Ацетилсалициловата киселина се нарича по различен начин. Изследователска статия по химия Безопасен ли е аспиринът?
Формула: C9H8O4, химично наименование: 2-(Ацетилокси)бензоена киселина.
Фармакологична група:ненаркотични аналгетици / антитромбоцитни средства, нестероидни противовъзпалителни средства / производни на салицилова киселина.
Фармакологичен ефект:противовъзпалително, антипиретично, аналгетично, антиагрегационно.
Фармакологични свойства
Ацетилсалициловата киселина инхибира ензима циклооксигеназа (COX-1, COX-2) и необратимо инхибира метаболизма на арахидоновата киселина, блокира образуването на тромбоксан и простагландини (PGD2, PGA2, PGF2alpha, PGE2, PGE1 и други). Намалява хиперемията, пропускливостта на капилярите, ексудацията, хиалуронидазната активност, намалява енергийното снабдяване на възпалителния процес чрез блокиране на образуването на АТФ. Действа върху подкоровите центрове на чувствителност към болка и терморегулация. Намалява нивото на простагландините (главно PGE1) в центъра на терморегулацията, което води до понижаване на телесната температура поради разширяване на кожните съдове и повишено изпотяване. Аналгетичният ефект се определя от ефекта върху центъра на чувствителността на болката, периферния противовъзпалителен ефект и способността на салицилатите да намаляват алгогенния ефект на брадикинина. Намаляването на нивото на тромбоксан А2 в тромбоцитите води до необратимо потискане на агрегацията и леко разширява съдовете. В рамките на една седмица след еднократна доза антитромбоцитният ефект продължава. По време на клинични изследваниядоказано е, че при дози до 30 mg се постига значително намаляване на тромбоцитната адхезия. Повишава плазмената фибринолитична активност и понижава нивото на коагулационните фактори (VII, II, IX, X), които зависят от витамин К. Подобрява екскрецията пикочна киселина, тъй като се нарушава обратната му абсорбция в бъбречните тубули. Ацетилсалициловата киселина се абсорбира почти напълно след поглъщане. Ако върху лекарствената форма има обвивка, която е устойчива на стомашен сок, което не позволява абсорбцията на лекарството в стомаха, то се абсорбира в тънките черва (горната част). Когато се абсорбира, той претърпява предсистемно елиминиране в червата и в черния дроб (процес на деацетилиране). Много бързо абсорбираната част се хидролизира, така че полуживотът на ацетилсалициловата киселина е не повече от 20 минути. Той циркулира в тялото и се разпределя в тъканите като анион на салициловата киселина. Максималната концентрация се развива след 2 часа. Не се свързва с плазмените протеини. След процесите на биотрансформация в черния дроб се образуват метаболити, които се намират в урината и много тъкани. Салицилатите се екскретират чрез активна секреция в бъбречните тубули под формата на метаболити и в непроменена форма. Екскрецията зависи от рН на урината (при алкална реакция на урината се увеличава йонизацията на салицилатите, което влошава тяхната реабсорбция и значително увеличава екскрецията).
Показания
исхемична болест; безболезнена миокардна исхемия; миокарден инфаркт (за намаляване на риска от смърт и развитие на втори инфаркт); нестабилна стенокардия; предотвратяване на развитието на коронарна болест (при наличие на няколко предразполагащи фактора); исхемичен инсулт при мъжете; повтаряща се преходна исхемия на мозъка; протези на сърдечни клапи (за профилактика и лечение на тромбоемболизъм); балонна коронарна ангиопластика и стентиране (за намаляване на възможността за повторна стеноза и терапия за вторична дисекация на коронарните артерии); аортоартериит (болест на Takayasu); неатеросклеротични лезии на коронарните артерии (болест на Кавазаки); пороци на митралната клапа; предсърдно мъждене; повтаряща се белодробна емболия; пролапс на митралната клапа (за предотвратяване на тромбоемболия); Синдром на Dressler; остър тромбофлебит; белодробен инфаркт; треска при инфекциозни и възпалителни заболявания; синдром на слаба и умерена болка от различен произход, включително лумбаго, торакален радикуларен синдром, главоболие, невралгия, мигрена, зъбобол, артралгия, миалгия, алгоменорея; в алергологията и имунологията се използва за "аспиринова" десенсибилизация и формиране на толерантност към нестероидни противовъзпалителни средства при пациенти с "аспиринова" триада и "аспиринова" астма. Според показанията се използва при ревматизъм, ревматична хорея, ревматоиден артрит, инфекциозно-алергичен миокардит, перикардит - но сега много рядко.
Начин на приложение на ацетилсалицилова киселина и дози
Ацетилсалициловата киселина се приема перорално, за предпочитане след хранене, като се пие много вода, дозировката зависи от заболяването. Обикновено за възрастни като аналгетик и антипиретик - 500-1000 mg / ден (до 3 g), разделени на 3 приема. За лечение на инфаркт на миокарда, както и за профилактика при пациенти, които вече са имали инфаркт, 40-325 mg веднъж дневно (обикновено 160 mg). За да се намали агрегацията на тромбоцитите за дълго време, 300-325 mg / ден. При церебрална тромбоемболия, динамични нарушения на кръвообращението при мъже, включително за предотвратяване на рецидиви, 325 mg / ден, като постепенно се увеличава до 1 g / ден. За предотвратяване на оклузия или тромбоза на аортния байпас - 325 mg на всеки 7 часа през стомашна сонда, интраназално инсталирана, след това през устата 325 mg 3 пъти на ден за дълго време.
Ако пропуснете следващата доза ацетилсалицилова киселина, трябва да я приемете, както си спомняте, следващата доза трябва да бъде приета след определеното време от последната доза.
Не се препоръчва употребата на ацетилсалицилова киселина заедно с глюкокортикоиди и други нестероидни противовъзпалителни средства. Седмица преди планираната хирургична интервенция трябва да спрете приема на лекарството (за намаляване на кървенето по време на операцията и в периода след нея). Възможността за развитие на гастропатия се намалява, когато се консумира след хранене и когато се използват таблетки, които са покрити със специални ентерични покрития или съдържат буферни добавки. Счита се, че рискът от кървене е най-нисък, когато се използва в дози
Противопоказания и ограничения за употреба
Свръхчувствителност (включително "аспиринова" астма, "аспиринова" триада), хеморагична диатеза (болест на фон Вилебранд, хемофилия, телеангиектазия), сърдечна недостатъчност, аневризма на аортата (дисекираща), ерозивни и язвени остри и рецидивиращи заболявания на стомашно-чревния тракт, остри чернодробни или бъбречна недостатъчност, стомашно-чревно кървене, хипопротромбинемия (преди лечението), тромбоцитопения, дефицит на витамин К, дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа, тромботична тромбоцитопенична пурпура, кърмене, бременност (I и III триместър), възраст до 15 години, когато се използва като антипиретик. Ограничете приема на ацетилсалицилова киселина при хиперурикемия, нефролитиаза, подагра, пептична язва, тежки бъбречни и чернодробни нарушения, бронхиална астма, ХОББ, назална полипоза, неконтролирана артериална хипертония.
Употреба по време на бременност и кърмене
Употребата на салицилати през първия триместър на бременността във високи дози е свързана с повишена честота на дефекти в развитието на плода (сърдечни дефекти, цепнато небце). Салицилатите могат да се предписват през втория триместър на бременността, но само като се вземе предвид оценката на ползите и рисковете. В III триместър на бременността употребата на салицилати е противопоказана. Салицилатите и техните метаболити преминават в кърмата в малки количества. Случайният прием на салицилати по време на кърмене обикновено не е придружен от нежелани реакции при детето и не изисква спиране на кърменето. Въпреки това, ако приемате салицилати дълго време или в големи дози, тогава кърменето трябва да се спре.
Странични ефекти на ацетилсалицилова киселина
Кръвоносна система:тромбоцитопения, левкопения, анемия;
храносмилателната система:гастропатия (болка в епигастричния регион, диспепсия, гадене и повръщане, киселини, тежко кървене), загуба на апетит; алергични реакции: реакции на свръхчувствителност (ларингеален оток, бронхоспазъм, уртикария), образуване на "аспиринова" триада (рецидивираща назална полипоза, еозинофилен ринит, хиперпластичен синузит) и "аспиринова" бронхиална астма;
друго:нарушения на бъбреците и / или черния дроб, синдром на Reye при деца, нарушена потентност при мъже (при продължителна употреба).
Не използвайте аспирин за здрави хора, за да избегнете кървене в мозъка и стомашно-чревния тракт.
При продължителна употреба:главоболие, замаяност, шум в ушите, замъглено зрение, намалена острота на слуха, преренална азотемия с повишен креатинин в кръвта и хиперкалциемия, интерстициален нефрит, остра бъбречна недостатъчност, папиларна некроза, нефротичен синдром, кръвни заболявания, повишени симптоми на застойна сърдечна недостатъчност, асептичен менингит, оток, повишена концентрация на аминотрансферази в кръвта.
Взаимодействие на ацетилсалицилова киселина с други вещества
Ацетилсалициловата киселина повишава токсичността на метотрексат (чрез намаляване на неговия бъбречен клирънс), ефектите на наркотичните аналгетици (пропоксифен, оксикодон, кодеин), хепарин, перорални антидиабетни лекарства, индиректни антикоагуланти, инхибитори на тромбоцитната агрегация и тромболитици, намалява ефектите на урикозурични лекарства (сулфинпиразон, бенбромарон), диуретици (фуроземид, спиронолактон), антихипертензивни средства. Парацетамол, антихистамини, кофеин повишават риска от странични ефекти. Глюкокортикоидите, етанолът (и препаратите, които го съдържат) засилват негативния ефект върху лигавицата на стомашно-чревния тракт и увеличават клирънса. Повишава концентрацията на барбитурати, литиеви соли, дигоксин в плазмата. Антиацидите, които съдържат алуминий или магнезий, инхибират и нарушават абсорбцията на ацетилсалициловата киселина. Миелотоксичните лекарства засилват явленията на хематотоксичност на ацетилсалициловата киселина.
Предозиране
Може да се появи при продължителна терапия или след еднократно приемане на голяма доза (леко отравяне под 150 mg/kg, умерено от 150-300 mg/kg, при по-високи дози тежко). Симптоми на предозиране: салицилизъм (повръщане, шум в ушите, гадене, замъглено зрение, силно главоболие, световъртеж, общо неразположение, треска). При по-тежки отравяния - ступор, кома и конвулсии, белодробен оток, тежка дехидратация, бъбречна недостатъчност, киселинно-алкални нарушения (първо - респираторна алкалоза, след това - метаболитна ацидоза), шок. При хронично предозиране определените плазмени концентрации не корелират добре с тежестта на отравянето. Най-често хроничната интоксикация се развива при пациенти в напреднала възраст, когато се използват в продължение на няколко дни повече от 100 mg / kg / ден. При такива пациенти и деца не винаги се появяват първоначалните признаци под формата на салицилизъм, поради което е необходимо периодично да се определя нивото на салицилатите в кръвта (повече от 70 mg% означава умерено или тежко отравяне; повече от 100 mg % - изключително тежко, което е неблагоприятно прогностично). При отравяне умеренонеобходима е хоспитализация за поне един ден. Лечение: предизвикване на повръщане, прием на лаксативи и активен въглен, наблюдение електролитен баланси киселинно-алкално състояние; въвеждането на натриев бикарбонат, разтвор на натриев лактат или цитрат - ако е необходимо. Алкализирането на урината е необходимо, когато нивото на салицилатите е над 40 mg%, интравенозно се прилага натриев бикарбонат - 88 meq в 1 литър 5% разтвор на глюкоза, със скорост 10-15 ml / kg / h. Трябва да се помни, че интензивното приложение на течности при пациенти в напреднала възраст може да доведе до белодробен оток. Не използвайте ацетазоламид за алкализиране на урината. Хемодиализата се препоръчва, когато концентрацията на салицилати е над 100-130 mg%, а при хронично отравяне - 40 mg% и по-ниска, ако има показания (рефрактерна ацидоза, тежко поражениеЦНС, прогресивно влошаване, бъбречна недостатъчност, белодробен оток). В случай на белодробен оток е необходима механична вентилация с обогатена с кислород смес в режим на положително налягане в края на издишването; осмотична диуреза и хипервентилация се използват за лечение на мозъчен оток.
Търговски наименования на лекарства с активно вещество ацетилсалицилова киселина
Учени от медицинско училищеУниверситетът Вандербилт установи, че ежедневното излагане на аспирин в продължение на пет или повече години значително намалява риска от рак на стомаха, дебелото черво, белия дроб, гърдата, панкреаса и простатата. Рискът се намалява дори при прием на малки дози ацетилсалицилова киселина (например 81 милиграма на ден). Освен това, ако човек на възраст между 50 и 65 години започне да приема аспирин ежедневно и продължи да го приема поне 10 години, рискът от развитие на рак и сърдечно-съдови заболявания намалява с 9% при мъжете и с около 7% при жените . Но с премахването на аспирина този риск се увеличава драстично.
Ацетилсалициловата киселина е едно от най-известните и широко използвани лекарства в света. Има повече от 50 имена - търговски марки на лекарства, чиято основна активна съставка е това вещество. Всяка година в света се консумират над 40 000 тона аспирин. Това необичайно лекарство може да се нарече шампион сред лекарствата. Ацетилсалициловата киселина е дълголетник в света на лекарствата, официално отпразнува стогодишнината си през 1999 г. и все още е най-популярното лекарство в света. Въпреки значителната си възраст, аспиринът е изпълнен с много мистерии.
Почти всеки човек е използвал това лекарство поне веднъж в живота си, всеки е преследвал различни цели: някой понижи температурата, някой намали болката и възпалението, а някой „разреди кръвта“.
Всеки от нас има този инструмент в домашната си аптечка, но само малцина знаят за неговото многопосочно действие. Някои дори не осъзнават, че всеки ден спасява нечий живот!
Хората, които са имали инфаркт или инсулт, трябва да го приемат до живот, за да намалят риска от развитие на втори епизод на съдов инцидент. Според Дружеството по кардиология на района на Нижни Новгород за 2009 г. около 24-30% от жителите на Нижни Новгород използват аспирин всеки ден.
Пациентите със ставни заболявания го приемат не само за намаляване на болката, но и за намаляване на възпалението в ставите, увеличаване на тяхната подвижност, намаляване на скоростта на развитие на вторични усложнения и на първо място за подобряване на качеството на живот.
Можете да дадете примери за употребата на аспирин от дълго време и да се опитате да отразите точките на неговото приложение. Това предполага, че във фармакологията няма по-интересно, значимо от практическа и научно-експериментална гледна точка и в същото време противоречиво лекарство от ацетилсалициловата киселина. Това се потвърждава от дългосрочната му употреба за лечение на много различни патологични състояния.
Хипотеза: аспиринът има широк спектър от приложения, има както положителни, така и странични ефекти.
Целта на работата: да се докаже универсалността на приложение в ежедневието.
Задачи: да проучите свойствата на аспирина, да разгледате точките на приложение на лекарството и ефекта на ACS върху човешкото тяло, да проследите пътя му от откриването до синтеза.
Методи на изследване: анализ на научна литература и интернет ресурси, практическа работа, формулиране на заключения.
1. Структура и физико-химични свойства.
Ацетилсалициловата киселина, която има аналгетични, противовъзпалителни и антитромбоцитни свойства, принадлежи към групата на нестероидните противовъзпалителни средства, която в допълнение към самия аспирин и други салицилати включва добре познати лекарства с различна химична структура (напр. : ортофен, индометацин, бутадион и др.).
Ацетилсалициловата киселина или аспиринът е естер, образуван от оцетна и салицилова киселина, като последната реагира като фенол при образуването на този естер.
2-ацетилоксибензоена киселина Молекулна формула C9H8O4
от външен видацетилсалициловата киселина е кристален прах бял цвятили безцветни кристали, без мирис или със слаб мирис, леко кисел вкус. За разлика от салициловата киселина, чистата ацетилсалицилова киселина не реагира с FeCl3, тъй като няма свободен фенолен хидроксил. Ацетилсалициловата киселина, като естер, образуван от оцетна киселина и фенолна киселина (вместо от алкохол), се хидролизира много лесно. Вече стои вътре влажен въздуххидролизира се в оцетна и салицилова киселина. В тази връзка фармацевтите често трябва да проверяват дали ацетилсалициловата киселина е хидролизирана. За това реакцията с FeCl3 е много удобна: ацетилсалициловата киселина не дава цвят с FeCl3, докато салициловата киселина, образувана в резултат на хидролиза, дава виолетов цвят.
Ацетилсалициловата киселина е слабо разтворима във вода, лесно разтворима в 96% алкохол, разтворима в етер. Той е силно разтворим в алкални разтвори, малко във вода (1:300), етанол (1:7), хлороформ (1:17), диетилов етер (1:20). Топи се при температура около 143 0C, Получава се чрез ацетилиране на салицилова киселина с оцетен анхидрид.
Анализът за съдържание на ацетилсалицилова киселина се извършва по следния начин: 1,00 g от веществото се поставя в колба с шлифована запушалка, разтворена в 10 ml 96% алкохол. Добавят се 50,0 ml 0,5 М разтвор на натриев хидроксид, колбата се затваря и престоява 1 ч. Полученият разтвор се титрува с 0,5 М разтвор на солна киселина, като за индикатор се използват 0,2 ml разтвор на фенолфталеин.
Успоредно с това се провежда контролен експеримент: 1 ml 0,5 М разтвор на натриев хидроксид съответства на 45,04 mg C9H8O4.
В ацетилсалициловата киселина, ако не се съхранява правилно, се образуват примеси:
4-хидроксибензоена киселина;
4-хидроксибензен-1. 3-дикарбоксилна киселина (4-хидроксиизофталова киселина).
2-[хидрокси]бензоена киселина.
2. История на откритието.
Историята на създаването, изследването и употребата на ацетилсалициловата киселина прилича на приключенски роман, пълен с неочаквани сюжетни обрати и невероятни сблъсъци.
Кората на върба Salix alba е известен антипиретик в народната медицина. Съдържа вещество с горчив вкус - гликозид на салициловата киселина. Именно салициловата киселина стана предшественик на аспирина.
Още преди 2500-3500 години в древен Египет и Рим са били известни лечебните свойства на върбовата кора (естествен източник на салицилати) като антипиретик и аналгетик. На папируси, датиращи от 2-ро хилядолетие пр.н.е. д. , открит от немския египтолог Георг Еберс сред 877 други медицински предписания, описва препоръки за употребата на листа от мирта (също съдържащи салицилова киселина) в ревматични болкии радикулит. Около хиляда години по-късно бащата на медицината Хипократ в своите инструкции препоръчва използването на върбова кора под формата на отвара при треска и родилни болки. В средата на 18-ти век преподобният Едмънд Стоун, селски викарий от Оксфордшир, представи на президента на Лондонското кралско общество доклад за лечението на треска с върбова кора.
И в началото на 18 век от Перу в Европа е доставена кората на дървото „фебрилно треперене“, с което индианците лекуват „блатна треска“ и което наричат кина - кина. Прахът от тази кора беше преименуван на "quina" и се използваше за "треска" и "треска" от всякакъв вид. Но хининът, а впоследствие и активното му вещество - хининът, били скъпи, затова се търсел негов заместител.
През 1828 г. професорът по химия в Мюнхенския университет Йохан Бюхнер изолира активно вещество от върбова кора - горчив на вкус гликозид, който той нарече салицин (от лат. Salix - върба). Веществото има антипиретичен ефект и при хидролиза дава глюкоза и салицилов алкохол.
През 1829 г. френският фармацевт Анри Лероа хидролизира салицилов алкохол.
През 1838 г. италианският химик Рафаел Пирия разделя салицина на две части, разкривайки, че неговият киселинен компонент има лечебни свойства. Всъщност това беше първото пречистване на веществото за по-нататъшното развитие на ацетилсалициловата киселина.
Ацетиловата група (горе вляво) е свързана чрез кислороден атом (обозначен в червено)
със салицилова киселина.
През 1859 г. професорът по химия Херман Колбе от университета в Марбург разкрива химическата структура на салициловата киселина, което позволява откриването на първата фабрика за нейното производство в Дрезден през 1874 г.
Въпреки това, всички терапевтични средства от върбова кора, които съществуват по това време, имаха много сериозен страничен ефект - причиняваха силна болкав стомаха и гадене и бяха прекратени.
През 1853 г. френският химик Чарлз Фредерик Жерар в хода на експерименти открива начин за ацетилиране на салицилова киселина, но не завършва работата. А през 1875 г. натриевият салицилат започва да се използва за лечение на ревматизъм и като антипиретик.
По-нататъшната история вече започва да има детективски характер, според оцелялата документация огромната популярност на натриевия салицилат подтикна немския химик Феликс Хофман, който работи в предприятието Bayer, през 1897 г. да продължи изследванията на Ch. F. Gerard. В сътрудничество със своя ръководител Хайнрих Дресър, въз основа на работата на френски химик, той разработи нов методполучаване на ацетилирана форма на салицилова киселина - ацетилсалицилова киселина, която има същите терапевтични свойства, но се понася много по-добре от пациентите. Това откритие може да се нарече основа за създаването на ASPIRIN®.
Историята разказва, че бащата на Ф. Хофман, фабрикант от Вюртемберг, страдал от ревматични болки и не можел да се движи. За да се намали тежестта на синдрома на болката, лекарите му предписаха натриев салицилат, но след всяка доза от това лекарство Хофман старши започна да повръща. В тази връзка Хофман мл. собствена инициативазапочна да работи за подобряване на естественото вещество - салицилова киселина. Както следва от лабораторния дневник, на 10 август 1897 г. Ф. Хофман става първият химик в света, който успява да получи салицилова киселина в химически чиста и стабилна форма чрез ацетилиране.
Както беше установено от Ф. Хофман, ацетилсалициловата киселина може да се съхранява дълго време, без да губи своята терапевтична активност. Индустриалното производство на ацетилсалицилова киселина започва през 1893 г.
Първоначално аспиринът се произвежда под формата на прах, опакован в стъклени флакони. Производството на таблети започва през 1914 г.
6 март 1899 г. - денят, когато ацетилсалициловата киселина е регистрирана като търговско лекарство под името Аспирин - е денят, който бележи истински пробив и може да се счита за рождената дата на истинската търговска фармакология. Това лекарство е първото наистина синтетично лекарство с разработен оптимален индустриален синтез. Успешното, запомнящо се търговско име и навлизането му в групата на безрецептурните лекарства през 1915 г. доведоха до широкото му разпространение и последвалото научно търсене със създаването на цяла група НСПВС лекарства. Веднага след освобождаването лекарството придоби много голяма популярност и повече от 100 години не е напуснало рафтовете на всички аптеки по света. Само в САЩ, където по някаква причина аспиринът се радва на особена любов на населението, той се произвежда в количество от 12 хиляди тона, или 50 милиарда единични дози, годишно! У нас аспиринът започва да се произвежда под химическото наименование - ацетилсалицилова киселина (ASA), но всъщност се произвежда от различни компании под повече от шестдесет наименования, което също говори за неговата популярност. Първоначално ASA се смяташе за антипиретик, въпреки че всичко това може да се обясни с понижаване на температурата. положителни свойства, особено при ревматизъм, е невъзможно. Когато се появиха фенацетин и парацетамол, които намаляват повишената телесна температура, но нямат противовъзпалителен ефект, като ASA, те започват да се считат за антипиретични (антипиретични) лекарства.
В момента ASA се продава под повече от 400 търговски наименования, съществува в най-малко 15 лекарствени форми и, според груби оценки, е част от около хиляда и половина комбинирани лекарствав световен мащаб. ASA също е най-изследваното и изследвано лекарство, което се използва в момента.
3. Получаване на ACS.
3. 1. Промишлено производство.
В промишлеността аспиринът се получава в хода на многоетапен синтез от толуен, който от своя страна е мащабен индустриален продукт.
Толуен (I) се хлорира в присъствието на катализатор (AlCl3):
Адуктът (II) се окислява с атомарен кислород (озон) при температура t=0-5 0С във водна емулсия:
Получената о-хлоробензоена киселина(III) се осапунява с 30% воден разтворнатриев хидроксид:
Солната форма на салициловата киселина (IV) се превръща в свободна киселина:
Салициловата киселина (V) се ацилира с оцетен анхидрид и се получава аспирин (VI):
Al2O3, +(CH3COO)2H
OH O–C–CH3
(VI) се прекристализира от вода и се изпраща за опаковане.
3. 2. Лабораторна квитанция.
В лабораторията ацетилсалициловата киселина (аспирин) може да се получи (а) по леко модифицирана схема: А)
CH2=CH–CH3
H2SO4 NaOH вода CO2
4. Фармакология.
В продължение на много десетилетия се смяташе, че аспиринът има три основни ефекта: противовъзпалително, антипиретично и по-слабо изразен аналгетик.
Как се реализират тези ефекти на аспирина или, както казват фармаколозите, какви са механизмите на действие? Те са сложни, взаимосвързани и все още неразбрани.
4. 1. Противовъзпалително действие
Дължи се на потискане на втората, ексудативна фаза на възпалението, характеризираща се с освобождаване на течната част от кръвта през съдовата стена, което води до оток на тъканите. Аспиринът намалява образуването и ефекта върху съдовете на възпалителни медиатори, като хистамин, брадикинин, хиалуронидаза, простагландини. В резултат на това съдовата пропускливост намалява и ексудацията се отслабва. Салицилатите нарушават синтеза на АТФ, влошавайки енергийното снабдяване на възпалителния процес (чувствителен към липса на енергия), по-специално миграцията на левкоцитите. Стабилизиращият ефект върху клетъчните лизозомни мембрани предотвратява освобождаването на агресивни лизозомни ензими и по този начин отслабва разрушителните явления във фокуса на възпалението.
И все пак, основната роля в прилагането на противовъзпалителния ефект на аспирина, както и на всички НСПВС, се възлага на способността да инхибира биосинтезата на един от основните медиатори на възпалението - простагландини (PG). Тези ендогенни биологично активни вещества са продукти на трансформацията на арахидонова киселина и се образуват в различни клетки на тялото под въздействието на ензима циклооксигеназа (COX), който се блокира от аспирина. Арахидоновата киселина се освобождава от мембранните фосфолипиди от фосфолипаза А2.
Въпреки това, механизмът на инхибиране на COX от аспирин и други НСПВС не е същият. Аспиринът, ковалентно свързващ сериновия аминокиселинен остатък в ензимната молекула, го инхибира необратимо. В резултат на това има пространствени пречки за прикрепването на субстрата (арахидонова киселина) към активния център на COX. За разлика от аспирина, Волтарен, ибупрофен и други НСПВС свързват COX обратимо. Във възпалената тъкан се образуват предимно PGE 2 и PGI 2. Те сами действат върху съдовата стена и засилват ефекта на други възпалителни медиатори: хистамин, брадикинин, серотонин.
Напоследък значителен принос за терапевтичния ефект на аспирина върху възпалението има метаболитът на арахидоновата киселина липоксин (LH) A4 (трихидроейкозотетраенова киселина). Той се генерира от различни видове клетки, включително активни участници във възпалителния процес, неутрофили и макрофаги. Началната точка в индуцирането на синтеза (LC) на А4 е ацетилирането на COX от аспирин. Установено е, че липоксините регулират клетъчните реакции на възпаление и имунитет. По-специално е доказано, че липоксините рязко инхибират освобождаването на IL-8, което причинява ускорено съзряване, хемотаксис, трансендотелна миграция, активиране на неутрофилни левкоцити, а също така активира макрофаги и Т-лимфоцити.
4. 2. Антипиретичен ефект
Антипиретичният ефект, очевидно, също е свързан с инхибирането на синтеза на PG. НСПВС и аспиринът сред тях не повлияват нормалната или повишена телесна температура при прегряване (топлинен удар). Други състояния възникват при инфекциозни заболявания. Ендогенните пирогени, главно IL-1, се мобилизират от левкоцитите и повишават нивото на PGE 2 в центъра на терморегулацията, разположен в хипоталамичната област на мозъка.В резултат на това се нарушава нормалното съотношение на Na + и Ca 2+ йони , което променя активността на невроните на терморегулаторните мозъчни структури. Резултатът е увеличаване на производството на топлина и намаляване на преноса на топлина. Като потиска образуването на PGE 2 и по този начин възстановява нормалната невронна активност, аспиринът намалява телесната температура. Намаляването на температурата се дължи на увеличаване на топлопредаването в резултат на разширяването на кожните съдове, което се случва по команда от центъра за терморегулация. Понастоящем, въз основа на идеите за защитната роля на повишаването на температурата, тя рядко се намалява целенасочено. Обикновено това се постига в резултат на излагане на причинителя (най-честата ситуация е унищожаването на патогена). инфекциозен процесантибиотици).
Въпреки това, на децата се предписват антипиретични лекарства при температура 38,5–39 ° C, което нарушава общо състояниетяло, а за деца със сърдечно-съдова патология и склонност към конвулсии - при температура 37,5–38 ° C. Трябва също така да се има предвид, че децата с вирусни инфекции(грип, остър респираторни инфекции, варицела) приемането на аспирин носи заплаха от развитие на синдром на Reye, който се характеризира с увреждане на мозъка и черния дроб и често води до смърт. Затова педиатрите използват ибупрофен, напроксен и особено често парацетамол.
4. 3. Облекчаване на болката
Механизмът на аналгетично (аналгетично) действие се състои от два компонента: периферен и централен.
Известно е, че PG (PGE 2, PGF 2a, PGI 2), притежаващи умерена присъща способност да предизвикват усещане за болка, значително повишават чувствителността (сенсибилизират) окончанията на нервните влакна към различни влияния, включително възпалителни медиатори - брадикинин, хистамин и др. Следователно нарушението на биосинтезата на PG води до повишаване на прага на чувствителност към болка, особено при възпаление. Централният компонент, вероятно свързан с инхибирането на синтеза на PG, се състои в инхибирането на провеждането на болкови импулси по възходящите нервни пътища, главно на нивото на гръбначния мозък. В сравнение с други НСПВС аналгетичният ефект на салицилатите е доста слаб.
Горното става ясно, че комбинацията от противовъзпалителни, аналгетични и антипиретични свойства в едно лекарство не може да се счита за случайна, тъй като действието на самите PG е многостранно, влиянието върху образуването на което е основният ефект на аспирина (и други НСПВС).
4. 4. Аспиринът като антиагрегант при сърдечно-съдови заболявания.
Употребата на аспирин при някои сърдечно-съдови заболявания, и главно при коронарна болест на сърцето (ИБС), се основава на способността му да има антитромботичен ефект, който се изразява в предотвратяване на образуването на кръвни съсиреци - тромбоза. Тромбът, кръвен съсирек с различна плътност, образуван в съдовете, може да попречи или напълно да блокира кръвния поток в съда, което води до нарушаване на кръвоснабдяването (исхемия) на съответния орган или част от него. В зависимост от степента на исхемия, способността да се компенсира липсата на кръвоснабдяване от съседни съдове, значението на органа, последствията за тялото могат да бъдат различни - до фатален инфаркт на сърцето или мозъка. Тромбът или негов фрагмент може да се откъсне, да се придвижи през кръвния поток и да блокира друг съд (емболия) с подобни последствия.
Следователно, повишената склонност към тромбоза играе изключително важна роля в протичането на много сърдечно-съдови заболявания. Също толкова очевидна е спешната нужда от антитромботични средства. Има три групи такива лекарства: фибринолитични, антикоагуланти и антиагреганти (антиагреганти).
1. Фибринолитиците са предназначени само за разтваряне на вече образуван тромб.
2. Антикоагуланти - лекарства, които намаляват съсирването на кръвта, използвани главно за тежки сърдечни заболявания, тъй като те изискват внимателно, седмично наблюдение на кръвосъсирването (може да възникне опасно кървене, ако дозата е неправилно избрана).
3. Антиагрегантите (антиагрегантите) са най-широко използваната група лекарства, сред които безспорен лидер е нашият приятел аспирин (ацетилсалицилова киселина).
За да се разберат всички точки на приложение на ацетилсалициловата киселина във връзка с намаляване на риска от развитие на тромбоза, е необходимо да се разгледат всички връзки на патогенезата.
4. 5. Тромбоцити, ендотел и образуване на тромби.
Образуването на тромб е резултат от сложно взаимодействие между компонентите съдова стена, тромбоцити и плазмени протеини на системите за кръвосъсирване и антикоагулация. Тромбоцитите не са в състояние да се установят върху непокътнатия ендотел, който е слой от сплескани клетки, покриващи стените на кръвоносните и лимфните съдове отвътре. Но ако целостта на ендотелния слой е нарушена, те лесно се придържат към субендотелните структури, особено към колагена (адхезия), което се осигурява от наличието на гликопротеинови рецептори върху тромбоцитните мембрани. В този случай тромбоцитите освобождават няколко вещества, включително аденозин дифосфат (ADP) и тромбоксан, които са мощни агрегати. В резултат на това се образува плътно натрупване на тромбоцити с образуването на фибриногенни мостове между тях (агрегация). Има допълнително освобождаване на ADP и тромбоксан, активиране на неактивни клетки, масата на тромбоцитите се увеличава (феномен на снежна топка), възниква тромбоцитен тромб. Ензими, вазоактивни пептиди, фактори на кръвосъсирването се освобождават от тромбоцитните гранули, кръвосъсирването се увеличава, протеините на коагулационната система импрегнират тромбоцитния тромб, един от тях - фибриногенът се трансформира във фибрин, който придава плътност на тромба, образуването на тромб е завършен.
Двамата най-важни участници в тези събития са тромбоксан и простациклин (PGI 2), които се образуват от арахидонова киселина под въздействието на COX, тромбоксан - в тромбоцитите, простациклин - в ендотелните клетки. Но техните ефекти са антагонистични: простациклинът разширява кръвоносните съдове и инхибира агрегацията на тромбоцитите, тромбоксанът действа по обратния начин. Тези ефекти се осъществяват чрез добре познат медиатор (пратеник) на предаване на сигнал в клетката - cAMP. Простациклинът повишава съдържанието на сАМР, който задържа Ca 2+ в свързано състояние, което води до инхибиране на адхезията и агрегацията на тромбоцитите, както и до намаляване на освобождаването на тромбоксан от тях. Под въздействието на тромбоксан, напротив, нивото на сАМР в тромбоцитите намалява.
Интактният ендотел, произвеждащ простациклин, не привлича тромбоцитите. Има и други обяснения. Ендотелните клетки и тромбоцитите са отрицателно заредени и се отблъскват взаимно. Синтезиран от ендотелни клетки, така нареченият ендотелиум-зависим фактор на релаксация, като простациклин, инхибира адхезията и агрегацията на тромбоцитите. Накрая, ензимът ADPase се локализира на повърхността на ендотелните клетки, което разрушава мощния активатор на тромбоцитите ADP (полученият AMP, напротив, инхибира адхезията и агрегацията на тромбоцитите). Когато се образува дефект в ендотела (например поради атеросклероза), откритите субендотелни тъкани, лишени от тези фактори, стават привлекателни за тромбоцитите.
4. 6. Аспиринът като антитромботичен агент.
Аспиринът необратимо ацетилира COX на тромбоцитите, които, тъй като са безядрени, не са в състояние да синтезират нови молекули на този ензим, както и на други протеини. В резултат на това образуването на метаболити от арахидонова киселина, включително тромбоксан, рязко се потиска в тромбоцитите през целия период на техния живот (до 10 дни). Необратимостта на инхибирането на COX се състои фундаментална разликааспирин от всички други НСПВС, които инхибират СОХ обратимо. Следователно те ще трябва да се предписват много по-често от аспирина, което е едновременно неудобно и изпълнено с усложнения.
Аспиринът има антитромботичен ефект. Как се постига? В кръвоносната система аспиринът циркулира за кратко време, поради което има относително малък ефект върху СОХ на съдовата стена, където синтезът на простациклин продължава. В допълнение, ендотелните клетки, за разлика от тромбоцитите, са способни да синтезират нови COX молекули. Но преобладаващият ефект върху тромбоцитната COX се осигурява от употребата на малки дози аспирин - около 50–325 mg на ден веднъж, което е значително по-малко от дозите, използвани за възпаление (2,0–4,0 g на ден) и, естествено, по-безопасно. Аспиринът има още едно полезно свойство: като антагонист на витамин К, той инхибира синтеза на прекурсора на тромбина, основния коагулационен фактор на кръвта, в черния дроб.
За съжаление, нарушение на синтеза на PG, което стои в основата терапевтично действие, основните нежелани ефекти на аспирина също се дължат на образуването на стомашни язви и токсични ефекти върху бъбреците. Причината е, че с блокадата на COX, едновременно с инхибирането на синтеза на вредни провъзпалителни PG, има намаляване на полезните PG, по-специално защита на стомашната лигавица от увреждащи фактори и главно от солна киселина, произведена от стомахът. Естествено, тези усложнения се възприемаха като неизбежни. Въпреки това, наскоро, в хода на задълбочено проучване на механизма на действие на аспирина, беше установено, че COX има две изоформи: COX-1 и COX-2. COX-1 е структурен ензим, който синтезира PGs, които регулират нормалните (физиологични) функции на различни клетки, докато COX-2 се активира от провъзпалителни стимули и образува PGs, участващи в развитието на възпалителния процес. Това е ясен и далеч не изолиран пример, когато едно лекарство действа като инструмент за изучаване на фундаментални явления.
Аспиринът и аспириноподобните лекарства блокират както COX-2, така и COX-1, което обяснява естеството на страничните ефекти. Откриването на изоформите на COX формира теоретичната основа за създаването на противовъзпалителни лекарства от принципно нов тип - селективни блокери на COX-2, и следователно, лишени от типичните за тях тежки странични ефекти. И такива вещества вече са получени, те преминават клинични изпитвания.
Във връзка с неотдавнашното откритие на антипролиферативен (предотвратяващ клетъчната пролиферация) ефект върху лигавицата на дебелото черво, ефективността на употребата на аспирин при лечението на рак на дебелото черво и ректума, чиито клетки експресират COX-2, се проучва интензивно. Въз основа на участието на възпалителния компонент в развитието на болестта на Алцхаймер (вариант на бързото развитие на деменция при възрастните хора), се проучва целесъобразността от използване на НСПВС при лечението му.
Като се има предвид, че най-честият страничен ефект на аспирина е увреждането на стомашната лигавица, разбираемо е да се опитаме да го сведем до минимум. Увреждащото действие на аспирина върху стомаха се осъществява на две нива: системно, което вече беше споменато по-горе, и локално. Локален ефектсе състои в пряк увреждащ ефект върху стомашната лигавица, тъй като веществото, слабо разтворимо във вода и киселинното съдържание на стомаха, се отлага в гънките на лигавицата.
Локалният дразнещ ефект, особено присъщ на конвенционалните таблетки ASA, може да бъде значително намален чрез покриване на таблетките с покритие, което се разтваря само в червата. Подобен ефект имат и микрокапсулираните таблетки. Вярно е, че в този случай абсорбцията на лекарството се забавя, което обаче няма значение за антитромбоцитния ефект. Разтворимите таблетки, които включват специални вещества, които повишават разтворимостта на ASA във вода, осигуряват бърз и по-изразен ефект, като същевременно намаляват риска от увреждане на стомаха. Но в стомаха (pH 1,5–2,5) част от разтвореното вещество може да прекристализира. За да не се случи това, таблетките включват вещества с буферни свойства - натриев бикарбонат, натриев цитрат и др. Получени са ASA комплексни съединения с добра водоразтворимост. И така, лизин ацетилсалицилат (лекарства аспизол и ласпал) се прилага интравенозно и интрамускулно. Много перспективни са разработените трансдермални форми на АСК – под формата на пластир, поставен върху кожата. Такава дозирана форма, според предварителните данни, осигурява не само дълготраен прием на лекарството в системното кръвообращение и намаляване на страничните ефекти върху стомаха, но и относително селективно инхибиране на тромбоцитния СОХ, като същевременно поддържа синтеза на простациклин .
5. Фармакокинетика.
Почти веднага след поглъщането на таблетката ACS започва процесът на трансформация в основния метаболит, салицилова киселина. Абсорбцията на ацетилсалициловата и салициловата киселина от стомашно-чревния тракт става бързо и напълно. Максималното ниво на плазмена концентрация се достига след 10-20 минути (ацетилсалицилова киселина) или след 0,3-2 часа (общ салицилат).
Степента на свързване с протеините зависи от концентрацията и е 49-70% за ацетилсалициловата киселина и 66-98% за салициловата киселина.
Ацетилсалициловата киселина се метаболизира 50% по време на "първото преминаване" през черния дроб.
Метаболитът на ацетилсалициловата киселина, заедно със салициловата киселина, е глицинов конюгат на салицилова киселина, гентизинова киселина и нейния глицинов конюгат.
Лекарството се екскретира като метаболити главно през бъбреците. Полуживотът на ацетилсалициловата киселина е около 20 минути (увеличава се пропорционално на приетата доза и е съответно 2, 4 и 20 часа за дози от 0,5, 1 и 5 g).
Лекарството прониква в кърмата, цереброспиналната течност, синовиалната течност и през кръвно-мозъчната бариера.
Противовъзпалителният ефект на ацетилсалициловата киселина се проявява след 1-2 дни на приложение (след създаване на постоянно терапевтично ниво на салицилати в тъканите, което е 150-300 μg / ml), достига максимум при концентрация от 20- 30 mg% и се запазва през целия период на приложение. Острото възпаление се потиска напълно за няколко дни, с хроничен ходефектът се развива за по-дълго време и не винаги е пълен. Антиагрегационното действие (продължава 7 дни след еднократна доза) е по-изразено при мъжете, отколкото при жените.
5. 1. Показания.
ИБС, наличие на няколко рискови фактора за ИБС, тиха миокардна исхемия, нестабилна стенокардия, миокарден инфаркт (за намаляване на риска от повторен миокарден инфаркт и смърт след миокарден инфаркт), повтаряща се преходна церебрална исхемия и исхемичен инсулт при мъже, протезни сърдечни клапи (превенция и лечение на тромбоемболизъм), балонна коронарна ангиопластика и поставяне на стент (намаляване на риска от повторна стеноза и лечение на вторична дисекация на коронарната артерия), както и неатеросклеротични лезии на коронарните артерии (болест на Kawasaki), аортоартериит (болест на Takayasu ), клапна митрална болест на сърцето и предсърдно мъждене, пролапс на митралната клапа (предотвратяване на тромбоемболизъм), рецидивираща белодробна емболия, перикардит, синдром на Dressler, ревматизъм, ревматична хорея, ревматоиден артрит, прогресираща системна склероза, инфекциозно-алергичен миокардит, треска при инфекциозни и възпалителни заболявания, белодробен инфаркт, остра тромбоза флебит, торакален радикуларен синдром, лумбаго, мигрена, главоболие, невралгия, други болкови синдроми с ниска и умерена интензивност.
5. 2. Противопоказания.
Ацетилсалициловата киселина не трябва да се използва в следните случаи:
Пептична язва на стомаха и дванадесетопръстника в острата фаза;
Повишена склонност към кръвоизливи;
заболяване на бъбреците;
Бременност;
Свръхчувствителност към ацетилсалицилова киселина и други салицилати.
По правило ACS не трябва да се използва или трябва да се използва само под наблюдението на лекар в следните случаи:
Едновременно лечение с антикоагуланти, например кумаринови производни, хепарин, с изключение на ниска доза хепарин;
Синдром на дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа;
Бронхиална астма;
Свръхчувствителност към НСПВС или други алергенни вещества;
Хронични или повтарящи се диспептични симптоми, както и анамнеза за стомашна и дуоденална язва;
Нарушена бъбречна и/или чернодробна функция.
5. 3. Лекарствено взаимодействие.
При комбинираната употреба на лекарството Аспирин и антикоагуланти рискът от кървене се увеличава.
При едновременната употреба на лекарството Аспирин и НСПВС, основните и страничните ефекти на последните се засилват.
На фона на лечението с аспирин, страничният ефект на метотрексат се влошава.
При едновременната употреба на лекарството аспирин и перорални хипогликемични лекарства - производни на сулфонилурея - се наблюдава повишаване на хипогликемичния ефект.
При едновременна употреба с GCS, както и консумация на алкохол, рискът от стомашно-чревно кървене се увеличава.
Аспиринът отслабва ефекта на спиронолактон, фуроземид, антихипертензивни средства и средства против подагра, които насърчават отделянето на пикочна киселина.
Назначаването на антиациди по време на лечение с аспирин (особено в дози над 3 g за възрастни и над 1,5 g за деца) може да доведе до намаляване на високото стационарно ниво на салицилат в кръвта.
5. 4. Странични ефекти.
Ацетилсалициловата киселина понижава температурата, намалява локалното възпаление, анестезира. Той също така разрежда кръвта и затова се използва, когато има риск от образуване на кръвни съсиреци. Доказано е, че продължителната употреба на малка доза ацетилсалицилова киселина от хора, предразположени към заболявания на сърдечно-съдовата система, значително намалява риска от инсулт и инфаркт на миокарда. В същото време лекарството е напълно лишено от ужасната липса на много болкоуспокояващи - към него не се развива пристрастяване. Изглеждаше като идеалното лекарство. Някои хора до такава степен са свикнали с това лекарство, че го приемат с повод или без повод – при най-малката болка или просто „за всеки случай“.
Но в никакъв случай не трябва да забравяме, че не трябва да се злоупотребява с лекарствата. Както всяко лекарство, ацетилсалициловата киселина не е безопасна. Предозирането може да доведе до отравяне, проявяващо се с гадене, повръщане, болки в стомаха, световъртеж и тежки случаи- до токсично възпаление на черния дроб и бъбреците, увреждане на централната нервна система (дискоординация на движенията, объркване, конвулсии) и кръвоизливи.
Ако човек приема няколко лекарства едновременно, трябва да сте особено внимателни. Някои лекарства са несъвместими помежду си и поради това може да настъпи отравяне. Ацетилсалициловата киселина повишава токсичните ефекти на сулфонамидите, засилва ефекта на болкоуспокояващи и противовъзпалителни лекарства като амидопирин, бутадион, аналгин.
Това лекарство има и странични ефекти. Също като салициловата киселина, макар и в много по-малка степен, води до дразнене на лигавицата на стомаха. Да избегна отрицателно въздействиевърху стомашно-чревния тракт се препоръчва употребата на това лекарство след хранене с много течност. Дразнещият ефект на ацетилсалициловата киселина засилва винения алкохол.
В много отношения дразнещият ефект на аспирина се дължи на слабата му разтворимост. Ако поглъщате таблетка, тя се абсорбира бавно, неразтворена частица от веществото може да „залепне“ за известно време към лигавицата, причинявайки дразнене. За да намалите този ефект, просто натрошете таблетка аспирин на прах и я изпийте с вода, понякога за тази цел се препоръчва алкална. минерална вода, или купете разтворими форми на аспирин - ефервесцентни таблетки. Трябва обаче да се има предвид, че тези мерки не намаляват риска от стомашно-чревно кървене поради ефекта на лекарството върху синтеза на "защитни" простагландини в стомашната лигавица. Ето защо е по-добре да не злоупотребявате с ацетилсалицилова киселина, особено за хора с гастрит или язва на стомаха.
Понякога ефектът от намаляване на съсирването на кръвта може да бъде нежелан или дори опасен. По-специално, препарати, съдържащи ацетилсалицилова киселина, не се препоръчват през седмицата преди операцията, тъй като увеличават риска от нежелано кървене. Бременни жени и малки деца не трябва да приемат препарати с ацетилсалицилова киселина, освен ако не е абсолютно необходимо.
Механизмът на действие на ацетилсалициловата киселина е сложен и не е напълно изяснен, а нейните свойства все още са обект на изследване от много научни екипи. Само през 2003 г. са публикувани около 4000 научни статии за тънкостите на физиологичното действие на това вещество. От една страна, учените намират нови приложения за старо лекарство - например, последните проучвания разкриха механизма на ефекта на ацетилсалициловата киселина върху понижаването на нивата на кръвната захар, което е важно за диабетиците. От друга страна, въз основа на изследвания се разработват нови лекарства на ацетилсалицилова киселина, чиито странични ефекти са сведени до минимум. Очевидно ацетилсалициловата киселина ще осигури работа на повече от едно поколение учени - физиолози и фармацевти.
5. 5. Предозиране на ОКС и първа помощ.
Може да се появи след еднократна голяма доза или при продължителна употреба. Ако единичната доза е по-малка от 150 mg/kg, остро отравянесчитани за леки, 150-300 mg/kg умерени и тежки при по-високи дози.
Симптоми: синдром на салицилизъм (гадене, повръщане, шум в ушите, общо неразположение, треска - лош прогностичен признак при възрастни). По-тежки отравяния - ступор, конвулсии и кома, некардиогенен белодробен оток, тежка дехидратация, нарушения на киселинно-алкалния баланс (първо - респираторна алкалоза, след това - метаболитна ацидоза), бъбречна недостатъчност и шок. Най-големият риск от развитие хронична интоксикацияотбелязани при възрастни хора, когато се приемат в продължение на няколко дни повече от 100 mg / kg / ден. При деца и пациенти в напреднала възраст първоначалните признаци на салицилизъм не винаги са забележими, така че е препоръчително периодично да се определя концентрацията на салицилати в кръвта. Ниво над 70 mg% показва умерено или тежко отравяне над 100 mg% - изключително тежко, неблагоприятно прогностично. Умерено отравяне изисква хоспитализация за поне 24 часа.
PMP: провокиране на повръщане, назначаване на активен въглен и лаксативи, алкализиране на урината (показано при нива на салицилат над 40 mg%, осигурено чрез интравенозна инфузия на натриев бикарбонат - 88 meq в 1 литър 5% разтвор на глюкоза, със скорост 10-15 ml / kg / h), възстановяване на BCC и индукция на диуреза (постига се чрез въвеждане на бикарбонат в същата доза и разреждане, повторено 2-3 пъти) трябва да се има предвид, че интензивната инфузия на течности при пациенти в напреднала възраст може водят до белодробен оток. Не се препоръчва употребата на ацетозоламид за алкализиране на урината (може да причини ацидемия и да увеличи токсичния ефект на салицилатите). Хемодиализата е показана, когато нивото на салицилатите е над 100-130 mg%, както и при пациенти с хронично отравяне- 40 mg% и по-малко, когато е показано (рефрактерна ацидоза, прогресивно влошаване, тежко увреждане на ЦНС, белодробен оток и бъбречна недостатъчност). При белодробен оток - IVL със смес, обогатена с кислород, в режим на положително налягане в края на издишването, хипервентилация и осмотична диуреза се използват за лечение на церебрален оток.
Лекарства, съдържащи ACS:
Агренокс капс. , Alka-Seltzer, Alka-Prim, Antigrippin-ANVI, Askofen-P, Aspicor, Aspirin Cardio
Аспирин-С табл. трън. , Аспирин, Cardiomagnyl, Cofitsil-плюс, Nextrim актив, Terapin, Thrombo ACC, Upsarin UPSA, Citramon.
1. 1. Синтез на аспирин.
Цел на работата: получаване на ацетилсалицилова киселина от салицилова киселина и оцетен анхидрид. Извършете идентификация на продуктите, получени по време на синтеза.
Напредък:
1. 2,5 g салицилова киселина, 3,8 g (3,6 ml) оцетен анхидрид и 2-3 капки концентрирана сярна киселина (H2SO4 conc) се поставят в 50 ml конична колба.
2. Сместа се разбърква старателно, загрява се на водна баня до 600°C и се държи при тази температура в продължение на 20 минути, като течността се разбърква.
3. След това течността се оставя да се охлади до стайна температура. След охлаждане течността се поставя в 40 мл вода, разбърква се добре и полученият аспирин се филтрира върху филтър на Шот.
4. Полученият продукт се изсушава и се идентифицира чрез точка на топене.
1. 2. Идентификация.
Заключение: получен аспирин от салицилова киселина и оцетен анхидрид. Идентифицира ацетилсалициловата киселина по нейната точка на топене.
IV. Изводи.
В тази работа разгледах химичните и физичните свойства на аспирина, историята на неговото изследване и откриване, методите на приготвяне, точките на приложение на ACS и ефекта на това лекарство върху човешкото тяло.
По време на изследването на ацетилсалициловата киселина стигнах до извода:
1) Аспиринът е едно от най-ефективните лекарства сред салицилатите.
2) ACS има такива положителни ефекти като: антипиретични, противовъзпалителни, аналгетични, антитромботични, разреждане на кръвта, намаляване на риска от инсулт (сърдечен удар) и кръвната захар и някои други.
3) Характерните странични ефекти на аспирина са: дразнене на лигавицата на стомаха, намаляване на полезния PG, нарушена чернодробна и бъбречна функция и др.
4) В резултат на продължителна употреба или след еднократна доза може да настъпи предозиране на ACS. В случая първото медицински грижи: провокиране на повръщане, използване на активен въглен или лаксативи. Също така се препоръчва да се потърси помощ от специалист.
5) Трябва да сте особено внимателни, когато използвате няколко лекарства наведнъж. Аспиринът засилва действието на лекарствата, а с някои е напълно несъвместим!
Също така в тази работа по практически начин получих ацетилсалицилова киселина и извърших нейната идентификация чрез точка на топене.
Систематично (IUPAC) наименование: 2-ацетоксибензоена киселина
Правен статус: Отпуска се само от фармацевт (S2) (Австралия); разрешени за свободна продажба (UK); отпуска се без рецепта (САЩ).
В Австралия лекарството е в схема 2, с изключение на интравенозно приложение (в който случай лекарството е в схема 4) и се използва във ветеринарната медицина (схема 5/6).
Приложение: най-често през устата, също и ректално; лизин ацетилсалицилат може да се използва интравенозно или интрамускулно
Бионаличност: 80-100%
Свързване с протеини: 80-90%
Метаболизъм: чернодробен, (CYP2C19 и вероятно CYP3A), някои се хидролизират до салицилат в стените на хранопровода.
Полуживот: зависи от дозата; 2-3 часа за малки дози и до 15-30 часа за големи дози.
Екскреция: урина (80-100%), пот, слюнка, изпражнения
Синоними: 2-ацетоксибензоена киселина; ацетилсалицилат;
ацетилсалицилова киселина; О-ацетилсалицилова киселина
Формула: C9H8O4
Mol. маса: 180.157 g/mol
Плътност: 1,40 g/cm³
Точка на топене: 136°C (277°F)
Точка на кипене: 140 °C (284 °F) (разлага се)
Разтворимост във вода: 3 mg/ml (20 °C)
Аспиринът (ацетилсалицилова киселина) е салицилатно лекарство, използвано като аналгетик за облекчаване на лека болка, както и като антипиретик и противовъзпалително средство. Аспиринът също е антитромбоцитно средство и инхибира производството на тромбоксан, който обикновено свързва тромбоцитните молекули и създава пластир върху увредените стени. кръвоносни съдове. Тъй като този пластир може също да расте и да блокира кръвния поток, аспиринът се използва и за предотвратяване на инфаркти, инсулт и кръвни съсиреци. Ниски дози аспирин се използват веднага след сърдечен удар, за да се намали рискът от нов пристъп или смърт на сърдечна тъкан. Аспиринът може да бъде ефективен инструментза профилактика определени видоверак, особено рак на дебелото черво и ректума. Основните странични ефекти на аспирина са: стомашни язви, стомашно кървене и шум в ушите (особено когато се приема във високи дози). Аспиринът не се препоръчва при деца и юноши с грипоподобни симптоми или вирусни инфекции поради риск от синдром на Reye. Аспиринът принадлежи към група лекарства, наречени нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), но има различен механизъм на действие от повечето други НСПВС. Въпреки че аспиринът и лекарствата с подобна структура действат като други НСПВС (проявяват антипиретични, противовъзпалителни, аналгетични ефекти) и инхибират същия ензим циклооксигеназа (COX), аспиринът се различава от тях по това, че действа необратимо и за разлика от други лекарства засяга повече COX-1 отколкото COX-2.
Активната съставка в аспирина е открита за първи път в кората на върба през 1763 г. от Едуард Стоун от Wadham College, Оксфорд. Лекарят откри салициловата киселина, активният метаболит на аспирина. Аспиринът е синтезиран за първи път от Феликс Хофман, химик от немската компания Bayer, през 1897 г. Аспиринът е едно от най-широко използваните лекарства в света. Всяка година в света се консумират приблизително 40 000 тона аспирин. В страни, където аспиринът е регистрирана търговска марка на Bayer, се продава генерична ацетилсалицилова киселина. Лекарството е включено в списъка на основните лекарства на Световната здравна организация.
Използването на аспирин в медицината
Аспиринът се използва за лечение на редица симптоми, включително треска, болка, ревматична треска и възпалителни заболяваниякато ревматоиден артрит, перикардит и болест на Кавазаки. В ниски дози аспиринът се използва за намаляване на риска от смърт от инфаркт или инсулт. Има данни, че аспиринът може да се използва за лечение на рак на червата, но механизмът на действието му в този случай не е доказан.
Аспирин аналгетик
Аспиринът е ефективен аналгетик за лечение на остра болка, но по-слаб от ибупрофен, тъй като последният е свързан с по-нисък риск от стомашно кървене. Аспиринът не е ефективен при болка, причинена от мускулни крампи, метеоризъм, подуване на корема или тежки кожни лезии. Както при другите НСПВС, ефективността на аспирина се повишава, когато се приема в комбинация с. Ефервесцентните таблетки аспирин, като Alkoseltzer или Blowfish, облекчават болката по-бързо от конвенционалните таблетки и са ефективни при лечение на мигрена. Аспириновият мехлем се използва за лечение на някои видове невропатична болка.
Аспирин и главоболие
Аспиринът, самостоятелно или в комбинирани формули, е ефективен при лечението на някои видове главоболие. Аспиринът може да не е ефективен за лечение на вторично главоболие (причинено от други заболявания или наранявания). Международната класификация на заболяванията, свързани с главоболието, разграничава тензионното главоболие (най-често срещаният тип главоболие), мигрената и клъстерното главоболие сред първичните главоболия. Главоболието от напрежение се лекува с аспирин или други аналгетици без рецепта. Аспиринът, особено като част от формулата на ацетаминофен/аспирин/ (Excedrin Migraine), се счита за ефективно лечение от първа линия за мигрена и е сравним по ефикасност с ниска доза суматриптан. Лекарството е най-ефективно за спиране на мигрена в нейното начало.
аспирин и треска
Аспиринът действа не само върху болката, но и върху температурата чрез простагландиновата система чрез необратимо инхибиране на COX. Въпреки че аспиринът е широко одобрен за употреба при възрастни, много медицински общества и регулаторни агенции (включително Американската академия на семейните терапевти, Американската академия по педиатрия и FDA) не препоръчват употребата на аспирин като антипиретик при деца. Аспиринът може да бъде свързан с риск от развитие на синдром на Reye, рядко, но често фатално заболяване, свързано с употребата на аспирин или други салицилати при деца с вирусна или бактериална инфекция. През 1986 г. FDA изисква производителите да поставят предупреждение върху всички етикети на аспирин за рисковете от употребата на аспирин при деца и юноши.
Аспирин и инфаркти
Първите проучвания за ефектите на аспирина върху сърцето и сърдечните пристъпи са проведени в началото на 70-те години на миналия век от професор Питър Слейт, почетен професор по кардиологична медицина в Оксфордския университет, който формира Аспиринското изследователско дружество. В някои случаи аспиринът може да се използва за предотвратяване на инфаркти. При по-ниски дози аспиринът е ефективен за предотвратяване на развитието на съществуващи сърдечно-съдови заболявания, както и за намаляване на риска от развитие на тези заболявания при лица с анамнеза за такива заболявания. Аспиринът е по-малко ефективен при хора с малък рискинфаркт, например, за хора, които никога не са имали такива заболявания в миналото. Някои проучвания препоръчват постоянен прием на аспирин, докато други не препоръчват такава употреба поради странични ефекти, като стомашно кървене, които обикновено надвишават всяка потенциална полза от лекарството. При профилактично приложение на аспирин може да се наблюдава явлението аспиринова резистентност, изразяващо се в намаляване на ефективността на лекарството, което може да доведе до повишаване на риска от инфаркт. Някои автори предлагат тестване на резистентност към аспирин или други антитромботични лекарства преди започване на курс на лечение. Аспиринът също е предложен като компонент на лекарство за лечение на сърдечно-съдови заболявания.
Следоперативно лечение
Американската агенция за здравни изследвания и насоки за качество препоръчва продължителна употреба на аспирин след процедура на перкутанна коронарна интервенция, като стент на коронарна артерия. Аспиринът често се комбинира с инхибитори на аденозин дифосфатния рецептор като клопидогрел, прасугрел или тикагрел за предотвратяване на кръвни съсиреци (двойна антиагрегантна терапия). Препоръките за употреба на аспирин в Съединените щати и в Европа леко се различават по отношение на това колко дълго и за какви показания комбинирана терапияслед операция. В САЩ се препоръчва двойна антитромбоцитна терапия за минимум 12 месеца, а в Европа за 6-12 месеца след използване на стент, съдържащ лекарство. Въпреки това, препоръките и в двете страни са последователни за неограничена употреба на аспирин след завършване на антитромбоцитната терапия.
Аспирин и профилактика на рака
Ефектът на аспирина върху рака, особено рака на дебелото черво, е широко проучен. Многобройни мета-анализи и прегледи показват, че хроничната употреба на аспирин намалява дългосрочния риск от рак на червата и смъртността. Въпреки това не е открита връзка между дозата на аспирин, продължителността на употреба и различните рискови мерки, включително смъртност, прогресия на заболяването и риск от заболяване. Въпреки че голяма част от доказателствата относно риска от аспирин и рак на червата идват от наблюдателни проучвания, а не от рандомизирани контролирани проучвания, наличните данни от рандомизирани проучвания предполагат, че дългосрочната употреба на ниски дози аспирин може да бъде ефективна за предотвратяване на някои видове рак на червата. През 2007 г. Службата за превенция на САЩ издаде политика по този въпрос, като даде на употребата на аспирин за предотвратяване на рак на дебелото черво оценка "D". Услугата също така обезсърчава лекарите да използват аспирин за тази цел.
Други употреби на аспирин
Аспиринът се използва като терапия от първа линия за симптоми на треска и болки в ставите при остра ревматична треска. Лечението често продължава една до две седмици и лекарството рядко се предписва за дълги периоди от време. След като се отървете от температурата и болката, необходимостта от прием на аспирин изчезва, но лекарството не намалява риска от сърдечни усложнения и остатъчна ревматична болест на сърцето. Напроксенът има същата ефикасност като аспирина и е по-малко токсичен, но поради ограничените клинични данни, напроксен се препоръчва само като втора линия на лечение. При деца аспиринът се препоръчва само при болест на Кавазаки и ревматична треска, поради липсата на висококачествени данни за неговата ефективност. При ниски дози аспиринът е умерено ефективен за предотвратяване на прееклампсия.
резистентност към аспирин
При някои хора аспиринът не е толкова ефективен върху тромбоцитите, колкото при други. Този ефект се нарича "резистентност към аспирин" или нечувствителност. В едно проучване е доказано, че жените са по-устойчиви от мъжете. Обобщаващо проучване, включващо 2930 пациенти, показва, че 28% от пациентите развиват резистентност към аспирин. Проучване на 100 италиански пациенти показа, че от друга страна, от 31% от пациентите, резистентни към аспирин, само 5% са имали действителна резистентност, а останалите са имали некомплайънс (неспазване на нормите за приемане на лекарството) . Друго проучване при 400 здрави доброволци показа, че нито един от пациентите не е имал действителна резистентност, но някои са имали "псевдорезистентност, отразяваща забавено или намалено усвояване на лекарството".
Дозировка на аспирин
Таблетките аспирин за възрастни се произвеждат в стандартни концентрации, които варират леко в различните страни, като 300 mg в Обединеното кралство и 325 mg в САЩ. Намалените дози също са свързани със съществуващите стандарти, като 75 mg и 81 mg. Таблетките от 81 mg обикновено се наричат "доза за деца", въпреки че не се препоръчват за употреба при деца. Разликата между таблетките от 75 и 81 mg не е от съществено медицинско значение. Интересното е, че в САЩ таблетки от 325 mg са еквивалентни на 5 зърна аспирин, използвани преди метричната система, използвана днес. Като цяло, за лечение на треска или артрит, възрастните се съветват да приемат аспирин 4 пъти на ден. За лечение на ревматична треска исторически са били използвани дози, близки до максималните. За профилактика ревматоиден артритпри индивиди с известно или подозирано коронарно артериално заболяване се препоръчват по-ниски дози веднъж дневно. Превантивната служба на САЩ препоръчва употребата на аспирин за първична профилактикакоронарна болест на сърцето при мъже на възраст 45–79 години и жени на възраст 55–79 години, само ако потенциално положителни ефекти(намаляване на риска от миокарден инфаркт при мъжете или инсулт при жените) превишават потенциалния риск от стомашно увреждане. Проучването на Women's Health Initiative показа, че редовната употреба на ниски дози аспирин (75 или 81 mg) при жени намалява риска от смърт от сърдечно-съдови заболявания с 25% и риска от смърт от други причини с 14%. Употребата на ниски дози аспирин също е свързана с намален риск от сърдечно-съдови заболявания, а дози от 75 или 81 mg/ден могат да оптимизират ефикасността и безопасността при пациенти, приемащи аспирин за дългосрочна профилактика. При деца с болест на Кавазаки дозата аспирин се основава на телесното тегло. Лекарството се започва с четири пъти на ден за максимум четири седмици, а след това през следващите 6-8 седмици лекарството се приема в по-ниски дози веднъж дневно.
Странични ефекти на аспирин
Противопоказания
Аспиринът не се препоръчва за хора, които са алергични към ибупрофен или напроксен, или които имат непоносимост към салицилат, или по-обща непоносимост към НСПВС. Трябва да се внимава при хора, страдащи от астма или бронхоспазъм, причинени от НСПВС. Тъй като аспиринът действа върху стените на стомаха, производителите препоръчват на пациентите, страдащи от стомашна язва, диабет или гастрит, да се консултират с лекаря си, преди да използват аспирин. Дори при липса на горните условия, комбинираната употреба на аспирин или алкохол повишава риска от стомашно кървене. Пациенти с хемофилия или други нарушения на кръвосъсирването не трябва да приемат аспирин или други салицилати. Аспиринът може да причини хемолитична анемия при индивиди с генетично заболяване на дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа, особено във високи дози и в зависимост от тежестта на заболяването. Употребата на аспирин при треска от денга не се препоръчва поради повишен риск от кървене. Аспиринът също не се препоръчва на хора, страдащи от бъбречно заболяване, хиперурикемия или подагра, тъй като аспиринът инхибира способността на бъбреците да отделят пикочна киселина и по този начин може да обостри тези заболявания. Аспиринът не се препоръчва при деца и юноши за лечение на симптоми на грип и настинка, тъй като такава употреба може да бъде свързана с развитието на синдрома на Reye.
Стомашно-чревния тракт
Доказано е, че аспиринът повишава риска от стомашно кървене. Въпреки че има таблетки аспирин с ентерично покритие, продавани като "меки за стомаха", едно проучване показа, че дори това не помага за намаляване на вредните ефекти на аспирина върху стомаха. Комбинирането на аспирин с други НСПВС също повишава риска. При използване на аспирин в комбинация с клопидогрел или рискът от стомашно кървене също се увеличава. Блокирането на COX-1 от аспирина предизвиква защитен отговор под формата на повишаване на COX-2. Употребата на COX-2 инхибитори и аспирин води до повишена ерозия на стомашната лигавица. По този начин трябва да се внимава, когато се комбинира аспирин с всякакви естествени добавки, инхибиращи COX-2, като екстракти от чесън, куркумин, боровинки, борова кора, гинко, рибено масло, генистеин, кверцетин, резорцинол и други. За да се намалят вредните ефекти на аспирина върху стомаха, в допълнение към използването на ентерични покрития, производствените компании използват метода "буфер". "Буферните" вещества служат за предотвратяване на натрупването на аспирин по стените на стомаха, но ефективността на такива лекарства се оспорва. Като "буфери" се използват почти всички средства, използвани в антиацидите. Bufferin, например, използва MgO. Други формулировки използват CaCO3. Напоследък е добавен витамин С за защита на стомаха при приемане на аспирин.Когато се приема заедно, има намаляване на броя на уврежданията в сравнение с употребата на аспирин самостоятелно.
Централен ефект на аспирина
При експерименти с плъхове е доказано, че големи дози салицилат, метаболит на аспирина, причиняват временно звънене в ушите. Това се случва в резултат на излагане на арахидонова киселина и NMDA рецепторна каскада.
Аспирин и синдром на Рейе
Синдром на Reye, рядък, но много опасна болест, се характеризира с остра енцефалопатия и затлъстяване на черния дроб и се развива, когато аспирин се приема при деца и юноши за намаляване на температурата или за лечение на други симптоми. От 1981 до 1997 г. в Съединените щати са докладвани 1207 случая на синдром на Reye сред пациенти под 18-годишна възраст. В 93% от случаите пациентите са се почувствали зле три седмици преди развитието на синдрома на Reye и най-често са се оплаквали от респираторни инфекции, варицелаили диария. Салицилати са открити в тялото на 81,9% от децата. След като връзката между синдрома на Reye и употребата на аспирин беше доказана и бяха взети мерки за безопасност (включително обжалване на главния лекар и промени в опаковката), употребата на аспирин от деца в Съединените щати рязко намаля, което доведе до намаляване на честота на синдрома на Reye; подобна ситуация се наблюдава в Обединеното кралство. FDA на САЩ не препоръчва приема на аспирин или продукти, съдържащи аспирин, за деца под 12-годишна възраст със симптоми на треска. Британската регулаторна агенция за медицински изделияи лекарства не препоръчва приемането на аспирин на деца под 16 години без лекарско предписание.
Алергични реакции към аспирин
При някои хора аспиринът може да причини подобни на алергия симптоми, включително зачервяване и подуване на кожата и главоболие. Тази реакция се причинява от непоносимост към салицилат и не е алергия в истинския смисъл на думата, а по-скоро невъзможност за метаболизиране дори на малки количества аспирин, което може бързо да доведе до предозиране.
Други странични ефекти на аспирина
Аспиринът може да причини ангиоедем (подуване на кожната тъкан) при някои хора. Едно проучване показва, че някои пациенти развиват ангиоедем 1-6 часа след прием на аспирин. Въпреки това, ангиоедем се развива само при приемане на аспирин в комбинация с други НСПВС. Аспиринът причинява повишен риск от церебрално микрокървене, което се показва на ЯМР като тъмни петна с диаметър 5–10 mm или по-малко. Тези кръвоизливи могат да бъдат първите признаци на исхемичен инсулт или хеморагичен инсулт, болестта на Бинсвангер и болестта на Алцхаймер. Проучване на група пациенти, приемащи средна доза аспирин от 270 mg на ден, показва средно абсолютно увеличение на риска от хеморагичен инсулт, равно на 12 случая на 10 000 души. За сравнение, абсолютното намаление на риска от инфаркт на миокарда е 137 случая на 10 000 души, а намаляването на риска от исхемичен инсулт е 39 случая на 10 000 души. В случай на предшестващ хеморагичен инсулт, употребата на аспирин повишава риска от смъртност, като дози от приблизително 250 mg на ден причиняват намаляване на риска от смъртност в рамките на три месеца след хеморагичен инсулт. Аспиринът и други НСПВС могат да причинят хиперкалиемия чрез инхибиране на синтеза на простагландин; обаче, тези лекарства не са склонни да причиняват хиперкалиемия при наличие на нормална чернодробна функция. Аспиринът може да увеличи следоперативното кървене до 10 дни. Едно проучване показа, че 30 от 6499 пациенти с планова хирургия се нуждаят от операция поради кървене. повтарящи се операции. При 20 пациенти се наблюдава дифузно кървене, а при 10 - локално кървене. При 19 от 20 пациенти дифузното кървене е свързано с предоперативна употреба на аспирин самостоятелно или в комбинация с други НСПВС.
Предозиране на аспирин
Предозирането с аспирин може да бъде остро или хронично. Острото предозиране е свързано с единична доза голяма доза аспирин. Хроничното предозиране е свързано с продължителен прием на дози над препоръчваната норма. Острото предозиране е свързано с 2% риск от смъртност. Хроничното предозиране е по-опасно и по-често фатално (в 25% от случаите); хроничното предозиране е особено опасно при деца. За отравяне се използват различни средства, включително активен въглен, натриев бикарбонат, интравенозна декстроза и сол и диализа. Диагнозата на отравяне се прави чрез измерване на салицилат, активният метаболит на аспирина, в плазмата с помощта на автоматизирани спектрофотометрични методи. Плазмените нива на салицилат са 30-100 mg/L при обичайната доза, 50-300 mg/L при високи дози и 700-1400 mg/L при остро предозиране. Салицилатът също се произвежда от бисмутов субсалицилат, метилсалицилат и натриев салицилат.
Взаимодействие на аспирин с други лекарства
Аспиринът може да взаимодейства с други лекарства. Например азетазоламидът и амониевият хлорид увеличават вредните ефекти на салицилатите, докато алкохолът увеличава стомашното кървене при прием на аспирин. Аспиринът може да измести някои лекарства от местата на свързване с протеини, включително антидиабетните лекарства толбутамил и хлорпропамид, метотрексат, фенитоин, пробенецид, валпроева киселина (чрез намеса в бета-окислението, важна част от метаболизма на валпроата) и други НСПВС. Кортикостероидите могат също да намалят концентрациите на аспирин. Ибупрофен може да намали антитромбоцитния ефект на аспирина, който се използва за защита на сърцето и предотвратяване на инсулт. Аспиринът може да намали фармакологичната активност на спиронолактона. Аспиринът се конкурира с пиницилин G за бъбречна тубулна секреция. Аспиринът може също да инхибира усвояването на витамин С.
Химични характеристики на аспирина
Аспиринът се разцепва бързо в разтвори на амониев ацетат или ацетати, карбонати, цитрати или хидроксиди на алкални метали. Той е стабилен в суха форма, но претърпява значителна хидролиза при контакт с ацетилова или салицилова киселина. При реакция с алкали хидролизата настъпва бързо и образуваните чисти разтвори могат да се състоят изцяло от ацетат или салицилат.
Физически характеристики на аспирина
Аспиринът, ацетилово производно на салициловата киселина, е бяло, кристално, слабо киселинно съединение с точка на топене 136 °C (277 °F) и точка на кипене 140 °C (284 °F). Константата на киселинна дисоциация на веществото (pKa) е 25 °C (77 °F).
Синтез на аспирин
Синтезът на аспирин се класифицира като реакция на естерификация. Салициловата киселина се третира с ацетил анхидрид, киселинно производно, което води до химическа реакция, която превръща хидрокси групата на салициловата киселина в естерна група (R-OH → R-OCOCH3). В резултат на това се образуват аспирин и ацетилова киселина, която се счита за страничен продукт от тази реакция. Малки количества сярна киселина (а понякога и фосфорна киселина) обикновено се използват като катализатори.
Механизмът на действие на аспирина
Откриване на механизма на действие на аспирина
През 1971 г. британският фармаколог Джон Робърт Вейн, който по-късно е приет в Кралския колеж по хирургия в Лондон, демонстрира, че аспиринът инхибира производството на простагландини и тромбоксани. За това откритие ученият е удостоен с Нобелова награда за медицина през 1982 г., заедно със Суне Бергстрьом и Бенгт Самуелсън. През 1984 г. е удостоен със званието Рицар бакалавър.
Потискане на простагландини и тромбоксани
Способността на аспирина да инхибира производството на простагландини и тромбоксани се дължи на неговата необратима инактивация на ензима циклооксигеназа (COX; официално наименование простагландин ендопероксид синтаза), свързан със синтеза на простагландин и тромбоксан. Аспиринът действа като ацетилиращ агент чрез ковалентно свързване на ацетилова група към остатък в активното място на ензима COX. Това е основната разлика между аспирина и другите НСПВС (като диклофенак и ибупрофен), които са обратими инхибитори. Аспиринът в ниски дози необратимо блокира образуването на тромбоксан А2 в тромбоцитите, като има инхибиторен ефект върху агрегацията на тромбоцитите по време на техния жизнен цикъл (8-9 дни). Благодарение на това антитромботично действие аспиринът се използва за намаляване на риска от инфаркт. Аспиринът при 40 mg дневно може да инхибира голям процент от максималното освобождаване на тромбоксан А2, с малък ефект върху синтеза на простагландин I2; високите дози аспирин обаче могат да засилят инхибирането. Простагландините, локални хормони, произвеждани в тялото, имат различни ефекти, включително предаване на сигнали за болка към мозъка, модулиране на термостата на хипоталамуса и възпаление. Тромбоксаните са отговорни за агрегацията на тромбоцитите, които образуват кръвни съсиреци. Основната причина за инфаркт е съсирването на кръвта, а ниските дози аспирин се признават за ефективна превантивна мярка. остър инфарктмиокарда. Нежелан страничен ефект от антитромботичния ефект на аспирина е, че той може да причини прекомерно кървене.
Инхибиране на COX-1 и COX-2
Има поне два вида циклооксигеназа: COX-1 и COX-2. Аспиринът необратимо инхибира COX-1 и модифицира ензимната активност на COX-2. COX-2 обикновено произвежда простаноиди, повечето от които са провъзпалителни. Модифицираният с аспирин PTGS2 произвежда липоксини, повечето от които са противовъзпалителни. Ново поколение НСПВС, COX-2 инхибитори, са разработени, за да инхибират самостоятелно PTGS2 и да намалят риска от стомашно-чревни странични ефекти. Въпреки това, по-ново поколение COX-2 инхибитори като рофекоксиб (Vioxx) наскоро бяха изтеглени от пазара след доказателства, че PTGS2 инхибиторите повишават риска от инфаркт. Ендотелните клетки експресират PTGS2 и чрез селективно инхибиране на PTGS2 намаляват производството на простагландин (а именно PGI2; простациклин), в зависимост от нивата на тромбоксан. По този начин защитният антикоагулантен ефект на PGI2 намалява и рискът от образуване на кръвни съсиреци и сърдечни удари се увеличава. Тъй като тромбоцитите нямат ДНК, те не могат да синтезират нови PTGS. Аспиринът инхибира необратимо ензима, което е най-важната му разлика от обратимите инхибитори.
Допълнителни механизми на действие на аспирина
Аспиринът има поне три допълнителни механизма на действие. Той блокира окислителното фосфорилиране в хрущялните (и бъбречните) митохондрии, като дифундира от областта на вътрешната мембрана като протонен носител обратно в митохондриалното пространство, където отново се йонизира, за да освободи протони. Накратко, аспиринът буферира и транспортира протони. Когато се приема във високи дози, аспиринът може да причини треска поради термичен скок от веригата за транспортиране на електрони. В допълнение, аспиринът насърчава образуването на NO-радикали в тялото, което, както е показано в експерименти с мишки, е независим механизъм за намаляване на възпалението. Аспиринът намалява адхезията на левкоцитите, което е важен имунен защитен механизъм срещу инфекции; тези данни обаче не дават убедителни доказателства за ефективността на аспирина срещу инфекции. По-нови данни показват също, че салициловата киселина и нейните производни модулират сигнализирането чрез NF-κB. NF-κB, комплекс от транскрипционни фактори, играе важна роля в много биологични процеси, включително възпаление. В организма аспиринът бързо се разгражда до салицилова киселина, която сама по себе си има противовъзпалително, антитемпературно и аналгетично действие. През 2012 г. е доказано, че салициловата киселина активира AMP-активирана протеин киназа, което може да е възможно обяснение за някои от ефектите на салициловата киселина и аспирина. Ацетилът в молекулата на аспирина също има специално въздействиевърху тялото. Ацетилирането на клетъчните протеини е важен феномен, който засяга регулирането на протеиновата функция на пост-транслационно ниво. Последните проучвания показват, че аспиринът може да ацетилира повече от COX изоензимите. Тези реакции на ацетилиране могат да обяснят много от необяснимите досега ефекти на аспирина.
Хипоталамо-хипофизо-надбъбречна активност
Аспиринът, подобно на други лекарства, които влияят върху синтеза на простагландин, има мощен ефект върху хипофизната жлеза и индиректно засяга няколко хормона и физиологични функции. Директно е доказано, че аспиринът влияе върху хормона на растежа, пролактина и хормона, стимулиращ щитовидната жлеза (с относителни ефекти върху Т3 и Т4). Аспиринът намалява ефекта на вазопресина и увеличава ефекта на налоксона чрез секретиране на адренокортикотропен хормон и кортизол в хипоталамо-хипофизно-надбъбречната ос, което се осъществява чрез взаимодействие с ендогенни простагландини.
Фармакокинетика на аспирин
Салициловата киселина е слаба киселина и много малка част от нея се йонизира в стомаха след това перорално приложение. Ацетилсалициловата киселина е слабо разтворима в киселата среда на стомаха, поради което нейната абсорбция може да се забави с 8-24 часа, когато се приема във високи дози. Повишено pH и голямо покритие тънко черводопринася за бързото усвояване на аспирин в тази област, което от своя страна допринася за по-голямо разтваряне на салицилата. Въпреки това, при предозиране аспиринът се разтваря много по-бавно и плазмените му концентрации могат да се повишат в рамките на 24 часа след приема. Около 50-80% от салицилатите в кръвта са свързани с протеини, като останалата част остава в активна йонизирана форма; протеиновото свързване зависи от концентрацията. Насищането на местата на свързване води до увеличаване на количеството свободен салицилат и повишаване на токсичността. Обемът на разпределение е 0,1–0,2 l/kg. Ацидозата увеличава обема на разпределение поради повишеното клетъчно проникване на салицилатите. 80% терапевтична дозасалициловата киселина се метаболизира в черния дроб. При свързване с се образува салицилурова киселина, а с глюкуронова киселина се образуват салицилова киселина и фенолен глюкуронид. Тези метаболитни пътища имат само ограничени възможности. Малко количество салицилова киселина също се хидролизира до гентизинова киселина. При прием на големи дози салицилат кинетиката се измества от първи към нулев порядък, тъй като метаболитните пътища са наситени и значението на бъбречната екскреция нараства. Салицилатите се екскретират от тялото с помощта на бъбреците под формата на салицилурова киселина (75%), свободна салицилова киселина (10%), салицилов фенол (10%) и ацил глюкурониди (5%), гентизинова киселина (< 1%) и 2,3-дигидроксибензойной кислоты. При приеме небольших доз (меньше 250 мг у взрослых), все пути проходят кинетику первого порядка, при этом период полувыведения составляет от 2.0 до 4.5 часов. При приеме больших доз салицилата (больше 4 г), период полураспада увеличивается (15–30 часов), поскольку биотрансформация включает в себя образование салицилуровой кислоты и насыщение салицил фенольного глюкоронида. При увеличении pH мочи с 5 до 8 наблюдается увеличение почечного клиренса в 10-20 раз.
Историята на откриването на аспирина
Билкови екстракти, включително кора от върба и ливадна сладка (спирея), чиято активна съставка е салицилова киселина, се използват от древни времена за облекчаване на главоболие, болка и треска. Бащата на съвременната медицина, Хипократ (460-377 г. пр. н. е.) описва използването на върбова кора и прах от листа за облекчаване на такива симптоми. Френският химик Чарлз Фредерик Герхард за първи път произвежда ацетилсалицилова киселина през 1853 г. Докато работи върху синтеза и свойствата на различни киселинни анхидриди, той смесва ацетил хлорид с натриева солсалицилова киселина (натриев салицилат). Последва мощна реакция и получената сплав беше модифицирана. Герхард нарече това съединение "салицилов ацетил анхидрид" (wasserfreie Salicylsäure-Essigsäure). 6 години по-късно, през 1859 г., фон Хилм получава аналитично чиста ацетилсалицилова киселина (която той нарича acetylierte Salicylsäure, ацетилирана салицилова киселина) чрез взаимодействие на салицилова киселина и ацетил хлорид. През 1869 г. Шрьодер, Принцорн и Краут повтарят експериментите на Герхард и фон Гилм и съобщават, че и двете реакции водят до синтеза на едно и също вещество - ацетилсалицилова киселина. Те бяха първите, които описаха правилната структура на материята (в която ацетилната група е прикрепена към фенолния кислород). През 1897 г. химици от Bayer AG произвеждат синтетично модифицирана версия на салицин, извлечен от растението. Filipendula ulmaria(сладка ливада), която предизвиква по-малко дразнене на стомаха от чистата салицилова киселина. Все още не е ясно кой е главният химик, който е замислил този проект. Байер съобщава, че работата е извършена от Феликс Хофман, но еврейският химик Артур Айхенгрун по-късно заявява, че той е бил основният разработчик и записите за неговия принос са били унищожени по време на нацисткия режим. Новото лекарство, формално ацетилсалицилова киселина, е наречено "Аспирин" от Bayer AG, след старото ботаническо наименование на растението, което съдържа (ливадна ливада), Spiraea ulmaria. Думата "аспирин" произлиза от думите "ацетил" и "Spirsäure", старата немска дума за салицилова киселина, която от своя страна идва от латинското "Spiraea ulmaria". През 1899 г. Bayer вече продава аспирин по целия свят. Популярността на аспирина нараства през първата половина на 20 век поради предполагаемата му ефективност при лечението на епидемията от испански грип през 1918 г. Последните проучвания обаче показват, че броят на смъртните случаи от грип през 1918 г. е бил частично причинен от аспирина, но това твърдение е противоречиво и не е широко прието в академичните среди. Популярността на аспирина доведе до ожесточена конкуренция и отделянето на марките аспирин, особено след изтичането на американския патент на Bayer през 1917 г. След въвеждането на (ацетаминофен) през 1956 г. и ибупрофен през 1969 г., популярността на аспирина намаля донякъде. През 60-те и 70-те години на миналия век Джон Уейн и неговият екип откриват основните механизми на действие на аспирина и провеждат клинични изпитвания и други проучвания между 60-те и 80-те години на миналия век. показа, че аспиринът е ефективно лекарство против съсирване. През последните десетилетия на 20-ти век продажбите на аспирин отново се повишават и остават на доста високо ниво и до днес.
Търговска марка за аспирин
Като част от репарациите от Версайския договор от 1919 г. след поражението на Германия в Първата световна война, аспиринът (както и хероинът) губи статута си на регистрирана търговска марка във Франция, Русия, Обединеното кралство и Съединените щати, където става генеричен. Към днешна дата аспиринът се счита за генеричен в Австралия, Франция, Индия, Ирландия, Нова Зеландия, Пакистан, Ямайка, Колумбия, Филипините, Южна Африка, Обединеното кралство и Съединените щати. Аспирин, с главно "А", остава регистрирана търговска марка на Bayer в Германия, Канада, Мексико и над 80 други страни, където търговската марка е собственост на Bayer.
Използване на аспирин във ветеринарната медицина
Аспиринът понякога се използва за облекчаване на болката или като антикоагулант във ветеринарната медицина, предимно при кучета и понякога при коне, въпреки че в момента се използват по-нови лекарства с по-малко странични ефекти. Кучетата и конете показват стомашно-чревните странични ефекти на аспирина, свързани със салицилатите, но аспиринът често се използва за лечение на артрит при по-възрастни кучета. Доказано е, че аспиринът е ефективен при ламинит (възпаление на копита) при коне, но вече не се използва за тази цел. Аспиринът трябва да се използва при животни само под строго медицинско наблюдение; по-специално, котките нямат глюкуронидни конюгати, които насърчават отделянето на аспирин, в резултат на което дори малки дози от лекарството могат да бъдат потенциално токсични за тях.
,