Acetilsalicilna kiselina se naziva drugačije. Hemijski istraživački rad Da li je aspirin bezbedan?
Formula: C9H8O4, hemijski naziv: 2-(acetiloksi)benzojeva kiselina.
Farmakološka grupa: nenarkotični analgetici/antitrombocitni agensi, nesteroidni protuupalni lijekovi/derivati salicilne kiseline.
Farmakološki efekat: protuupalno, antipiretik, analgetik, antiagregacijski.
Farmakološka svojstva
Acetilsalicilna kiselina inhibira enzim ciklooksigenazu (COX-1, COX-2) i nepovratno inhibira metabolizam arahidonske kiseline, blokira stvaranje tromboksana i prostaglandina (PGD2, PGA2, PGF2alpha, PGE2, PGE1 i drugi). Smanjuje hiperemiju, propusnost kapilara, eksudaciju, aktivnost hijaluronidaze, smanjuje opskrbu energijom upalnog procesa blokiranjem stvaranja ATP-a. Djeluje na subkortikalne centre osjetljivosti na bol i termoregulaciju. Snižava nivo prostaglandina (uglavnom PGE1) u centru termoregulacije, što dovodi do smanjenja tjelesne temperature zbog proširenja kožnih žila i pojačanog znojenja. Analgetski učinak je određen djelovanjem na centar osjetljivosti na bol, perifernim protuupalnim djelovanjem i sposobnošću salicilata da smanje algogeni učinak bradikinina. Smanjenje nivoa tromboksana A2 u trombocitima dovodi do nepovratne supresije agregacije i blago širi krvne žile. U roku od nedelju dana nakon pojedinačne doze, antitrombocitni efekat traje. Tokom klinička istraživanja pokazalo se da se pri dozama do 30 mg postiže značajno smanjenje adhezije trombocita. Povećava fibrinolitičku aktivnost plazme i snižava nivo faktora koagulacije (VII, II, IX, X), koji zavise od vitamina K. Pojačava izlučivanje mokraćne kiseline, jer je poremećena njegova reverzna apsorpcija u bubrežnim tubulima. Acetilsalicilna kiselina se gotovo u potpunosti apsorbira nakon ingestije. Ako na doznom obliku postoji ljuska koja je otporna na želudačni sok, koja ne dozvoljava apsorpciju lijeka u želucu, ona se apsorbira u tankom crijevu (gornji dio). Kada se apsorbira, prolazi kroz predsistemsku eliminaciju u crijevima i jetri (proces deacetilacije). Vrlo brzo apsorbirani dio se hidrolizira, tako da poluvrijeme eliminacije acetilsalicilne kiseline nije duže od 20 minuta. Cirkulira u tijelu i distribuira se u tkivima kao anjon salicilne kiseline. Maksimalna koncentracija se razvija nakon 2 sata. Ne vezuje se za proteine plazme. Nakon procesa biotransformacije u jetri nastaju metaboliti koji se nalaze u urinu i mnogim tkivima. Salicilati se izlučuju aktivnom sekrecijom u bubrežnim tubulima u obliku metabolita iu nepromijenjenom obliku. Izlučivanje ovisi o pH urina (uz alkalnu reakciju urina povećava se jonizacija salicilata, što pogoršava njihovu reapsorpciju i značajno povećava izlučivanje).
Indikacije
ishemijska bolest; bezbolna ishemija miokarda; infarkt miokarda (za smanjenje rizika od smrti i razvoja drugog srčanog udara); nestabilna angina pektoris; prevencija razvoja koronarne bolesti (u prisustvu nekoliko predisponirajućih faktora); ishemijski moždani udar kod muškaraca; ponovljena prolazna ishemija mozga; protetski srčani zalisci (za prevenciju i liječenje tromboembolije); balon koronarna angioplastika i stentiranje (za smanjenje mogućnosti ponovne stenoze i terapije za sekundarnu disekciju koronarnih arterija); aortoarteritis (Takayasuova bolest); neaterosklerotične lezije koronarnih arterija (Kawasaki bolest); defekti mitralnog zaliska; atrijalna fibrilacija; rekurentna plućna embolija; prolaps mitralne valvule (za sprečavanje tromboembolije); Dresslerov sindrom; akutni tromboflebitis; infarkt pluća; groznica kod zaraznih i upalnih bolesti; sindrom slabe i umjerene boli različitog porijekla, uključujući lumbago, torakalni radikularni sindrom, glavobolju, neuralgiju, migrenu, zubobolja, artralgija, mijalgija, algomenoreja; u alergologiji i imunologiji koristi se za "aspirinsku" desenzibilizaciju i formiranje tolerancije na nesteroidne antiinflamatorne lekove kod pacijenata sa "aspirinskom" trijadom i "aspirinskom" astmom. Prema indikacijama koristi se za reumatizam, reumatsku horeju, reumatoidni artritis, infektivno-alergijski miokarditis, perikarditis - ali sada je vrlo rijedak.
Način primjene acetilsalicilne kiseline i doze
Acetilsalicilna kiselina se uzima oralno, najbolje posle jela, uz dosta vode, doza zavisi od bolesti. Obično za odrasle kao analgetik i antipiretik - 500-1000 mg / dan (do 3 g) podijeljeno u 3 doze. Za liječenje infarkta miokarda, kao i za njegovu prevenciju kod pacijenata koji su već imali srčani udar, 40-325 mg jednom dnevno (obično 160 mg). Za dugotrajno smanjenje agregacije trombocita, 300-325 mg / dan. Uz cerebralnu tromboemboliju, dinamičke poremećaje cirkulacije kod muškaraca, uključujući i za prevenciju recidiva, 325 mg / dan, postupno povećavajući do 1 g / dan. Za sprječavanje okluzije ili tromboze aortne premosnice - 325 mg svakih 7 sati kroz želučanu sondu, intranazalno ugrađenu, zatim kroz usta 325 mg 3 puta dnevno dugo vremena.
Ako preskočite sljedeću dozu acetilsalicilne kiseline, trebate je uzimati kako se sjećate, sljedeću dozu treba uzeti nakon određenog vremena od posljednje doze.
Ne preporučuje se primjena acetilsalicilne kiseline zajedno s glukokortikoidima i drugim nesteroidnim protuupalnim lijekovima. Tjedan dana prije predložene hirurške intervencije morate prestati uzimati lijek (kako biste smanjili krvarenje tokom operacije i u periodu nakon nje). Mogućnost razvoja gastropatije se smanjuje kada se konzumiraju nakon jela i kada se koriste tablete koje su obložene posebnim enteričkim oblogama ili sadrže puferske aditive. Smatra se da je rizik od krvarenja najmanji kada se koristi u dozama
Kontraindikacije i ograničenja za upotrebu
Preosjetljivost (uključujući "aspirinsku" astmu, "aspirinsku" trijadu), hemoragijska dijateza (von Willebrandova bolest, hemofilija, telangiektazija), zatajenje srca, aneurizma aorte (disekcija), erozivne i ulcerativne akutne i rekurentne bolesti gastrointestinalnog trakta zatajenje bubrega, gastrointestinalno krvarenje, hipoprotrombinemija (prije liječenja), trombocitopenija, nedostatak vitamina K, nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, trombotička trombocitopenična purpura, dojenje, trudnoća (I i III trimestar), starost do 15 godina kada se koristi kao antipiretik. Ograničite unos acetilsalicilne kiseline u slučaju hiperurikemije, nefrolitijaze, gihta, peptičkog ulkusa, teških poremećaja bubrega i jetre, bronhijalne astme, HOBP, nazalne polipoze, nekontrolisane arterijske hipertenzije.
Upotreba tokom trudnoće i dojenja
Upotreba salicilata u prvom tromjesečju trudnoće u visokim dozama povezana je s povećanom incidencom razvojnih defekata fetusa (srčane mane, rascjep nepca). Salicilati se mogu propisati u drugom tromjesečju trudnoće, ali samo uzimajući u obzir procjenu koristi i rizika. U III trimestru trudnoće upotreba salicilata je kontraindicirana. Salicilati i njihovi metaboliti u malim količinama prelaze u majčino mlijeko. Slučajno uzimanje salicilata tokom dojenja obično nije praćeno neželjenim reakcijama kod djeteta i ne zahtijeva prekid dojenja. Međutim, ako uzimate salicilate duže vrijeme ili u velikim dozama, tada treba prekinuti dojenje.
Nuspojave acetilsalicilne kiseline
Krvni sistem: trombocitopenija, leukopenija, anemija;
probavni sustav: gastropatija (bol u epigastričnoj regiji, dispepsija, mučnina i povraćanje, žgaravica, jako krvarenje), gubitak apetita; alergijske reakcije: reakcije preosjetljivosti (edem larinksa, bronhospazam, urtikarija), formiranje "aspirinske" trijade (rekurentna nazalna polipoza, eozinofilni rinitis, hiperplastični sinusitis) i "aspirinska" bronhijalna astma;
ostalo: poremećaji u radu bubrega i/ili jetre, Reyeov sindrom kod djece, oslabljen potenciju kod muškaraca (uz dugotrajnu upotrebu).
Nemojte koristiti aspirin kod zdravih ljudi kako biste izbjegli krvarenje u mozgu i gastrointestinalnom traktu.
Uz produženu upotrebu: glavobolja, vrtoglavica, tinitus, zamagljen vid, smanjena oštrina sluha, prerenalna azotemija s povišenim kreatininom u krvi i hiperkalcemijom, intersticijski nefritis, akutno zatajenje bubrega, papilarna nekroza, nefrotski sindrom, bolesti krvi, pojačani simptomi kongestivnog zatajenja srca, aseptični meningitis, edem, povećana koncentracija aminotransferaza u krvi.
Interakcija acetilsalicilne kiseline sa drugim supstancama
Acetilsalicilna kiselina pojačava toksičnost metotreksata (smanjenjem njegovog bubrežnog klirensa), efekte narkotičkih analgetika (propoksifen, oksikodon, kodein), heparina, oralnih antidijabetika, indirektnih antikoagulansa, inhibitora agregacije trombocita i smanjuje trombolitičke efekte u (sulfinpirazon, benzbromaron), diuretici (furosemid, spironolakton), antihipertenzivi. Paracetamol, antihistaminici, kofein povećavaju rizik od nuspojava. Glukokortikoidi, etanol (i preparati koji ga sadrže) povećavaju negativan učinak na sluznicu gastrointestinalnog trakta i povećavaju klirens. Povećava koncentraciju barbiturata, litijevih soli, digoksina u plazmi. Antacidi koji sadrže aluminij ili magnezij inhibiraju i ometaju apsorpciju acetilsalicilne kiseline. Mijelotoksični lijekovi pojačavaju fenomen hematotoksičnosti acetilsalicilne kiseline.
Predoziranje
Može se javiti uz produženu terapiju ili nakon uzimanja velike doze jednom (manje od 150 mg/kg blago trovanje, 150-300 mg/kg - umjereno, pri većim dozama - teško). Simptomi predoziranja: salicilizam (povraćanje, tinitus, mučnina, zamagljen vid, jaka glavobolja, vrtoglavica, opšta slabost, vrućica). Kod težih trovanja - stupor, koma i konvulzije, plućni edem, teška dehidracija, zatajenje bubrega, acidobazni poremećaji (prvi - respiratorna alkaloza, zatim - metabolička acidoza), šok. Kod kroničnog predoziranja, utvrđene koncentracije u plazmi ne koreliraju dobro s težinom trovanja. Najčešće se kronična intoksikacija razvija kod starijih pacijenata kada se nekoliko dana koriste više od 100 mg / kg / dan. Kod takvih pacijenata i djece početni znakovi u obliku salicilizma se ne pojavljuju uvijek, stoga je potrebno povremeno odrediti razinu salicilata u krvi (više od 70 mg% ukazuje na umjereno ili teško trovanje; više od 100 mg % - izuzetno teško, što je prognostički nepovoljno). U slučaju trovanja umjereno potrebna je hospitalizacija najmanje jedan dan. Liječenje: izazivanje povraćanja, uzimanje laksativa i aktivnog uglja, praćenje ravnotežu elektrolita i kiselo-bazno stanje; uvođenje natrijevog bikarbonata, otopine natrijevog laktata ili citrata - ako je potrebno. Alkalinizacija urina je neophodna kada je nivo salicilata veći od 40 mg%, a natrijum bikarbonat se primenjuje intravenozno - 88 meq u 1 litru 5% rastvora glukoze, brzinom od 10-15 ml/kg/h. Treba imati na umu da intenzivna primjena tekućine kod starijih pacijenata može dovesti do plućnog edema. Nemojte koristiti acetazolamid za alkalizaciju urina. Hemodijaliza se preporučuje kada je koncentracija salicilata veća od 100-130 mg%, a kod kroničnih trovanja - 40 mg% i ispod, ako postoje indikacije (refraktorna acidoza, težak poraz CNS, progresivno pogoršanje, zatajenje bubrega, plućni edem). U slučaju plućnog edema neophodna je mehanička ventilacija smjesom obogaćenom kisikom u režimu pozitivnog tlaka na kraju izdisaja; za liječenje cerebralnog edema koriste se osmotska diureza i hiperventilacija.
Trgovački nazivi lijekova sa aktivnom supstancom acetilsalicilnom kiselinom
Naučnici iz medicinska škola Univerzitet Vanderbilt otkrio je da svakodnevno izlaganje aspirinu tokom pet godina ili više značajno smanjuje rizik od raka želuca, debelog crijeva, pluća, dojke, gušterače i prostate. Rizik se smanjuje čak i kada se uzimaju male doze acetilsalicilne kiseline (na primjer, 81 miligram dnevno). Osim toga, ako je osoba u dobi između 50 i 65 godina počela svakodnevno uzimati aspirin i nastavila ga uzimati najmanje 10 godina, rizik od razvoja raka i kardiovaskularnih bolesti smanjen je za 9% kod muškaraca i oko 7% kod žena. . Ali s ukidanjem aspirina, ovaj rizik se dramatično povećava.
Acetilsalicilna kiselina je jedan od najpoznatijih i najčešće korištenih lijekova u svijetu. Postoji više od 50 naziva - zaštitnih znakova lijekova, čiji je glavni aktivni sastojak ova supstanca. Svake godine u svijetu se konzumira preko 40.000 tona aspirina. Ovaj neobičan lijek može se nazvati šampionom među lijekovima. Acetilsalicilna kiselina je dugotrajna jetra u svijetu lijekova, službeno je proslavila stogodišnjicu 1999. godine i još uvijek je najpopularniji medicinski lijek u svijetu. Unatoč velikoj starosti, aspirin je prepun mnogih misterija.
Gotovo svaka osoba koristila je ovaj lijek barem jednom u životu, svi su težili različitim ciljevima: neko je snizio temperaturu, neko je smanjio bol i upalu, a neko je „razrijedio krv“.
Svatko od nas ima ovaj alat u kućnoj kutiji prve pomoći, ali samo rijetki znaju za njegovo višesmjerno djelovanje. Neki ni ne shvaćaju da svakodnevno spašava nečiji život!
Ljudi koji su imali srčani ili moždani udar trebali bi ga uzimati doživotno kako bi smanjili rizik od razvoja druge epizode vaskularne nesreće. Prema podacima Društva za kardiologiju regije Nižnji Novgorod za 2009. godinu, oko 24-30% stanovnika Nižnjeg Novgoroda svakodnevno koristi aspirin.
Pacijenti koji pate od bolesti zglobova uzimaju ga ne samo za smanjenje bolova, već i za smanjenje upale u zglobovima, povećanje njihove pokretljivosti, smanjenje stope razvoja sekundarnih komplikacija i, prije svega, za poboljšanje kvalitete života.
Možete navesti primjere upotrebe aspirina dugo vremena i pokušati odraziti točke njegove primjene. To sugerira da u farmakologiji nema zanimljivijeg, značajnijeg s praktičnog i znanstveno-eksperimentalnog stanovišta, a ujedno i kontroverznijeg lijeka od acetilsalicilne kiseline. To potvrđuje i njegova dugotrajna upotreba u liječenju mnogih različitih patoloških stanja.
Hipoteza: aspirin ima širok spektar primjena, ima i pozitivne i nuspojave.
Svrha rada: dokazati univerzalnost primjene u svakodnevnom životu.
Zadaci: proučiti svojstva aspirina, razmotriti tačke primjene lijeka i učinak ACS-a na ljudski organizam, pratiti njegov put od otkrića do sinteze.
Metode istraživanja: analiza naučne literature i internet izvora, praktični rad, formulisanje zaključaka.
1. Struktura i fizičko-hemijska svojstva.
Acetilsalicilna kiselina, koja ima analgetska, antiinflamatorna i antitrombocitna svojstva, spada u grupu nesteroidnih antiinflamatornih lekova, u koju, pored samog aspirina i drugih salicilata, spadaju i poznati lekovi različite hemijske strukture (npr. : ortofen, indometacin, butadion, itd.).
Acetilsalicilna kiselina ili aspirin je ester formiran od octene i salicilne kiseline, pri čemu potonja reagira kao fenol u formiranju ovog estera.
2-acetiloksibenzojeva kiselina Molekularna formula C9H8O4
By izgled acetilsalicilna kiselina je kristalni prah bijele boje ili bezbojni kristali, bez mirisa ili slabog mirisa, blago kiselog ukusa. Za razliku od salicilne kiseline, čista acetilsalicilna kiselina ne reaguje sa FeCl3, jer nema slobodni fenol hidroksil. Acetilsalicilna kiselina, kao estar koji formiraju octena kiselina i fenolna kiselina (umjesto alkohola), vrlo se lako hidrolizira. Već stojim unutra vlažan vazduh hidrolizira se u sirćetnu i salicilnu kiselinu. S tim u vezi, farmaceuti često moraju provjeravati da li je acetilsalicilna kiselina hidrolizirana. Za to je vrlo pogodna reakcija sa FeCl3: acetilsalicilna kiselina ne daje boju sa FeCl3, dok salicilna kiselina, nastala kao rezultat hidrolize, daje ljubičastu boju.
Acetilsalicilna kiselina je slabo rastvorljiva u vodi, lako rastvorljiva u 96% alkoholu, rastvorljiva u eteru. Dobro je rastvorljiv u rastvorima alkalija, malo u vodi (1:300), etanolu (1:7), hloroformu (1:17), dietil etru (1:20). Topi se na temperaturi od oko 143 0C, Dobiva se acetilacijom salicilne kiseline anhidridom sirćetne kiseline.
Analiza sadržaja acetilsalicilne kiseline vrši se na sljedeći način: 1,00 g supstance stavi se u tikvicu sa brušenim staklenim čepom, rastvoreno u 10 ml 96% alkohola. Doda se 50,0 ml 0,5 M rastvora natrijum hidroksida, tikvica se zatvori i drži 1 sat. Dobijeni rastvor se titrira sa 0,5 M rastvorom hlorovodonične kiseline, koristeći kao indikator 0,2 ml rastvora fenolftaleina.
Paralelno se provodi kontrolni eksperiment: 1 ml 0,5 M otopine natrijum hidroksida odgovara 45,04 mg C9H8O4.
U acetilsalicilnoj kiselini, ako nije pravilno uskladištena, nastaju nečistoće:
4-hidroksibenzojeva kiselina;
4-hidroksibenzen-1. 3-dikarboksilna kiselina (4-hidroksiizoftalna kiselina).
2-[hidroksi]benzojeva kiselina.
2. Istorija otkrića.
Istorija stvaranja, proučavanja i upotrebe acetilsalicilne kiseline podsjeća na avanturistički roman pun neočekivanih zapleta i nevjerovatnih sudara.
Kora vrbe Salix alba je poznati antipiretik narodne medicine. Sadrži supstancu gorkog ukusa - glikozid salicilne kiseline. Upravo je salicilna kiselina postala preteča aspirina.
Još prije 2500-3500 godina, u starom Egiptu i Rimu, ljekovita svojstva vrbe (prirodnog izvora salicilata) bila su poznata kao antipiretik i analgetik. Na papirusima koji datiraju iz 2. milenijuma pne. e. , koji je pronašao njemački egiptolog Georg Ebers među 877 drugih medicinskih recepata, opisuje preporuke za korištenje listova mirte (koji također sadrže salicilnu kiselinu) u reumatski bol i radikulitis. Otprilike hiljadu godina kasnije, otac medicine, Hipokrat, je u svojim uputstvima preporučio upotrebu kore vrbe u obliku dekota za groznicu i porođajne bolove. Sredinom 18. vijeka, velečasni Edmund Stone, seoski vikar iz Oksfordšira, predstavio je predsjedniku Kraljevskog društva u Londonu izvještaj o liječenju groznice korom vrbe.
A početkom 18. vijeka iz Perua je u Evropu dopremljena kora drveta “febrilnog drhtanja”, kojom su Indijanci liječili “močvarnu groznicu” i koju su zvali kina - kina. Prah ove kore preimenovan je u "quina" i koristio se za "groznicu" i "groznicu" svih vrsta. Ali kinin, a potom i njegov aktivni princip - kinin, bili su skupi, pa su tražili zamjenu za njega.
Godine 1828., profesor hemije na Univerzitetu u Minhenu Johann Buchner izolovao je aktivnu supstancu iz kore vrbe - glikozid gorkog ukusa, koji je nazvao salicin (od latinskog Salix - vrba). Supstanca je imala antipiretski učinak i nakon hidrolize je davala glukozu i salicilni alkohol.
Godine 1829. francuski farmaceut Henri Leroy hidrolizirao je salicilni alkohol.
Godine 1838. talijanski hemičar Rafael Piria podijelio je salicin na dva dijela, otkrivajući da njegova kisela komponenta ima ljekovita svojstva. Zapravo, ovo je bilo prvo pročišćavanje tvari za daljnji razvoj acetilsalicilne kiseline.
Acetilna grupa (gore lijevo) povezana je preko atoma kisika (označeno crvenom bojom)
sa salicilnom kiselinom.
Godine 1859., profesor hemije Herman Kolbe sa Univerziteta u Marburgu otkrio je hemijsku strukturu salicilne kiseline, što je omogućilo otvaranje prve fabrike za njenu proizvodnju u Drezdenu 1874. godine.
Međutim, sva terapeutska sredstva iz kore vrbe koja su postojala u to vrijeme imala su vrlo ozbiljnu nuspojavu – izazvala su jak bol u stomaku i mučninu i prekinuti su.
Godine 1853., francuski hemičar Charles Frederic Gerard, u toku eksperimenata, pronašao je način da acetiluje salicilnu kiselinu, ali nije završio posao. A 1875. godine natrijum salicilat se počeo koristiti za liječenje reume i kao antipiretik.
Dalja povijest već počinje imati detektivski karakter, prema sačuvanoj dokumentaciji, ogromna popularnost natrijum salicilata potaknula je njemačkog hemičara Felixa Hoffmanna, koji je radio u kompaniji Bayer, 1897. godine da nastavi istraživanje Ch. F. Gerarda. U saradnji sa svojim vođom Heinrichom Dresserom, na osnovu rada francuskog hemičara, razvio je nova metoda dobijanje acetiliranog oblika salicilne kiseline - acetilsalicilne kiseline, koja je imala sva ista terapeutska svojstva, ali su je pacijenti mnogo bolje podnosili. Ovo otkriće se može nazvati osnovom za stvaranje ASPIRINA®.
Priča kaže da je otac F. Hoffmanna, proizvođač iz Württemberga, patio od reumatskih bolova i nije mogao da se kreće. Kako bi smanjili jačinu sindroma boli, liječnici su mu prepisali natrijum salicilat, ali je nakon svake doze ovog lijeka Hoffman stariji počeo povraćati. S tim u vezi, Hoffman Jr. vlastitu inicijativu počeo raditi na poboljšanju prirodne supstance - salicilne kiseline. Kako proizilazi iz laboratorijskog dnevnika, F. Hoffman je 10. avgusta 1897. godine postao prvi hemičar na svijetu koji je acetilacijom uspio dobiti salicilnu kiselinu u kemijski čistom i stabilnom obliku.
Kako je ustanovio F. Hoffman, acetilsalicilna kiselina se može dugo čuvati bez gubitka terapijske aktivnosti. Industrijska proizvodnja acetilsalicilne kiseline započela je 1893.
U početku se aspirin proizvodio u obliku praha upakovanog u staklene bočice. Proizvodnja tableta počela je 1914.
6. mart 1899. - dan kada je acetilsalicilna kiselina registrovana kao komercijalni lijek pod imenom Aspirin - bio je dan koji je označio pravi proboj i može se smatrati rođendanom prave komercijalne farmakologije. Ovaj lijek je bio prvi istinski sintetički lijek s razvijenom optimalnom industrijskom sintezom. Uspješno, nezaboravno komercijalno ime i njegov ulazak u grupu bez recepta 1915. godine doveli su do njegove široke distribucije i kasnijeg naučnog traganja sa stvaranjem cijele grupe NSAID lijekova. Odmah nakon puštanja u promet, lijek je stekao veliku popularnost i više od 100 godina nije napustio police svih ljekarni na svijetu. Samo u SAD, gde aspirin iz nekog razloga uživa posebnu ljubav stanovništva, godišnje se proizvodi u količini od 12 hiljada tona, odnosno 50 milijardi pojedinačnih doza! Kod nas je aspirin počeo da se proizvodi pod hemijskim imenom - acetilsalicilna kiselina (ASA), ali ga u stvari proizvode različite kompanije pod više od šezdeset naziva, što takođe govori o njegovoj popularnosti. U početku se ASK smatralo antipiretikom, iako se sve to može objasniti smanjenjem temperature. pozitivna svojstva, posebno kod reume, nemoguće je. Kada su se pojavili fenacetin i paracetamol, koji su snižavali povišenu tjelesnu temperaturu, ali nisu imali protuupalno djelovanje, poput ASA, počeli su se smatrati antipireticima (antipireticima).
Trenutno se ASA prodaje pod više od 400 trgovačkih naziva, postoji u najmanje 15 doznih oblika i, prema grubim procjenama, dio je oko hiljadu i pol kombinovani lekoviširom svijeta. ASK je također najistraženiji i najviše proučavan lijek koji se trenutno koristi.
3. Dobijanje ACS-a.
3. 1. Industrijska proizvodnja.
U industriji, aspirin se dobija u toku višestepene sinteze iz toluena, koji je zauzvrat industrijski proizvod velikih razmera.
Toluen (I) se hloriše u prisustvu katalizatora (AlCl3):
Adukt (II) se oksidira atomskim kiseonikom (ozonom) na temperaturi od t=0-5 0C u vodenoj emulziji:
Rezultirajuća o-klorobenzojeva kiselina (III) se saponificira sa 30% vodeni rastvor natrijev hidroksid:
Oblik soli salicilne kiseline (IV) se pretvara u slobodnu kiselinu:
Salicilna kiselina (V) se aciluje anhidridom sirćetne kiseline i dobija se aspirin (VI):
Al2O3, +(CH3COO)2H
OH O–C–CH3
(VI) prekristalizovan iz vode i poslat na pakovanje.
3. 2. Laboratorijski račun.
U laboratoriji se acetilsalicilna kiselina (Aspirin) može dobiti (a) prema malo izmijenjenoj shemi: A)
CH2=CH–CH3
H2SO4 NaOHvoda CO2
4. Farmakologija.
Dugi niz decenija smatralo se da aspirin ima tri glavna dejstva: antiinflamatorno, antipiretičko i manje izraženo analgetik.
Kako se ostvaruju ti efekti aspirina, ili, kako kažu farmakolozi, koji su mehanizmi djelovanja? Oni su složeni, međusobno povezani i još uvijek nisu dobro shvaćeni.
4. 1. Protuupalno djelovanje
Nastaje zbog supresije druge, eksudativne faze upale, koju karakterizira oslobađanje tekućeg dijela krvi kroz vaskularni zid, što dovodi do edema tkiva. Aspirin smanjuje stvaranje i djelovanje na krvne žile medijatora upale, kao što su histamin, bradikinin, hijaluronidaza, prostaglandini. Kao rezultat, vaskularna permeabilnost se smanjuje, a izlučivanje je oslabljeno. Salicilati ometaju sintezu ATP-a, pogoršavajući opskrbu energijom upalnog procesa (osjetljivog na nedostatak energije), posebno migraciju leukocita. Stabilizirajuće djelovanje na membrane staničnih lizozoma sprječava oslobađanje agresivnih lizosomskih enzima i na taj način slabi destruktivne pojave u žarištu upale.
Pa ipak, glavna uloga u implementaciji protuupalnog djelovanja aspirina, kao i svih NSAIL, pripisuje se sposobnosti inhibicije biosinteze jednog od glavnih medijatora upale - prostaglandina (PG). Ove endogene biološki aktivne supstance su produkti transformacije arahidonske kiseline i nastaju u različitim ćelijama organizma pod uticajem enzima ciklooksigenaze (COX) koji je blokiran aspirinom. Arahidonska kiselina se oslobađa iz membranskih fosfolipida pomoću fosfolipaze A2.
Međutim, mehanizam inhibicije COX aspirinom i drugim NSAIL nije isti. Aspirin, koji se kovalentno vezuje za ostatak aminokiseline serina u molekulu enzima, nepovratno ga inhibira. Kao rezultat toga, postoje sterične prepreke za vezivanje supstrata (arahidonske kiseline) za aktivni centar COX. Za razliku od aspirina, Voltaren, ibuprofen i drugi NSAIL reverzibilno vezuju COX. U upaljenom tkivu nastaju pretežno PGE 2 i PGI 2. Oni sami djeluju na vaskularni zid i pojačavaju djelovanje drugih medijatora upale: histamina, bradikinina, serotonina.
U novije vrijeme značajan doprinos terapijskom dejstvu aspirina na upalu daje metabolit arahidonske kiseline lipoksin (LH) A4 (trihidroeikozotetraenska kiselina). Generiraju ga različite vrste ćelija, uključujući aktivne učesnike u zapaljenom procesu, neutrofile i makrofage. Polazna tačka u indukciji sinteze (LC) A4 je acetilacija COX aspirinom. Utvrđeno je da lipoksini regulišu ćelijske reakcije upale i imuniteta. Posebno je dokazano da lipoksini oštro inhibiraju oslobađanje IL-8, što uzrokuje ubrzano sazrijevanje, kemotaksiju, transendotelnu migraciju, aktivaciju neutrofilnih leukocita, a također aktivira makrofage i T-limfocite.
4. 2. Antipiretički efekat
Antipiretički efekat je, očigledno, takođe povezan sa inhibicijom sinteze PG. NSAIL, a među njima i aspirin, ne utiču na normalnu ili povećanu telesnu temperaturu pregrijavanja (toplotni udar). Druga stanja nastaju kod zaraznih bolesti. Endogeni pirogeni, uglavnom IL-1, mobiliziraju se iz leukocita i povećavaju nivo PGE 2 u centru termoregulacije koji se nalazi u hipotalamičkoj regiji mozga. Kao rezultat toga, narušava se normalan odnos Na+ i Ca 2+ jona. , koji mijenja aktivnost neurona termoregulacijskih moždanih struktura. Rezultat je povećanje proizvodnje topline i smanjenje prijenosa topline. Potiskivanjem stvaranja PGE 2 i time obnavljanjem normalne neuronske aktivnosti, aspirin smanjuje tjelesnu temperaturu. Do smanjenja temperature dolazi zbog povećanja prijenosa topline kao rezultat širenja krvnih žila kože, što se događa na komandu iz centra za termoregulaciju. Trenutno, na osnovu ideja o zaštitnoj ulozi povećanja temperature, ona se retko namerno smanjuje. To se obično postiže kao rezultat izloženosti uzročnom faktoru (najčešća situacija je uništenje patogena). infektivnog procesa antibiotici).
Međutim, djeci se propisuju antipiretički lijekovi na temperaturi od 38,5-39 ° C, što krši opšte stanje tijela, a za djecu sa kardiovaskularnom patologijom i sklonu konvulzijama - na temperaturi od 37,5-38 ° C. Takođe treba uzeti u obzir da djeca sa virusne infekcije(gripa, akutna respiratorne infekcije, vodene kozice) uzimanje aspirina nosi opasnost od razvoja Reyeovog sindroma, koji se karakterizira oštećenjem mozga i jetre i često dovodi do smrti. Stoga pedijatri koriste ibuprofen, naproksen, a posebno često paracetamol.
4. 3. Ublažavanje bola
Mehanizam analgetskog (analgetskog) djelovanja sastoji se od dvije komponente: periferne i centralne.
Poznato je da PG (PGE 2, PGF 2a, PGI 2), imajući umjerenu intrinzičnu sposobnost izazivanja osjećaja bola, značajno povećavaju osjetljivost (senzibiliziraju) završetke nervnih vlakana na različite utjecaje, uključujući medijatore upale - bradikinin, histamin, itd. Stoga kršenje biosinteze PG dovodi do povećanja praga osjetljivosti na bol, posebno kod upale. Centralna komponenta, možda povezana i sa inhibicijom sinteze PG, sastoji se u inhibiciji provođenja impulsa bola duž uzlaznih nervnih puteva, uglavnom na nivou kičmene moždine. U poređenju sa drugim NSAIL, analgetski efekat salicilata je prilično slab.
Prethodno je jasno da se kombinacija protuupalnih, analgetskih i antipiretičkih svojstava u jednom lijeku ne može smatrati slučajnom, budući da je djelovanje samih PG-ova višestruko, čiji je utjecaj na stvaranje glavni učinak aspirina (i drugih). NSAIL).
4. 4. Aspirin kao antiagregacijski agens kod kardiovaskularnih bolesti.
Primjena aspirina kod određenih kardiovaskularnih bolesti, a prvenstveno kod koronarne bolesti srca (CHD), zasniva se na njegovoj sposobnosti da ima antitrombotičko djelovanje koje se izražava u prevenciji stvaranja krvnih ugrušaka – tromboze. Tromb, krvni ugrušak različite gustoće, koji nastaje u žilama, može ometati ili potpuno blokirati protok krvi u žili, što dovodi do narušavanja opskrbe krvlju (ishemije) odgovarajućeg organa ili njegovog dijela. U zavisnosti od stepena ishemije, sposobnosti da se nadoknadi nedostatak opskrbe krvlju zbog susednih sudova, važnosti organa, posledice po organizam mogu biti različite - do fatalnog srčanog ili moždanog udara. Tromb ili njegov fragment se može odlomiti, proći kroz krvotok i blokirati drugu žilu (embolija) sa sličnim posljedicama.
Stoga povećana sklonost trombozi igra izuzetno važnu ulogu u nastanku mnogih kardiovaskularnih bolesti. Jednako je očigledna hitna potreba za antitromboticima. Postoje tri grupe takvih lijekova: fibrinolitici, antikoagulansi i antiagregacijski agensi (antitrombocitni).
1. Fibrinolitici su dizajnirani samo za rastvaranje već formiranog tromba.
2. Antikoagulansi - lijekovi koji smanjuju zgrušavanje krvi, koriste se uglavnom kod teških srčanih oboljenja, jer zahtijevaju pažljivo, sedmično praćenje zgrušavanja krvi (može doći do opasnog krvarenja ako je doza pogrešno odabrana).
3. Antiagregansi (antitrombocitni lijekovi) je najraširenija grupa lijekova, među kojima je neprikosnoveni lider naš prijatelj aspirin (acetilsalicilna kiselina).
Da bismo razumjeli sve točke primjene acetilsalicilne kiseline u odnosu na smanjenje rizika od razvoja tromboze, potrebno je razmotriti sve karike patogeneze.
4. 5. Formiranje trombocita, endotela i tromba.
Formiranje tromba je rezultat složene interakcije između komponenti vaskularni zid, trombociti i proteini plazme koagulacionog i antikoagulacionog sistema krvi. Trombociti nisu u stanju da se smjeste na netaknuti endotel, koji je sloj spljoštenih stanica koje oblažu zidove krvnih i limfnih žila iznutra. Ali ako je narušen integritet endotelnog sloja, oni se lako prianjaju na subendotelne strukture, posebno na kolagen (adhezija), što se osigurava prisustvom glikoproteinskih receptora na membranama trombocita. U ovom slučaju, trombociti oslobađaju nekoliko supstanci, uključujući adenozin difosfat (ADP) i tromboksan, koji su moćni agreganti. Kao rezultat, formira se bliska akumulacija trombocita sa formiranjem fibrinogenih mostova između njih (agregacija). Dolazi do daljnjeg oslobađanja ADP-a i tromboksana, aktivirajući neaktivne stanice, povećava se masa trombocita (fenomen snježne grudve), nastaje tromb trombocita. Iz granula trombocita se oslobađaju enzimi, vazoaktivni peptidi, faktori zgrušavanja krvi, povećava se zgrušavanje krvi, proteini koagulacionog sistema impregniraju trombus trombocita, jedan od njih - fibrinogen se transformiše u fibrin koji daje gustinu tromba, dolazi do stvaranja tromba. završeno.
Dva najvažnija učesnika u ovim događajima su tromboksan i prostaciklin (PGI 2), koji nastaju od arahidonske kiseline pod uticajem COX-a, tromboksana - u trombocitima, prostaciklina - u endotelnim ćelijama. Ali njihov učinak je antagonistički: prostaciklin širi krvne žile i inhibira agregaciju trombocita, tromboksan djeluje suprotno. Ovi efekti se ostvaruju preko poznatog posrednika (glasnika) prenosa signala u ćeliju - cAMP. Prostaciklin povećava sadržaj cAMP, koji zadržava Ca 2+ u vezanom stanju, što dovodi do inhibicije adhezije i agregacije trombocita, kao i do smanjenja otpuštanja tromboksana od njih. Pod uticajem tromboksana, naprotiv, nivo cAMP u trombocitima se smanjuje.
Intaktni endotel koji proizvodi prostaciklin ne privlači trombocite. Postoje i druga objašnjenja. Endotelne ćelije i trombociti su negativno nabijeni i međusobno se odbijaju. Sintetiziran od strane endotelnih stanica, takozvani faktor opuštanja ovisan o endotelu, poput prostaciklina, inhibira adheziju i agregaciju trombocita. Konačno, enzim ADPase je lokaliziran na površini endotelnih stanica, što uništava moćni aktivator trombocita ADP (nastali AMP, naprotiv, inhibira adheziju i agregaciju trombocita). Kada se u endotelu formira defekt (na primjer, zbog ateroskleroze), izložena subendotelna tkiva, lišena ovih faktora, postaju privlačna za trombocite.
4. 6. Aspirin kao antitrombotički agens.
Aspirin nepovratno acetilira COX trombocita, koji, budući da su anuklearni, nisu u stanju da sintetiziraju nove molekule ovog enzima, kao i drugih proteina. Kao rezultat toga, formiranje metabolita arahidonskom kiselinom, uključujući tromboksan, oštro je potisnuto u trombocitima tijekom cijelog perioda njihovog života (do 10 dana). Ireverzibilnost inhibicije COX se sastoji fundamentalna razlika aspirin iz svih drugih NSAIL koji reverzibilno inhibiraju COX. Posljedično, morali bi se propisivati mnogo češće od aspirina, što je i nezgodno i puno komplikacija.
Aspirin izaziva antitrombotičko dejstvo. Kako se to postiže? U cirkulatornom sistemu aspirin cirkuliše kratko vreme, stoga ima relativno mali uticaj na COX vaskularnog zida, gde se nastavlja sinteza prostaciklina. Osim toga, endotelne stanice, za razliku od trombocita, sposobne su sintetizirati nove COX molekule. Ali preovlađujući efekat na COX trombocita pruža se upotrebom malih doza aspirina - oko 50–325 mg dnevno jednom, što je znatno manje od doza koje se koriste za upalu (2,0–4,0 g dnevno), i, naravno, sigurnije. Aspirin ima još jedno korisno svojstvo: kao antagonist vitamina K, on inhibira sintezu prekursora trombina, glavnog faktora koagulacije krvi, u jetri.
Nažalost, došlo je do kršenja sinteze PG, koja je u osnovi terapijsko djelovanje, glavni neželjeni efekti aspirina su takođe posledica stvaranja čira na želucu i toksičnog dejstva na bubrege. Razlog je taj što blokadom COX, istovremeno sa inhibicijom sinteze štetnih proinflamatornih PG, dolazi do smanjenja korisnih PG, posebno zaštite želučane sluznice od štetnih faktora, a prvenstveno od hlorovodonične kiseline koju proizvodi stomak. Naravno, ove komplikacije su doživljavane kao neizbježne. Međutim, nedavno, u toku detaljnog proučavanja mehanizma djelovanja aspirina, otkriveno je da COX ima dvije izoforme: COX-1 i COX-2. COX-1 je strukturni enzim koji sintetizira PG-ove koji reguliraju normalne (fiziološke) funkcije različitih stanica, dok se COX-2 aktivira proinflamatornim podražajima i formira PG-ove uključene u razvoj upalnog procesa. Ovo je jasan i daleko od izolovanog primjera kada lijek djeluje kao oruđe za proučavanje fundamentalnih pojava.
Aspirin i lijekovi slični aspirinu blokiraju i COX-2 i COX-1, što objašnjava prirodu nuspojava. Otkriće izoformi COX čini teorijsku osnovu za stvaranje protuupalnih lijekova fundamentalno novog tipa - selektivnih COX-2 blokatora, i stoga, lišenih njihovih tipičnih teških nuspojava. I takve supstance su već dobijene, prolaze kliničkim ispitivanjima.
U vezi sa nedavnim otkrićem antiproliferativnog (sprečavanja proliferacije ćelija) dejstva na sluznicu debelog creva, intenzivno se proučava efikasnost upotrebe aspirina u lečenju raka debelog creva i rektuma, čije ćelije eksprimiraju COX-2. Na osnovu uključenosti upalne komponente u nastanak Alchajmerove bolesti (varijanta brzog razvoja demencije kod starijih osoba), proučava se svrsishodnost upotrebe NSAIL u njenom liječenju.
S obzirom na to da je najčešća nuspojava aspirina oštećenje želučane sluznice, razumljivo je pokušati ga svesti na minimum. Štetno dejstvo aspirina na želudac ostvaruje se na dva nivoa: sistemskom, što je već pomenuto, i lokalnom. Lokalni efekat sastoji se u direktnom štetnom djelovanju na sluznicu želuca, jer se supstanca, slabo rastvorljiva u vodi i kiselom sadržaju želuca, taloži u naborima sluzokože.
Lokalni iritirajući učinak, posebno svojstven konvencionalnim tabletama ASA, može se značajno smanjiti oblaganjem tableta premazom koji se otapa samo u crijevima. Mikrokapsulirane tablete imaju sličan učinak. Istina, u ovom slučaju, apsorpcija lijeka je odgođena, što, međutim, nije važno za antiagregacijski učinak. Rastvorljive tablete, koje sadrže posebne supstance koje povećavaju rastvorljivost ASK u vodi, daju brz i izraženiji efekat uz smanjenje rizika od oštećenja želuca. Ali u želucu (pH 1,5-2,5) dio otopljene tvari može se rekristalizirati. Da se to ne dogodi, tablete sadrže supstance sa puferskim svojstvima - natrijum bikarbonat, natrijum citrat itd. Dobijena su jedinjenja kompleksa ASA sa dobrom rastvorljivošću u vodi. Dakle, lizin acetilsalicilat (lijekovi aspizol i laspal) se primjenjuje intravenozno i intramuskularno. Razvijene transdermalne forme ASA su vrlo obećavajuće – u obliku flastera koji se stavljaju na kožu. Takav oblik doziranja, prema preliminarnim podacima, osigurava ne samo dugotrajan unos lijeka u sistemsku cirkulaciju i smanjenje nuspojava na želudac, već i relativno selektivnu inhibiciju COX trombocita uz održavanje sinteze prostaciklina. .
5. Farmakokinetika.
Gotovo odmah nakon uzimanja ACS tablete počinje proces transformacije u glavni metabolit, salicilnu kiselinu. Apsorpcija acetilsalicilne i salicilne kiseline iz gastrointestinalnog trakta odvija se brzo i potpuno. Maksimalni nivo koncentracije u plazmi postiže se nakon 10-20 minuta (acetilsalicilna kiselina) ili nakon 0,3-2 sata (ukupni salicilat).
Stepen vezivanja za proteine zavisi od koncentracije i iznosi 49-70% za acetilsalicilnu kiselinu i 66-98% za salicilnu kiselinu.
Acetilsalicilna kiselina se 50% metabolizira tokom "prvog prolaska" kroz jetru.
Metabolit acetilsalicilne kiseline, zajedno sa salicilnom kiselinom, je glicin konjugat salicilne kiseline, gentizinske kiseline i njenog glicinskog konjugata.
Lijek se izlučuje u obliku metabolita uglavnom putem bubrega. Poluvrijeme eliminacije acetilsalicilne kiseline je oko 20 minuta (povećava se proporcionalno uzetoj dozi i iznosi 2, 4 i 20 sati za doze od 0,5, 1 i 5 g).
Lijek prodire u majčino mlijeko, cerebrospinalnu tečnost, sinovijalnu tečnost i kroz krvno-moždanu barijeru.
Protuupalni učinak acetilsalicilne kiseline javlja se nakon 1-2 dana primjene (nakon stvaranja konstantnog terapijskog nivoa salicilata u tkivima, koji iznosi 150-300 μg/ml), dostiže maksimum pri koncentraciji od 20- 30 mg% i perzistira tokom cijelog perioda primjene. Akutna upala je potpuno potisnuta u roku od nekoliko dana, s hronični tok efekat se razvija tokom dužeg vremena i nije uvek potpun. Antiagregacijsko djelovanje (traje 7 dana nakon jedne doze) je izraženije kod muškaraca nego kod žena.
5. 1. Indikacije.
CHD, prisustvo nekoliko faktora rizika za KBS, tiha ishemija miokarda, nestabilna angina pektoris, infarkt miokarda (za smanjenje rizika od ponovnog infarkta miokarda i smrti nakon infarkta miokarda), rekurentna prolazna cerebralna ishemija i ishemijski moždani udar kod muškaraca, protetski srčani zalisci (prevencija i liječenje tromboembolije), balon koronarna angioplastika i postavljanje stenta (smanjenje rizika od ponovne stenoze i liječenje sekundarne disekcije koronarne arterije), kao i neaterosklerotskih lezija koronarnih arterija (Kawasaki bolest), aortoarteritisa (Takayasuova bolest ), valvularna mitralna bolest srca i atrijalna fibrilacija, prolaps mitralne valvule (prevencija tromboembolije), rekurentna plućna embolija, perikarditis, Dresslerov sindrom, reumatizam, reumatska koreja, reumatoidni artritis, progresivna sistemska skleroza kod miokarda, progresivna sistemska skleroza, bolesti, infarkt pluća, akutna tromboza flebitis, torakalni radikularni sindrom, lumbago, migrena, glavobolja, neuralgija, drugi bolni sindromi slabog i umjerenog intenziteta.
5. 2. Kontraindikacije.
Acetilsalicilna kiselina se ne smije koristiti u sljedećim slučajevima:
Peptički ulkus želuca i duodenuma u akutnoj fazi;
Povećana sklonost krvarenju;
bolest bubrega;
Trudnoća;
Preosjetljivost na acetilsalicilnu kiselinu i druge salicilate.
ACS se u pravilu ne smije koristiti ili ga treba koristiti samo pod nadzorom ljekara u sljedećim slučajevima:
Istovremena terapija antikoagulansima, na primjer, derivatima kumarina, heparinom, s izuzetkom terapije niskim dozama heparina;
Sindrom nedostatka glukoze-6-fosfat dehidrogenaze;
Bronhijalna astma;
Preosjetljivost na NSAIL ili druge alergene supstance;
Hronični ili rekurentni dispeptički simptomi, kao i anamneza čira na želucu i dvanaestopalačnom crijevu;
Oštećena funkcija bubrega i/ili jetre.
5. 3. Interakcija lijekova.
Kombiniranom primjenom lijeka Aspirin i antikoagulansa povećava se rizik od krvarenja.
Uz istovremenu primjenu lijeka Aspirin i NSAIL, pojačavaju se glavni i nuspojave potonjih.
U pozadini liječenja aspirinom, nuspojava metotreksata se pogoršava.
Uz istovremenu primjenu lijeka Aspirin i oralnih hipoglikemijskih lijekova - derivata sulfonilureje - dolazi do povećanja hipoglikemijskog učinka.
Uz istovremenu primjenu s GCS, kao i konzumaciju alkohola, povećava se rizik od gastrointestinalnog krvarenja.
Aspirin slabi učinak spironolaktona, furosemida, antihipertenziva i sredstava protiv gihta koji pospješuju izlučivanje mokraćne kiseline.
Imenovanje antacida tijekom liječenja aspirinom (posebno u dozama većim od 3 g za odrasle i više od 1,5 g za djecu) može uzrokovati smanjenje visokog stabilnog nivoa salicilata u krvi.
5. 4. Nuspojave.
Acetilsalicilna kiselina snižava temperaturu, smanjuje lokalnu upalu, anestezira. Također razrjeđuje krv i stoga se koristi kada postoji rizik od krvnih ugrušaka. Dokazano je da dugotrajna upotreba male doze acetilsalicilne kiseline kod osoba sklonih oboljenjima kardiovaskularnog sistema značajno smanjuje rizik od moždanog udara i infarkta miokarda. U isto vrijeme, lijek je potpuno lišen užasnog nedostatka mnogih lijekova protiv bolova - ovisnost se o njemu ne razvija. Činilo se kao savršena droga. Neki ljudi su se toliko navikli na ovaj lijek da ga uzimaju s razlogom ili bez njega - na najmanji bol ili samo "za svaki slučaj".
Ali ni u kom slučaju ne treba zaboraviti da se droge ne smiju zloupotrebljavati. Kao i svaki drugi lijek, acetilsalicilna kiselina nije sigurna. Predoziranje može dovesti do trovanja, koje se manifestuje mučninom, povraćanjem, bolovima u stomaku, vrtoglavicom i teški slučajevi- do toksične upale jetre i bubrega, oštećenja centralnog nervnog sistema (diskoordinacija pokreta, konfuzija, konvulzije) i krvarenja.
Ako osoba uzima više lijekova u isto vrijeme, morate biti posebno oprezni. Neki lijekovi su međusobno nekompatibilni i zbog toga može doći do trovanja. Acetilsalicilna kiselina pojačava toksično djelovanje sulfonamida, pojačava djelovanje lijekova protiv bolova i protuupalnih lijekova kao što su amidopirin, butadion, analgin.
Ovaj lijek također ima nuspojave. Baš kao i salicilna kiselina, iako u znatno manjoj mjeri, dovodi do iritacije sluznice želuca. Izbjeći negativan uticaj na gastrointestinalni trakt, preporučuje se primjena ovog lijeka nakon obroka sa dosta tečnosti. Iritativno dejstvo acetilsalicilne kiseline pojačava vinski alkohol.
Na mnogo načina, iritirajući efekat aspirina je posledica njegove slabe rastvorljivosti. Ako progutate tabletu, ona se polako apsorbira, neotopljena čestica supstance može se neko vrijeme "zalijepiti" za sluznicu, uzrokujući iritaciju. Da biste smanjili ovaj efekat, jednostavno zdrobite tabletu aspirina u prah i popijte je vodom, ponekad se za tu svrhu preporučuje alkalna. mineralna voda, ili kupiti rastvorljive oblike aspirina - šumeće tablete. Međutim, treba imati na umu da ove mjere ne smanjuju rizik od gastrointestinalnog krvarenja zbog djelovanja lijeka na sintezu "zaštitnih" prostaglandina u želučanoj sluznici. Stoga je bolje ne zloupotrebljavati acetilsalicilnu kiselinu, posebno za osobe s gastritisom ili čirom na želucu.
Ponekad učinak smanjenja zgrušavanja krvi može biti nepoželjan ili čak opasan. Posebno se ne preporučuju preparati koji sadrže acetilsalicilnu kiselinu tokom nedelje pre operacije, jer povećava rizik od neželjenog krvarenja. Trudnice i mala djeca ne smiju uzimati preparate acetilsalicilne kiseline osim ako je to apsolutno neophodno.
Mehanizam djelovanja acetilsalicilne kiseline je složen i nije u potpunosti shvaćen, a njena svojstva su još uvijek predmet istraživanja mnogih naučnih timova. Samo 2003. godine objavljeno je oko 4000 naučnih članaka o zamršenostima fiziološkog djelovanja ove supstance. S jedne strane, naučnici pronalaze nove namjene za stari lijek – na primjer, nedavne studije su otkrile mehanizam djelovanja acetilsalicilne kiseline na snižavanje nivoa šećera u krvi, što je važno za dijabetičare. S druge strane, na osnovu istraživanja, razvijaju se novi lijekovi acetilsalicilne kiseline, čija su nuspojava svedena na minimum. Očigledno je da će acetilsalicilna kiselina obezbijediti posao za više od jedne generacije naučnika – fiziologa i farmaceuta.
5. 5. Predoziranje ACS i prva pomoć.
Može se javiti nakon jedne velike doze ili kod duže upotrebe. Ako je pojedinačna doza manja od 150 mg/kg, akutno trovanje smatra se blagim, 150-300 mg/kg umjerenim i teškim pri višim dozama.
Simptomi: sindrom salicilizma (mučnina, povraćanje, tinitus, opšta slabost, groznica - loš prognostički znak kod odraslih). Teža trovanja - stupor, konvulzije i koma, nekardiogeni plućni edem, teška dehidracija, poremećaji acido-bazne ravnoteže (prvo - respiratorna alkaloza, zatim - metabolička acidoza), zatajenje bubrega i šok. Najveći rizik razvoja hronična intoksikacija zabilježeno kod starijih osoba kada se uzima više od 100 mg/kg/dan nekoliko dana. Kod djece i starijih pacijenata početni znakovi salicilizma nisu uvijek uočljivi, pa je preporučljivo povremeno određivati koncentraciju salicilata u krvi. Nivo iznad 70 mg% ukazuje na umjereno ili teško trovanje iznad 100 mg% - izuzetno teško, prognostički nepovoljno. Umjereno trovanje zahtijeva hospitalizaciju u trajanju od najmanje 24 sata.
PMP: izazivanje povraćanja, davanje aktivnog uglja i laksativa, alkalizacija urina (prikazano na nivoima salicilata iznad 40 mg%, obezbeđeno intravenskom infuzijom natrijum bikarbonata - 88 meq u 1 litru 5% rastvora glukoze, brzinom od 10-15 ml/kg/h), obnavljanje BCC-a i indukciju diureze (postiže se uvođenjem bikarbonata u istoj dozi i razrjeđivanju, ponovljeno 2-3 puta) treba imati na umu da intenzivna infuzija tekućine kod starijih osoba može dovesti do plućnog edema. Ne preporučuje se upotreba acetozolamida za alkalizaciju urina (može izazvati acidemiju i povećati toksični učinak salicilata). Hemodijaliza je indikovana kada je nivo salicilata veći od 100-130 mg% i kod pacijenata sa hronično trovanje- 40 mg% i ispod kada je indicirano (refraktorna acidoza, progresivno pogoršanje, teško oštećenje CNS-a, plućni edem i zatajenje bubrega). Kod plućnog edema - IVL sa mješavinom obogaćenom kisikom, u režimu pozitivnog pritiska na kraju izdisaja, za liječenje cerebralnog edema koriste se hiperventilacija i osmotska diureza.
Lijekovi koji sadrže ACS:
Agrenox caps. , Alka-Seltzer, Alka-Prim, Antigrippin-ANVI, Askofen-P, Aspicor, Aspirin Cardio
Aspirin-C tab. trn. , Aspirin, Cardiomagnyl, Cofitsil-plus, Nextrim asset, Terapin, Thrombo ACC, Upsarin UPSA, Citramon.
1. 1. Sinteza aspirina.
Svrha rada: dobijanje acetilsalicilne kiseline iz salicilne kiseline i anhidrida sirćetne kiseline. Sprovesti identifikaciju proizvoda dobijenih tokom sinteze.
napredak:
1. 2,5 g salicilne kiseline, 3,8 g (3,6 ml) anhidrida sirćetne kiseline i 2-3 kapi koncentrovane sumporne kiseline (H2SO4 konc.) stavljeno je u konusnu tikvicu od 50 ml.
2. Mešavina je dobro promešana, zagrejana u vodenom kupatilu do 600C i držana na ovoj temperaturi 20 minuta, uz mešanje tečnosti.
3. Tečnost je zatim ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu. Nakon hlađenja, tečnost se stavi u 40 ml vode, dobro promeša i dobijeni aspirin se filtrira na Schott filteru.
4. Dobijeni proizvod je osušen i identifikovan po tački topljenja.
1. 2. Identifikacija.
Zaključak: dobio aspirin iz salicilne kiseline i anhidrida sirćetne kiseline. Acetilsalicilna kiselina je identifikovana po tački topljenja.
IV. Zaključci.
U ovom radu ispitao sam hemijska i fizička svojstva aspirina, istoriju njegovog proučavanja i otkrića, metode pripreme, tačke primene ACS i dejstvo ovog leka na ljudski organizam.
Tokom proučavanja acetilsalicilne kiseline, došao sam do zaključka:
1) Aspirin je jedan od najefikasnijih lijekova među salicilatima.
2) AKS ima tako pozitivne efekte kao što su: antipiretik, antiinflamatorno, analgetsko, antitrombotično, razrjeđivanje krvi, smanjenje rizika od moždanog udara (srčanog udara) i šećera u krvi i neke druge.
3) Karakteristične nuspojave aspirina su: iritacija sluzokože želuca, smanjenje korisnog PG, oštećenje funkcije jetre i bubrega i dr.
4) Kao rezultat duže upotrebe ili nakon jedne doze, može doći do predoziranja ACS. U ovom slučaju, prvi medicinsku njegu: izazivanje povraćanja, upotreba aktivnog uglja ili laksativa. Također se preporučuje potražiti pomoć od specijaliste.
5) Trebali biste biti posebno oprezni kada koristite više lijekova odjednom. Aspirin pojačava djelovanje lijekova, a s nekima je potpuno nespojiv!
I u ovom radu, na praktičan način, primio sam acetilsalicilnu kiselinu i izvršio njenu identifikaciju po tački topljenja.
Sistematski (IUPAC) naziv: 2-acetoksibenzojeva kiselina
Pravni status: Izdaje samo farmaceut (S2) (Australija); dozvoljeno za slobodnu prodaju (UK); dostupno bez recepta (SAD).
U Australiji, lijek je na rasporedu 2, osim za intravensku primjenu (u tom slučaju lijek je na rasporedu 4), a koristi se u veterinarskoj medicini (tabela 5/6).
Primjena: najčešće oralno, također rektalno; lizin acetilsalicilat se može koristiti intravenozno ili intramuskularno
Bioraspoloživost: 80-100%
Vezivanje za proteine: 80-90%
Metabolizam: jetreni, (CYP2C19 i eventualno CYP3A), neki se hidroliziraju u salicilat u zidovima jednjaka.
Poluživot: ovisno o dozi; 2-3 sata za male doze i do 15-30 sati za velike doze.
Izlučivanje: urin (80-100%), znoj, pljuvačka, izmet
Sinonimi: 2-acetoksibenzojeva kiselina; acetilsalicilat;
acetilsalicilna kiselina; O-acetilsalicilna kiselina
Formula: C9H8O4
Mol. masa: 180,157 g/mol
Gustina: 1,40 g/cm³
Tačka topljenja: 136°C (277°F)
Tačka ključanja: 140 °C (284 °F) (raspada)
Rastvorljivost u vodi: 3 mg/ml (20 °C)
Aspirin (acetilsalicilna kiselina) je salicilatni lijek koji se koristi kao analgetik za ublažavanje blage boli, kao i antipiretik i protuupalno sredstvo. Aspirin je također antiagregacijski agens i inhibira proizvodnju tromboksana, koji normalno veže molekule trombocita i stvara zakrpu preko oštećenih zidova. krvni sudovi. Budući da ovaj flaster također može rasti i blokirati protok krvi, aspirin se također koristi za sprječavanje srčanog udara, moždanog udara i krvnih ugrušaka. Niske doze aspirina se koriste odmah nakon srčanog udara kako bi se smanjio rizik od novog napada ili smrti srčanog tkiva. Aspirin može biti efikasan alat za prevenciju određene vrste karcinoma, posebno raka debelog crijeva i rektuma. Glavne nuspojave aspirina su: čir na želucu, krvarenje u želucu i tinitus (posebno kada se uzima u velikim dozama). Aspirin se ne preporučuje djeci i adolescentima sa simptomima sličnim gripi ili virusnim infekcijama zbog rizika od Reyeovog sindroma. Aspirin pripada grupi lijekova koji se nazivaju nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID), ali ima drugačiji mehanizam djelovanja od većine drugih NSAIL. Iako aspirin i lijekovi slične strukture djeluju poput drugih NSAIL (pokazuju antipiretičko, protuupalno, analgetsko djelovanje) i inhibiraju isti enzim ciklooksigenaze (COX), aspirin se od njih razlikuje po tome što djeluje nepovratno i, za razliku od drugih lijekova, djeluje na više na COX-1 nego na COX-2.
Aktivni sastojak aspirina prvi je otkrio u kori vrbe 1763. godine Edward Stone sa Wadham Collegea u Oksfordu. Doktor je otkrio salicilnu kiselinu, aktivni metabolit aspirina. Aspirin je prvi sintetizirao Felix Hoffmann, hemičar iz njemačke kompanije Bayer, 1897. godine. Aspirin je jedan od najčešće korištenih lijekova na svijetu. Svake godine u svijetu se konzumira oko 40.000 tona aspirina. U zemljama u kojima je aspirin registrovani zaštitni znak kompanije Bayer, prodaje se generička acetilsalicilna kiselina. Lijek je uvršten na listu esencijalnih lijekova Svjetske zdravstvene organizacije.
Upotreba aspirina u medicini
Aspirin se koristi za liječenje niza simptoma, uključujući groznicu, bol, reumatsku groznicu i inflamatorne bolesti kao što su reumatoidni artritis, perikarditis i Kawasakijeva bolest. U malim dozama, aspirin se koristi za smanjenje rizika od smrti od srčanog ili moždanog udara. Postoje dokazi da se aspirin može koristiti za liječenje raka crijeva, ali mehanizam njegovog djelovanja u ovom slučaju nije dokazan.
Aspirin analgetik
Aspirin je efikasan analgetik za liječenje akutnog bola, ali je inferiorniji od ibuprofena, jer je potonji povezan sa manjim rizikom od želučanog krvarenja. Aspirin nije efikasan za bol uzrokovan grčevima mišića, nadimanjem, nadimanjem ili teškim lezijama kože. Kao i kod drugih NSAIL, efikasnost aspirina se povećava kada se uzima u kombinaciji sa. Šumeće tablete aspirina, kao što su Alkoseltzer ili Blowfish, ublažavaju bol brže od konvencionalnih tableta i efikasne su u liječenju migrene. Aspirinska mast se koristi za liječenje nekih vrsta neuropatskog bola.
Aspirin i glavobolja
Aspirin, sam ili u kombinaciji, efikasan je u liječenju nekih vrsta glavobolja. Aspirin možda neće biti efikasan u liječenju sekundarnih glavobolja (uzrokovanih drugim bolestima ili povredama). Međunarodna klasifikacija bolesti povezanih s glavoboljom razlikuje tenzijske glavobolje (najčešći tip glavobolje), migrenu i klaster glavobolje među primarnim glavoboljama. Tenzijske glavobolje se liječe aspirinom ili drugim analgeticima bez recepta. Aspirin, posebno kao komponenta formule acetaminofen/aspirin/ (Excedrin Migraine), smatra se efikasnim tretmanom prve linije za migrenu, a po efikasnosti je uporediv sa niskim dozama sumatriptana. Lijek je najefikasniji za zaustavljanje migrene na njenom početku.
aspirin i groznica
Aspirin ne djeluje samo na bol, već i na groznicu kroz sistem prostaglandina tako što nepovratno inhibira COX. Iako je aspirin široko odobren za upotrebu kod odraslih, mnoga medicinska društva i regulatorne agencije (uključujući Američku akademiju porodičnih terapeuta, Američku akademiju za pedijatriju i FDA) ne preporučuju upotrebu aspirina kao antipiretika kod djece. Aspirin može biti povezan s rizikom od razvoja Reyeovog sindroma, rijetke, ali često fatalne bolesti povezane s upotrebom aspirina ili drugih salicilata kod djece s virusnim ili bakterijska infekcija. Godine 1986, FDA je zahtijevala od proizvođača da na svim etiketama aspirina stave upozorenje o rizicima upotrebe aspirina kod djece i adolescenata.
Aspirin i srčani udari
Prve studije o efektima aspirina na srce i srčane udare sproveo je ranih 1970-ih profesor Peter Slate, emeritus profesor kardiološke medicine na Univerzitetu u Oksfordu, koji je osnovao Društvo za istraživanje aspirina. U nekim slučajevima, aspirin se može koristiti za prevenciju srčanog udara. U nižim dozama, aspirin je efikasan u prevenciji razvoja postojećih kardiovaskularnih bolesti, kao i u smanjenju rizika od razvoja ovih bolesti kod osoba sa istorijom takvih bolesti. Aspirin je manje efikasan za osobe sa nizak rizik srčani udar, na primjer, za ljude koji nikada ranije nisu iskusili takve bolesti. Neke studije preporučuju stalno uzimanje aspirina, dok druge obeshrabruju takvu upotrebu zbog nuspojava, kao što je krvarenje u želucu, koje obično nadmašuju svaku potencijalnu korist lijeka. Kada se aspirin koristi profilaktički, može se uočiti fenomen rezistencije na aspirin, koji se očituje u smanjenju djelotvornosti lijeka, što može dovesti do povećanja rizika od srčanog udara. Neki autori predlažu testiranje rezistencije na aspirin ili druge antitrombotičke lijekove prije početka liječenja. Aspirin je također predložen kao komponenta lijeka za liječenje kardiovaskularnih bolesti.
Postoperativno liječenje
Američka agencija za zdravstvena istraživanja i smjernice za kvalitet preporučuje dugotrajnu upotrebu aspirina nakon perkutane koronarne intervencije kao što je stent koronarne arterije. Aspirin se često kombinuje sa inhibitorima adenozin difosfat receptora kao što su klopidogrel, prasugrel ili tikagrelol kako bi se sprečilo zgrušavanje krvi (dvostruka antitrombocitna terapija). Preporuke za primjenu aspirina u Sjedinjenim Državama i u Europi se neznatno razlikuju u pogledu koliko dugo i za koje indikacije kombinovana terapija nakon operacije. U SAD-u se preporučuje dvostruka antitrombocitna terapija u trajanju od najmanje 12 mjeseci, au Europi 6-12 mjeseci nakon upotrebe stenta koji sadrži lijek. Međutim, preporuke u obje zemlje su konzistentne o neograničenoj upotrebi aspirina nakon završetka antiagregacijske terapije.
Aspirin i prevencija raka
Učinak aspirina na rak, posebno rak debelog crijeva, opširno je proučavan. Brojne meta-analize i recenzije pokazuju da kronična upotreba aspirina smanjuje dugoročni rizik od raka crijeva i smrtnosti. Međutim, nije pronađena veza između doze aspirina, trajanja upotrebe i različitih mjera rizika, uključujući smrtnost, progresiju bolesti i rizik od bolesti. Iako većina dokaza o riziku od aspirina i raka crijeva dolazi iz opservacijskih studija, a ne iz randomiziranih kontroliranih studija, dostupni podaci iz randomiziranih studija sugeriraju da dugotrajna upotreba niskih doza aspirina može biti efikasna u prevenciji nekih vrsta raka crijeva. 2007. godine, američka preventivna služba izdala je politiku o ovom pitanju, dajući ocjenu "D" upotrebi aspirina za prevenciju raka debelog crijeva. Služba takođe obeshrabruje lekare da koriste aspirin u tu svrhu.
Druge upotrebe aspirina
Aspirin se koristi kao terapija prve linije za simptome groznice i bolova u zglobovima kod akutne reumatske groznice. Liječenje često traje jednu do dvije sedmice, a lijek se rijetko propisuje na duže vremenske periode. Nakon što se riješite groznice i bolova, potreba za uzimanjem aspirina nestaje, ali lijek ne smanjuje rizik od srčanih komplikacija i rezidualne reumatske bolesti srca. Naproksen ima istu efikasnost kao aspirin i manje je toksičan, međutim, zbog ograničenih kliničkih podataka, naproksen se preporučuje samo kao druga linija liječenja. Kod djece se aspirin preporučuje samo kod Kawasakijeve bolesti i reumatske groznice, zbog nedostatka kvalitetnih podataka o njegovoj djelotvornosti. U malim dozama, aspirin je umjereno efikasan u prevenciji preeklampsije.
otpornost na aspirin
Kod nekih ljudi aspirin nije tako efikasan na trombocite kao kod drugih. Ovaj efekat se naziva "otpornost na aspirin", ili neosetljivost. U jednoj studiji pokazalo se da su žene otpornije od muškaraca. Studija agregacije koja je uključivala 2930 pacijenata pokazala je da 28% pacijenata razvije rezistenciju na aspirin. Studija na 100 italijanskih pacijenata pokazala je da je, s druge strane, od 31% pacijenata rezistentnih na aspirin samo 5% imalo stvarnu rezistenciju, a ostali su imali neusklađenost (neusklađenost sa uzimanjem lijeka). Druga studija na 400 zdravih dobrovoljaca pokazala je da nijedan od pacijenata nije imao stvarnu rezistenciju, ali su neki imali "pseudorezistentnost, što odražava odloženu ili smanjenu apsorpciju lijeka".
Doziranje aspirina
Tablete aspirina za odrasle proizvode se u standardnim jačinama koje se neznatno razlikuju od zemlje do zemlje, kao što je 300 mg u Velikoj Britaniji i 325 mg u SAD-u. Smanjene doze su takođe povezane sa postojećim standardima, kao što su 75 mg i 81 mg. Tablete od 81 mg konvencionalno se nazivaju "dječja doza", iako se ne preporučuju za upotrebu kod djece. Razlika između tableta od 75 i 81 mg nije od značajnog medicinskog značaja. Zanimljivo je da su u SAD tablete od 325 mg ekvivalentne sa 5 zrna aspirina koji se koristio prije metričkog sistema koji se danas koristi. Općenito, za liječenje groznice ili artritisa, odraslima se savjetuje da uzimaju aspirin 4 puta dnevno. Za liječenje reumatske groznice u prošlosti su se koristile doze blizu maksimalnih. Za prevenciju reumatoidni artritis kod osoba sa poznatom ili sumnjivom koronarnom bolešću, preporučuju se niže doze jednom dnevno. Američka preventivna služba preporučuje upotrebu aspirina za primarna prevencija koronarna bolest srca kod muškaraca u dobi od 45-79 godina i žena u dobi od 55-79 godina, samo ako je potencijalno pozitivne efekte(smanjenje rizika od infarkta miokarda kod muškaraca ili moždanog udara kod žena) nadmašuju potencijalni rizik od ozljede želuca. Studija Women's Health Initiative je pokazala da redovna upotreba niskih doza aspirina (75 ili 81 mg) kod žena smanjuje rizik od smrti od kardiovaskularnih bolesti za 25%, a rizik od smrti od drugih uzroka za 14%. Korištenje niskih doza aspirina također je povezano sa smanjenim rizikom od kardiovaskularnih bolesti, a doze od 75 ili 81 mg/dan mogu optimizirati učinkovitost i sigurnost kod pacijenata koji uzimaju aspirin radi dugotrajne prevencije. Kod djece sa Kawasakijevom bolešću, doza aspirina se zasniva na tjelesnoj težini. Lek se počinje sa četiri puta dnevno u trajanju od najviše četiri nedelje, a zatim, tokom narednih 6-8 nedelja, lek se uzima u manjim dozama jednom dnevno.
Nuspojave aspirina
Kontraindikacije
Aspirin se ne preporučuje osobama koje su alergične na ibuprofen ili naproksen, ili koje imaju intoleranciju na salicilate, ili generaliziranu netoleranciju na NSAIL. Treba biti oprezan kod osoba koje pate od astme ili bronhospazma uzrokovanih NSAIL. Budući da aspirin djeluje na zidove želuca, proizvođači preporučuju pacijentima koji pate od čira na želucu, dijabetesa ili gastritisa da se prije upotrebe aspirina posavjetuju sa svojim liječnikom. Čak i u odsustvu gore navedenih stanja, kombinovana upotreba aspirina ili alkohola povećava rizik od krvarenja u želucu. Bolesnici s hemofilijom ili drugim poremećajima krvarenja ne bi trebali uzimati aspirin ili druge salicilate. Aspirin može uzrokovati hemolitičku anemiju kod osoba s genetskom bolešću nedostatka glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, posebno u visokim dozama i ovisno o težini bolesti. Upotreba aspirina kod denga groznice se ne preporučuje zbog povećanog rizika od krvarenja. Aspirin se također ne preporučuje osobama koje pate od bolesti bubrega, hiperurikemije ili gihta jer aspirin inhibira sposobnost bubrega da izlučuje mokraćnu kiselinu i na taj način može pogoršati ove bolesti. Aspirin se ne preporučuje djeci i adolescentima za liječenje simptoma gripe i prehlade jer takva upotreba može biti povezana s razvojem Reyeovog sindroma.
Gastrointestinalni trakt
Pokazalo se da aspirin povećava rizik od krvarenja u želucu. Iako postoje enterički obložene tablete aspirina koje se prodaju kao "meke za želudac", jedna studija je pokazala da čak ni to nije pomoglo u smanjenju štetnih učinaka aspirina na želudac. Kombinacija aspirina s drugim NSAIL također povećava rizik. Kada se koristi aspirin u kombinaciji s klopidogrelom ili rizik od krvarenja u želucu također se povećava. Aspirinska blokada COX-1 izaziva zaštitni odgovor u obliku povećanja COX-2. Upotreba COX-2 inhibitora i aspirina dovodi do pojačane erozije želučane sluznice. Stoga treba biti oprezan kada se aspirin kombinira sa bilo kojim prirodnim suplementima koji inhibiraju COX-2 kao što su ekstrakti bijelog luka, kurkumin, borovnice, kora bora, ginko, riblje ulje, genistein, kvercetin, resorcinol i drugi. Kako bi smanjili štetno djelovanje aspirina na želudac, pored upotrebe enteričkih obloga, proizvodne kompanije koriste i "pufer" metodu. "Puferske" supstance služe da spreče nakupljanje aspirina na zidovima želuca, ali je efikasnost takvih lekova sporna. Kao "puferi" koriste se gotovo sva sredstva koja se koriste u antacidima. Buferin, na primjer, koristi MgO. Druge formulacije koriste CaCO3. Nedavno je dodat vitamin C kako bi zaštitio želudac prilikom uzimanja aspirina. Kada se uzimaju zajedno, postoji smanjenje broja oštećenja u poređenju sa upotrebom samog aspirina.
Centralno dejstvo aspirina
U eksperimentima na štakorima, pokazalo se da velike doze salicilata, metabolita aspirina, uzrokuju privremeno zujanje u ušima. Ovo se dešava kao rezultat izlaganja arahidonskoj kiselini i kaskadi NMDA receptora.
Aspirin i Reyeov sindrom
Reyeov sindrom, rijedak, ali vrlo opasna bolest, karakterizira akutna encefalopatija i masna jetra, a razvija se kada se aspirin uzima kod djece i adolescenata za smanjenje temperature ili za liječenje drugih simptoma. Od 1981. do 1997. u Sjedinjenim Državama prijavljeno je 1.207 slučajeva Reyeovog sindroma među pacijentima mlađim od 18 godina. U 93% slučajeva pacijenti su se osjećali loše tri sedmice prije razvoja Reyeovog sindroma, a najčešće su se žalili na respiratorne infekcije, vodene boginje ili dijareju. Salicilati su pronađeni u organizmu 81,9% djece. Pošto je dokazana veza između Reyeovog sindroma i upotrebe aspirina i poduzete su sigurnosne mjere (uključujući poziv glavnog medicinskog službenika i promjene na ambalaži), upotreba aspirina od strane djece u SAD-u je naglo opala, što je rezultiralo smanjenjem učestalost Reyeovog sindroma; slična situacija je uočena u Velikoj Britaniji. Američka FDA ne preporučuje uzimanje aspirina ili proizvoda koji sadrže aspirin za djecu mlađu od 12 godina sa simptomima groznice. Regulatorna agencija UK za medicinski materijal i lijekova ne preporučuje uzimanje aspirina djeci mlađoj od 16 godina bez ljekarskog recepta.
Alergijske reakcije na aspirin
Kod nekih ljudi aspirin može izazvati simptome slične alergijama, uključujući crvenilo i oticanje kože i glavobolju. Ova reakcija je uzrokovana netolerancijom na salicilate i nije alergija u pravom smislu te riječi, već nemogućnost metaboliziranja čak i malih količina aspirina, što može brzo dovesti do predoziranja.
Ostale nuspojave aspirina
Aspirin može izazvati angioedem (otok kožnog tkiva) kod nekih ljudi. Jedna studija je pokazala da neki pacijenti razvijaju angioedem 1-6 sati nakon uzimanja aspirina. Međutim, angioedem se razvija samo kada se uzima aspirin u kombinaciji sa drugim NSAIL. Aspirin uzrokuje povećani rizik od cerebralnog mikrokrvarenja, što je prikazano na MRI kao tamne mrlje promjera 5-10 mm ili manje. Ova krvarenja mogu biti prvi znaci ishemijskog ili hemoragijskog moždanog udara, Binswangerove bolesti i Alchajmerove bolesti. Studija na grupi pacijenata koji su uzimali prosječnu dozu aspirina od 270 mg dnevno pokazala je prosječno apsolutno povećanje rizika od hemoragijskog moždanog udara, jednako 12 slučajeva na 10.000 ljudi. Za usporedbu, apsolutno smanjenje rizika od infarkta miokarda iznosilo je 137 slučajeva na 10.000 ljudi, a smanjenje rizika od ishemijskog moždanog udara 39 slučajeva na 10.000 ljudi. U slučaju već postojećeg hemoragičnog moždanog udara, upotreba aspirina povećava rizik od smrtnosti, pri čemu doze od približno 250 mg dnevno uzrokuju smanjenje rizika od smrtnosti unutar tri mjeseca nakon hemoragijskog moždanog udara. Aspirin i drugi NSAIL mogu uzrokovati hiperkalemiju inhibiranjem sinteze prostaglandina; međutim, ovi lijekovi ne izazivaju hiperkalemiju u prisustvu normalne funkcije jetre. Aspirin može povećati postoperativno krvarenje do 10 dana. Jedna studija je pokazala da je 30 od 6499 pacijenata na elektivnoj operaciji zahtijevalo operaciju zbog krvarenja. ponovljene operacije. Difuzno krvarenje uočeno je kod 20 pacijenata, a lokalno kod 10 pacijenata. Kod 19 od 20 pacijenata, difuzno krvarenje je bilo povezano s prijeoperativnom primjenom aspirina samog ili u kombinaciji s drugim NSAIL.
Predoziranje aspirinom
Predoziranje aspirinom može biti akutno ili hronično. Akutno predoziranje je povezano s jednom dozom velike doze aspirina. Kronično predoziranje je povezano s produženim unosom doza iznad preporučene norme. Akutno predoziranje je povezano sa 2% rizika od smrtnosti. Hronično predoziranje je opasnije i češće fatalno (u 25% slučajeva); hronično predoziranje je posebno opasno kod djece. Za trovanje se koriste različiti agensi, uključujući aktivni ugalj, natrijum bikarbonat, intravensku dekstrozu i sol, te dijalizu. Dijagnoza trovanja se postavlja mjerenjem salicilata, aktivnog metabolita aspirina, u plazmi pomoću automatiziranih spektrofotometrijskih metoda. Nivoi salicilata u plazmi su 30-100 mg/L pri uobičajenoj dozi, 50-300 mg/L pri visokim dozama i 700-1400 mg/L pri akutnom predoziranju. Salicilat se također proizvodi od bizmut subsalicilata, metil salicilata i natrijum salicilata.
Interakcije aspirina s drugim lijekovima
Aspirin može stupiti u interakciju s drugim lijekovima. Na primjer, azetazolamid i amonijum hlorid povećavaju štetno dejstvo salicilata, dok alkohol pojačava želudačno krvarenje kada se uzima aspirin. Aspirin može istisnuti neke lijekove s mjesta vezanja proteina, uključujući antidijabetičke lijekove tolbutamil i hlorpropamid, metotreksat, fenitoin, probenecid, valproičnu kiselinu (ometanjem beta-oksidacije, važnog dijela metabolizma valproata) i druge NSAIL. Kortikosteroidi također mogu smanjiti koncentraciju aspirina. Ibuprofen može smanjiti antitrombocitni učinak aspirina, koji se koristi za zaštitu srca i sprječavanje moždanog udara. Aspirin može smanjiti farmakološku aktivnost spironolaktona. Aspirin se takmiči s pinicilinom G za bubrežnu tubularnu sekreciju. Aspirin takođe može inhibirati apsorpciju vitamina C.
Hemijske karakteristike aspirina
Aspirin se brzo cijepa u otopinama amonijum acetata ili acetata, karbonata, citrata ili hidroksida alkalnih metala. Stabilan je u suvom obliku, ali podleže značajnoj hidrolizi u kontaktu sa acetilnom ili salicilnom kiselinom. U reakciji s alkalijom, hidroliza se događa brzo, a čiste otopine koje se formiraju mogu se u potpunosti sastojati od acetata ili salicilata.
Fizičke karakteristike aspirina
Aspirin, acetil derivat salicilne kiseline, je bijelo, kristalno, slabo kiselo jedinjenje sa tačkom topljenja od 136 °C (277 °F) i tačkom ključanja od 140 °C (284 °F). Konstanta kiselinske disocijacije supstance (pKa) je 25 °C (77 °F).
Sinteza aspirina
Sinteza aspirina je klasifikovana kao reakcija esterifikacije. Salicilna kiselina se tretira acetil anhidridom, derivatom kiseline, što uzrokuje hemijsku reakciju koja pretvara hidroksi grupu salicilne kiseline u estarsku grupu (R-OH → R-OCOCH3). Kao rezultat, nastaju aspirin i acetilna kiselina, koja se smatra nusproizvodom ove reakcije. Male količine sumporne kiseline (a ponekad i fosforne kiseline) se obično koriste kao katalizatori.
Mehanizam djelovanja aspirina
Otkriće mehanizma djelovanja aspirina
Godine 1971. britanski farmakolog John Robert Vane, koji je kasnije primljen na Royal College of Surgery London, pokazao je da aspirin inhibira proizvodnju prostaglandina i tromboksana. Za ovo otkriće, naučnik je 1982. godine, zajedno sa Sune Bergstrom i Bengtom Samuelsonom, dobio Nobelovu nagradu za medicinu. Godine 1984. dobio je titulu viteza prvostupnika.
Supresija prostaglandina i tromboksana
Sposobnost aspirina da inhibira proizvodnju prostaglandina i tromboksana je posljedica njegove ireverzibilne inaktivacije enzima ciklooksigenaze (COX; službeni naziv, prostaglandin endoperoksid sintaza) povezanog sa sintezom prostaglandina i tromboksana. Aspirin djeluje kao acetilacijski agens kovalentnim vezivanjem acetilne grupe na ostatak na aktivnom mjestu enzima COX. Ovo je glavna razlika između aspirina i drugih NSAIL (kao što su diklofenak i ibuprofen), koji su reverzibilni inhibitori. Aspirin u malim dozama nepovratno blokira stvaranje tromboksana A2 u trombocitima, imajući inhibitorni efekat na agregaciju trombocita tokom njihovog životnog ciklusa (8-9 dana). Zbog ovog antitrombotičkog djelovanja, aspirin se koristi za smanjenje rizika od srčanog udara. Aspirin u dozi od 40 mg dnevno može inhibirati veliki postotak maksimalnog oslobađanja tromboksana A2, sa malim efektom na sintezu prostaglandina I2; međutim, visoke doze aspirina mogu pojačati inhibiciju. Prostaglandini, lokalni hormoni koji se proizvode u tijelu, imaju različite efekte, uključujući prijenos signala boli u mozak, modulaciju hipotalamusa termostata i upalu. Tromboksani su odgovorni za agregaciju trombocita, koji stvaraju krvne ugruške. Glavni uzrok srčanog udara je zgrušavanje krvi, a niske doze aspirina su prepoznate kao efikasna preventivna mjera. akutni infarkt miokard. Neželjena nuspojava antitrombotičkog djelovanja aspirina je da može uzrokovati pretjerano krvarenje.
Inhibicija COX-1 i COX-2
Postoje najmanje dvije vrste ciklooksigenaze: COX-1 i COX-2. Aspirin nepovratno inhibira COX-1 i modifikuje enzimsku aktivnost COX-2. COX-2 normalno proizvodi prostanoide, od kojih je većina proinflamatorna. PTGS2 modificiran aspirinom proizvodi lipoksine, od kojih je većina protuupalna. Nova generacija NSAIL, COX-2 inhibitora, razvijena je da inhibira sam PTGS2 i smanji rizik od gastrointestinalnih nuspojava. Međutim, novije generacije inhibitori COX-2 kao što je rofekoksib (Vioxx) su nedavno povučeni s tržišta nakon dokaza da PTGS2 inhibitori povećavaju rizik od srčanog udara. Endotelne ćelije eksprimiraju PTGS2 i, selektivnom inhibicijom PTGS2, smanjuju proizvodnju prostaglandina (naime PGI2; prostaciklin), u zavisnosti od nivoa tromboksana. Tako se smanjuje zaštitni antikoagulantni učinak PGI2 i povećava rizik od krvnih ugrušaka i srčanog udara. Pošto trombociti nemaju DNK, ne mogu sintetizirati novi PTGS. Aspirin nepovratno inhibira enzim, što je njegova najvažnija razlika od reverzibilnih inhibitora.
Dodatni mehanizmi djelovanja aspirina
Aspirin ima najmanje tri dodatna mehanizma djelovanja. Blokira oksidativnu fosforilaciju u hrskavičnim (i bubrežnim) mitohondrijama difuzijom iz područja unutrašnje membrane kao nosilac protona natrag u mitohondrijski prostor gdje se ponovo ionizira kako bi oslobodio protone. Ukratko, aspirin puferuje i prenosi protone. Kada se uzima u velikim dozama, aspirin može izazvati groznicu zbog termalnog skoka iz lanca transporta elektrona. Osim toga, aspirin potiče stvaranje NO-radikala u tijelu, što je, kako je pokazano u eksperimentima na miševima, nezavisan mehanizam za smanjenje upale. Aspirin smanjuje adheziju leukocita, što je važan imunološki odbrambeni mehanizam protiv infekcija; međutim, ovi podaci ne daju uvjerljive dokaze o djelotvornosti aspirina protiv infekcija. Noviji podaci također pokazuju da salicilna kiselina i njeni derivati moduliraju signalizaciju kroz NF-κB. NF-κB, kompleks faktora transkripcije, igra važnu ulogu u mnogim biološkim procesima, uključujući upalu. U tijelu se aspirin brzo razgrađuje u salicilnu kiselinu, koja sama po sebi ima protuupalno, antitemperaturno i analgetsko djelovanje. 2012. godine pokazalo se da salicilna kiselina aktivira protein kinazu aktiviranu AMP, što može biti moguće objašnjenje za neke od efekata salicilne kiseline i aspirina. Acetil u molekulu aspirina također ima poseban uticaj na tijelu. Acetilacija ćelijskih proteina je važan fenomen koji utiče na regulaciju funkcije proteina na posttranslacionom nivou. Nedavne studije pokazuju da aspirin može acetilirati više od COX izoenzima. Ove reakcije acetilacije mogu objasniti mnoge od dosad neobjašnjivih efekata aspirina.
Hipotalamus-hipofizno-nadbubrežna aktivnost
Aspirin, kao i drugi lijekovi koji utiču na sintezu prostaglandina, snažno djeluje na hipofizu, a indirektno djeluje na nekoliko hormona i fiziološke funkcije. Pokazalo se da aspirin direktno utiče na hormon rasta, prolaktin i hormon koji stimuliše štitnjaču (sa relativnim efektima na T3 i T4). Aspirin smanjuje učinak vazopresina i pojačava djelovanje naloksona lučenjem adrenokortikotropnog hormona i kortizola u osovini hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda, što nastaje interakcijom sa endogenim prostaglandinima.
Farmakokinetika aspirina
Salicilna kiselina je slaba kiselina i vrlo mali dio se ionizira u želucu nakon toga oralna primjena. Acetilsalicilna kiselina je slabo rastvorljiva u kiseloj sredini želuca, zbog čega njena apsorpcija može biti odložena za 8-24 sata kada se uzima u visokim dozama. Povećana pH vrijednost i velika pokrivenost tanko crijevo doprinosi brzoj apsorpciji aspirina u ovom području, što zauzvrat doprinosi većem rastvaranju salicilata. Međutim, u slučaju predoziranja, aspirin se otapa mnogo sporije, a njegove koncentracije u plazmi mogu porasti unutar 24 sata nakon uzimanja. Oko 50-80% salicilata u krvi je vezano za proteine, dok ostatak ostaje u aktivnom jonizovanom obliku; vezivanje za proteine zavisi od koncentracije. Zasićenje veznih mjesta dovodi do povećanja količine slobodnog salicilata i povećanja toksičnosti. Volumen distribucije je 0,1–0,2 l/kg. Acidoza povećava volumen distribucije zbog povećane ćelijske penetracije salicilata. 80% terapijska doza salicilna kiselina se metabolizira u jetri. Pri vezivanju nastaje salicilurska kiselina, a sa glukuronskom kiselinom nastaju salicilna kiselina i fenolni glukuronid. Ovi metabolički putevi imaju samo ograničene mogućnosti. Mala količina salicilne kiseline se također hidrolizira u gentizinsku kiselinu. Prilikom uzimanja velikih doza salicilata, kinetika se pomjera s prvog na nulti red, kako su metabolički putevi zasićeni i povećava se važnost izlučivanja putem bubrega. Salicilati se izlučuju iz organizma uz pomoć bubrega u obliku salicilurične kiseline (75%), slobodne salicilne kiseline (10%), salicilnog fenola (10%) i acilglukuronida (5%), gentizinske kiseline (< 1%) и 2,3-дигидроксибензойной кислоты. При приеме небольших доз (меньше 250 мг у взрослых), все пути проходят кинетику первого порядка, при этом период полувыведения составляет от 2.0 до 4.5 часов. При приеме больших доз салицилата (больше 4 г), период полураспада увеличивается (15–30 часов), поскольку биотрансформация включает в себя образование салицилуровой кислоты и насыщение салицил фенольного глюкоронида. При увеличении pH мочи с 5 до 8 наблюдается увеличение почечного клиренса в 10-20 раз.
Istorija otkrića aspirina
Biljni ekstrakti, uključujući koru vrbe i livadu (spirea), čiji je aktivni sastojak salicilna kiselina, koriste se od davnina za ublažavanje glavobolje, bolova i groznice. Otac moderne medicine, Hipokrat (460-377 pne) opisao je upotrebu kore vrbe i praha od listova za ublažavanje takvih simptoma. Francuski hemičar Charles Frederic Gerhard prvi je napravio acetilsalicilnu kiselinu 1853. godine. Radeći na sintezi i svojstvima različitih anhidrida kiselina, miješao je acetil hlorid sa natrijumove soli salicilna kiselina (natrijum salicilat). Uslijedila je snažna reakcija, a rezultirajuća legura je modificirana. Gerhard je ovo jedinjenje nazvao "salicilni acetil anhidrid" (wasserfreie Salicylsäure-Essigsäure). 6 godina kasnije, 1859., von Hilm je dobio analitički čistu acetilsalicilnu kiselinu (koju je nazvao acetylierte Salicylsäure, acetilirana salicilna kiselina) reakcijom salicilne kiseline i acetil hlorida. Godine 1869. Schroeder, Prinzorn i Kraut ponovili su eksperimente Gerharda i von Gilma i izvijestili da obje reakcije dovode do sinteze iste supstance - acetilsalicilne kiseline. Oni su prvi opisali ispravnu strukturu materije (u kojoj je acetilna grupa vezana za fenolni kiseonik). Godine 1897., hemičari u Bayeru AG proizveli su sintetički modificiranu verziju salicina ekstrahiranu iz biljke. Filipendula ulmaria(livadska), koja izaziva manje iritacije želuca od čiste salicilne kiseline. Još uvijek nije jasno ko je bio glavni hemičar koji je osmislio ovaj projekat. Bayer je izvijestio da je posao izveo Felix Hoffmann, ali je jevrejski hemičar Artur Eichengrun kasnije izjavio da je on bio glavni programer i da su zapisi o njegovom doprinosu uništeni tokom nacističkog režima. Novi lijek, formalno acetilsalicilna kiselina, Bayer AG je nazvao "Aspirin", prema starom botaničkom nazivu za biljku koju sadrži (livadarka), Spiraea ulmaria. Riječ "aspirin" je izvedena od riječi "acetil" i "Spirsäure", stare njemačke riječi za salicilnu kiselinu, koja dolazi od latinske "Spiraea ulmaria". Do 1899. Bayer je već prodavao aspirin širom svijeta. Popularnost aspirina porasla je u prvoj polovini 20. veka zbog njegove navodne efikasnosti u lečenju epidemije španskog gripa 1918. Nedavne studije, međutim, pokazuju da je broj umrlih od gripe 1918. djelomično uzrokovan aspirinom, međutim ova tvrdnja je kontroverzna i nije široko prihvaćena u akademskim krugovima. Popularnost aspirina dovela je do žestoke konkurencije i razdvajanja brendova aspirina, posebno nakon što je američki patent Bayer istekao 1917. godine. Nakon uvođenja (acetaminofena) 1956. i ibuprofena 1969. popularnost aspirina je donekle opala. Tokom 1960-ih i 1970-ih, John Wayne i njegov tim otkrili su osnovne mehanizme djelovanja aspirina, te klinička ispitivanja i druge studije provedene između 1960-ih i 1980-ih. pokazalo da je aspirin efikasan lijek protiv zgrušavanja. U posljednjim decenijama 20. vijeka, prodaja aspirina je ponovo porasla i ostala je na prilično visokom nivou do danas.
Robna marka za aspirin
Kao dio Versajskog sporazuma iz 1919. nakon reparacija nakon njemačkog poraza u Prvom svjetskom ratu, aspirin (kao i heroin) izgubio je status registrovane robne marke u Francuskoj, Rusiji, Ujedinjenom Kraljevstvu i Sjedinjenim Državama, gdje je postao generički. Do danas se aspirin smatra generičkim u Australiji, Francuskoj, Indiji, Irskoj, Novom Zelandu, Pakistanu, Jamajci, Kolumbiji, Filipinima, Južnoj Africi, Ujedinjenom Kraljevstvu i Sjedinjenim Državama. Aspirin, sa velikim "A", ostaje registrovani zaštitni znak Bayera u Njemačkoj, Kanadi, Meksiku i više od 80 drugih zemalja u kojima je zaštitni znak u vlasništvu Bayera.
Upotreba aspirina u veterinarskoj medicini
Aspirin se povremeno koristi za ublažavanje bolova ili kao antikoagulant u veterinarskoj medicini, prvenstveno kod pasa, a povremeno i kod konja, iako se trenutno koriste noviji lijekovi s manje nuspojava. Psi i konji pokazuju gastrointestinalne nuspojave aspirina povezane sa salicilatima, ali se aspirin često koristi za liječenje artritisa kod starijih pasa. Aspirin se pokazao efikasnim kod laminitisa (upale kopita) kod konja, ali se više ne koristi u tu svrhu. Aspirin treba koristiti kod životinja samo pod strogim medicinskim nadzorom; posebno, mačkama nedostaju glukuronidni konjugati koji pospješuju izlučivanje aspirina, zbog čega čak i male doze lijeka mogu biti potencijalno toksične za njih.
,