne povzroči klinično pomembne paralize skeletnih mišic, ker zahteva 75-80 % blokado receptorjev (živčno-mišična varnostna meja). Vendar pa v nekaterih primerih udarni odmerek blokira dovolj velika številka receptorje, kar povzroči dispnejo in disfagijo. V tem primeru je treba bolnika pomiriti in hitro izvesti indukcijo anestezije. pri odpoved dihanja udarni odmerek lahko bistveno poslabša dihalno funkcijo in zmanjša količino oksihemoglobina. Udarni odmerek omogoča intubacijo sapnika 60 sekund po glavnem odmerku rokuronija in 90 sekund po glavnem odmerku drugih srednje delujočih mišičnih relaksantov. Rokuronij- je nedepolarizirajoči mišični relaksant izbire za hitro zaporedno indukcijo, ker hitro sproži mišično relaksacijo, nima pomembnih stranskih učinkov niti pri velikih odmerkih in ima zmerno trajanje delovanja.

^ E. Fascikulacije. Da bi preprečili fascikulacije, 5 minut pred sukcinilholinom apliciramo 10-15 % standardnega odmerka nedepolarizirajočega mišičnega relaksanta za intubacijo (prekurarizacija). V ta namen lahko uporabimo veliko večino nedepolarizirajočih mišičnih relaksantov, med katerimi je najučinkovitejši tubokurarin. Ker so nedepolarizirajoči mišični relaksanti antagonisti faze I depolarizirajočega bloka, mora biti odmerek sukcinilholina visok (1,5 mg/kg).

^ G. Povečanje učinka inhalacijskih anestetikov. Inhalacijski anestetiki zmanjšajo potrebo po nedepolarizirajočih mišičnih relaksantih za najmanj 15 %. Stopnja postsinaptične potenciranosti je odvisna tako od uporabljenega anestetika (izofluran, sevofluran, desfluran in enfluran > halotan > dušikov oksid/kisik/opiat) kot tudi od uporabljenega mišičnega relaksanta (tubokurarin in pankuronij > vekuronij in atrakurij).

^ 3. Povečanje učinka drugih nedepolarizirajočih mišičnih relaksantov: kombinacija nekaterih nedepolarizirajočih mišičnih relaksantov (na primer tubokurarin in pankuronij) ne povzroča aditivnega, ampak potencirajočega učinka. Dodatna prednost nekaterih kombinacij je

Obstaja zmanjšanje neželenih učinkov: na primer, pankuronij oslabi hipotenzivni učinek tubokurarina. Pomanjkanje potenciranosti medsebojnega delovanja mišičnih relaksantov s podobno strukturo (na primer vekuronij in pankuronij) je povzročilo teorijo, da se potenciranje pojavi zaradi manjših razlik v mehanizmu delovanja.

^ Vpliv nekaterih parametrov na farmakološke lastnosti nedepolarizirajočih mišičnih relaksantov

A. Temperatura. Hipotermija podaljša živčno-mišični blok zaradi zaviranja metabolizma (npr. mivakurij, atrakurij) in počasnega izločanja (npr. tubokurarin, metokurin, pankuronij).

^ B. Kislinsko-bazično ravnotežje. Respiratorna acidoza potencira delovanje večine nedepolarizirajočih mišičnih relaksantov in zavira ponovno vzpostavitev nevromuskularne prevodnosti z zaviralci acetilholinesteraze. Posledično hipoventilacija v pooperativnem obdobju preprečuje popolno obnovo živčno-mišičnega prevajanja. Vpliv drugih kislinsko-bazičnih motenj je nasprotujoč si zaradi sočasnih sprememb pH zunajcelične tekočine, znotrajceličnega pH, koncentracije elektrolitov in strukturnih razlik med mišičnimi relaksanti (npr. mono- in biskvaterne amonijeve spojine; steroidni relaksanti in benzokinolini).

^ B. Elektrolitske motnje. Hipokalemija in hipokalciemija potencirata nedepolarizacijski blok. Učinek hiperkalcemije je nepredvidljiv. Hipermagneziemija, ki se lahko pojavi med zdravljenjem preeklampsije z magnezijevim sulfatom, potencira nedepolarizacijski blok zaradi kompeticije s kalcijem v končnih ploščah skeletnih mišic.

^ G. Starost. Novorojenčki imajo povečano občutljivost na mišične relaksante zaradi nezrelosti nevromuskularnih stikov. Vendar pa ta preobčutljivost ne povzroči nujno zmanjšanja potrebe po mišičnih relaksantih – velik zunajcelični prostor pri novorojenčkih poveča volumen porazdelitve.

^ D. Medsebojno delovanje z zdravili. Kot smo že omenili, mnoga zdravila potencirajo nedepolarizacijski blok (tabela 9-4). Interakcija poteka na različne stopnje: presinaptične strukture, postsinaptični holinergični receptorji, membrane mišičnih celic.

^ E. Sočasne bolezni. Bolezni živčnega sistema in mišic močno vplivajo na delovanje mišičnih relaksantov (tabela 9-7). Ciroza jeter in kronična ledvična odpoved pogosto povečata volumen porazdelitve in zmanjšata plazemsko koncentracijo vodotopnih zdravil, kot so mišični relaksanti. Hkrati se podaljša trajanje delovanja zdravil, katerih presnova je odvisna od jetrnega in ledvičnega izločanja. Tako je pri jetrni cirozi in kronični odpovedi ledvic priporočljivo uporabiti višji začetni (nakladalni) odmerek mišičnega relaksanta in nižji vzdrževalni odmerek (v primerjavi s standardnimi pogoji).

^ G. Reakcija različnih mišičnih skupin. Začetek mišične sprostitve in njeno trajanje sta zelo različna različne skupine mišice. Ta spremenljivost je lahko posledica neenakomernega pretoka krvi, drugačna razdalja velikim žilam, neenakomerna sestava vlaken. Poleg tega se relativna občutljivost mišičnih skupin razlikuje glede na različne mišične relaksante. Z vnosom nedepolarizirajočih mišičnih relaksantov v diafragmo, mišice grla in v krožno mišico očesa se sprostitev mišic pojavi in ​​izgine hitreje kot v mišicah palecščetke. V tem primeru se diafragma lahko skrči tudi v popolni odsotnosti reakcije mišice abduktorja palca na stimulacijo ulnarnega živca (kot dodatno zagotovilo varnosti ta lastnost dezorientira anesteziologa). Mišice glotisa so lahko odporne na delovanje mišičnih relaksantov, kar pogosto opazimo med laringoskopijo.

Na trajanje in globino mišične relaksacije vplivajo številni dejavniki, zato je za oceno učinka mišičnih relaksantov potrebno spremljanje živčno-mišične prevodnosti. Priporočeni odmerki, vključno s tistimi, navedenimi v tem poglavju, so okvirni in jih je treba prilagoditi glede na individualno občutljivost.

tubokurarin

Struktura

Tubokurarin (d-tubokurarin) je monokvaterna amonijeva spojina, ki vsebuje terciarno amino skupino (slika 9-3). Kvarterna amonijeva skupina posnema pozitivno nabit del molekule acetilholina in je zato odgovorna za vezavo na receptor, medtem ko velik obročasti del molekule tubokurarina preprečuje stimulacijo receptorja.

^ TABELA 9-7. Bolezni, pri katerih se spremeni odziv na mišične relaksante

Bolezen	Reakcija na depolarizirajoče mišične relaksante	^ Odziv na nedepolarizirajoče mišične relaksante
Amiotrofična lateralna skleroza	Kontraktura	preobčutljivost
Avtoimunske bolezni (sistemski eritematozni lupus, polimiozitis, dermatomiozitis)	preobčutljivost	preobčutljivost
opekline	hiperkaliemija	Oslabitev učinka
Cerebralna paraliza	Minor preobčutljivost	Oslabitev učinka
Družinska periodična paraliza (hiperkalemija)	Miotonija in hiperkaliemija	Preobčutljivost?
Guillain-Barréjev sindrom	hiperkaliemija	preobčutljivost
hemiplegija	hiperkaliemija	Oslabitev učinka Na prizadeti strani
Denervacija mišic (poškodba perifernega živca)	Hiperkaliemija in kontraktura	Normalna reakcija Ali oslabitev učinka
Mišična distrofija (Duchenne)	hiperkaliemija In maligna hipertermija	preobčutljivost
miastenija gravis (miastenija gravitacija)	Oslabitev učinka In nagnjenost k razvoju I faze	preobčutljivost
miastenični sindrom	preobčutljivost	preobčutljivost
Miotonija (distrofična, prirojena, paramiotonija)	Posplošeno Mišične kontrakcije	Normalna reakcija Ali preobčutljivost
težka kronična okužba (tetanus, botulizem)	hiperkaliemija	Oslabitev učinka

^ Presnova in izločanje

Tubokurarin se ne presnavlja v veliki meri. Izločanje poteka predvsem skozi ledvice (50% zdravila se izloči v prvih 24 urah) in v manjši meri z žolčem (10%). Prisotnost ledvične odpovedi podaljša delovanje zdravila.

Odmerjanje

Potreben odmerek tubokurarina za intubacijo je 0,5-0,6 mg/kg, apliciramo ga počasi v 3 minutah. Intraoperativno sprostitev dosežemo z udarnim odmerkom 0,15 mg/kg, ki ga nadomestimo s frakcijsko injekcijo 0,05 mg/kg. Pri telesni teži 70 kg to ustreza udarnemu odmerku 9 mg, nato pa se daje 3 mg zdravila vsakih 20-30 minut.

Pri otrocih potreba po polnilnem odmerku ni manjša, intervali med dajanjem vzdrževalnih odmerkov zdravila pa so daljši. Občutljivost novorojenčkov na tubokurarin je pomembna

Različno. Tubokurarin se sprosti pri 3 mg v 1 ml raztopine. Hraniti pri sobni temperaturi.

^ Stranski učinki in značilnosti uporabe

Pojavijo se predvsem zaradi sproščanja histamina. Učinek tubokurarina na avtonomne ganglije ima manjšo vlogo.

^ B. Bronhospazem. Vzrok za sproščanje histamina. Tubokurarina se ne sme uporabljati pri bronhialni astmi.

metokurin

Struktura

Metokurin je biskvaternarni derivat tubokurarina, znan tudi kot dimetiltubokurarin. Podobnost številnih farmakoloških značilnosti in stranskih učinkov tubokurarina in metokurina je posledica strukturne analogije.

^ Presnova in izločanje

Tako kot tubokurarin se metokurin ne presnavlja in se izloča predvsem skozi

Ledvice (50% zdravila v prvih 24 urah). Prisotnost ledvične odpovedi podaljša delovanje zdravila. Izločanje z žolčem ima manjšo vlogo (
Odmerjanje

Intubacija je možna z uvedbo zdravila v odmerku 0,3 mg / kg. Počasno dajanje v 1-2 minutah zmanjša stranske učinke. Udarni odmerek za intraoperativno mišično relaksacijo je 0,08 mg/kg, vzdrževalni odmerek je 0,03 mg/kg.

Značilnosti uporabe tubokurarina v pediatriji veljajo tudi za uporabo metokurina. Ne glede na starost je moč metokurina 2-krat večja od moči tubokurarina.

^ Stranski učinki in značilnosti uporabe

Vnos metokurina v enakih odmerkih kot tubokurarin povzroči sproščanje polovične količine histamina. Kljub temu se pri uvedbi velikih odmerkov pojavijo arterijska hipotenzija, tahikardija, bronhospazem in alergijske reakcije. Alergija na jod (kar je na primer z alergijo na ribe) je kontraindikacija za uporabo, ker zdravilo vsebuje jod.

^ Struktura atrakurija

Sestava atrakurija, ki je značilna za vse mišične relaksante, vključuje kvarterno amonijevo skupino. Istočasno benzokinolinska struktura atrakurija zagotavlja presnovo zdravila.

^ Presnova in izločanje

Presnova atrakurija je tako intenzivna, da njegova farmakokinetika ni odvisna od stanja delovanja jeter in ledvic: manj kot 10% zdravila se izloči nespremenjenega z urinom in žolčem. Presnovo zagotavljata dva neodvisna procesa.

^ A. Hidroliza estrske vezi. Ta proces katalizirajo nespecifične esteraze, acetilholinesteraza in psevdoholinesteraza pa z njim nista povezani.

^ B. Odprava Hoffmana. Pri fiziološkem pH in telesni temperaturi je atrakurij podvržen spontani neencimski kemični razgradnji.

Odmerjanje

Odmerek, potreben za intubacijo, je 0,5 mg/kg, ki se daje v 30-60 sekundah. Udarni odmerek za intraoperativno mišično relaksacijo je 0,25 mg/kg, vzdrževalni odmerek je 0,1 mg/kg vsakih 10-20 minut. Infuzija v odmerku 5-10 mcg / (kg x min) je popolna zamenjava za delno dajanje.

Čeprav je potreba po zdravilu malo odvisna od starosti bolnika, je trajanje delovanja atrakurija pri otrocih še vedno krajše kot pri odraslih.

Atrakurij se proizvaja v obliki raztopin, ki vsebujejo 10 mg na 1 ml. Zdravilo je treba hraniti v hladilniku pri temperaturi 2-8 0 C, saj vsak mesec shranjevanja pri sobni temperaturi zmanjša njegovo moč za 5-10%.

^ Stranski učinki in klinična uporaba

V primerjavi s tubokurarinom in metokurinom atrakurij v manjši meri sprošča histamin.

A. Arterijska hipotenzija in tahikardija. Neželeni učinki v zvezi z cirkulacijskim sistemom so redki, pod pogojem, da odmerek zdravila ne presega 0,5 mg / kg. Atrakurij lahko povzroči tudi prehodno zmanjšanje in povečanje perifernega žilnega upora srčni indeks neodvisno od sproščanja histamina. Počasna hitrost injiciranja zmanjša resnost teh neželenih učinkov.

^ B. Bronhospazem. Atrakurija se ne sme uporabljati pri bronhialni astmi. Poleg tega lahko atrakurij povzroči hud bronhospazem, tudi če v anamnezi ni bronhialne astme.

^ B. Toksičnost laudanozina. Laudanozin je presnovni produkt atrakurija, ki je posledica Hoffmanove eliminacije. Laudanozin vznemiri centralni živčni sistem, kar poveča potrebo po anestetikih (poveča se MAC) in celo povzroči konvulzije. Resnost teh učinkov v veliki večini primerov ne doseže kliničnega pomena; izjeme so pri uporabi previsokega skupnega odmerka zdravila ali pri odpovedi jeter (laudanozin se presnavlja v jetrih).

^ D. Občutljivost na telesno temperaturo in pH. Hipotermija in acidoza zavreta Hoffmanovo eliminacijo, kar podaljša delovanje atrakurija.

D. Kemijska nezdružljivost.Če atrakurij dajemo v intravenski infuzijski sistem, ki vsebuje alkalno raztopino (npr. tiopental), se obori kot kislina.

^ Struktura cisatrakurija

Cisatrakurij je nov nedepolarizirajoči relaksant, ki je izomer atrakurija. To zdravilo se trenutno testira.

^ Presnova in izločanje

Pri fiziološkem pH in telesni temperaturi se cisatrakurij tako kot atrakurij izloča po Hoffmanu. Kot rezultat te reakcije nastanejo metaboliti (monokvaterni akrilulat in laudanozin), ki ne povzročajo živčno-mišičnega bloka. Nespecifične esteraze niso vključene v presnovo cisatrakurija. Prisotnost ledvične in jetrne insuficience ne vpliva na presnovo in izločanje cisatrakurija.

Odmerjanje

Odmerek za intubacijo je 0,1-0,15 mg/kg, dan v 2 minutah, kar povzroči srednje dolgo delujočo nevromuskularno blokado. Infuzija v odmerku 1-2 mcg / (kg x min) vam omogoča vzdrževanje intraoperativne miorelaksacije. Tako je cisatrakurij enako učinkovit kot vekuronij.

Cisatracurium shranjujte v hladilniku pri temperaturi 2-8 0 C. Po odstranitvi iz hladilnika in shranjevanju pri sobni temperaturi je treba zdravilo porabiti v 21 dneh.

^ Stranski učinki in značilnosti uporabe

Cisatrakurij v nasprotju z atrakurijem ne povzroča vztrajnega od odmerka odvisnega povečanja ravni histamina v plazmi. Cisatrakurij ne vpliva na srčni utrip, krvni tlak in avtonomni živčni sistem, tudi v odmerku, ki 8-krat presega LD 95.

Toksičnost laudanozina, občutljivost na telesno temperaturo in pH ter kemična nekompatibilnost, značilna za atrakurij, so enako značilni za cisatrakurij.

^ Struktura mivakurija

Mivakurij je derivat benzokinolina.

Presnova in izločanje

Mivakurij, tako kot sukcinilholin, hidrolizira psevdoholinesteraza. Prava holinesteraza ima izjemno majhen delež pri presnovi mivakurija. Torej, če je koncentracija psevdoholinesteraze zmanjšana (tabela 9-3) ali je atipična različica, se bo trajanje delovanja mivakurija znatno povečalo. Pri heterozigotnem okvarjenem genu za psevdoholinesterazo blok traja 2-3 krat dlje kot običajno, pri homozigotnem pa lahko traja ure. Ker pri homozigotni defektu psevdoholinesteraza ne presnavlja mivakurija, postane trajanje nevromuskularnega bloka podobno kot pri uvedbi dolgodelujočih mišičnih relaksantov. V nasprotju s sukcinilholinom zaviralci acetilholinesteraze odpravijo mioparalitični učinek mivakurija ob prisotnosti vsaj šibkega mišičnega odziva na živčno stimulacijo. Kljub dejstvu, da metabolizem mivakurija ni neposredno odvisen od stanja delovanja jeter ali ledvic, se trajanje njegovega delovanja v prisotnosti odpovedi jeter ali ledvic poveča zaradi zmanjšanja koncentracije psevdoholinesteraze v plazmi.

Odmerjanje

Potreben odmerek za intubacijo je 0,15-0,2 mg/kg. Infuzija v začetnem odmerku 4-10 mcg / (kg x min) omogoča intraoperativno sprostitev mišic. Natančen odmerek je odvisen od plazemske koncentracije psevdoholinesteraze. Glede na telesno težo otroci potrebujejo večje odmerke zdravila kot odrasli (glede na telesno površino so odmerki enaki).

^ Stranski učinki in značilnosti uporabe

Mivakurij sprošča histamin kvantitativno podobno kot atrakurij. Počasno dajanje zdravila (v 1 minuti) omogoča zmanjšanje arterijske hipotenzije in tahikardije zaradi sproščanja histamina. Če pa odmerek mivakurija presega 0,15 mg / kg, potem pri boleznih srca tudi počasno dajanje zdravila ne prepreči močan upad krvni pritisk. Začetek delovanja mivakurija je podoben delovanju atrakurija (2-3 minute). Glavna prednost mivakurija je njegovo kratkotrajno delovanje (20–30 min), ki je 2–3 krat daljše od faze I sukcinilholinskega bloka, vendar 2-krat krajše od trajanja delovanja atrakurija, vekuronija in rokuronija. Pri otrocih zdravilo začne delovati hitreje, trajanje delovanja pa je krajše kot pri odraslih. Mivakurij lahko hranite pri sobni temperaturi 18 mesecev.

Doksakurij

Struktura

Doksakurij je benzokinolinska spojina, po strukturi podobna mivakuriju in atrakuriju.

^ Presnova in izločanje

Ta močan dolgodelujoči mišični relaksant plazemska holinesteraza le rahlo hidrolizira. Kot pri drugih dolgodelujočih mišičnih relaksantih je glavna pot izločanja preko ledvic. Ob prisotnosti bolezni ledvic se trajanje delovanja doksakurija poveča. Izločanje žolča nima pomembne vloge pri izločanju doksakurija.

Odmerjanje

Potreben odmerek za intubacijo je 0,05 mg/kg. Intubacijo lahko izvedemo 5 minut po injiciranju. Udarni odmerek za intraoperativno mišično relaksacijo je 0,02 mg/kg, vzdrževalni delni odmerki pa 0,005 mg/kg. Odmerki doksakurija pri otrocih in starejših glede na telesno težo so podobni zgoraj navedenim, vendar v starosti doksakurij deluje dlje.

^ Stranski učinki in značilnosti uporabe

Doxacurium ne sprošča histamina in ne vpliva na krvni obtok. Delovati začne nekoliko počasneje kot drugi nedepolarizirajoči dolgodelujoči mišični relaksanti (po 4-6 minutah), trajanje učinka pa je podobno kot pri pankuroniju (60-90 minut).

pankuronij

Struktura

Pankuronij je sestavljen iz steroidnega obroča, na katerega sta vezani dve modificirani molekuli acetilholina (biskvaterna amonijeva spojina). Pankuronij se veže na holinergični receptor, vendar ga ne stimulira.

^ Presnova in izločanje

Za razliko od tubokurarina in metokurina se pankuronij do neke mere presnavlja.

Mu v jetrih (deacetilacija). Presnovni produkt ima tudi mioparalitični učinek. Izločanje poteka predvsem skozi ledvice (40%), v manjši meri z žolčem (10%). Seveda se ob prisotnosti ledvične insuficience izločanje pankuronija upočasni in nevromuskularni blok se podaljša. Pri cirozi jeter je zaradi povečanega volumna porazdelitve potrebno povečati začetni odmerek, vzdrževalni odmerek pa zmanjšamo zaradi nizkega očistka.

Odmerjanje

Moč pankuronija je za polovico manjša od doksakurija. 2-3 minute po dajanju pankuronija v odmerku 0,08-0,12 mg/kg lahko sapnik intubiramo. Udarni odmerek za intraoperativno mišično relaksacijo je 0,04 mg/kg, vzdrževalni odmerek je 0,01 mg/kg vsakih 20-40 minut.

Pri otrocih so potrebe po pankuroniju nekoliko višje.

Pankuronij se sprosti kot raztopina, katere 1 ml vsebuje 1-2 mg zdravila. Pankuronij je treba hraniti v hladilniku pri temperaturi 2-8 0 C.

^ Stranski učinki in značilnosti uporabe

A. Arterijska hipertenzija in tahikardija.Učinek pankuronija na krvni obtok je posledica blokade vagusnega živca in sproščanja kateholaminov iz končičev adrenergičnih živcev. Pankuronij je treba uporabljati previdno v primerih, ko je razvoj tahikardije dejavnik povečanega tveganja (CHD, hipertrofična kardiomiopatija).

^ B. Aritmije. Povečana atrioventrikularna prevodnost in sproščanje kateholaminov povečata verjetnost ventrikularnih aritmij pri ogroženih bolnikih. Tveganje za aritmijo je še posebej veliko pri kombinaciji pankuronija, tricikličnih antidepresivov in halotana.

^ B. Alergijske reakcije. V primeru preobčutljivosti na bromide se lahko pojavi alergija na pankuronij (pankuronijev bromid).

Vekuronij

Struktura

Vekuronij je pankuronij brez kvaterne metilne skupine (tj. je monokvaterna amonijeva spojina). Rahla strukturna razlika zmanjša resnost neželenih učinkov, ne da bi vplivala na učinkovitost.

^ Presnova in izločanje

V majhni meri se presnova vekuronija pojavi v jetrih. Vekuronij se izloča predvsem z žolčem, v manjši meri skozi ledvice (25 %). Vekuronij je priporočljivo uporabljati pri odpovedi ledvic, čeprav včasih to stanje podaljša učinek zdravila. Kratkotrajno delovanje vekuronija je razloženo s krajšim razpolovnim časom izločanja in hitrejšim očistkom v primerjavi s pankuronijem. Dolgotrajna uporaba vekuronija v enotah intenzivne nege povzroči pri bolnikih podaljšan živčno-mišični blok (do nekaj dni), verjetno zaradi kopičenja 3-hidroksi presnovka ali zaradi razvoja polinevropatije. Dejavniki tveganja vključujejo ženskost, odpoved ledvic, dolgotrajno uporabo kortikosteroidov in sepso. Delovanje vekuronija je pri aidsu podaljšano. Pri dolgotrajni uporabi se razvije toleranca na zdravilo.

Odmerjanje

Vekuronij je enako učinkovit kot pankuronij. Potreben odmerek za intubacijo je 0,08-0,12 mg/kg. Udarni odmerek za intraoperativno mišično relaksacijo je 0,04 mg/kg, vzdrževalni odmerek je 0,01 mg/kg vsakih 15-20 minut. Infuzija v odmerku 1-2 mcg / (kg x min) vam omogoča tudi dobro sprostitev.

Starost ne vpliva na potrebe po polnilnem odmerku, medtem ko morajo biti intervali med vzdrževalnimi odmerki pri novorojenčkih in dojenčkih daljši. Trajanje delovanja vekuronija se podaljša pri ženskah, ki so pravkar rodile, zaradi sprememb v jetrnem krvnem obtoku in absorpcije zdravila v jetrih.

Vecuronium je pakiran v obliki praška po 10 mg, ki ga tik pred dajanjem raztopimo v vodi brez konzervansov. Razredčen pripravek lahko porabite v 24 urah.

^ Stranski učinki in značilnosti uporabe

A. Krvni obtok. Tudi v odmerku 0,28 mg/kg vekuronij ne vpliva na krvni obtok.

B. Odpoved jeter.Čeprav je izločanje vekuronija določeno z izločanjem žolča, prisotnost jetrne insuficience ne poveča bistveno trajanja delovanja zdravila, pod pogojem, da odmerek ne presega 0,15 mg / kg. V anhepatični fazi presaditve jeter je potreba po vekuroniju zmanjšana.

pipekuronij

Struktura

Pipekuronij je biskvaterna amonijeva spojina s steroidno strukturo, ki je zelo podobna pankuroniju.

^ Presnova in izločanje

Tako kot pri drugih dolgodelujočih nedepolarizirajočih mišičnih relaksantih ima metabolizem pri izločanju pipekuronija manjšo vlogo. Izločanje je določeno z izločanjem, ki poteka predvsem skozi ledvice (70%) in žolč (20%). Trajanje delovanja se podaljša pri bolnikih z ledvično in ne jetrno insuficienco.

Odmerjanje

Pipekuronij je nekoliko močnejši od pankuronija. Potreben odmerek za intubacijo je 0,06-0,1 mg/kg. Odmerki za intraoperativno vzdrževanje mišične relaksacije so 20 % nižji od odmerkov pankuronija. Pri dojenčkih je potreba po zdravilu glede na kilogram telesne mase večja kot pri starejših otrocih in odraslih. Starost ima malo ali nič vpliva na farmakološki profil pipekuronija.

^ Stranski učinki in značilnosti uporabe

Glavna prednost pipekuronija pred pankuronijem je odsotnost stranski učinek za krvni obtok. Pipekuronij ne povzroča sproščanja histamina. Začetek in trajanje delovanja teh zdravil sta podobna.

Rokuronij

Struktura

Ta monokvaternarni steroidni analog vekuronija je bil sintetiziran tako, da zagotavlja hiter začetek delovanja.

^ Presnova in izločanje

Rokuronij se ne presnavlja in se izloča predvsem z žolčem in v manjši meri skozi ledvice. Trajanje delovanja se poveča pri bolnikih z jetrno insuficienco, medtem ko prisotnost ledvične insuficience ne vpliva bistveno na farmakokinetiko zdravila.

Odmerjanje

Učinkovitost rokuronija je manjša kot pri drugih steroidnih mišičnih relaksantih (učinkovitost je obratno sorazmerna s hitrostjo nastopa učinka). Potreben odmerek za intubacijo je 0,45-0,6 mg/kg. Za vzdrževanje intraoperativne mišične relaksacije se zdravilo daje v obliki bolusa v odmerku 0,15 mg / kg. Infuzijski odmerek se giblje od 5 do 12 mcg / (kg x min). Trajanje delovanja rokuronija pri starejših bolnikih se znatno podaljša.

^ Stranski učinki in značilnosti uporabe

Rokuronij (v odmerku 0,9-1,2 mg / kg)- je edini nedepolarizirajoči mišični relaksant, ki začne delovati tako hitro kot sukcinilholin, zaradi česar je zdravilo izbire za hitro sekvenčno indukcijo. Povprečno trajanje delovanja rokuronija je podobno kot vekuronija in atrakurija. Rokuronij daje nekoliko bolj izrazit vagolitični učinek kot pankuronij.

^ Študija primera: zapoznelo prebujanje po splošni anesteziji

72-letnemu moškemu je bila opravljena transuretralna resekcija prostate v splošni anesteziji. 20 minut po koncu operacije pacient še ni povrnil spontanega dihanja in zavesti.

^ Kakšen je standardni diagnostični pristop v tej situaciji?

Treba je preučiti anamnezo, vključno z uporabljenimi zdravili, opraviti fizični in laboratorijske raziskave in analizirati izvedeno anestezijo.

^ Katere bolezni povečajo tveganje za zapoznelo povrnitev zavesti in živčno-mišičnega prevoda?

Pri arterijski hipertenziji je motena avtoregulacija možganskega krvnega pretoka, kar zmanjša toleranco možganov na epizode hipotenzije. Pri boleznih jeter se presnova zdravil v jetrih in njihovo izločanje z žolčem zmanjšata, kar poveča trajanje

delovanje teh zdravil. Zmanjšanje koncentracije albumina v krvnem serumu poveča prosto (in s tem aktivno) frakcijo zdravila. Jetrna encefalopatija povzroča motnje zavesti. Pri boleznih ledvic je izločanje številnih zdravil moteno. Uremija vpliva tudi na stopnjo zavesti. Sladkorna bolezen povezana s tveganjem za hipoglikemijo in hiperosmolarno hiperglikemično ne-ketoacidotično komo. Hrup zgoraj karotidne arterije v kombinaciji s simptomi cerebralne ishemije, kot tudi možganska kap v anamnezi povečata tveganje za intraoperativne cerebrovaskularne nesreče. Intrakardialno ranžiranje, zlasti pri otrocih s prirojene okvare srca, lahko povzroči paradoksno zračno embolijo: zračni mehurčki skozi okvare prihajajo iz venski sistem v arterije, vključno z arterijami možganov. Paradoksna zračna embolija lahko povzroči trajno poškodbo možganov. Hud hipotiroidizem spremeni presnovo zdravil in v redkih primerih povzroči miksedemsko komo.

^ Kako zoženo je diagnostično iskanje ob anamnezi nezapletene predhodne splošne anestezije?

Nezapletena predhodna splošna anestezija, med katero je bil uporabljen sukcinilholin, omogoča izključitev prirojene okvare psevdoholin esteraze. Zmanjšanje koncentracije normalne psevdoholinesteraze ne povzroči pooperativne apneje, razen pri izjemno kratkotrajnih posegih. Maligna hipertermija običajno ne povzroči zapoznelega prebujanja, čeprav podaljša hipnotični učinek anestetikov. Nezapletena predhodna splošna anestezija ne izključiti maligno hipertermijo. Zgodovina zapoznelega prebujanja po anesteziji lahko kaže na preobčutljivost za anestetike (npr. pri starejših).

^ Ali lahko zdravila, ki jih bolnik jemlje doma, vplivajo na prebujanje?

Zdravila, ki znižujejo MAC (na primer rezerpin ali metildopa), povečajo tveganje za preveliko odmerjanje anestetikov. Akutna zastrupitev z alkoholom zavira presnovo barbituratov in ne glede na to povzroči sedacija. Zdravila, ki zmanjšujejo jetrno

Pretok krvi (npr. cimetidin) upočasni presnovo v jetrih. Zdravila za zdravljenje parkinsonizma in triciklični antidepresivi, ki imajo osrednji antiholinergični učinek, okrepijo sedacijo, ki jo povzroči skopolamin. Pomirjevala dolgo delujoča zdravila, kot so benzodiazepini, počasno prebujanje.

^ Ali tehnika anestezije vpliva na hitrost prebujanja?

Tehnika premedikacije lahko vpliva na prebujanje. Uporaba antiholinergikov (z izjemo glikopirolata, ki ne prodre skozi krvno-možgansko pregrado), opioidov in sedativov še posebej upočasni okrevanje zavesti v pooperativnem obdobju. Nizek srčni utrip upočasni absorpcijo zdravila pri intramuskularnem dajanju.

Na hitrost prebujanja vpliva tudi tehnika vzdrževanja anestezije. Uporaba kombinacije dušikovega oksida z opioidi (npr. fentanilom) je bila povezana s hitrim nastopom zgodaj simptomi prebujanja, kot je odpiranje oči ali sledenje ustnim navodilom. Vendar pa je hitrost popolnega prebujanja približno enaka kot pri inhalacijska anestezija in za kombinacijo dušikovega oksida z opioidi.

Pogost vzrok pooperativne apneje je hiperventilacija med operacijo. Ker inhalacijski anestetiki zvišajo prag apneje (t.i. največjo vrednost PaCO 2, pri kateri bolnik še ni začel samostojno dihati), je za stimulacijo dihalnega centra priporočljiva zmerna pooperativna hipoventilacija. Huda intraoperativna hipo- ali hipertenzija poveča tveganje za hipoksijo in možganski edem.

Hipotermija zniža MAC, zavira obnovitev živčnomišičnega prevajanja in zavira presnovo zdravil. Arterijska hipoksija in huda hiperkapnija (PaCO 2 > 70 mm Hg) povzročata motnjo zavesti.

Nekatere kirurške posege (npr. karotidno endarterektomijo, operacijo kardiopulmonalnega obvoda, operacijo možganov) kombiniramo z povečano tveganje pooperativni nevrološki izpad. Dilucijska hiponatremija se pogosto pojavi po transuretralni resekciji prostate zaradi absorpcije raztopine za izpiranje.

^ Katere simptome lahko razkrije telesni pregled?

Premer zenice ni vedno ustrezen pokazatelj. Kljub temu, če je uporaba antiholinergikov in ganglioblokatorjev (trimetafan) izključena, so široke fiksne zenice nevaren simptom. Odziv na boleč dražljaj (na primer prisilno iztegovanje spodnja čeljust) omogoča razmejitev zatiranja zavesti od sprostitve mišic. Isti namen je stimulacija perifernega živca.

^ Katere laboratorijske in instrumentalne raziskovalne metode je mogoče priporočiti?

Priporočljivo je preučevati pline arterijske krvi in ​​serumske elektrolite, zlasti natrij. Svetovalec nevrolog lahko naroči CT možganov.

^ Kakšno zdravljenje je treba dati?

Potrebno je nadaljevati IVL. Odvisno od domnevnega vzroka zapoznelega prebujanja se uporabljajo nalokson, flumazenil, fizostigmin, doksapram ali aminofilin.

^ Izbrana literatura

Bevan D. R., Bevan J. C., Donati F. Mišični relaksanti v klinični anesteziji. Mosby Year Book, 1988.

Katz R. L. (ur.). Mišični relaksanti: osnovni in klinični vidiki. Grune & Stratton, 1985.

Martyn J. A. J., White D. A., Gronert G. A., Jaffe R. S., Ward J. M. Regulacija gor in dol acetilholinskih receptorjev skeletnih mišic. Anesteziologija, 1992; 76: 822. Natančna in celovita opredelitev vpliva bolezni na število holinergičnih receptorjev v skeletnih mišicah in na delovanje mišičnih relaksantov.

Partridge, B. L. (ur.). Napredek pri uporabi mišičnih relaksantov. Saunders, 1993. Pregled sodobne raziskave posvečen farmakologiji mišičnih relaksantov.

Smith N. T., Corbascio A. N. Medsebojno delovanje zdravil pri anesteziji. Lea & Febriger, 1986. Interakcije med mišičnimi relaksanti in drugimi zdravili.

Stanski D. R., Watkins W. D. ^ Odstranjevanje zdravil v anesteziji. Grune & Stratton, 1985. Načela farmakokinetike, vključno z uporabo pri mišičnih relaksantih.

Mišični relaksanti- zdravila za sprostitev progastih mišic. Pomembna lastnost mišičnih relaksantov je njihova sposobnost, da preprečijo refleksno aktivnost vseh prostovoljnih mišic. Ta lastnost ima velik pomen v kirurgiji in anesteziologiji, saj mišični tonus pogosto ovira ustvarjanje optimalnih pogojev za kirurški poseg in intubacijo.

Razvrstitev mišičnih relaksantov

Vse mišične relaksante lahko razdelimo na depolarizirajoče in nedepolarizirajoče. Poleg tega je s kliničnega vidika priporočljivo razdeliti mišične relaksante na ultrakratko delujoča zdravila (delujejo 5-7 minut), kratko delujoča (trajanje delovanja manj kot 20 minut), srednje dolgotrajna zdravila (manj kot 40 minut). ) in dolgodelujoči mišični relaksanti (več kot 40 minut).

Za depolarizirajoče mišične relaksante vključujejo pripravke suksametonija - listenone, ditilin, sukcinilholin. So mišični relaksanti ultrakratkega delovanja in se med seboj razlikujejo le po soli, ki je del sestave.

K nedepolarizirajočim mišičnim relaksantom kratkodelujoči vključujejo mivakurij. Nedepolarizirajoči mišični relaksanti srednjega delovanja so atrakurij, vekuronij, rokuronij, cisatrakurij. Dolgodelujoči nedepolarizirajoči mišični relaksanti so pipekuronij, pankuronij in tubokurarin.

Mehanizem delovanja depolarizirajočih mišičnih relaksantov

Struktura depolarizirajočih mišičnih relaksantov je podobna molekuli acetilholina. Pri interakciji z H-holinergičnimi receptorji pripravki suksametonija povzročijo akcijski potencial mišične celice. Tako kot acetilholin depolarizirajoči mišični relaksanti povzročijo depolarizacijo in stimulacijo mišičnih vlaken. Vendar acetilholinesteraza ne deluje na pripravke suksametonija, zaradi česar se poveča njihova koncentracija v sinaptični špranje. To vodi do podaljšane depolarizacije končne plošče in sprostitve mišic.

Uničenje depolarizirajočih mišičnih relaksantov poteka s plazemsko holinesterazo.

Suksametonijevi pripravki

Z uvedbo pripravkov suksametonija se v 30-40 sekundah pojavi popolna nevromuskularna blokada, kar omogoča njihovo uporabo za intubacijo sapnika. Trajanje nevromuskularne blokade je od 4 do 6 minut. Ta čas se lahko poveča s kvantitativno ali kvalitativno pomanjkljivostjo holinesteraze v plazmi. Incidenca insuficience je 1:3000.

Včasih lahko depolarizirajoči relaksanti povzročijo drugo fazo bloka - nedepolarizirajoči blok. Nato delovanje suksametonijevih pripravkov pridobi nepredvidljiv učinek in trajanje.

Neželeni učinki suksametonijevih pripravkov

Pri uporabi suksametonijevih pripravkov je treba upoštevati njihov visok histaminski učinek.

Neželeni učinki depolarizirajočih mišičnih relaksantov na srčno-žilni sistem se izraža v motnjah ritma, nihanju krvnega tlaka in srčnega utripa. Poleg tega pripravki suksametonija pogosto povzročajo bradikardijo.

Drug stranski učinek vseh depolarizirajočih mišičnih relaksantov so fascikulacije, katerih prisotnost se uporablja za presojo začetka delovanja zdravila. Če je pojav fascikulacij nezaželen, je treba pred uvedbo suksametonija opraviti prekurarezo. To je ime metode uvajanja nedepolarizirajočega mišičnega relaksanta (na primer 1 mg arkurona) 5 minut pred dajanjem suksametonija, da se preprečijo neželeni učinki slednjega.

Grozen stranski učinek pri uporabi pripravkov suksametonija je hiperkalemija. Če je začetna raven kalija normalna, potem ta neželeni učinek nima kliničnega pomena. Pri stanjih, ki jih spremlja zvišanje ravni kalija v krvi (opekline, obsežne poškodbe, miopatija, tetanus, akutna črevesna obstrukcija), je uporaba depolarizirajočih mišičnih relaksantov lahko smrtno nevarna.

Pogost stranski učinek suksametonijevih pripravkov je bolečina v mišicah v pooperativnem obdobju.

Povečanje tlaka v želodčni votlini, ki ga povzročajo mišični relaksanti iz skupine depolarizirajočih zdravil, ne poveča tveganja za želodčni refluks in pljučno aspiracijo.

Sukcinilholin poveča intraokularni tlak, kar lahko omejuje njegovo uporabo pri oftalmoloških operacijah, če ni predkuracije.

Ultrakratki mišični relaksanti povečajo možgansko prekrvavitev in intrakranialni tlak, kar lahko preprečimo tudi s prekurarizacijo.

Depolarizirajoči mišični relaksanti lahko povzročijo maligno hipertermijo.

Uvedba suksametonija v miotoniji je nevarna - to lahko povzroči generalizirane kontrakcije (mioklonus).

Tipičen predstavnik mišičnih relaksantov, ki se najbolj uporabljajo v državah CIS, je ditilin.

Ditilin je na voljo v ampulah po 2 ml kot 2% raztopina. Pri intravenskem dajanju se učinek razvije po 60 sekundah in traja 5-10 minut, pri intramuskularnem injiciranju se sprostitev mišic razvije po 2-4 minutah in traja 5-10 minut.

Ditilin se uspešno uporablja za intubacijo sapnika, med bronho- in esophagoscopy, za kratkotrajne operacije.

Mehanizem delovanja nepolarizirajočih mišičnih relaksantov

Molekule nedepolarizirajočih mišičnih relaksantov tekmujejo z molekulo acetilholina za pravico do vezave na receptor. Ko se mišični relaksant veže na receptor, slednji izgubi občutljivost za acetilholin, postsinaptična membrana je v stanju polarizacije in do depolarizacije ne pride. Tako lahko nedepolarizirajoče mišične relaksante glede na holinske receptorje imenujemo kompetitivni antagonisti.

Nedepolarizirajočih mišičnih relaksantov ne uniči niti acetilholinesteraza niti holinesteraza v krvi.

Mivakurij- mišični relaksant, deluje do 20 minut. Njegova uporaba je omejena zaradi razmeroma pogostega stranskega učinka sproščanja histamina. Poleg tega odvisnost njegovega metabolizma od psevdoholinesteraze ne omogoča popolne dekuracije z antiholinesteraznimi zdravili.

Mivakurij, ki se je pojavil na trgu, ni izpolnil pričakovanj proizvajalcev, čeprav se ga je pod določenimi pogoji vseeno treba zateči.

Atrakurij (trakrij)- mišični relaksant s srednjim trajanjem delovanja. Na voljo v ampulah po 2,5 in 5 ml. V 1 ml - 10 mg zdravilne učinkovine.

Trakrium se uporablja kot komponenta splošne anestezije za intubacijo sapnika. Njegovo delovanje je še posebej uporabno pri kirurških posegih in za lažjo mehansko ventilacijo.

Pri odraslih se trakrium uporablja s hitrostjo 0,3-0,6 mg / kg. Če je potrebno dodatno dajanje mišičnega relaksanta, je treba odmerek izračunati v višini 0,1-0,2 mg / kg.

Otrokom, starim dve leti, se atrakurij predpisuje v enakih odmerkih kot odrasli. Pri otrocih, mlajših od dveh let, se mišični relaksant uporablja s hitrostjo 0,3-0,4 mg / kg v ozadju halotanske anestezije.

Ponovna vzpostavitev prevodnosti po nevromuskularni blokadi, ki jo povzroči atrakurij, se pojavi po približno 35 minutah.

Neželeni učinki uporabe zdravila Trakrium so lahko:

• prehodno znižanje krvnega tlaka;
• hiperemija kože;
• bronhospazem;
• zelo redko - anafilaktične reakcije.

Verokuronij- nedepolarizirajoči mišični relaksant steroidne strukture. Verokuronij ima majhen učinek na sproščanje histamina in je kardiostabilen.

Cisatrakurij (Nimbex), ki je stereoizomer atrakurija, je trikrat močnejši, čeprav sta čas nastopa učinka in njegovo trajanje približno enaka kot pri atrakuriju.

Cisatrakurij je na voljo v obliki ampul po 2,5 in 5 ml po 2 in 5 mg.

Kot pri vseh mišičnih relaksantih so indikacije za uporabo cisatrakurija intubacija sapnika, vzdrževanje mišične relaksacije in mehansko prezračevanje.

Nimbex uporabljamo za intubacijo sapnika v odmerku 0,15 mg/kg, vzdrževalni odmerek je 0,1 mg/kg.

Rokuronij (esmeron)- nedepolarizirajoči mišični relaksant s srednje dolgim ​​delovanjem, pozitivna lastnost ki je hitrost nastopa učinka. Poleg tega je rokuronij zaradi minimalnega sproščanja histamina in zanemarljivih srčno-žilnih učinkov postal zelo priljubljeno zdravilo v anesteziologiji.

Esmeron je na voljo v stekleničkah po 5 ml, 10 ml in 25 ml. 1 ml vsebuje 10 mg rokuronijevega bromida.

Odmerek rokuronija za intubacijo sapnika je 0,3-0,6 mg/kg, vzdrževalni odmerek je 0,15 mg/kg.

Pipekuronij (arduan, arkuron) se nanaša na dolgodelujoče nedepolarizirajoče mišične relaksante.

Arduan je na voljo v ampulah po 2 ml (1 ml vsebuje 4 mg pipekuronijevega bromida).

Pri odraslih se pipekuronij uporablja s hitrostjo 0,07-0,08 mg / kg, pri otrocih - 0,08-0,09 mg / kg. Učinek zdravila traja 50-70 minut.

Od stranski učinki pipekuronij je treba opozoriti na bradikardijo, hipotenzijo, redko - anafilaktične reakcije.

Pankurina (pavulon)- na voljo v ampulah za intravensko dajanje po 2 ml (1 ml vsebuje 2 mg pankuronijevega bromida).

Pri odraslih in otrocih od štirih tednov starosti se pankuronij uporablja v odmerku 0,08-0,1 mg / kg. Zdravilo povzroči dobro sprostitev mišic za intubacijo sapnika v 90-120 sekundah.

Neželeni učinki s strani srčno-žilnega sistema, ki jih povzroča pankuronij, so rahlo zvišanje srčnega utripa in krvnega tlaka.

tubokurarin Proizvaja se v obliki 1% raztopine v 1,5 ml ampulah.

Trenutno se tubokurarin praktično ne uporablja zaradi arterijske hipotenzije in tahikardije, ki jo povzroča, kar je posledica povečanega sproščanja histamina.

Mišični relaksanti ali mišični relaksanti so zdravila, ki povzročijo sprostitev progastih mišic.

Razvrstitev mišičnih relaksantov.

Splošno sprejeta je klasifikacija, v kateri so mišični relaksanti razdeljeni na centralne in periferne. Mehanizem delovanja teh dveh skupin se razlikuje po stopnji vpliva na sinapse. Centralni mišični relaksanti vplivajo na hrbtenico in hrbtenične sinapse medulla oblongata. In periferno - neposredno v sinapse, ki prenašajo vzbujanje v mišico. Poleg zgornjih skupin obstaja klasifikacija, ki ločuje mišične relaksante glede na naravo učinka.

Centralni mišični relaksanti se v anestezijski praksi ne uporabljajo pogosto. Toda zdravila perifernega delovanja se aktivno uporabljajo za sprostitev skeletnih mišic.

Dodeli:

• depolarizirajoči mišični relaksanti;
• antidepolarizirajoči mišični relaksanti.

Obstaja tudi razvrstitev glede na trajanje delovanja:

• ultrashort - deluje 5-7 minut;
• kratek - manj kot 20 minut;
• srednje - manj kot 40 minut;
• dolgotrajno - več kot 40 minut.

Ultrakratki so depolarizirajoči mišični relaksanti: Listenon, sukcinilholin, ditilin. Kratko, srednje in dolgo delujoča zdravila so večinoma nedepolarizirajoči mišični relaksanti. Kratkodelujoči: mivakurij. Srednje delovanje: atrakurij, rokuronij, cisatrakurij. Dolgo delujoči: tubokurorin, orfenadrin, pipekuronij, baklofen.

Mehanizem delovanja mišičnih relaksantov.

Nedepolarizirajoče mišične relaksante imenujemo tudi nedepolarizirajoči ali kompetitivni. To ime v celoti označuje njihov mehanizem delovanja. Mišični relaksanti nedepolarizirajočega tipa tekmujejo z acetilholinom v sinaptičnem prostoru. Tropski so za iste receptorje. Toda acetilholin se pod vplivom holinesteraze uniči v nekaj milisekundah. Zato ne more tekmovati z mišičnimi relaksanti. Zaradi tega delovanja acetilholin ne more delovati na postsinaptično membrano in povzročiti procesa depolarizacije. Prekinjena je veriga prevodnosti nevromuskularnega impulza. Mišica ni vznemirjena. Za zaustavitev blokade in obnovitev prevodnosti je treba dati antiholinesterazna zdravila, na primer neostigmin ali neostigmin. Te snovi bodo uničile holinesterazo, acetilholin se ne bo razgradil in bo lahko tekmoval z mišičnimi relaksanti. Prednost bodo imeli naravni ligandi.

Mehanizem delovanja depolarizirajočih mišičnih relaksantov je ustvarjanje obstojnega depolarizirajočega učinka, ki traja približno 6 ur. Depolarizirana postsinaptična membrana ne more sprejemati in prevajati živčnih impulzov, veriga prenosa signala do mišice je prekinjena. V tem primeru bo uporaba antiholinesteraznih zdravil kot protistrupa napačna, saj bo nakopičeni acetilholin povzročil dodatno depolarizacijo in povečal nevromuskularno blokado. Depolarizirajoči relaksanti so večinoma ultrakratkega delovanja.

Včasih mišični relaksanti združujejo delovanje depolarizirajočih in tekmovalnih skupin. Mehanizem tega pojava ni znan. Predpostavlja se, da imajo antidepolarizirajoči mišični relaksanti naknadni učinek, pri katerem mišična membrana pridobi stabilno depolarizacijo in za nekaj časa postane neobčutljiva. Praviloma so to dolgotrajnejša zdravila.

Uporaba mišičnih relaksantov.

Prvi mišični relaksanti so bili alkaloidi nekaterih rastlin ali kurare. Potem so se pojavili njihovi sintetični kolegi. Ni povsem pravilno imenovati vseh mišičnih relaksantov kurare podobnih snovi, saj je mehanizem delovanja nekaterih sintetičnih zdravil drugačen od alkaloidov.

Glavno področje uporabe mišičnih relaksantov je postala anesteziologija. Trenutno klinična praksa ne more brez njih. Izum teh snovi je naredil velik preskok na področju anesteziologije. Mišični relaksanti so omogočili zmanjšanje globine anestezije, boljši nadzor nad delovanjem telesnih sistemov in ustvarili pogoje za uvedbo endotrahealne anestezije. Za večino operacij je glavni pogoj dobra sprostitev progaste mišice.

Učinek mišičnih relaksantov na delovanje telesnih sistemov je odvisen od selektivnosti učinka na receptorje. bolj ko je zdravilo selektivno, manj stranskih učinkov na organih, ki jih povzroča.

V anesteziologiji se uporabljajo naslednji mišični relaksanti: sukcinilholin, ditilin, listenon, mivakurij, cisatrakurij, rokuronij, atrakurij, tubokurarin, mivakurij, pipekuronij in drugi.

Poleg anesteziologije so mišični relaksanti našli uporabo v travmatologiji in ortopediji za sprostitev mišic med zmanjšanjem dislokacije, zloma, pa tudi pri zdravljenju bolezni hrbta, ligamentnega aparata.

Stranski učinki relaksantov.

S strani srčno-žilnega sistema lahko mišični relaksanti povzročijo povišanje srčnega utripa in zvišanje pritiska. Sukcinilholin ima dvojni učinek. Če je odmerek majhen, povzroči bradikardijo in hipotenzijo, če je velik - nasprotne učinke.

Relaksanti depolarizirajočega tipa lahko povzročijo hiperkalemijo, če je bolnikova raven kalija na začetku povišana. Ta pojav se pojavi pri bolnikih z opeklinami, večjimi poškodbami, črevesna obstrukcija, tetanus.

V pooperativnem obdobju neželeni učinki sta dolgotrajna mišična oslabelost in bolečina. To je posledica stalne depolarizacije. Dolgo okrevanje dihalno funkcijo lahko povezana tako z delovanjem mišičnih relaksantov kot s hiperventilacijo, obstrukcijo dihalnih poti ali prevelikim odmerjanjem zdravil za dekuriranje (neostigmin).

Sukcinilholin lahko poveča pritisk v možganskih prekatih, znotraj očesa, v lobanji. Zato je njegova uporaba v ustreznih operacijah omejena.

Mišični relaksanti depolarizirajočega tipa lahko v kombinaciji z zdravili za splošno anestezijo povzročijo maligno zvišanje telesne temperature. To je življenjsko nevarno stanje, ki ga je težko ustaviti.

Glavna imena zdravil in njihovi odmerki.

Tubokurarin. Odmerek tubokurarina za anestezijo je 0,5-0,6 mg/kg. Zdravilo je treba dajati počasi, 3 minute. Med operacijo se delno dajejo vzdrževalni odmerki 0,05 mg/kg. Ta snov je naravni alkaloid kurare. Nagnjen k zmanjšanju pritiska velikih odmerkih povzroči znatno hipotenzijo. Protistrup tubokurarina je prozerin.

Ditilin. To zdravilo spada v depolarizirajočo vrsto relaksantov. Ima kratko, a močno delovanje. Ustvari dobro nadzorovano sprostitev mišic. Glavni stranski učinki: dolgotrajna apneja, zvišanje krvnega tlaka. Specifičnega protistrupa ni. Droge imajo podoben učinek poslušaj, sukcinilholin, mišični relaksan.

Diplatz v. Nepolarizirajoči mišični relaksant. Traja približno 30 minut. Zadostni odmerek za eno operacijo je 450-700 mg. Pri njegovi uporabi niso opazili pomembnih stranskih učinkov.

pipekuronij. Odmerek za anestezijo je 0,02 mg/kg. Deluje dolgo časa, 1,5 ure. Za razliko od drugih zdravil je bolj selektiven in ne vpliva na srčno-žilni sistem.

Esmeron(rokuronij). Odmerek za intubacijo 0,45-0,6 mg/kg. Veljavnost do 70 minut. Bolusni odmerki med operacijo 0,15 mg/kg.

pankuronij. Znan kot Pavulon. Zadostni odmerek za anestezijo je 0,08-0,1 mg/kg. Vzdrževalni odmerek 0,01-0,02 mg/kg se daje vsakih 40 minut. Ima več stranskih učinkov s strani srčno-žilnega sistema, saj je neselektivno zdravilo. Lahko povzroči aritmijo, hipertenzijo, tahikardijo. Pomembno vpliva na intraokularni tlak. Lahko se uporablja za operacije carski rez ker slabo prehaja skozi placento.

Vsa ta zdravila uporabljajo izključno anesteziologi-reanimatologi ob prisotnosti specializirane respiratorne opreme!

Mišični relaksanti se uporabljajo v anesteziji za blokiranje nevromuskularnega prenosa in zagotavljanje sprostitve skeletnih mišic. Uvedba teh zdravil omogoča anesteziologu intubacijo sapnika, olajša ventilacijo in zagotavlja optimalne pogoje za kirurški poseg, kot je laparotomija.

Glavni mehanizem delovanja mišičnih relaksantov je preprečiti interakcijo acetilholina s postsinaptičnimi (nikotinskimi) receptorji na motoričnih nevronih in mišični membrani.

Periferne mišične relaksante, ki se uporabljajo v anesteziologiji, delimo na depolarizirajoče in nedepolarizirajoče.

Depolarizirajoči mišični relaksanti

Suksametonij je edini predstavnik skupine depolarizirajočih MR, ki se uporablja v sodobni klinični praksi.

Strukturno gre za dve skupaj povezani molekuli acetilholina (ACh), ki delujeta kot agonist nikotinskih receptorjev. Suksametonij se veže na receptor, kar posnema učinek ACh in povzroči depolarizacijo membrane. Proces depolarizacije spremlja mišična kontrakcija, ki se hitro razvija in se klinično kaže v obliki fascikulacij (mišičnih trzov).

Da bi se po depolarizaciji membrane ponovila, mora priti do ponastavitve membranskega potenciala. Do nastopa naslednje depolarizacije ostane skeletna mišica v stanju mlahave relaksacije.

Pri intravenskem dajanju v odmerku 1,0–1,5 mg/kg suksametonij povzroči globok nevromuskularni blok že po 60 sekundah, kar presega nastop učinka katerega koli drugega razpoložljivega MR. Običajno nevromuskularna blokada spontano izgine v približno 10 minutah.

Zdravilo je podvrženo hitri hidrolizi s sodelovanjem plazemske psevdoholinesteraze s tvorbo sukcinilmonoholina in holina. Da bi preprečili spontano hidrolizo, je treba zdravilo hraniti pri 4 °C.

Suksametonij lahko dajemo intramuskularno v odmerku 3-5 mg/kg, v primerjavi z intravensko dajanje njegov učinek se razvije veliko kasneje. Intramuskularni način dajanja se običajno uporablja le pri dojenčkih, kadar venski način ni na voljo.

Med vsemi mišičnimi relaksanti ima suksametonij najhitrejši nastop učinka in njegovo največjo predvidljivost. Poleg tega je učinek zdravila zelo kratkotrajen: okrevanje se začne približno od 4. minute in konča do 10. minute.

Zaradi takšnih lastnosti je suksametonij zdravilo izbire, ko je treba hitro opraviti intubacijo sapnika, npr. izrednih razmerah ali v primerih, ko je potrebna hitra sekvenčna indukcija zaradi nevarnosti aspiracije. Zdravilo bo indicirano tudi po potrebi pri hitri obnovi živčno-mišičnega delovanja.

Suksametonij ima lahko naslednje stranski učinki:

• bradikardija- se razvije zaradi stimulacije muskarinskih receptorjev v sinoatrijskem vozlu srca. Bradikardija je pogostejša pri otrocih in se pogosto razvije po večkratni uporabi zdravila ali njegovi uporabi v velikih odmerkih.

• Povečan intraokularni tlak. Kadar se suksametonij uporablja pri bolnikih s prodorno poškodbo očesa, obstaja teoretično tveganje za puščanje steklovine.

• bolečine v mišicah- so precej pogosti, zlasti pri mladih, telesno razviti ljudje, z zgodnjo aktivacijo po posegu. Nobena od metod preprečevanja ne prepreči popolnoma bolečine v mišicah. Obstajajo različne tehnike, katerih namen je zmanjšati pogostost tega zapleta, na primer precurarization. Prekurarizacija je sestavljena iz dajanja majhnega odmerka nedepolarizirajočega mišičnega relaksanta vsaj tri minute pred dajanjem suksametonija.

• hiperkaliemija. Uvedbo suksametonija spremlja povečanje koncentracije kalija v plazmi za približno 0,5 mmol / l. Če ima bolnik začetno hiperkalemijo, lahko nadaljnje povečanje koncentracije kalija spremlja tveganje za aritmije in zastoj krvnega obtoka.

• Povečan pritisk v želodcu. Z uvedbo suksametonija se poveča pritisk v lumnu želodca. Vendar pa bo hkratno povečanje tonusa spodnjega ezofagealnega sfinktra preprečilo izgon želodčne vsebine in regurgitacijo.

• Anafilaksija. Več kot 50% primerov anafilaktičnih reakcij, povezanih z uporabo mišičnih relaksantov, je posledica dajanja suksametonija.

• Pojav druge faze blok se lahko razvije zaradi uvedbe suksametonija v velikem odmerku ali kot posledica ponavljajočih se injekcij zdravila, ko nevromuskularni blok začne spominjati na nedepolarizirajoči. Zanj je značilna dolgotrajna blokada.

• Podaljšana blokada zaradi zmanjšane aktivnosti holinesteraze v plazmi. Dolgotrajna blokada je lahko posledica dednih ali pridobljenih vzrokov. dedni vzroki dolgotrajna blokada kot odziv na suksametonij je povezana s tvorbo atipične plazemske holinesteraze.

Pridobljeni vzroki vključujejo zmanjšano proizvodnjo encima, ki je lahko posledica bolezni jeter, karcinomatoze, nosečnosti, stradanja, odpovedi srca in ledvic ter opeklinske bolezni. Uporaba številnih zdravil, kot so eterični lokalni anestetiki, metotreksat, remifentanil in esmolol, povzroči zmanjšanje aktivnosti holinesteraze v plazmi.

• Maligna hipertermija. Suksametonij je sprožilec tega izjemno nevarnega stanja, zato je njegova uporaba absolutno kontraindicirana pri ogroženih bolnikih.

Nedepolarizirajoči mišični relaksanti

Nedepolarizirajoči mišični relaksanti delujejo kot kompetitivni antagonisti ACh na ravni postsinaptičnih nikotinskih receptorjev. Vežejo se na receptor in preprečijo depolarizacijo membrane kot odgovor na stimulacijo ACh. Vezava antagonistov in receptorjev je reverzibilna. Nevromišična blokada se začne razvijati, ko je blokiranih 70–80 % receptorjev, medtem ko mora biti za popolno blokado zasedenih 90 % receptorjev.

Menijo, da nedepolarizirajoči MR zavirajo tudi presinaptične receptorje nevromuskularnega stika, kar preprečuje nadaljnjo mobilizacijo ACh.

Nedepolarizirajoči MR niso podvrženi metabolizmu na ravni nevromuskularnega stika, zato je razrešitev bloka povezana z dilucijskim zmanjšanjem njihove koncentracije, to je izpiranjem iz receptorjev. Ta zdravila so visoko ionizirana in topna v vodi, zato se njihov volumen porazdelitve približuje volumnu plazme in zunajcelične tekočine.

Mišični relaksanti nedepolarizirajočega delovanja se med seboj razlikujejo po različnem trajanju živčno-mišičnega bloka, zaradi česar jih lahko razdelimo v tri skupine:

• Dolgo delujoči mišični relaksanti(tubokurarin, pankuronij, alkuronij). Skupno za zdravila te skupine je razmeroma počasen razvoj največjega nevromuskularnega bloka (od 3 do 6 minut) po uvedbi mišičnega relaksanta v odmerku, ki zadostuje za intubacijo. Obnovitev nevromuskularnega odziva na 25% norme z njihovo uporabo opazimo po 80-120 minutah.

Praviloma nedepolarizirajoči mišični relaksanti te skupine zahtevajo naknadno dajanje zdravil, ki pospešijo odpravo nevromuskularnega bloka. Vsa zdravila v tej skupini so podvržena izjemno nizki presnovni transformaciji ali pa se sploh ne presnavljajo in se izločajo predvsem skozi ledvice v nespremenjeni obliki.

• Mišični relaksanti srednjega delovanja(vekuronij, rokuronij, atrakurij, cisatrakurij). Začetek nevromuskularnega bloka po uvedbi zdravil te skupine v intubacijskem odmerku se pojavi v 2-2,5 minutah. Trajanje kliničnega učinka je 30-60 minut, 95-odstotno okrevanje odziva na stimulacijo pa se pojavi po 45-90 minutah.

Vekuronij in rokuronij povprečno trajanje delovanje je posledica prisotnosti dveh alternativnih poti izločanja iz telesa (jetra in ledvice); pri atrakuriju in cisatrakuriju je ta lastnost posledica dejstva, da pri temperaturi 37 °C pride do spontanega uničenja molekule zdravila z zmanjšanjem relaksacijskega učinka.

• Kratko delujoči mišični relaksanti(mivakurij in rapakuronij). Učinek po uvedbi mivakurija se pojavi po približno 2 minutah, začetek delovanja rapakuronija pa po 1 minuti. Trajanje kliničnega delovanja mivakurija je 12-20 minut, 95-odstotno okrevanje konvulzivnega odziva pa opazimo po 25-35 minutah.

Rokuronij ima najhitrejši nastop učinka med vsemi klinično dostopnimi nedepolarizirajočimi MR. Trajanje delovanja rokuronija je omejeno z absorpcijo zdravila v jetrih in izločanjem z žolčem.

Trahealna intubacija je možna po 60–90 s, če ga dajemo v odmerku 0,5–0,6 mg/kg, kar nam omogoča, da jo obravnavamo kot alternativo CX, če je potrebna nujna trahealna intubacija. Trajanje nevromuskularne blokade je v tem primeru 30 minut, s povečanjem odmerka se trajanje blokade poveča na 50–70 minut.

Za vzdrževanje intraoperativne mišične relaksacije se zdravilo daje v obliki bolusa v odmerku 0,15 mg / kg. Infuzijski odmerek se giblje od 5 do 12 µg/(kg×min). Trajanje delovanja rokuronija pri starejših bolnikih se znatno podaljša.

Rokuronij v odmerku do 1,2 mg/kg minimalno vpliva na srčno-žilni sistem tako pri zdravih bolnikih kot pri bolnikih s kardiovaskularno patologijo. Navedeni odmerek ne povzroči zvišanja ravni histamina v plazmi. Razpoložljive indikacije, da povzroča povečanje srčni utrip, je lahko povezana z bolečim injiciranjem rokuronija ali njegovim šibkim vagolitičnim učinkom.

Na splošno rokuronij v odmerkih do 0,6 mg/kg praktično nima negativnega učinka na srčno-žilni sistem, pri višjih odmerkih (0,9–1,2 mg/kg) pa vodi do povečanja srčnega utripa za 10–25 % od izhodišča zaradi njegove vagolitične lastnosti.

Glavna pot izločanja rokuronija so presnovne transformacije v jetrih. Približno 10% zdravila se izloči skozi ledvice. Pri bolnikih z jetrno insuficienco (najpogosteje s cirozo jeter) se volumen porazdelitve rokuronija poveča in njegov očistek se lahko zmanjša. Trajanje delovanja rokuronija pri jetrni patologiji je podaljšano, zato je treba odmerjanje rokuronija pri takšnih bolnikih izvajati previdno in skrbno spremljati nevromuskularni blok.

Pri ledvični insuficienci se zmanjša tudi plazemski očistek rokuronija in poveča volumen porazdelitve, vendar se trajanje delovanja zdravila z enkratnim ali večkratnim dajanjem v tem primeru bistveno ne spremeni. Pri starejših bolnikih se trajanje delovanja rokuronija podaljša.

Zdravilo se uporablja za odpravo nevromuskularnega bloka, ki ga povzroča rokuronij. Sugamadeks(BRIDION), ki je specifičen kemični antagonist mišičnih relaksantov nedepolarizirajočega tipa delovanja aminosteroidne strukture (rokuronij, vekuronij. Selektivno se veže na mišične relaksante serije aminosteroidov, kar vodi do ponovne vzpostavitve nevromuskularnega prenosa. Na mišične relaksante serije benzilizokinolina (atrakurij, cisatrakurij) in depolarizirajoče mišične relaksante praktično nima učinka.

Opažena je možnost popolne odprave blokade - tudi z globoko mišično relaksacijo - v 90 sekundah, kasnejša možnost ponovne intubacije sapnika v 60 sekundah in odsotnost neželenih učinkov. Priporočeni odmerki za takojšnjo odpravo blokade so 16 mg/kg, za odpravo globoke nevromuskularne blokade 4 mg/kg in za plitko blokado 2 mg/kg.