Acetilsalicilo rūgštis vadinama skirtingai. Chemijos tyrimo dokumentas Ar aspirinas yra saugus?
Formulė: C9H8O4, cheminis pavadinimas: 2-(acetiloksi)benzenkarboksirūgštis.
Farmakologinė grupė: nenarkotiniai analgetikai / antitrombocitinės medžiagos, nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo / salicilo rūgšties dariniai.
Farmakologinis poveikis: priešuždegiminis, karščiavimą mažinantis, analgetikas, agregaciją mažinantis.
Farmakologinės savybės
Acetilsalicilo rūgštis slopina fermentą ciklooksigenazę (COX-1, COX-2) ir negrįžtamai slopina arachidono rūgšties metabolizmą, blokuoja tromboksano ir prostaglandinų (PGD2, PGA2, PGF2alfa, PGE2, PGE1 ir kt.) susidarymą. Mažina hiperemiją, kapiliarų pralaidumą, eksudaciją, hialuronidazės aktyvumą, mažina uždegiminio proceso aprūpinimą energija, blokuodamas ATP susidarymą. Jis veikia subkortikinius skausmo jautrumo ir termoreguliacijos centrus. Sumažina prostaglandinų (daugiausia PGE1) kiekį termoreguliacijos centre, dėl to sumažėja kūno temperatūra dėl odos kraujagyslių išsiplėtimo ir padidėjusio prakaitavimo. Analgetinį poveikį lemia poveikis skausmo jautrumo centrui, periferinis priešuždegiminis poveikis ir salicilatų gebėjimas sumažinti bradikinino algogeninį poveikį. Tromboksano A2 kiekio sumažėjimas trombocituose sukelia negrįžtamą agregacijos slopinimą ir šiek tiek išplečia kraujagysles. Per savaitę po vienkartinės dozės antitrombocitinis poveikis išlieka. Per klinikiniai tyrimaiįrodyta, kad vartojant iki 30 mg dozes, pasiekiamas reikšmingas trombocitų sukibimo sumažėjimas. Didina plazmos fibrinolizinį aktyvumą ir mažina krešėjimo faktorių (VII, II, IX, X), kurie priklauso nuo vitamino K, lygį. Padidina išsiskyrimą šlapimo rūgštis, nes sutrinka jo atvirkštinė absorbcija inkstų kanalėliuose. Nurijus, acetilsalicilo rūgštis beveik visiškai absorbuojama. Jei ant vaisto formos yra skrandžio sultims atsparus apvalkalas, kuris neleidžia vaistui įsisavinti skrandyje, jis absorbuojamas plonojoje žarnoje (viršutinėje dalyje). Kai jis absorbuojamas, jis ikisistemiškai pašalinamas žarnyne ir kepenyse (deacetilinimo procesas). Labai greitai absorbuojama dalis yra hidrolizuojama, todėl acetilsalicilo rūgšties pusinės eliminacijos laikas yra ne ilgesnis kaip 20 minučių. Jis cirkuliuoja organizme ir pasiskirsto audiniuose kaip salicilo rūgšties anijonas. Didžiausia koncentracija susidaro po 2 valandų. Nesusijungia su plazmos baltymais. Po biotransformacijos procesų kepenyse susidaro metabolitai, kurie randami šlapime ir daugelyje audinių. Salicilatai išskiriami aktyvios sekrecijos būdu inkstų kanalėliuose metabolitų pavidalu ir nepakitę. Išsiskyrimas priklauso nuo šlapimo pH (esant šarminei šlapimo reakcijai, padidėja salicilatų jonizacija, dėl to pablogėja jų reabsorbcija ir žymiai padidėja išsiskyrimas).
Indikacijos
išeminė liga; neskausminga miokardo išemija; miokardo infarktas (siekiant sumažinti mirties ir antrojo širdies priepuolio išsivystymo riziką); nestabili krūtinės angina; koronarinės ligos vystymosi prevencija (esant keliems predisponuojantiems veiksniams); išeminis insultas vyrams; pasikartojanti trumpalaikė smegenų išemija; širdies vožtuvų protezavimas (tromboembolijos profilaktikai ir gydymui); balioninė vainikinių arterijų angioplastika ir stentavimas (siekiant sumažinti pakartotinės stenozės galimybę ir antrinės vainikinių arterijų disekacijos terapiją); aortoarteritas (Takayasu liga); neateroskleroziniai vainikinių arterijų pažeidimai (Kawasaki liga); mitralinio vožtuvo defektai; prieširdžių virpėjimas; pasikartojanti plaučių embolija; mitralinio vožtuvo prolapsas (siekiant išvengti tromboembolijos); Dresslerio sindromas; ūminis tromboflebitas; plaučių infarktas; karščiavimas sergant infekcinėmis ir uždegiminėmis ligomis; silpnas ir vidutinio sunkumo įvairios kilmės skausmo sindromas, įskaitant lumbago, krūtinės ląstos radikuliarinį sindromą, galvos skausmą, neuralgiją, migreną, danties skausmas, artralgija, mialgija, algomenorėja; alergologijoje ir imunologijoje jis naudojamas „aspirino“ desensibilizacijai ir tolerancijos nesteroidiniams vaistams nuo uždegimo formavimui pacientams, sergantiems „aspirino“ triada ir „aspirino“ astma. Pagal indikacijas vartojamas sergant reumatu, reumatine chorėja, reumatoidiniu artritu, infekciniu-alerginiu miokarditu, perikarditu – bet dabar labai retai.
Acetilsalicilo rūgšties vartojimo būdas ir dozės
Acetilsalicilo rūgštis geriama, geriausia po valgio, geriant daug vandens, dozė priklauso nuo ligos. Paprastai suaugusiems kaip analgetikas ir karščiavimą mažinantis vaistas - 500-1000 mg per parą (iki 3 g), padalytas į 3 dozes. Miokardo infarktui gydyti, taip pat jo profilaktikai pacientams, jau patyrusiems infarktą, 40-325 mg vieną kartą per parą (dažniausiai 160 mg). Norint sumažinti trombocitų agregaciją ilgą laiką, 300-325 mg per parą. Sergant smegenų tromboembolija, dinaminiais kraujotakos sutrikimais vyrams, įskaitant atkryčių prevenciją, 325 mg per parą, palaipsniui didinant iki 1 g per parą. Siekiant išvengti aortos aplinkkelio okliuzijos ar trombozės - 325 mg kas 7 valandas per skrandžio zondą, įstatant į nosį, po to per burną 325 mg 3 kartus per dieną ilgą laiką.
Jei praleidote kitą acetilsalicilo rūgšties dozę, turite ją gerti taip, kaip prisimenate, kitą dozę reikia gerti praėjus nustatytam laikui nuo paskutinės dozės.
Acetilsalicilo rūgšties vartoti kartu su gliukokortikoidais ir kitais nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo nerekomenduojama. Likus savaitei iki siūlomos chirurginės intervencijos, turite nutraukti vaisto vartojimą (siekiant sumažinti kraujavimą operacijos metu ir laikotarpiu po jos). Gastropatijos išsivystymo tikimybė sumažėja vartojant po valgio ir vartojant tabletes, kurios yra padengtos specialiomis enterinėmis dangomis arba turinčios buferinių priedų. Manoma, kad kraujavimo rizika yra mažiausia, kai vartojama dozėmis
Kontraindikacijos ir naudojimo apribojimai
Padidėjęs jautrumas (įskaitant „aspirino“ astmą, „aspirino“ triadą), hemoraginė diatezė (von Willebrando liga, hemofilija, telangiektazija), širdies nepakankamumas, aortos aneurizma (išsiskyrimas), erozinės ir opinės ūminės ir pasikartojančios virškinamojo trakto arba ūminės kepenų ligos. inkstų nepakankamumas, kraujavimas iš virškinimo trakto, hipoprotrombinemija (prieš gydymą), trombocitopenija, vitamino K trūkumas, gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės trūkumas, trombozinė trombocitopeninė purpura, žindymas, nėštumas (I ir III trimestras), amžius iki 15 metų, kai vartojamas kaip karščiavimą mažinantis vaistas. Apriboti acetilsalicilo rūgšties vartojimą esant hiperurikemijai, inkstų akmenligei, podagrai, pepsinei opai, sunkiems inkstų ir kepenų sutrikimams, bronchinei astmai, LOPL, nosies polipozei, nekontroliuojamai arterinei hipertenzijai.
Vartoti nėštumo ir žindymo laikotarpiu
Salicilatų vartojimas per pirmąjį nėštumo trimestrą didelėmis dozėmis yra susijęs su vaisiaus vystymosi defektų (širdies ydų, gomurio skilimo) dažniu. Salicilatus galima skirti ir antrąjį nėštumo trimestrą, tačiau tik įvertinus naudą ir riziką. III nėštumo trimestrą salicilatų vartoti draudžiama. Salicilatai ir jų metabolitai nedideliais kiekiais patenka į motinos pieną. Atsitiktinis salicilatų vartojimas žindymo metu paprastai nesukelia nepageidaujamų reakcijų vaikui ir nereikia nutraukti žindymo. Tačiau jei salicilatus vartojate ilgai arba didelėmis dozėmis, žindymą reikia nutraukti.
Šalutinis acetilsalicilo rūgšties poveikis
Kraujo sistema: trombocitopenija, leukopenija, anemija;
Virškinimo sistema: gastropatija (skausmas epigastriniame regione, dispepsija, pykinimas ir vėmimas, rėmuo, stiprus kraujavimas), apetito praradimas; alerginės reakcijos: padidėjusio jautrumo reakcijos (gerklų edema, bronchų spazmas, dilgėlinė), „aspirino“ triados susidarymas (pasikartojanti nosies polipozė, eozinofilinis rinitas, hiperplazinis sinusitas) ir „aspirino“ bronchinė astma;
kita: inkstų ir (arba) kepenų sutrikimai, Reye sindromas vaikams, potencijos sutrikimas vyrams (vartojant ilgai).
Nenaudokite aspirino sveikiems žmonėms, kad išvengtumėte kraujavimo į smegenis ir virškinimo traktą.
Ilgai naudojant: galvos skausmas, galvos svaigimas, spengimas ausyse, neryškus matymas, sumažėjęs klausos aštrumas, prerenalinė azotemija su padidėjusiu kreatinino kiekiu kraujyje ir hiperkalcemija, intersticinis nefritas, ūminis inkstų nepakankamumas, papiliarinė nekrozė, nefrozinis sindromas, kraujo ligos, sustiprėję stazinio širdies nepakankamumo simptomai, aseptinis meningitas, edema, padidėjusi aminotransferazių koncentracija kraujyje.
Acetilsalicilo rūgšties sąveika su kitomis medžiagomis
Acetilsalicilo rūgštis stiprina metotreksato toksiškumą (mažindama jo inkstų klirensą), narkotinių analgetikų (propoksifeno, oksikodono, kodeino), heparino, geriamųjų vaistų nuo diabeto, netiesioginių antikoaguliantų, trombocitų agregacijos inhibitorių ir trombolizinių vaistų poveikį, mažina uricosuricotikų poveikį. (sulfinpirazonas, benzbromaronas), diuretikai (furosemidas, spironolaktonas), antihipertenziniai vaistai. Paracetamolis, antihistamininiai vaistai, kofeinas padidina šalutinio poveikio riziką. Gliukokortikoidai, etanolis (ir jo turintys preparatai) didina neigiamą poveikį virškinamojo trakto gleivinei ir didina klirensą. Padidina barbitūratų, ličio druskų, digoksino koncentraciją plazmoje. Antacidiniai vaistai, kurių sudėtyje yra aliuminio ar magnio, slopina ir blogina acetilsalicilo rūgšties absorbciją. Mielotoksiniai vaistai sustiprina acetilsalicilo rūgšties hematotoksiškumo reiškinius.
Perdozavimas
Gali pasireikšti ilgai gydant arba vieną kartą išgėrus didelę dozę (mažiau nei 150 mg/kg lengvas apsinuodijimas, 150-300 mg/kg – vidutinio sunkumo, didesnėmis dozėmis – sunkus). Perdozavimo simptomai: salicilizmas (vėmimas, spengimas ausyse, pykinimas, neryškus matymas, stiprus galvos skausmas, galvos svaigimas, bendras negalavimas, karščiavimas). Esant sunkesniam apsinuodijimui - stuporas, koma ir traukuliai, plaučių edema, sunki dehidracija, inkstų nepakankamumas, rūgščių ir šarmų sutrikimai (pirmiausia - kvėpavimo takų alkalozė, tada – metabolinė acidozė), šokas. Lėtinio perdozavimo atveju nustatytos koncentracijos plazmoje nelabai koreliuoja su apsinuodijimo sunkumu. Dažniausiai lėtinė intoksikacija išsivysto vyresnio amžiaus pacientams, kai keletą dienų vartojama daugiau kaip 100 mg / kg per parą. Tokiems pacientams ir vaikams ne visada pasireiškia pirminiai salicilato požymiai, todėl periodiškai būtina nustatyti salicilatų kiekį kraujyje (daugiau nei 70 mg% rodo vidutinio sunkumo ar sunkų apsinuodijimą; daugiau nei 100 mg % – itin sunkus, o tai nepalanki prognostiškai). Apsinuodijimo atveju saikingai hospitalizuoti reikia mažiausiai vieną dieną. Gydymas: vėmimo sukėlimas, vidurius laisvinančių vaistų ir aktyvintos anglies vartojimas, stebėjimas elektrolitų pusiausvyrą ir rūgščių-šarmų būsena; natrio bikarbonato, natrio laktato arba citrato tirpalo įvedimas - jei reikia. Šlapimą šarminti būtina, kai salicilatų kiekis yra didesnis nei 40 mg%, natrio bikarbonatas suleidžiamas į veną - 88 mekv 1 litre 5% gliukozės tirpalo, 10-15 ml / kg / h greičiu. Reikia atsiminti, kad senyviems pacientams intensyvus skysčių vartojimas gali sukelti plaučių edemą. Nenaudokite acetazolamido šlapimui šarminti. Hemodializė rekomenduojama, kai salicilatų koncentracija yra didesnė nei 100–130 mg%, o esant lėtiniam apsinuodijimui - 40 mg% ir mažesnė, jei yra indikacijų (refrakterinė acidozė, sunkus pralaimėjimas CNS, progresuojantis pablogėjimas, inkstų nepakankamumas, plaučių edema). Esant plaučių edemai, būtina mechaninė ventiliacija deguonimi praturtintu mišiniu teigiamo slėgio režimu iškvėpimo pabaigoje; smegenų edemai gydyti taikoma osmosinė diurezė ir hiperventiliacija.
Prekiniai vaistų pavadinimai, kurių veiklioji medžiaga yra acetilsalicilo rūgštis
Mokslininkai iš medicinos mokykla Vanderbilto universitetas nustatė, kad kasdienis aspirino poveikis penkerius ar daugiau metų žymiai sumažino skrandžio, gaubtinės žarnos, plaučių, krūties, kasos ir prostatos vėžio riziką. Rizika sumažėja net vartojant mažas acetilsalicilo rūgšties dozes (pavyzdžiui, 81 miligramą per dieną). Be to, jei žmogus nuo 50 iki 65 metų pradėjo kasdien vartoti aspiriną ir vartojo jį mažiausiai 10 metų, rizika susirgti vėžiu ir širdies ir kraujagyslių ligomis vyrams sumažėjo 9 proc., o moterų – apie 7 proc. . Tačiau panaikinus aspiriną ši rizika smarkiai išauga.
Acetilsalicilo rūgštis yra vienas žinomiausių ir plačiausiai vartojamų vaistų pasaulyje. Yra daugiau nei 50 pavadinimų – vaistų prekių ženklų, kurių pagrindinė veiklioji medžiaga yra ši medžiaga. Kasmet visame pasaulyje suvartojama daugiau nei 40 000 tonų aspirino. Šis neįprastas vaistas gali būti vadinamas čempionu tarp vaistų. Acetilsalicilo rūgštis – ilgakepenė vaistų pasaulyje, oficialiai atšventusi šimtmetį 1999 m., ir iki šiol yra populiariausias medicinos vaistas pasaulyje. Nepaisant didelio amžiaus, aspirinas yra kupinas daug paslapčių.
Beveik kiekvienas žmogus bent kartą gyvenime vartojo šį vaistą, kiekvienas siekė skirtingų tikslų: kažkas sumažino temperatūrą, kažkas sumažino skausmą ir uždegimą, o kažkas „skyrė kraują“.
Kiekvienas iš mūsų turi šį įrankį pirmosios pagalbos namuose vaistinėlėje, tačiau tik nedaugelis žino apie jo daugiakryptį veikimą. Kai kurie net nesuvokia, kad jis kasdien gelbsti kažkieno gyvybę!
Žmonės, patyrę širdies priepuolį ar insultą, turėtų jį vartoti visą gyvenimą, kad sumažintų antrojo kraujagyslių avarijos epizodo riziką. Nižnij Novgorodo srities kardiologų draugijos 2009 m. duomenimis, apie 24–30 % Nižnij Novgorodo gyventojų kasdien vartoja aspiriną.
Sergantys sąnarių ligomis jo vartoja ne tik norėdami sumažinti skausmą, bet ir sumažinti sąnarių uždegimą, padidinti judrumą, sumažinti antrinių komplikacijų išsivystymo greitį ir, visų pirma, pagerinti gyvenimo kokybę.
Galite pateikti ilgalaikio aspirino vartojimo pavyzdžių ir pabandyti atspindėti jo taikymo aspektus. Tai rodo, kad farmakologijoje nėra įdomesnio, reikšmingesnio praktiniu ir moksliniu-eksperimentiniu požiūriu ir kartu kontroversiško vaisto nei acetilsalicilo rūgštis. Tai patvirtina ilgalaikis jo naudojimas daugelio įvairių patologinių būklių gydymui.
Hipotezė: aspirinas turi platų pritaikymo spektrą, turi ir teigiamą, ir šalutinį poveikį.
Darbo tikslas: įrodyti pritaikymo kasdieniame gyvenime universalumą.
Uždaviniai: ištirti aspirino savybes, apsvarstyti vaisto vartojimo taškus ir ACS poveikį žmogaus organizmui, atsekti jo kelią nuo atradimo iki sintezės.
Tyrimo metodai: mokslinės literatūros ir interneto išteklių analizė, praktinis darbas, išvadų formulavimas.
1. Struktūra ir fizikinės-cheminės savybės.
Acetilsalicilo rūgštis, turinti nuskausminamųjų, priešuždegiminių ir antitrombocitinių savybių, priklauso nesteroidinių vaistų nuo uždegimo grupei, kuriai, be paties aspirino ir kitų salicilatų, priklauso gerai žinomi įvairios cheminės struktūros vaistai (pvz. : ortofenas, indometacinas, butadionas ir kt.).
Acetilsalicilo rūgštis arba aspirinas yra esteris, sudarytas iš acto ir salicilo rūgšties, pastaroji reaguoja kaip fenolis, susidarant šiam esteriui.
2-acetiloksibenzenkarboksirūgštis Molekulinė formulė C9H8O4
Autorius išvaizda acetilsalicilo rūgštis yra kristaliniai milteliai balta spalva arba bespalviai kristalai, bekvapiai arba silpno kvapo, šiek tiek rūgštaus skonio. Skirtingai nuo salicilo rūgšties, gryna acetilsalicilo rūgštis nereaguoja su FeCl3, nes neturi laisvo fenolio hidroksilo. Acetilsalicilo rūgštis, kaip esteris, sudarytas iš acto rūgšties ir fenolio rūgšties (vietoj alkoholio), labai lengvai hidrolizuojasi. Jau stovi drėgnas oras jis hidrolizuojasi į acto ir salicilo rūgštis. Šiuo atžvilgiu vaistininkai dažnai turi patikrinti, ar acetilsalicilo rūgštis nebuvo hidrolizuota. Tam labai patogi reakcija su FeCl3: acetilsalicilo rūgštis nesuteikia spalvos su FeCl3, o salicilo rūgštis, susidariusi hidrolizės metu, suteikia violetinę spalvą.
Acetilsalicilo rūgštis mažai tirpsta vandenyje, lengvai tirpsta 96% alkoholyje, tirpsta eteryje. Labai gerai tirpsta šarminiuose tirpaluose, mažai tirpsta vandenyje (1:300), etanolyje (1:7), chloroforme (1:17), dietilo eteryje (1:20). Lydosi maždaug 143 0C temperatūroje, Gaunamas acetilinant salicilo rūgštį acto rūgšties anhidridu.
Acetilsalicilo rūgšties kiekio analizė atliekama taip: 1,00 g medžiagos supilama į kolbą su šlifuotu kamščiu, ištirpinama 10 ml 96% alkoholio. Įpilama 50,0 ml 0,5 M natrio hidroksido tirpalo, kolba uždaroma ir palaikoma 1 val., Gautas tirpalas titruojamas 0,5 M druskos rūgšties tirpalu, indikatoriumi naudojant 0,2 ml fenolftaleino tirpalo.
Lygiagrečiai atliekamas kontrolinis eksperimentas: 1 ml 0,5 M natrio hidroksido tirpalo atitinka 45,04 mg C9H8O4.
Acetilsalicilo rūgštyje, jei ji netinkamai laikoma, susidaro priemaišos:
4-hidroksibenzenkarboksirūgštis;
4-hidroksibenzenas-1. 3-dikarboksirūgštis (4-hidroksiizoftalio rūgštis).
2-[hidroksi]benzenkarboksirūgštis.
2. Atradimų istorija.
Acetilsalicilo rūgšties kūrimo, tyrimo ir naudojimo istorija primena nuotykių romaną, kupiną netikėtų siužeto vingių ir neįtikėtinų susidūrimų.
Gluosnio žievė Salix alba yra gerai žinomas liaudies medicinoje karščiavimą mažinantis vaistas. Jame yra kartaus skonio medžiagos – salicilo rūgšties glikozido. Būtent salicilo rūgštis tapo aspirino pirmtaku.
Dar prieš 2500-3500 metų senovės Egipte ir Romoje gydomosios gluosnio žievės (natūralaus salicilatų šaltinio) savybės buvo žinomos kaip karščiavimą mažinanti ir nuskausminanti priemonė. Ant papirusų, datuojamų II tūkstantmečiu pr. e. , kurį tarp 877 kitų medicininių receptų rado vokiečių egiptologas Georgas Ebersas, aprašomos rekomendacijos dėl mirtų lapų (taip pat turinčių salicilo rūgšties) naudojimo reumatinis skausmas ir radikulitas. Maždaug po tūkstančio metų medicinos tėvas Hipokratas savo instrukcijose rekomendavo gluosnio žievę naudoti nuoviro pavidalu nuo karščiavimo ir gimdymo skausmų. XVIII amžiaus viduryje gerbiamas Edmundas Stone'as, kaimo vikaras iš Oksfordšyro, Londono karališkosios draugijos prezidentui pristatė pranešimą apie karščiavimo gydymą gluosnio žieve.
O XVIII amžiaus pradžioje iš Peru į Europą buvo atgabenta „karščiuojančio drebančio“ medžio žievė, kuria indėnai gydė „pelkių karštinę“ ir kurią pavadino kina - kina. Šios žievės milteliai buvo pervadinti „quina“ ir buvo naudojami nuo visų rūšių „karščiavimo“ ir „karščiavimo“. Tačiau chininas, o vėliau ir jo veiklioji medžiaga – chininas, buvo brangūs, todėl ieškojo jam pakaitalo.
1828 metais Miuncheno universiteto chemijos profesorius Johanas Buchneris iš gluosnio žievės išskyrė veikliąją medžiagą – kartaus skonio glikozidą, kurį pavadino salicinu (iš lot. Salix – gluosnis). Medžiaga turėjo karščiavimą mažinantį poveikį ir, hidrolizės metu, davė gliukozės ir salicilo alkoholio.
1829 metais prancūzų vaistininkas Henri Leroy hidrolizavo salicilo alkoholį.
1838 m. italų chemikas Rafaelis Piria padalijo saliciną į dvi dalis, atskleisdamas, kad jo rūgštinis komponentas turi gydomųjų savybių. Tiesą sakant, tai buvo pirmasis medžiagos gryninimas tolesniam acetilsalicilo rūgšties vystymuisi.
Acetilo grupė (viršuje kairėje) yra sujungta per deguonies atomą (pažymėtą raudonai)
su salicilo rūgštimi.
1859 m. chemijos profesorius Hermannas Kolbe iš Marburgo universiteto atskleidė salicilo rūgšties cheminę struktūrą, dėl kurios 1874 m. Drezdene buvo atidaryta pirmoji gamykla jos gamybai.
Tačiau visos tuo metu buvusios gydomosios priemonės iš gluosnio žievės turėjo labai rimtą šalutinį poveikį – sukėlė stiprus skausmas skrandyje ir pykinimas ir buvo nutraukti.
1853 m. prancūzų chemikas Charlesas Fredericas Gerardas, atlikdamas eksperimentus, rado būdą, kaip acetilinti salicilo rūgštį, tačiau darbo nebaigė. O 1875 metais natrio salicilatas pradėtas vartoti reumatui gydyti ir kaip karščiavimą mažinantis vaistas.
Tolesnė istorija jau pradeda turėti detektyvinį pobūdį, pasak išlikusių dokumentų, didžiulis natrio salicilato populiarumas paskatino vokiečių chemiką Felixą Hoffmanną, dirbusį Bayer įmonėje, 1897 m. tęsti Ch. F. Gerardo tyrimus. Bendradarbiaudamas su savo lyderiu Heinrichu Dresseriu, remdamasis prancūzų chemiko darbais, jis sukūrė naujas metodas gavus acetiluotą salicilo rūgšties formą – acetilsalicilo rūgštį, kuri turėjo visas tas pačias gydomąsias savybes, tačiau buvo daug geriau toleruojama pacientų. Šis atradimas gali būti vadinamas ASPIRIN® sukūrimo pagrindu.
Pasakojama, kad F. Hoffmanno tėvas, Viurtembergo gamintojas, kentė reumatinį skausmą ir negalėjo pajudėti. Siekdami sumažinti skausmo sindromo stiprumą, gydytojai jam skyrė natrio salicilato, tačiau po kiekvienos šio vaisto dozės Hoffmanas vyresnysis pradėjo vemti. Šiuo atžvilgiu Hoffmanas Jr. savo iniciatyva pradėjo dirbti, kad pagerintų natūralią medžiagą – salicilo rūgštį. Kaip matyti iš laboratorijos dienoraščio, 1897 m. rugpjūčio 10 d. F. Hoffmanas tapo pirmuoju chemiku pasaulyje, kuriam acetilinimo būdu pavyko gauti chemiškai gryną ir stabilią salicilo rūgštį.
Kaip nustatė F. Hoffmanas, acetilsalicilo rūgštis gali būti saugoma ilgą laiką neprarandant gydomojo poveikio. Pramoninė acetilsalicilo rūgšties gamyba prasidėjo 1893 m.
Iš pradžių aspirinas buvo gaminamas miltelių pavidalu, supakuotas į stiklinius buteliukus. Planšetinių kompiuterių gamyba prasidėjo 1914 m.
1899 m. kovo 6 d. – diena, kai acetilsalicilo rūgštis buvo įregistruota kaip komercinis vaistas pavadinimu Aspirinas – buvo ta diena, kuri pažymėjo tikrą proveržį ir gali būti laikoma tikrosios komercinės farmakologijos gimtadieniu. Šis vaistas buvo pirmasis tikrai sintetinis narkotikas, kurio pramoninė sintezė buvo optimali. Sėkmingas, įsimintinas komercinis pavadinimas ir jo įtraukimas į nereceptinių vaistų grupę 1915 m. lėmė jo platų platinimą ir vėlesnę mokslinę paiešką sukuriant visą NVNU grupę. Iš karto po išleidimo vaistas įgijo didelį populiarumą ir daugiau nei 100 metų nepaliko visų pasaulio vaistinių lentynų. Tik JAV, kur aspirinas kažkodėl mėgaujasi ypatinga gyventojų meile, per metus jo pagaminama 12 tūkstančių tonų arba 50 milijardų vienkartinių dozių! Mūsų šalyje aspirinas buvo pradėtas gaminti cheminiu pavadinimu - acetilsalicilo rūgštis (ASA), tačiau iš tikrųjų jį gamina įvairios įmonės daugiau nei šešiasdešimčia pavadinimų, o tai taip pat rodo jo populiarumą. Iš pradžių ASA buvo laikoma antipiretine medžiaga, nors visa tai galima paaiškinti temperatūros sumažėjimu. teigiamų savybių, ypač sergant reumatu, tai neįmanoma. Atsiradus fenacetinui ir paracetamoliui, kurie sumažino pakilusią kūno temperatūrą, bet neturėjo priešuždegiminio poveikio, kaip ir ASR, jie buvo pradėti laikyti karščiavimą mažinančiais (karščiavimą mažinančiais) vaistais.
Šiuo metu ASA parduodama daugiau nei 400 prekinių pavadinimų, yra mažiausiai 15 dozavimo formų ir, apytiksliais skaičiavimais, sudaro apie pusantro tūkstančio. kombinuoti vaistai visame pasaulyje. ASA taip pat yra labiausiai ištirtas ir ištirtas šiuo metu naudojamas vaistas.
3. ACS gavimas.
3. 1. Pramoninė gamyba.
Pramonėje aspirinas gaunamas daugiapakopės sintezės metu iš tolueno, kuris savo ruožtu yra didelio masto pramoninis produktas.
Toluenas (I) chloruojamas esant katalizatoriui (AlCl3):
Aduktas (II) oksiduojamas atominiu deguonimi (ozonu) t=0-5 0С temperatūroje vandeninėje emulsijoje:
Gauta o-chlorbenzenkarboksirūgštis (III) muilinama 30 proc. vandeninis tirpalas natrio hidroksidas:
Salicilo rūgšties druskos forma (IV) paverčiama laisva rūgštimi:
Salicilo rūgštis (V) acilinama acto anhidridu ir gaunamas aspirinas (VI):
Al2O3, +(CH3COO)2H
OH O–C–CH3
(VI) perkristalizuotas iš vandens ir išsiųstas pakuoti.
3. 2. Laboratorijos kvitas.
Laboratorijoje acetilsalicilo rūgštį (aspiriną) galima gauti (a) pagal šiek tiek pakeistą schemą: A)
CH2=CH–CH3
H2SO4 NaOHvanduo CO2
4. Farmakologija.
Daugelį dešimtmečių buvo manoma, kad aspirinas turi tris pagrindinius poveikius: priešuždegiminį, karščiavimą mažinantį ir ne tokį ryškų analgetiką.
Kaip realizuojamas šis aspirino poveikis arba, kaip sako farmakologai, kokie yra veikimo mechanizmai? Jie yra sudėtingi, tarpusavyje susiję ir vis dar nėra gerai suprantami.
4. 1. Priešuždegiminis veikimas
Taip yra dėl to, kad slopinama antroji, eksudacinė uždegimo fazė, kuriai būdingas skystos kraujo dalies išsiskyrimas per kraujagyslių sienelę, dėl kurios atsiranda audinių edema. Aspirinas sumažina uždegiminių mediatorių, tokių kaip histaminas, bradikininas, hialuronidazė, prostaglandinai, susidarymą ir poveikį kraujagyslėms. Dėl to sumažėja kraujagyslių pralaidumas, susilpnėja eksudacija. Salicilatai sutrikdo ATP sintezę, blogina uždegiminio proceso (jautrumo energijos trūkumui) aprūpinimą energija, ypač leukocitų migraciją. Ląstelių lizosomų membranas stabilizuojantis poveikis neleidžia išsiskirti agresyviems lizosomų fermentams ir taip susilpnina destruktyvius reiškinius uždegimo židinyje.
Ir vis dėlto pagrindinis vaidmuo įgyvendinant aspirino, kaip ir visų NVNU, priešuždegiminį poveikį, priskiriamas gebėjimui slopinti vieno iš pagrindinių uždegimo mediatorių – prostaglandinų (PG) – biosintezę. Šios endogeninės biologiškai aktyvios medžiagos yra arachidono rūgšties virsmo produktai ir susidaro įvairiose organizmo ląstelėse veikiant fermentui ciklooksigenazei (COX), kurį blokuoja aspirinas. Arachidono rūgštį iš membranos fosfolipidų išskiria fosfolipazė A2.
Tačiau aspirino ir kitų NVNU COX slopinimo mechanizmas nėra tas pats. Aspirinas, kovalentiškai prisijungęs prie serino aminorūgšties liekanos fermento molekulėje, ją negrįžtamai slopina. Dėl to substrato (arachidono rūgšties) prisitvirtinimui prie aktyvaus COX centro atsiranda sterinių kliūčių. Skirtingai nuo aspirino, Voltarenas, ibuprofenas ir kiti NVNU suriša COX grįžtamai. Uždegimo pažeistame audinyje daugiausia susidaro PGE 2 ir PGI 2. Jie patys veikia kraujagyslės sienelę ir sustiprina kitų uždegimo mediatorių: histamino, bradikinino, serotonino poveikį.
Pastaruoju metu reikšmingą indėlį į terapinį aspirino poveikį uždegimui daro arachidono rūgšties metabolitas lipoksinas (LH) A4 (trihidroeikozotetraeno rūgštis). Jį gamina įvairių tipų ląstelės, įskaitant aktyvius uždegiminio proceso dalyvius, neutrofilus ir makrofagus. A4 sintezės (LC) indukcijos pradžios taškas yra COX acetilinimas aspirinu. Nustatyta, kad lipoksinai reguliuoja ląstelines uždegimo reakcijas ir imunitetą. Visų pirma buvo įrodyta, kad lipoksinai smarkiai slopina IL-8 išsiskyrimą, kuris sukelia pagreitintą brendimą, chemotaksę, transendotelinę migraciją, neutrofilinių leukocitų aktyvavimą, taip pat aktyvina makrofagus ir T-limfocitus.
4. 2. Karščiavimą mažinantis poveikis
Matyt, karščiavimą mažinantis poveikis taip pat yra susijęs su PG sintezės slopinimu. Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo ir aspirinas, tarp jų, neturi įtakos normaliai ar padidėjusiai perkaitimo (šilumos smūgio) kūno temperatūrai. Kitos sąlygos atsiranda sergant infekcinėmis ligomis. Endogeniniai pirogenai, daugiausia IL-1, mobilizuojami iš leukocitų ir padidina PGE 2 lygį termoreguliacijos centre, esančiame smegenų pagumburio srityje, todėl sutrinka normalus Na + ir Ca 2+ jonų santykis. , kuri keičia termoreguliacinių smegenų struktūrų neuronų veiklą. Dėl to padidėja šilumos gamyba ir sumažėja šilumos perdavimas. Slopindamas PGE 2 susidarymą ir taip atkurdamas normalų neuronų aktyvumą, aspirinas mažina kūno temperatūrą. Temperatūros sumažėjimas atsiranda dėl padidėjusio šilumos perdavimo dėl odos kraujagyslių išsiplėtimo, kuris įvyksta pagal komandą iš termoreguliacijos centro. Šiuo metu, remiantis idėjomis apie apsauginį temperatūros padidėjimo vaidmenį, ji retai kada tikslingai mažinama. Paprastai tai pasiekiama dėl priežastinio veiksnio poveikio (dažniausia situacija yra patogeno sunaikinimas). infekcinis procesas antibiotikai).
Tačiau vaikams antipiretiniai vaistai skiriami esant 38,5–39 ° C temperatūrai, o tai pažeidžia bendra būklė kūno, o vaikams, sergantiems širdies ir kraujagyslių patologija ir linkusiems į traukulius - esant 37,5–38 ° C temperatūrai. Taip pat reikėtų atsižvelgti į tai, kad vaikai su virusinės infekcijos(gripas, ūminis kvėpavimo takų infekcijos, vėjaraupiai) vartojant aspiriną, kyla grėsmė susirgti Reye sindromu, kuriam būdingas smegenų ir kepenų pažeidimas ir kuris dažnai baigiasi mirtimi. Todėl pediatrai vartoja ibuprofeną, naprokseną, ypač dažnai – paracetamolį.
4. 3. Skausmo malšinimas
Analgezinio (analgetiko) veikimo mechanizmas susideda iš dviejų komponentų: periferinio ir centrinio.
Yra žinoma, kad PG (PGE 2 , PGF 2a , PGI 2 ), turintys vidutinį vidinį gebėjimą sukelti skausmo pojūtį, žymiai padidina nervinių skaidulų galūnių jautrumą (jautrinimą) įvairiems poveikiams, įskaitant uždegimo mediatorius – bradikininą, histaminas ir tt Todėl PG biosintezės pažeidimas padidina skausmo jautrumo slenkstį, ypač esant uždegimui. Centrinis komponentas, galbūt taip pat susijęs su PG sintezės slopinimu, yra skausmo impulsų laidumo slopinimas kylančiais nervų takais, daugiausia nugaros smegenų lygyje. Palyginti su kitais NVNU, salicilatų analgetinis poveikis yra gana silpnas.
Tai, kas išdėstyta pirmiau, aiškiai parodo, kad priešuždegiminių, analgetinių ir karščiavimą mažinančių savybių derinys viename vaiste negali būti laikomas atsitiktiniu, nes pačių PG veikimas yra daugialypis, kurio įtaka formavimuisi yra pagrindinis aspirino (ir kt. NVNU).
4. 4. Aspirinas kaip antitrombocitinis agentas sergant širdies ir kraujagyslių ligomis.
Aspirino vartojimas sergant tam tikromis širdies ir kraujagyslių ligomis, o pirmiausia sergant koronarine širdies liga (IŠL), pagrįstas jo gebėjimu turėti antitrombozinį poveikį, kuris išreiškiamas kraujo krešulių susidarymo – trombozės – prevencija. Kraujagyslėse susidaręs trombas, skirtingo tankio kraujo krešulys, gali trukdyti arba visiškai užblokuoti kraujotaką kraujagyslėje, dėl ko pažeidžiamas atitinkamo organo ar jo dalies aprūpinimas krauju (išemija). Priklausomai nuo išemijos laipsnio, gebėjimo kompensuoti kraujo tiekimo trūkumą dėl kaimyninių kraujagyslių, organo svarbos, pasekmės organizmui gali būti įvairios – iki mirtino širdies ar smegenų infarkto. Trombas ar jo fragmentas gali nulūžti, prasiskverbti per kraują ir užkimšti kitą kraujagyslę (embolija) su panašiomis pasekmėmis.
Todėl padidėjęs polinkis į trombozę vaidina itin svarbų vaidmenį sergant daugeliui širdies ir kraujagyslių ligų. Lygiai taip pat akivaizdu, kad skubiai reikia antitrombozinių vaistų. Tokių vaistų yra trys grupės: fibrinoliziniai, antikoaguliantai ir antitrombocitai (antitrombocitai).
1. Fibrinolitikai skirti tik jau susidariusiam trombui ištirpinti.
2. Antikoaguliantai – kraujo krešėjimą mažinantys vaistai, daugiausia vartojami esant sunkioms širdies ligoms, nes jiems reikia atidžiai, kas savaitę stebėti kraujo krešumą (neteisingai parinkus dozę gali atsirasti pavojingas kraujavimas).
3. Antiagregantai (antitrombocitiniai vaistai) – plačiausiai vartojama vaistų grupė, tarp kurių neabejotinas lyderis yra mūsų draugas aspirinas (acetilsalicilo rūgštis).
Norint suprasti visus acetilsalicilo rūgšties taikymo taškus, susijusius su trombozės išsivystymo rizikos mažinimu, būtina atsižvelgti į visas patogenezės sąsajas.
4. 5. Trombocitų, endotelio ir trombų susidarymas.
Trombų susidarymas yra sudėtingos komponentų sąveikos rezultatas kraujagyslių sienelė, kraujo krešėjimo ir antikoaguliacinių sistemų trombocitai ir plazmos baltymai. Trombocitai negali nusėsti ant nepažeisto endotelio, kuris yra plokščių ląstelių sluoksnis, iš vidaus išklojantis kraujo ir limfinių kraujagyslių sieneles. Bet jei pažeidžiamas endotelio sluoksnio vientisumas, jie lengvai prilimpa prie subendotelinių struktūrų, ypač prie kolageno (adhezija), o tai užtikrina glikoproteinų receptorių buvimas ant trombocitų membranų. Tokiu atveju trombocitai išskiria keletą medžiagų, įskaitant adenozino difosfatą (ADP) ir tromboksaną, kurie yra galingi agregatai. Dėl to susidaro glaudus trombocitų kaupimasis, tarp jų susidaro fibrinogeniniai tilteliai (agregacija). Toliau išsiskiria ADP ir tromboksanas, aktyvinamos neaktyvios ląstelės, didėja trombocitų masė (sniego gniūžtės reiškinys), susidaro trombocitų trombas. Iš trombocitų granulių išsiskiria fermentai, vazoaktyvūs peptidai, kraujo krešėjimo faktoriai, padidėja kraujo krešėjimas, krešėjimo sistemos baltymai impregnuoja trombocitų trombą, vienas iš jų - fibrinogenas virsta fibrinu, kuris suteikia trombui tankį, trombo susidarymas. baigtas.
Du svarbiausi šių įvykių dalyviai yra tromboksanas ir prostaciklinas (PGI 2), kurie susidaro iš arachidono rūgšties veikiant COX, tromboksanas – trombocituose, prostaciklinas – endotelio ląstelėse. Bet jų poveikis antagonistinis: prostaciklinas plečia kraujagysles ir slopina trombocitų agregaciją, tromboksanas veikia priešingai. Šie efektai realizuojami per gerai žinomą signalo perdavimo į ląstelę tarpininką (pasiuntinį) – cAMP. Prostaciklinas padidina cAMP kiekį, kuris išlaiko surištą Ca 2+, o tai slopina trombocitų adheziją ir agregaciją, taip pat sumažina jų tromboksano išsiskyrimą. Veikiant tromboksanui, priešingai, cAMP kiekis trombocituose mažėja.
Nepažeistas prostacikliną gaminantis endotelis nepritraukia trombocitų. Yra ir kitų paaiškinimų. Endotelio ląstelės ir trombocitai yra neigiamai įkrauti ir atstumia vienas kitą. Endotelio ląstelių sintetinamas vadinamasis nuo endotelio priklausomas atsipalaidavimo faktorius, kaip ir prostaciklinas, slopina trombocitų adheziją ir agregaciją. Galiausiai endotelio ląstelių paviršiuje yra lokalizuotas fermentas ADPase, kuris sunaikina galingą trombocitų aktyvatorių ADP (susidaręs AMP, priešingai, slopina trombocitų adheziją ir agregaciją). Kai endotelyje susidaro defektas (pavyzdžiui, dėl aterosklerozės), atidengti subendoteliniai audiniai, neturintys šių veiksnių, tampa patrauklūs trombocitams.
4. 6. Aspirinas kaip antitrombozinė priemonė.
Aspirinas negrįžtamai acetilina trombocitų COX, kurie, būdami branduoliniai, nesugeba susintetinti naujų šio fermento molekulių, taip pat kitų baltymų. Dėl to arachidono rūgšties, įskaitant tromboksaną, metabolitų susidarymas trombocituose per visą jų gyvenimo laikotarpį (iki 10 dienų) smarkiai slopinamas. COX slopinimo negrįžtamumas susideda iš esminis skirtumas aspirino iš visų kitų NVNU, kurie grįžtamai slopina COX. Vadinasi, juos tektų skirti daug dažniau nei aspiriną, kuris yra nepatogus ir kupinas komplikacijų.
Aspirinas sukelia antitrombozinį poveikį. Kaip tai pasiekiama? Kraujotakos sistemoje aspirinas cirkuliuoja trumpai, todėl santykinai mažai veikia kraujagyslės sienelės COX, kurioje tęsiasi prostatos ciklino sintezė. Be to, endotelio ląstelės, skirtingai nei trombocitai, geba sintetinti naujas COX molekules. Tačiau vyraujantis poveikis trombocitų COX pasiekiamas vartojant mažas aspirino dozes – apie 50–325 mg per parą vieną kartą, o tai yra žymiai mažiau nei uždegimui gydyti vartojamos dozės (2,0–4,0 g per dieną), ir, žinoma, saugiau. Aspirinas turi dar vieną naudingą savybę: būdamas vitamino K antagonistas, jis slopina trombino pirmtako, pagrindinio kraujo krešėjimo faktoriaus, sintezę kepenyse.
Deja, PG sintezės pažeidimas, kuris yra pagrindas terapinis poveikis, pagrindinis nepageidaujamas aspirino poveikis taip pat atsiranda dėl skrandžio opų susidarymo ir toksinio poveikio inkstams. Priežastis ta, kad blokuojant COX, kartu slopinant kenksmingų priešuždegiminių PG sintezę, mažėja naudingų PG, ypač apsaugančių skrandžio gleivinę nuo žalingų veiksnių ir pirmiausia nuo druskos rūgšties, kurią gamina skrandis. Natūralu, kad šios komplikacijos buvo suvokiamos kaip neišvengiamos. Tačiau neseniai, nuodugniai tiriant aspirino veikimo mechanizmą, buvo nustatyta, kad COX turi dvi izoformas: COX-1 ir COX-2. COX-1 yra struktūrinis fermentas, sintezuojantis PG, reguliuojančius normalias (fiziologines) įvairių ląstelių funkcijas, o COX-2 aktyvuoja priešuždegiminiai dirgikliai ir formuoja PG, dalyvaujančius uždegiminio proceso vystyme. Tai aiškus ir toli gražu ne pavienis pavyzdys, kai vaistas veikia kaip esminių reiškinių tyrimo priemonė.
Aspirinas ir į aspiriną panašūs vaistai blokuoja ir COX-2, ir COX-1, o tai paaiškina šalutinio poveikio pobūdį. COX izoformų atradimas sudaro teorinį pagrindą kuriant iš esmės naujo tipo priešuždegiminius vaistus - selektyvius COX-2 blokatorius, todėl jiems nėra būdingo sunkaus šalutinio poveikio. O tokių medžiagų jau gauta, jos praeina klinikiniai tyrimai.
Atsižvelgiant į tai, kad neseniai buvo atrastas antiproliferacinis (užkertantis kelią ląstelių dauginimuisi) poveikis storosios žarnos gleivinei, intensyviai tiriamas aspirino vartojimo efektyvumas gydant gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžį, kurio ląstelės ekspresuoja COX-2. Remiantis uždegiminio komponento įsitraukimu į Alzheimerio ligos (pagyvenusių žmonių spartaus demencijos išsivystymo variantas) išsivystymą, tiriamas NVNU vartojimo tikslingumas ją gydant.
Atsižvelgiant į tai, kad dažniausias aspirino šalutinis poveikis yra skrandžio gleivinės pažeidimas, suprantama, kad stengiamasi jį sumažinti. Žalingas aspirino poveikis skrandžiui realizuojamas dviem lygiais: sisteminiu, kuris jau buvo minėtas aukščiau, ir vietiniu. Vietinis efektas susideda iš tiesioginio žalingo poveikio skrandžio gleivinei, nes medžiaga, blogai tirpi vandenyje ir rūgštiniame skrandžio turinyje, nusėda gleivinės raukšlėse.
Vietinį dirginamąjį poveikį, ypač būdingą įprastoms ASA tabletėms, galima žymiai sumažinti, padengiant tabletes tik žarnyne tirpstančia danga. Panašų poveikį turi ir mikrokapsuliuotos tabletės. Tiesa, tokiu atveju vaisto įsisavinimas vėluoja, tačiau tai neturi reikšmės antitrombocitinį poveikį. Tirpios tabletės, kurių sudėtyje yra specialių medžiagų, didinančių ASA tirpumą vandenyje, užtikrina greitą ir ryškesnį poveikį, kartu sumažindamos skrandžio pažeidimo riziką. Tačiau skrandyje (pH 1,5–2,5) dalis ištirpusios medžiagos gali persikristalizuoti. Kad taip nenutiktų, tabletėse yra buferinių savybių turinčių medžiagų – natrio bikarbonato, natrio citrato ir kt. Gauti ASA kompleksiniai junginiai, gerai tirpūs vandenyje. Taigi, lizino acetilsalicilatas (vaistai aspizolis ir laspal) yra švirkščiamas į veną ir į raumenis. Sukurtos transderminės ASA formos yra daug žadančios – ant odos priklijuoto pleistro pavidalu. Tokia dozavimo forma, preliminariais duomenimis, užtikrina ne tik ilgalaikį vaisto patekimą į sisteminę kraujotaką ir pašalinių poveikių skrandžiui sumažėjimą, bet ir santykinai selektyvų trombocitų COX slopinimą išlaikant prostaciklino sintezę. .
5. Farmakokinetika.
Beveik iš karto po ACS tabletės išgėrimo prasideda virsmo į pagrindinį metabolitą salicilo rūgštį procesas. Acetilsalicilo ir salicilo rūgštys iš virškinimo trakto pasisavinamos greitai ir visiškai. Didžiausia koncentracija plazmoje pasiekiama po 10-20 minučių (acetilsalicilo rūgštis) arba po 0,3-2 valandų (bendras salicilatas).
Prisijungimo prie baltymų laipsnis priklauso nuo koncentracijos ir yra 49-70% acetilsalicilo rūgšties ir 66-98% salicilo rūgšties.
Acetilsalicilo rūgštis 50% metabolizuojama „pirmojo praėjimo“ per kepenis metu.
Acetilsalicilo rūgšties metabolitas kartu su salicilo rūgštimi yra salicilo rūgšties, gentizino rūgšties ir jos glicino konjugato glicino konjugatas.
Vaistas metabolitų pavidalu išsiskiria daugiausia per inkstus. Acetilsalicilo rūgšties pusinės eliminacijos laikas yra apie 20 minučių (ilgėja proporcingai suvartotai dozei ir yra atitinkamai 2, 4 ir 20 valandų, kai vartojamos 0,5, 1 ir 5 g dozės).
Vaistas prasiskverbia į motinos pieną, smegenų skystį, sinovinį skystį ir per kraujo ir smegenų barjerą.
Acetilsalicilo rūgšties priešuždegiminis poveikis pasireiškia po 1-2 dienų nuo vartojimo (sukūrus pastovų terapinį salicilatų lygį audiniuose, kuris yra 150-300 μg / ml), pasiekia didžiausią koncentraciją 20- 30 mg% ir išlieka visą naudojimo laiką. Ūminis uždegimas visiškai nuslopinamas per kelias dienas, su lėtinė eiga poveikis išsivysto per ilgesnį laiką ir ne visada būna pilnas. Antiagregacinis poveikis (išsilaiko 7 dienas po vienkartinės dozės) vyrams yra ryškesnis nei moterims.
5. 1. Indikacijos.
ŠKL, kelių ŠKL rizikos veiksnių buvimas, tyli miokardo išemija, nestabili krūtinės angina, miokardo infarktas (sumažinti pasikartojančio miokardo infarkto ir mirties po miokardo infarkto riziką), pasikartojanti praeinanti smegenų išemija ir išeminis insultas vyrams, protezuoti širdies vožtuvai (prevencija) ir tromboembolijos gydymas), balioninė vainikinių arterijų angioplastika ir stento įdėjimas (sumažinant pakartotinės stenozės riziką ir gydant antrinę vainikinių arterijų disekaciją), taip pat neaterosklerozinius vainikinių arterijų pažeidimus (Kawasaki liga), aortoarteritą (Takayasu liga). ), mitralinio vožtuvo liga ir prieširdžių virpėjimas, mitralinio vožtuvo prolapsas (tromboembolijos prevencija), pasikartojanti plaučių embolija, perikarditas, Dresslerio sindromas, reumatas, reumatinė chorėja, reumatoidinis artritas, progresuojanti sisteminė sklerozė, infekcinis-alerginis infekcinis miokarditas, karščiavimas. ligos, plaučių infarktas, ūminė trombozė flebitas, krūtinės ląstos radikulinis sindromas, lumbago, migrena, galvos skausmas, neuralgija, kiti silpno ir vidutinio intensyvumo skausmo sindromai.
5. 2. Kontraindikacijos.
Acetilsalicilo rūgšties vartoti negalima šiais atvejais:
Skrandžio ir dvylikapirštės žarnos pepsinė opa ūminėje fazėje;
Padidėjęs polinkis į kraujavimą;
inkstų liga;
Nėštumas;
Padidėjęs jautrumas acetilsalicilo rūgščiai ir kitiems salicilatams.
Paprastai ACS neturėtų būti naudojamas arba turėtų būti naudojamas tik prižiūrint gydytojui šiais atvejais:
Vienalaikis gydymas antikoaguliantais, pavyzdžiui, kumarino dariniais, heparinu, išskyrus gydymą mažomis heparino dozėmis;
gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės trūkumo sindromas;
Bronchų astma;
Padidėjęs jautrumas NVNU ar kitoms alergiją sukeliančioms medžiagoms;
Lėtiniai ar pasikartojantys dispepsijos simptomai, taip pat anksčiau buvusi skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opa;
Sutrikusi inkstų ir (arba) kepenų funkcija.
5. 3. Vaistų sąveika.
Kartu vartojant vaistą Aspiriną ir antikoaguliantus, padidėja kraujavimo rizika.
Kartu vartojant vaistą Aspiriną ir NVNU, sustiprėja pastarųjų pagrindinis ir šalutinis poveikis.
Gydymo aspirinu fone metotreksato šalutinis poveikis pasunkėja.
Kartu vartojant Aspiriną ir geriamuosius hipoglikeminius vaistus - sulfonilkarbamido darinius, padidėja hipoglikeminis poveikis.
Vartojant kartu su GCS, taip pat vartojant alkoholį, padidėja kraujavimo iš virškinimo trakto rizika.
Aspirinas susilpnina spironolaktono, furozemido, antihipertenzinių, šlapimo rūgšties išsiskyrimą skatinančių vaistų nuo podagros poveikį.
Antacidinių vaistų skyrimas gydymo aspirinu metu (ypač didesnėmis kaip 3 g dozėmis suaugusiems ir daugiau kaip 1,5 g vaikams) gali sumažinti aukštą pastovią salicilato koncentraciją kraujyje.
5. 4. Šalutinis poveikis.
Acetilsalicilo rūgštis mažina temperatūrą, mažina vietinį uždegimą, anestezuoja. Jis taip pat skystina kraują, todėl vartojamas, kai yra kraujo krešulių rizika. Įrodyta, kad žmonėms, linkusiems sirgti širdies ir kraujagyslių sistemos ligomis, ilgai vartojant nedidelę acetilsalicilo rūgšties dozę, žymiai sumažėja insulto ir miokardo infarkto rizika. Tuo pačiu metu vaistui visiškai trūksta daugelio skausmą malšinančių vaistų - priklausomybė nuo jo neišsivysto. Tai atrodė kaip tobulas vaistas. Kai kurie žmonės taip pripratę prie šio vaisto, kad geria jį be priežasties ar be priežasties – esant menkiausiam skausmui ar tiesiog „tik tuo atveju“.
Tačiau jokiu būdu neturėtume pamiršti, kad narkotikais negalima piktnaudžiauti. Kaip ir bet kuris vaistas, acetilsalicilo rūgštis nėra saugi. Perdozavimas gali sukelti apsinuodijimą, pasireiškiantį pykinimu, vėmimu, skrandžio skausmu, galvos svaigimu ir sunkūs atvejai- nuo toksinio kepenų ir inkstų uždegimo, centrinės nervų sistemos pažeidimo (judesių koordinavimo, sumišimo, traukulių) ir kraujavimo.
Jei žmogus vienu metu vartoja kelis vaistus, reikia būti ypač atsargiems. Kai kurie vaistai yra nesuderinami vienas su kitu, todėl gali atsirasti apsinuodijimas. Acetilsalicilo rūgštis padidina sulfonamidų toksinį poveikį, sustiprina skausmą malšinančių ir priešuždegiminių vaistų, tokių kaip amidopirinas, butadionas, analginas, poveikį.
Šis vaistas taip pat turi šalutinį poveikį. Kaip ir salicilo rūgštis, nors ir daug mažesniu mastu, ji dirgina skrandžio gleivinę. Vengti Neigiama įtaka ant virškinamojo trakto, šį vaistą rekomenduojama vartoti po valgio, užsigeriant dideliu kiekiu skysčio. Acetilsalicilo rūgšties dirginantis poveikis sustiprina vyno alkoholį.
Daugeliu atžvilgių dirginantis aspirino poveikis atsiranda dėl prasto tirpumo. Nurijus tabletę, ji lėtai absorbuojama, neištirpusios medžiagos dalelės gali kurį laiką „prilipti“ prie gleivinės, sukeldamos dirginimą. Norėdami sumažinti šį poveikį, tiesiog sutrinkite aspirino tabletę į miltelius ir užgerkite vandeniu, kartais tam rekomenduojama šarminė. mineralinis vanduo, arba įsigyti tirpių formų aspirino – šnypščiųjų tablečių. Tačiau reikia nepamiršti, kad šios priemonės nesumažina kraujavimo iš virškinimo trakto rizikos dėl vaisto poveikio „apsauginių“ prostaglandinų sintezei skrandžio gleivinėje. Todėl acetilsalicilo rūgštimi geriau nepiktnaudžiauti, ypač sergantiems gastritu ar skrandžio opalige.
Kartais kraujo krešėjimą mažinantis poveikis gali būti nepageidaujamas ar net pavojingas. Savaitę prieš operaciją ypač nerekomenduojama vartoti preparatų, kurių sudėtyje yra acetilsalicilo rūgšties, nes tai padidina nepageidaujamo kraujavimo riziką. Nėščios moterys ir maži vaikai neturėtų vartoti acetilsalicilo rūgšties preparatų, nebent tai yra absoliučiai būtina.
Acetilsalicilo rūgšties veikimo mechanizmas yra sudėtingas ir nevisiškai suprantamas, o jos savybes vis dar tiria daugelis mokslinių grupių. Vien 2003 metais buvo paskelbta apie 4000 mokslinių straipsnių apie šios medžiagos fiziologinio veikimo subtilybes. Viena vertus, mokslininkai randa naujų seno vaisto panaudojimo būdų – pavyzdžiui, naujausi tyrimai atskleidė acetilsalicilo rūgšties poveikio mechanizmą, mažinantį cukraus kiekį kraujyje, o tai svarbu diabetikams. Kita vertus, remiantis tyrimais, kuriami nauji acetilsalicilo rūgšties vaistai, kurių šalutinis poveikis sumažinamas iki minimumo. Akivaizdu, kad acetilsalicilo rūgštis suteiks darbo ne vienai mokslininkų kartai – fiziologams ir farmacininkams.
5. 5. ACS perdozavimas ir pirmoji pagalba.
Gali atsirasti po vienos didelės dozės arba ilgai vartojant. Jei vienkartinė dozė yra mažesnė nei 150 mg/kg, ūminis apsinuodijimas laikoma lengva, 150-300 mg/kg vidutinio sunkumo ir sunkia, vartojant didesnes dozes.
Simptomai: salicilizmo sindromas (pykinimas, vėmimas, spengimas ausyse, bendras negalavimas, karščiavimas – blogas prognostinis požymis suaugusiems). Sunkesnis apsinuodijimas – stuporas, traukuliai ir koma, nekardiogeninė plaučių edema, stipri dehidracija, rūgščių ir šarmų pusiausvyros sutrikimai (pirmiausia – kvėpavimo alkalozė, vėliau – metabolinė acidozė), inkstų nepakankamumas ir šokas. Didžiausia vystymosi rizika lėtinė intoksikacija pastebėta vyresnio amžiaus žmonėms, kai keletą dienų buvo vartojama daugiau kaip 100 mg / kg per parą. Vaikams ir senyviems pacientams pirmieji salicilizmo požymiai ne visada pastebimi, todėl patartina periodiškai nustatyti salicilatų koncentraciją kraujyje. Didesnis nei 70 mg% lygis rodo vidutinio sunkumo ar sunkų apsinuodijimą, viršijantį 100 mg% – itin sunkus, nepalankus prognostiškai. Dėl vidutinio sunkumo apsinuodijimo reikia hospitalizuoti mažiausiai 24 valandas.
PMP: vėmimo provokavimas, aktyvintos anglies ir vidurius laisvinančių vaistų skyrimas, šlapimo šarminimas (rodomas esant didesniam nei 40 mg salicilato kiekiui, natrio bikarbonato infuzija į veną – 88 mekv. 1 litre 5% gliukozės tirpalo, greičiu). 10-15 ml / kg / h), BCC atkūrimas ir diurezės indukcija (pasiekiama įvedant bikarbonatą ta pačia doze ir praskiedus, kartojama 2-3 kartus) reikia nepamiršti, kad intensyvi skysčių infuzija vyresnio amžiaus žmonėms gali sukelti plaučių edemą. Acetozolamido nerekomenduojama naudoti šlapimui šarminti (gali sukelti acidemiją ir sustiprinti toksinį salicilatų poveikį). Hemodializė skiriama, kai salicilatų kiekis yra didesnis nei 100-130 mg%, o pacientams, lėtinis apsinuodijimas- 40 mg% ir mažiau, kai reikia (rezvaruojanti acidozė, progresuojantis būklės pablogėjimas, sunkus CNS pažeidimas, plaučių edema ir inkstų nepakankamumas). Su plaučių edema - IVL su mišiniu, praturtintu deguonimi, esant teigiamo slėgio režimui iškvėpimo pabaigoje, smegenų edemai gydyti naudojama hiperventiliacija ir osmosinė diurezė.
Vaistai, kurių sudėtyje yra ACS:
Agrenox dangteliai. , Alka-Seltzer, Alka-Prim, Antigrippin-ANVI, Askofen-P, Aspicor, Aspirin Cardio
Aspirinas-C skirtukas. erškėtis. , Aspirinas, Cardiomagnyl, Cofitsil-plus, Nextrim asset, Terapin, Thrombo ACC, Upsarin UPSA, Citramon.
1. 1. Aspirino sintezė.
Darbo tikslas: gauti acetilsalicilo rūgštį iš salicilo rūgšties ir acto anhidrido. Atlikti sintezės metu gautų produktų identifikavimą.
Progresas:
1. 2,5 g salicilo rūgšties, 3,8 g (3,6 ml) acto rūgšties anhidrido ir 2-3 lašai koncentruotos sieros rūgšties (H2SO4 konc.) įpilta į 50 ml kūginę kolbą.
2. Mišinys kruopščiai išmaišomas, pakaitintas vandens vonelėje iki 600C ir palaikomas šioje temperatūroje 20 min., maišant skystį.
3. Tada skysčiui buvo leista atvėsti iki kambario temperatūros. Atvėsus skystis dedamas į 40 ml vandens, gerai išmaišomas ir gautas aspirinas filtruojamas ant Schott filtro.
4. Gautas produktas išdžiovinamas ir identifikuojamas pagal lydymosi temperatūrą.
1. 2. Identifikavimas.
Išvada: gavo aspiriną iš salicilo rūgšties ir acto anhidrido. Acetilsalicilo rūgštis identifikuojama pagal lydymosi temperatūrą.
IV. Išvados.
Šiame darbe nagrinėjau chemines ir fizines aspirino savybes, jo tyrimo ir atradimo istoriją, paruošimo būdus, ACS taikymo taškus ir šio vaisto poveikį žmogaus organizmui.
Tyrinėdamas acetilsalicilo rūgštį priėjau prie išvados:
1) Aspirinas yra vienas iš efektyviausių vaistų tarp salicilatų.
2) ACS turi tokį teigiamą poveikį kaip: karščiavimą mažinantis, priešuždegiminis, analgetikas, antitrombozinis, skystinantis kraują, mažinantis insulto (širdies priepuolio) riziką ir cukraus kiekį kraujyje ir kai kurie kiti.
3) Būdingas aspirino šalutinis poveikis yra: skrandžio gleivinės dirginimas, naudingų PG sumažėjimas, kepenų ir inkstų funkcijos sutrikimas ir kt.
4) Ilgai vartojant arba išgėrus vienkartinę dozę, ACS gali perdozuoti. Šiuo atveju pirmasis Medicininė priežiūra: vėmimo provokavimas, aktyvintos anglies arba vidurius laisvinančių vaistų vartojimas. Taip pat rekomenduojama kreiptis pagalbos į specialistą.
5) Turėtumėte būti ypač atsargūs, kai vienu metu vartojate kelis vaistus. Aspirinas sustiprina vaistų poveikį, o su kai kuriais visiškai nesuderinamas!
Taip pat šiame darbe praktiškai gavau acetilsalicilo rūgšties ir atlikau jos identifikavimą pagal lydymosi temperatūrą.
Sisteminis (IUPAC) pavadinimas: 2-acetoksibenzenkarboksirūgštis
Teisinis statusas: išduoda tik vaistininkas (S2) (Australija); leidžiama laisvai parduoti (JK); galima įsigyti be recepto (JAV).
Australijoje vaistas vartojamas pagal 2 schemą, išskyrus intraveninį vartojimą (tokiu atveju vaistas yra pagal 4 planą), ir yra naudojamas veterinarijoje (5/6).
Naudojimas: dažniausiai per burną, taip pat ir rektališkai; lizino acetilsalicilatas gali būti vartojamas į veną arba į raumenis
Biologinis prieinamumas: 80-100 %
Surišimas su baltymais: 80-90%
Metabolizmas: kepenyse (CYP2C19 ir galbūt CYP3A), dalis hidrolizuojasi iki salicilato stemplės sienelėse.
Pusinės eliminacijos laikas: priklauso nuo dozės; 2-3 valandos mažoms dozėms ir iki 15-30 valandų didelėms dozėms.
Išskyrimas: šlapimas (80-100%), prakaitas, seilės, išmatos
Sinonimai: 2-acetoksibenzenkarboksirūgštis; acetilsalicilatas;
acetilsalicilo rūgštis; O-acetilsalicilo rūgštis
Formulė: C9H8O4
Mol. masė: 180,157 g/mol
Tankis: 1,40 g/cm³
Lydymosi temperatūra: 136 °C (277 °F)
Virimo temperatūra: 140 °C (284 °F) (skysta)
Tirpumas vandenyje: 3 mg/ml (20 °C)
Aspirinas (acetilsalicilo rūgštis) yra salicilatinis vaistas, naudojamas kaip analgetikas, malšinantis nedidelį skausmą, taip pat karščiavimą mažinantis ir priešuždegiminis agentas. Aspirinas taip pat yra antitrombocitinis agentas ir slopina tromboksano, kuris paprastai suriša trombocitų molekules ir sukuria pleistrą ant pažeistų sienelių, gamybą. kraujagyslės. Kadangi šis pleistras taip pat gali augti ir blokuoti kraujotaką, aspirinas taip pat naudojamas širdies priepuolių, insulto ir kraujo krešulių prevencijai. Mažos dozės aspirinas vartojamas iš karto po širdies priepuolio, siekiant sumažinti kito priepuolio ar širdies audinio mirties riziką. Aspirinas gali būti veiksminga priemonė prevencijai tam tikrų tipų vėžys, ypač gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžys. Pagrindinis aspirino šalutinis poveikis yra: skrandžio opos, kraujavimas iš skrandžio ir spengimas ausyse (ypač vartojant dideles dozes). Aspirinas nerekomenduojamas vaikams ir paaugliams, turintiems į gripą panašių simptomų ar virusinių infekcijų dėl Reye sindromo rizikos. Aspirinas priklauso vaistų, vadinamų nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU), grupei, tačiau jo veikimo mechanizmas skiriasi nuo daugelio kitų NVNU. Nors aspirinas ir panašios sandaros vaistai veikia kaip ir kiti NVNU (rodo karščiavimą mažinantį, priešuždegiminį, analgezinį poveikį) ir slopina tą patį ciklooksigenazės (COX) fermentą, tačiau aspirinas nuo jų skiriasi tuo, kad veikia negrįžtamai ir, skirtingai nei kiti vaistai, veikia stipriau. COX-1 nei COX-2.
Aspirino veikliąją medžiagą gluosnio žievėje 1763 m. pirmą kartą atrado Edvardas Stone'as iš Wadham koledžo Oksforde. Gydytojas atrado salicilo rūgštį – aktyvų aspirino metabolitą. Pirmą kartą aspiriną susintetino vokiečių kompanijos Bayer chemikas Felixas Hoffmannas 1897 m. Aspirinas yra vienas iš plačiausiai vartojamų vaistų pasaulyje. Pasaulyje kasmet suvartojama apie 40 000 tonų aspirino. Šalyse, kuriose aspirinas yra registruotasis Bayer prekės ženklas, parduodama bendroji acetilsalicilo rūgštis. Vaistas yra įtrauktas į Pasaulio sveikatos organizacijos pagrindinių vaistų sąrašą.
Aspirino naudojimas medicinoje
Aspirinas vartojamas įvairiems simptomams gydyti, įskaitant karščiavimą, skausmą, reumatinį karščiavimą ir uždegiminės ligos pvz., reumatoidinis artritas, perikarditas ir Kawasaki liga. Mažomis dozėmis aspirinas vartojamas siekiant sumažinti mirties nuo širdies priepuolio ar insulto riziką. Yra duomenų, kad aspirinas gali būti naudojamas žarnyno vėžiui gydyti, tačiau jo veikimo mechanizmas šiuo atveju neįrodytas.
Aspirino analgetikas
Aspirinas yra veiksmingas analgetikas ūminiam skausmui malšinti, tačiau prastesnis už ibuprofeną, nes pastarasis yra susijęs su mažesne kraujavimo iš skrandžio rizika. Aspirinas nėra veiksmingas skausmui, kurį sukelia raumenų mėšlungis, vidurių pūtimas, pilvo pūtimas ar sunkūs odos pažeidimai. Kaip ir kitų NVNU, aspirino veiksmingumas padidėja vartojant kartu su. Šnypščiosios aspirino tabletės, tokios kaip Alkoseltzer arba Blowfish, malšina skausmą greičiau nei įprastos tabletės ir yra veiksmingos gydant migreną. Aspirino tepalas naudojamas kai kurioms neuropatinio skausmo rūšims gydyti.
Aspirinas ir galvos skausmas
Aspirinas, vienas arba kombinuotų formų, yra veiksmingas gydant kai kuriuos galvos skausmus. Aspirinas gali būti neveiksmingas antriniams galvos skausmams (sukeltam dėl kitų ligų ar traumų) gydyti. Tarptautinė ligų, susijusių su galvos skausmais, klasifikacija tarp pirminių galvos skausmų išskiria įtampos galvos skausmus (dažniausiai pasitaikančius galvos skausmus), migreną ir klasterinius galvos skausmus. Įtampos galvos skausmas gydomas aspirinu ar kitais nereceptiniais analgetikais. Aspirinas, ypač kaip acetaminofeno/aspirino/(Excedrin Migraine) formulės dalis, laikomas veiksmingu pirmos eilės gydymu nuo migrenos ir savo veiksmingumu prilygsta mažų sumatriptano dozių. Vaistas veiksmingiausias stabdant migreną jos pradžioje.
aspirinas ir karščiavimas
Aspirinas per prostaglandinų sistemą veikia ne tik skausmą, bet ir karščiavimą, negrįžtamai slopindamas COX. Nors aspirinas yra plačiai patvirtintas naudoti suaugusiesiems, daugelis medicinos draugijų ir reguliavimo agentūrų (įskaitant Amerikos šeimos terapeutų akademiją, Amerikos pediatrų akademiją ir FDA) nerekomenduoja vartoti aspirino kaip karščiavimą mažinančios priemonės vaikams. Aspirinas gali būti susijęs su Reye sindromo – retos, bet dažnai mirtinos ligos, susijusios su aspirino ar kitų salicilatų vartojimu vaikams, sergantiems virusinėmis ar bakterinė infekcija. 1986 m. FDA reikalavo, kad gamintojai visose aspirino etiketėse pateiktų įspėjimą apie aspirino vartojimo vaikams ir paaugliams riziką.
Aspirinas ir širdies priepuoliai
Pirmuosius tyrimus apie aspirino poveikį širdžiai ir širdies priepuoliams aštuntojo dešimtmečio pradžioje atliko profesorius Peteris Slate'as, Oksfordo universiteto širdies medicinos profesorius emeritas, sukūręs Aspirino tyrimų draugiją. Kai kuriais atvejais aspirinas gali būti naudojamas širdies priepuolių prevencijai. Vartojant mažesnes aspirino dozes, veiksmingai užkertamas kelias esamoms širdies ir kraujagyslių ligoms išsivystyti, taip pat sumažinama rizika susirgti šiomis ligomis asmenims, jau sirgusiems tokiomis ligomis. Aspirinas yra mažiau veiksmingas žmonėms, sergantiems žema rizikaširdies priepuolis, pavyzdžiui, žmonėms, kurie anksčiau niekada nebuvo patyrę tokių ligų. Kai kuriuose tyrimuose rekomenduojama nuolat vartoti aspiriną, o kiti atgraso nuo tokio vartojimo dėl šalutinio poveikio, pvz., kraujavimo iš skrandžio, kuris paprastai nusveria bet kokią galimą vaisto naudą. Profilaktiškai vartojant aspiriną, galima pastebėti atsparumo aspirinui reiškinį, kuris pasireiškia vaisto veiksmingumo sumažėjimu, dėl to gali padidėti infarkto rizika. Kai kurie autoriai siūlo prieš pradedant gydymo kursą išbandyti atsparumą aspirinui ar kitiems antitromboziniams vaistams. Aspirinas taip pat buvo pasiūlytas kaip vaisto, skirto širdies ir kraujagyslių ligoms gydyti, komponentas.
Pooperacinis gydymas
JAV sveikatos tyrimų ir kokybės gairių agentūra rekomenduoja ilgai vartoti aspiriną po perkutaninės vainikinių arterijų intervencijos procedūros, pavyzdžiui, vainikinių arterijų stento. Aspirinas dažnai derinamas su adenozino difosfato receptorių inhibitoriais, tokiais kaip klopidogrelis, prasugrelis ar tikagrelis, siekiant išvengti kraujo krešulių susidarymo (dviguba antitrombocitinė terapija). Rekomendacijos dėl aspirino vartojimo JAV ir Europoje šiek tiek skiriasi, kiek laiko ir kokioms indikacijoms vartoti. kombinuota terapija po operacijos. JAV dviguba antitrombocitinė terapija rekomenduojama mažiausiai 12 mėnesių, o Europoje – 6–12 mėnesių po to, kai buvo naudojamas vaistų turintis stentas. Tačiau rekomendacijos abiejose šalyse yra nuoseklios dėl neriboto aspirino vartojimo baigus antitrombocitinį gydymą.
Aspirinas ir vėžio prevencija
Aspirino poveikis vėžiui, ypač gaubtinės žarnos vėžiui, buvo plačiai ištirtas. Daugybė metaanalizių ir apžvalgų rodo, kad lėtinis aspirino vartojimas sumažina ilgalaikę žarnyno vėžio ir mirtingumo riziką. Tačiau ryšio tarp aspirino dozės, vartojimo trukmės ir įvairių rizikos priemonių, įskaitant mirtingumą, ligos progresavimą ir ligos riziką, nenustatyta. Nors daug įrodymų apie aspirino ir žarnyno vėžio riziką gaunama iš stebėjimo tyrimų, o ne iš atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų, turimi atsitiktinių imčių tyrimų duomenys rodo, kad ilgalaikis mažų aspirino dozių vartojimas gali būti veiksmingas siekiant užkirsti kelią kai kurių tipų žarnyno vėžiui. 2007 m. JAV prevencinė tarnyba paskelbė politiką šiuo klausimu, pagal kurią aspirino vartojimui gaubtinės žarnos vėžio prevencijai suteiktas „D“ įvertinimas. Ši paslauga taip pat atgraso gydytojus nuo aspirino vartojimo šiam tikslui.
Kiti aspirino naudojimo būdai
Aspirinas naudojamas kaip pirmosios eilės gydymas karščiavimo ir sąnarių skausmo simptomams esant ūminiam reumatui gydyti. Gydymas dažnai trunka vieną ar dvi savaites, o vaistas retai skiriamas ilgą laiką. Atsikračius karščiavimo ir skausmo, dingsta poreikis vartoti aspiriną, tačiau vaistas nesumažina širdies komplikacijų ir liekamųjų reumatinių širdies ligų rizikos. Naproksenas yra toks pat veiksmingas kaip aspirinas ir yra mažiau toksiškas, tačiau dėl ribotų klinikinių duomenų naproksenas rekomenduojamas tik kaip antroji gydymo linija. Vaikams aspirinas rekomenduojamas tik Kawasaki ligai ir reumatui gydyti, nes trūksta kokybiškų duomenų apie jo veiksmingumą. Mažomis dozėmis aspirinas yra vidutiniškai veiksmingas preeklampsijos prevencijai.
atsparumas aspirinui
Kai kuriems žmonėms aspirinas nėra toks veiksmingas trombocitams, kaip kitiems. Šis poveikis vadinamas „atsparumu aspirinui“ arba nejautrumu. Vieno tyrimo metu buvo įrodyta, kad moterys yra atsparesnės nei vyrai. Suvestinis tyrimas, kuriame dalyvavo 2930 pacientų, parodė, kad 28 % pacientų išsivysto atsparumas aspirinui. 100 Italijos pacientų tyrimas parodė, kad, kita vertus, iš 31% pacientų, atsparių aspirinui, tik 5% turėjo faktinį atsparumą, o likusieji neatitiko reikalavimų (neatitiko vaisto vartojimo normų). . Kitas tyrimas, kuriame dalyvavo 400 sveikų savanorių, parodė, kad nė vienas pacientas neturėjo tikro atsparumo, tačiau kai kurie turėjo „pseudoatsparumą, atspindintį uždelstą arba sumažėjusią vaisto absorbciją“.
Aspirino dozavimas
Suaugusiesiems skirtos aspirino tabletės gaminamos standartinio stiprumo, kuris įvairiose šalyse šiek tiek skiriasi, pvz., 300 mg JK ir 325 mg JAV. Sumažintos dozės taip pat siejamos su esamais standartais, pvz., 75 mg ir 81 mg. 81 mg tabletės paprastai vadinamos „vaikų doze“, nors jų nerekomenduojama vartoti vaikams. Skirtumas tarp 75 ir 81 mg tablečių nėra reikšmingos medicininės reikšmės. Įdomu tai, kad JAV 325 mg tabletės atitinka 5 grūdelius aspirino, naudojamo prieš šiandien naudojamą metrinę sistemą. Paprastai karščiavimui ar artritui gydyti suaugusiesiems patariama aspiriną vartoti 4 kartus per dieną. Reumatinei karštligei gydyti istoriškai buvo vartojamos dozės, artimos maksimaliai. Prevencijai reumatoidinis artritas asmenims, sergantiems ar įtariama vainikinių arterijų liga, kartą per parą rekomenduojamos mažesnės dozės. JAV prevencinė tarnyba rekomenduoja vartoti aspiriną pirminė prevencija 45–79 metų vyrų ir 55–79 metų moterų išeminė širdies liga, tik esant galimybei teigiamų padarinių(sumažina miokardo infarkto riziką vyrams arba insultą moterims) yra didesnė už galimą skrandžio pažeidimo riziką. Moterų sveikatos iniciatyvos tyrimas parodė, kad reguliariai vartojant mažas aspirino dozes (75 arba 81 mg) moterims mirties nuo širdies ir kraujagyslių ligų rizika sumažėja 25 proc., o mirties nuo kitų priežasčių – 14 proc. Mažų aspirino dozių vartojimas taip pat yra susijęs su sumažėjusia širdies ir kraujagyslių ligų rizika, o 75 arba 81 mg per parą dozės gali optimizuoti veiksmingumą ir saugumą pacientams, vartojantiems aspiriną ilgalaikei profilaktikai. Vaikams, sergantiems Kawasaki liga, aspirino dozė priklauso nuo kūno svorio. Vaistas pradedamas vartoti keturis kartus per dieną ne ilgiau kaip keturias savaites, o vėliau per kitas 6-8 savaites vaistas vartojamas mažesnėmis dozėmis vieną kartą per dieną.
Šalutinis aspirino poveikis
Kontraindikacijos
Aspirino nerekomenduojama vartoti žmonėms, kurie yra alergiški ibuprofenui ar naproksenui, netoleruoja salicilato arba labiau netoleruoja NVNU. Asmenis, sergančius astma arba bronchų spazmu, kurį sukelia NVNU, reikia vartoti atsargiai. Kadangi aspirinas veikia skrandžio sieneles, gamintojai rekomenduoja pacientams, sergantiems skrandžio opalige, diabetu ar gastritu, prieš vartojant aspiriną pasitarti su gydytoju. Net ir nesant minėtų sąlygų, kartu vartojant aspiriną ir alkoholį, padidėja kraujavimo iš skrandžio rizika. Pacientai, sergantys hemofilija ar kitais kraujavimo sutrikimais, neturėtų vartoti aspirino ar kitų salicilatų. Aspirinas gali sukelti hemolizinę anemiją asmenims, sergantiems genetine liga dėl gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės trūkumo, ypač vartojant dideles dozes ir priklausomai nuo ligos sunkumo. Aspirino vartoti sergant dengės karštine nerekomenduojama dėl padidėjusios kraujavimo rizikos. Aspirinas taip pat nerekomenduojamas žmonėms, sergantiems inkstų liga, hiperurikemija ar podagra, nes aspirinas slopina inkstų gebėjimą išskirti šlapimo rūgštį, todėl gali paūmėti šios ligos. Aspirinas nerekomenduojamas vaikams ir paaugliams gripo ir peršalimo simptomams gydyti, nes toks vartojimas gali būti susijęs su Reye sindromo išsivystymu.
Virškinimo trakto
Nustatyta, kad aspirinas padidina kraujavimo iš skrandžio riziką. Nors yra enteriniu būdu dengtų aspirino tablečių, parduodamų kaip „minkštos ant skrandžio“, vienas tyrimas parodė, kad net ir tai nepadėjo sumažinti žalingo aspirino poveikio skrandžiui. Aspirino derinimas su kitais NVNU taip pat padidina riziką. Vartojant aspiriną kartu su klopidogreliu, taip pat padidėja kraujavimo iš skrandžio rizika. Aspirino COX-1 blokada sukelia apsauginę reakciją, kurią sudaro COX-2 padidėjimas. COX-2 inhibitorių ir aspirino vartojimas padidina skrandžio gleivinės eroziją. Taigi reikia būti atsargiems derinant aspiriną su bet kokiais natūraliais COX-2 slopinančiais papildais, tokiais kaip česnako ekstraktai, kurkuminas, mėlynės, pušies žievė, ginkmedis, žuvų taukai, genisteinas, kvercetinas, rezorcinolis ir kt. Siekdamos sumažinti žalingą aspirino poveikį skrandžiui, be enterinių dangų naudojimo, gamybos įmonės taiko „buferinį“ metodą. „Buferinės“ medžiagos padeda užkirsti kelią aspirino kaupimuisi ant skrandžio sienelių, tačiau dėl tokių vaistų veiksmingumo kyla ginčų. Kaip „buferiai“ naudojamos beveik visos antacidiniuose preparatuose naudojamos priemonės. Pavyzdžiui, buferinas naudoja MgO. Kitose kompozicijose naudojamas CaCO3. Neseniai, siekiant apsaugoti skrandį vartojant aspiriną, pridedama vitamino C. Vartojant kartu, sumažėja pažeidimų skaičius, lyginant su vien aspirino vartojimu.
Centrinis aspirino poveikis
Eksperimentų su žiurkėmis metu buvo įrodyta, kad didelės aspirino metabolito salicilato dozės sukelia laikiną spengimą ausyse. Tai atsiranda dėl arachidono rūgšties ir NMDA receptorių kaskados poveikio.
Aspirinas ir Reye sindromas
Reye sindromas, retas, bet labai pavojinga liga, kuriai būdinga ūminė encefalopatija ir suriebėjusios kepenys, ji išsivysto, kai vaikai ir paaugliai vartoja aspiriną karščiavimui mažinti ar kitiems simptomams gydyti. Nuo 1981 m. iki 1997 m. JAV buvo pranešta apie 1 207 Reye sindromo atvejus tarp jaunesnių nei 18 metų amžiaus pacientų. 93% atvejų pacientai prastai jautėsi likus trims savaitėms iki Reye sindromo išsivystymo ir dažniausiai skundėsi kvėpavimo takų infekcijomis, vėjaraupiai arba viduriavimas. Salicilatų buvo rasta 81,9% vaikų organizme. Įrodžius ryšį tarp Reye sindromo ir aspirino vartojimo ir ėmusis saugos priemonių (įskaitant vyriausiojo medicinos pareigūno kreipimąsi ir pakuočių pakeitimus), vaikų aspirino vartojimas Jungtinėse Valstijose smarkiai sumažėjo, todėl sumažėjo Reye sindromo dažnis; panaši situacija buvo pastebėta ir JK. JAV FDA nerekomenduoja vartoti aspirino ar aspirino turinčių produktų jaunesniems nei 12 metų vaikams, kuriems yra karščiavimo simptomų. JK reguliavimo agentūra medicinos reikmenys ir vaistai nerekomenduoja vartoti aspirino vaikams iki 16 metų be gydytojo recepto.
Alerginės reakcijos į aspiriną
Kai kuriems žmonėms aspirinas gali sukelti į alergiją panašius simptomus, įskaitant odos paraudimą ir patinimą bei galvos skausmą. Šią reakciją sukelia salicilato netoleravimas ir tai nėra alergija tikrąja to žodžio prasme, o veikiau nesugebėjimas metabolizuoti net ir nedidelio aspirino kiekio, dėl kurio greitai galima perdozuoti.
Kitas šalutinis aspirino poveikis
Kai kuriems žmonėms aspirinas gali sukelti angioneurozinę edemą (odos audinių patinimą). Vienas tyrimas parodė, kad kai kuriems pacientams angioneurozinė edema išsivysto praėjus 1–6 valandoms po aspirino vartojimo. Tačiau angioneurozinė edema išsivystė tik vartojant aspiriną kartu su kitais NVNU. Aspirinas padidina smegenų mikrokraujavimo riziką, kuri MRT parodoma kaip tamsios dėmės, kurių skersmuo yra 5–10 mm ar mažesnis. Šie kraujavimai gali būti pirmieji išeminio insulto arba hemoraginio insulto, Binswanger ligos ir Alzheimerio ligos požymiai. Grupės pacientų, vartojusių vidutinę 270 mg aspirino dozę per dieną, tyrimas parodė, kad hemoraginio insulto rizika vidutiniškai padidėjo, ty 12 atvejų 10 000 žmonių. Palyginimui, absoliutus miokardo infarkto rizikos sumažėjimas buvo 137 atvejai 10 000 žmonių, o išeminio insulto rizika sumažėjo 39 atvejai 10 000 žmonių. Esant hemoraginiam insultui, aspirino vartojimas padidina mirtingumo riziką, o maždaug 250 mg per parą dozė sumažina mirtingumo riziką per tris mėnesius po hemoraginio insulto. Aspirinas ir kiti NVNU gali sukelti hiperkalemiją, nes slopina prostaglandinų sintezę; tačiau esant normaliai kepenų funkcijai šie vaistai nelinkę sukelti hiperkalemijos. Aspirinas gali padidinti pooperacinį kraujavimą iki 10 dienų. Vienas tyrimas parodė, kad 30 iš 6499 planinės operacijos pacientų prireikė operacijos dėl kraujavimo. kartotinės operacijos. 20 pacientų pastebėtas difuzinis kraujavimas, 10 – vietinis kraujavimas. 19 iš 20 pacientų difuzinis kraujavimas buvo susijęs su vien aspirino vartojimu prieš operaciją arba kartu su kitais NVNU.
Aspirino perdozavimas
Aspirino perdozavimas gali būti ūmus arba lėtinis. Ūmus perdozavimas yra susijęs su vienkartine didelės aspirino dozės doze. Lėtinis perdozavimas yra susijęs su ilgalaikiu dozių, viršijančių rekomenduojamą normą, vartojimu. Ūmus perdozavimas yra susijęs su 2% mirtingumo rizika. Lėtinis perdozavimas yra pavojingesnis ir dažniau mirtinas (25 proc. atvejų); lėtinis perdozavimas ypač pavojingas vaikams. Apsinuodijimui naudojamos įvairios priemonės, įskaitant aktyvintąją anglį, natrio bikarbonatą, į veną leidžiamą dekstrozę ir druską bei dializę. Apsinuodijimo diagnozė nustatoma automatizuotais spektrofotometriniais metodais matuojant aktyvaus aspirino metabolito salicilatą plazmoje. Plazmos salicilato koncentracija įprastomis dozėmis yra 30–100 mg/l, didelėmis dozėmis – 50–300 mg/l ir ūmaus perdozavimo atveju – 700–1400 mg/l. Salicilatas taip pat gaminamas iš bismuto subsalicilato, metilo salicilato ir natrio salicilato.
Aspirino sąveika su kitais vaistais
Aspirinas gali sąveikauti su kitais vaistais. Pavyzdžiui, azetazolamidas ir amonio chloridas padidina žalingą salicilatų poveikį, o alkoholis padidina kraujavimą iš skrandžio vartojant aspiriną. Aspirinas gali išstumti kai kuriuos vaistus nuo baltymų prisijungimo vietų, įskaitant vaistus nuo diabeto tolbutamilį ir chlorpropamidą, metotreksatą, fenitoiną, probenecidą, valproinę rūgštį (trukdydamas beta oksidacijai, svarbiai valproato metabolizmo daliai) ir kitus NVNU. Kortikosteroidai taip pat gali sumažinti aspirino koncentraciją. Ibuprofenas gali sumažinti aspirino, vartojamo širdžiai apsaugoti ir insulto profilaktikai, antitrombocitinį poveikį. Aspirinas gali sumažinti spironolaktono farmakologinį aktyvumą. Aspirinas konkuruoja su pinicilinu G dėl inkstų kanalėlių sekrecijos. Aspirinas taip pat gali slopinti vitamino C pasisavinimą.
Cheminės aspirino savybės
Aspirinas greitai suskaidomas amonio acetato arba acetatų, karbonatų, citratų ar šarminių metalų hidroksidų tirpaluose. Jis yra stabilus sausoje formoje, tačiau, susilietus su acetilo arba salicilo rūgštimi, smarkiai hidrolizuojamas. Reaguojant su šarmu, hidrolizė vyksta greitai, o susidariusius grynus tirpalus gali sudaryti tik acetatas arba salicilatas.
Fizinės aspirino savybės
Aspirinas, salicilo rūgšties acetilo darinys, yra baltas, kristalinis, silpnai rūgštus junginys, kurio lydymosi temperatūra yra 136 °C (277 °F), o virimo temperatūra – 140 °C (284 °F). Medžiagos rūgšties disociacijos konstanta (pKa) yra 25 °C (77 °F).
Aspirino sintezė
Aspirino sintezė priskiriama esterinimo reakcijai. Salicilo rūgštis apdorojama acetilo anhidridu, rūgšties dariniu, sukeldama cheminę reakciją, kurios metu salicilo rūgšties hidroksi grupė paverčiama esterio grupe (R-OH → R-OCOCH3). Dėl to susidaro aspirinas ir acetilo rūgštis, kuri laikoma šios reakcijos šalutiniu produktu. Nedideli kiekiai sieros rūgšties (o kartais ir fosforo rūgšties) dažniausiai naudojami kaip katalizatoriai.
Aspirino veikimo mechanizmas
Aspirino veikimo mechanizmo atradimas
1971 m. britų farmakologas Johnas Robertas Vane'as, kuris vėliau buvo priimtas į Londono karališkąjį chirurgijos koledžą, įrodė, kad aspirinas slopina prostaglandinų ir tromboksanų gamybą. Už šį atradimą mokslininkas 1982 metais kartu su Sune Bergström ir Bengtu Samuelsonu buvo apdovanotas Nobelio medicinos premija. 1984 m. jam suteiktas riterio bakalauro vardas.
Prostaglandinų ir tromboksanų slopinimas
Aspirino gebėjimas slopinti prostaglandinų ir tromboksanų gamybą atsiranda dėl negrįžtamo ciklooksigenazės (COX; oficialus pavadinimas, prostaglandinų endoperoksido sintazės) fermento, susijusio su prostaglandinų ir tromboksano sinteze, inaktyvavimo. Aspirinas veikia kaip acetilinimo agentas, kovalentiškai prijungdamas acetilo grupę prie COX fermento aktyviosios vietos liekanos. Tai yra pagrindinis skirtumas tarp aspirino ir kitų NVNU (tokių kaip diklofenakas ir ibuprofenas), kurie yra grįžtami inhibitoriai. Aspirinas mažomis dozėmis negrįžtamai blokuoja tromboksano A2 susidarymą trombocituose, o tai slopina trombocitų agregaciją per jų gyvavimo ciklą (8–9 dienas). Dėl šio antitrombozinio poveikio aspirinas naudojamas širdies priepuolio rizikai sumažinti. Aspirinas, vartojamas 40 mg per parą, gali slopinti didelį maksimalaus tromboksano A2 išsiskyrimo procentą, mažai paveikti prostaglandinų I2 sintezę; tačiau didelės aspirino dozės gali sustiprinti slopinimą. Prostaglandinai, vietiniai organizme gaminami hormonai, turi įvairų poveikį, įskaitant skausmo signalų perdavimą į smegenis, pagumburio termostato moduliavimą ir uždegimą. Tromboksanai yra atsakingi už trombocitų, kurie sudaro kraujo krešulius, agregaciją. Pagrindinė infarkto priežastis – kraujo krešėjimas, o mažos aspirino dozės pripažįstamos veiksminga profilaktikos priemone. ūminis infarktas miokardo. Nepageidaujamas antitrombozinio aspirino poveikio šalutinis poveikis yra tai, kad jis gali sukelti gausų kraujavimą.
COX-1 ir COX-2 slopinimas
Yra bent du ciklooksigenazės tipai: COX-1 ir COX-2. Aspirinas negrįžtamai slopina COX-1 ir keičia COX-2 fermentinį aktyvumą. COX-2 paprastai gamina prostanoidus, kurių dauguma yra priešuždegiminiai. Aspirinu modifikuotas PTGS2 gamina lipoksinus, kurių dauguma yra priešuždegiminiai. Sukurti naujos kartos NVNU – COX-2 inhibitoriai, kurie slopina vien PTGS2 ir sumažina šalutinio poveikio virškinimo traktui riziką. Tačiau naujesnės kartos COX-2 inhibitoriai, tokie kaip rofekoksibas (Vioxx), neseniai buvo pašalinti iš rinkos gavus įrodymų, kad PTGS2 inhibitoriai padidina širdies priepuolio riziką. Endotelio ląstelės ekspresuoja PTGS2 ir, selektyviai slopindamos PTGS2, sumažina prostaglandinų (būtent PGI2; prostaciklino) gamybą, priklausomai nuo tromboksano kiekio. Taigi sumažėja apsauginis antikoaguliantinis PGI2 poveikis ir padidėja kraujo krešulių bei širdies priepuolių rizika. Kadangi trombocitai neturi DNR, jie negali susintetinti naujų PTGS. Aspirinas negrįžtamai slopina fermentą, o tai yra svarbiausias jo skirtumas nuo grįžtamųjų inhibitorių.
Papildomi aspirino veikimo mechanizmai
Aspirinas turi mažiausiai tris papildomus veikimo mechanizmus. Jis blokuoja oksidacinį fosforilinimą kremzlės (ir inkstų) mitochondrijose, difunduodamas iš vidinės membranos srities kaip protonų nešėjas atgal į mitochondrijų erdvę, kur vėl jonizuojasi, kad išlaisvintų protonus. Trumpai tariant, aspirinas buferizuoja ir transportuoja protonus. Vartojant dideles dozes, aspirinas gali sukelti karščiavimą dėl elektronų transportavimo grandinės šilumos šuolio. Be to, aspirinas skatina NO-radikalų susidarymą organizme, o tai, kaip parodė eksperimentai su pelėmis, yra nepriklausomas uždegimo mažinimo mechanizmas. Aspirinas mažina leukocitų sukibimą, kuris yra svarbus imuninės apsaugos nuo infekcijų mechanizmas; tačiau šie duomenys nepateikia įtikinamų įrodymų apie aspirino veiksmingumą nuo infekcijų. Naujesni duomenys taip pat rodo, kad salicilo rūgštis ir jos dariniai moduliuoja signalizaciją per NF-κB. NF-κB, transkripcijos faktoriaus kompleksas, vaidina svarbų vaidmenį daugelyje biologinių procesų, įskaitant uždegimą. Organizme aspirinas greitai skyla į salicilo rūgštį, kuri pati turi priešuždegiminį, temperatūrą mažinantį ir analgezinį poveikį. 2012 m. buvo įrodyta, kad salicilo rūgštis aktyvuoja AMP suaktyvintą baltymų kinazę, o tai gali būti galimas tam tikro salicilo rūgšties ir aspirino poveikio paaiškinimas. Aspirino molekulėje esantis acetilas taip pat turi ypatingas poveikis ant kūno. Ląstelių baltymų acetilinimas yra svarbus reiškinys, turintis įtakos baltymų funkcijos reguliavimui po transliacijos. Naujausi tyrimai rodo, kad aspirinas gali acetilinti ne tik COX izofermentus. Šios acetilinimo reakcijos gali paaiškinti daugelį iki šiol nepaaiškintų aspirino poveikių.
Pagumburio-hipofizės-antinksčių veikla
Aspirinas, kaip ir kiti vaistai, veikiantys prostaglandinų sintezę, stipriai veikia hipofizę, netiesiogiai veikia kai kuriuos hormonus ir fiziologines funkcijas. Nustatyta, kad aspirinas tiesiogiai veikia augimo hormoną, prolaktiną ir skydliaukę stimuliuojantį hormoną (santykinį poveikį T3 ir T4). Aspirinas sumažina vazopresino poveikį ir padidina naloksono poveikį, išskirdamas adrenokortikotropinį hormoną ir kortizolį pagumburio-hipofizės-antinksčių ašyje, o tai atsiranda sąveikaujant su endogeniniais prostaglandinais.
Aspirino farmakokinetika
Salicilo rūgštis yra silpna rūgštis ir labai maža jos dalis po to skrandyje jonizuojasi peroralinis vartojimas. Acetilsalicilo rūgštis šiek tiek tirpsta rūgštinėje skrandžio terpėje, todėl didelėmis dozėmis jos absorbcija gali sulėtėti 8-24 val. Padidėjęs pH ir didelis padengimas plonoji žarna prisideda prie greito aspirino įsisavinimo šioje srityje, o tai savo ruožtu prisideda prie didesnio salicilato tirpimo. Tačiau perdozavus, aspirinas tirpsta daug lėčiau, o jo koncentracija plazmoje gali padidėti per 24 valandas po nurijimo. Apie 50–80 % salicilato kraujyje yra surišti su baltymais, likusi dalis lieka aktyvioje jonizuotoje formoje; prisijungimas prie baltymų priklauso nuo koncentracijos. Prisijungimo vietų prisotinimas padidina laisvojo salicilato kiekį ir padidina toksiškumą. Pasiskirstymo tūris yra 0,1-0,2 l/kg. Acidozė padidina pasiskirstymo tūrį dėl padidėjusio salicilatų prasiskverbimo į ląsteles. 80 % terapinė dozė salicilo rūgštis metabolizuojama kepenyse. Jungiantis su susidaro salicilo rūgštis, o su gliukurono rūgštimi – salicilo rūgštis ir fenolio gliukuronidas. Šie metabolizmo keliai turi tik ribotas galimybes. Nedidelis salicilo rūgšties kiekis taip pat hidrolizuojamas į gentizino rūgštį. Vartojant dideles salicilato dozes, kinetika pasislenka iš pirmos eilės į nulinę eilę, nes medžiagų apykaitos keliai prisotinami ir didėja išsiskyrimo per inkstus svarba. Salicilatai iš organizmo šalinami per inkstus salicilo rūgšties (75%), laisvos salicilo rūgšties (10%), salicilo fenolio (10%) ir acilgliukuronidų (5%), gentizino rūgšties (< 1%) и 2,3-дигидроксибензойной кислоты. При приеме небольших доз (меньше 250 мг у взрослых), все пути проходят кинетику первого порядка, при этом период полувыведения составляет от 2.0 до 4.5 часов. При приеме больших доз салицилата (больше 4 г), период полураспада увеличивается (15–30 часов), поскольку биотрансформация включает в себя образование салицилуровой кислоты и насыщение салицил фенольного глюкоронида. При увеличении pH мочи с 5 до 8 наблюдается увеличение почечного клиренса в 10-20 раз.
Aspirino atradimo istorija
Vaistažolių ekstraktai, įskaitant gluosnio žievę ir pievagrybį (spirea), kurių veiklioji medžiaga yra salicilo rūgštis, nuo seno buvo naudojami galvos skausmui malšinti, skausmui ir karščiavimui malšinti. Šiuolaikinės medicinos tėvas Hipokratas (460–377 m. pr. Kr.) aprašė gluosnio žievės ir lapų miltelių naudojimą tokiems simptomams palengvinti. Prancūzų chemikas Charlesas Frederikas Gerhardas pirmą kartą pagamino acetilsalicilo rūgštį 1853 m. Dirbdamas su įvairių rūgščių anhidridų sinteze ir savybėmis, jis sumaišė acetilchloridą su natrio druska salicilo rūgštis (natrio salicilatas). Po to įvyko galinga reakcija, o gautas lydinys buvo pakeistas. Gerhardas šį junginį pavadino „salicilo acetilo anhidridu“ (wasserfreie Salicylsäure-Essigsäure). Po 6 metų, 1859 m., von Hilmas gavo analitiškai gryną acetilsalicilo rūgštį (kurią pavadino acetylierte Salicylsäure, acetilinta salicilo rūgštimi), reaguodamas salicilo rūgštį ir acetilchloridą. 1869 m. Schroederis, Prinzornas ir Krautas pakartojo Gerhardo ir von Gilmo eksperimentus ir pranešė, kad abi reakcijos lemia tos pačios medžiagos – acetilsalicilo rūgšties – sintezę. Jie pirmieji apibūdino teisingą medžiagos struktūrą (kurioje acetilo grupė yra prijungta prie fenolio deguonies). 1897 m. Bayer AG chemikai pagamino sintetiškai modifikuotą salicino versiją, išgautą iš augalo. Filipendula ulmaria(pievžolė), kuri mažiau dirgina skrandį nei gryna salicilo rūgštis. Vis dar neaišku, kas buvo vyriausiasis chemikas, sumanęs šį projektą. Bayeris pranešė, kad darbus atliko Feliksas Hoffmannas, tačiau žydų chemikas Arturas Eichengrunas vėliau pareiškė, kad jis buvo pagrindinis kūrėjas, o įrašai apie jo indėlį buvo sunaikinti nacių režimo metu. Naująjį vaistą, formaliai acetilsalicilo rūgštį, „Bayer AG“ pavadino „Aspirinu“ pagal seną jame esančio augalo botaninį pavadinimą (pievinė žolė – Spiraea ulmaria). Žodis „aspirinas“ yra kilęs iš žodžių „acetyl“ ir „Spirsäure“, senojo vokiško žodžio, reiškiančio salicilo rūgštį, kuris savo ruožtu kilęs iš lotyniško „Spiraea ulmaria“. 1899 m. „Bayer“ jau pardavinėjo aspiriną visame pasaulyje. Aspirino populiarumas išaugo XX amžiaus pirmoje pusėje dėl tariamo jo veiksmingumo gydant 1918 m. Ispanijos gripo epidemiją. Tačiau naujausi tyrimai rodo, kad 1918 m. mirčių nuo gripo skaičių iš dalies sukėlė aspirinas, tačiau šis teiginys yra prieštaringas ir nėra plačiai priimtas akademiniuose sluoksniuose. Aspirino populiarumas lėmė aršią konkurenciją ir aspirino prekių ženklų atskyrimą, ypač pasibaigus „Bayer“ patentui JAV 1917 m. Po (acetaminofeno) įvedimo 1956 m. ir ibuprofeno 1969 m., aspirino populiarumas šiek tiek sumažėjo. Septintajame ir aštuntajame dešimtmečiuose Johnas Wayne'as ir jo komanda atrado pagrindinius aspirino veikimo mechanizmus ir klinikinius tyrimus bei kitus tyrimus, atliktus septintajame ir devintajame dešimtmečiuose. parodė, kad aspirinas yra veiksmingas vaistas nuo krešėjimo. Paskutiniais XX amžiaus dešimtmečiais aspirino pardavimas vėl išaugo ir iki šiol išlieka gana aukštas.
Aspirino prekės ženklas
Pagal 1919 m. Versalio sutarties reparacijas po Vokietijos pralaimėjimo Pirmajame pasauliniame kare aspirinas (kaip ir heroinas) prarado savo registruoto prekės ženklo statusą Prancūzijoje, Rusijoje, Jungtinėje Karalystėje ir JAV, kur tapo bendriniu. Iki šiol aspirinas yra laikomas generiniu Australijoje, Prancūzijoje, Indijoje, Airijoje, Naujojoje Zelandijoje, Pakistane, Jamaikoje, Kolumbijoje, Filipinuose, Pietų Afrikoje, Jungtinėje Karalystėje ir JAV. Aspirinas su didžiąja raide „A“ išlieka registruotu „Bayer“ prekės ženklu Vokietijoje, Kanadoje, Meksikoje ir daugiau nei 80 kitų šalių, kur prekės ženklas priklauso „Bayer“.
Aspirino naudojimas veterinarijoje
Aspirinas kartais vartojamas skausmui malšinti arba kaip antikoaguliantas veterinarijoje, visų pirma šunims ir kartais arkliams, nors šiuo metu naudojami naujesni vaistai, turintys mažiau šalutinio poveikio. Šunims ir arkliams pasireiškia šalutinis aspirino poveikis virškinimo traktui, susijęs su salicilatais, tačiau aspirinas dažnai naudojamas vyresnio amžiaus šunų artritui gydyti. Įrodyta, kad aspirinas veiksmingas arklių laminitui (kanopų uždegimui) gydyti, tačiau šiam tikslui jis nebenaudojamas. Gyvūnams aspiriną galima naudoti tik atidžiai prižiūrint gydytojui; ypač katėms trūksta gliukuronidų konjugatų, skatinančių aspirino išsiskyrimą, dėl to net nedidelės vaisto dozės gali būti joms potencialiai toksiškos.
,