Класификация на мускулните релаксанти. Невромускулна блокада
Мускулните релаксанти (субстанции, подобни на кураре) са лекарства, които причиняват селективна, временна релаксация на напречно набраздените мускули. Кураре е смъртоносна отрова, която има паралитичен ефект върху скелетните мускули, включително тези, които осигуряват дишането. Смъртта идва от асфиксия. Действието на кураре е известно отдавна на южноамериканските индианци, които са го използвали за направата на отровни стрели. Първите изследвания върху механизма на действие на кураре принадлежат на K. Bernard (1851) и E. P. Pelikan (1857). В клиничната практика използването на това вещество става възможно след изолирането на чистия алкалоид тубакурарин хлорид от кураре от Кинг през 1935 г.
Механизмът на действие на мускулните релаксанти се основава на блокирането на предаването на импулси от нерва към мускула. В зависимост от механизма на действие всички мускулни релаксанти се разделят на деполяризиращи и антидеполяризиращи.
За да се разбере действието на мускулните релаксанти, е необходимо накратко да се припомни механизмът на възникване на мускулна контракция. Според модерни възгледи, предаването на импулс от нерв към мускул става химически. Нервното окончание освобождава ацетилхолин, който чрез действието си предизвиква мускулна контракция. В покой мионевралните връзки са в състояние на поляризация. Калиевите йони са локализирани от вътрешната страна на терминалната нервно-мускулна пластика, а натриевите йони от външната. Под въздействието на ацетилхолина настъпва деполяризация в резултат на движението на натриеви и калиеви йони. В резултат на това мускулът се свива. След разрушаването на ацетилхолина настъпва реполяризация. Настъпва релаксация.
са конкуренти на ацетилхолина. Те блокират крайните невромускулни рецептори и ацетилхолинът не може да осъществи своето действие, поради което деполяризацията е невъзможна и мускулите остават отпуснати.
Деполяризиращи мускулни релаксантидействайте малко по-различно. Те действат по същия начин като ацетилхолина, причинявайки деполяризация, но тя е по-продължителна и по-устойчива, така че не настъпва реполяризация.
В допълнение към разделянето на антидеполяризиращи и деполяризиращи, има краткодействащи и дългодействащи мускулни релаксанти. Антидеполяризиращите мускулни релаксанти са с продължително действие, а деполяризиращите - с кратко действие.
Антидеполяризиращи мускулни релаксанти. Тази група включва тубокурарин, диплацин, павулон, диаксониум. Лекарствата се прилагат интравенозно. Действието настъпва след 2-3 минути и продължава от 30 до 50 минути. Усложнение при употребата на дългодействащи мускулни релаксанти е рекураризацията. Проявява се в това, че няколко часа след възстановяването на спонтанното дишане внезапно спира. Рекураризацията може да се наблюдава в рамките на 24 часа от момента на прилагане на лекарството. Prozerin е антагонист на антидеполяризиращите мускулни релаксанти.Използва се за елиминиране на действието на дългодействащи мускулни релаксанти, в края на операцията (декурарезация).
Деполяризиращи мускулни релаксанти. Те включват сукцинилхалин (дитилин, листенон, миорелаксин). Прилагат се интравенозно. Ефектът настъпва след 20-30 секунди и продължава 3-5 минути. Усложнения. Възможно е продължително спиране на дишането. Това усложнение възниква при липса на псевдохолинестераза в организма, която разрушава мускулния релаксант. Второто усложнение е двоен блок. Проявява се и като продължително спиране на дишането. Усложнението се дължи на факта, че при многократни инжекции на деполяризиращ мускулен релаксант се появяват признаци на антидеполяризиращ блок.
Използването на мускулни релаксанти.
Използването на мускулни релаксанти позволява да се изостави дълбоката анестезия, тъй като релаксацията в този случай не се постига чрез действието на анестетик. Ето защо мускулните релаксанти се използват за големи коремни операциикогато е необходима добра релаксация или изкуствена вентилациябели дробове. ОТ терапевтична целте могат да се използват за облекчаване на конвулсии, мускулен хипертонус.
Клиничната употреба на лекарства за невромускулна блокада е описана за първи път през 1942 г.
Има два различни вида лекарства: деполяризиращи и недеполяризиращи.
Деполяризиращи мускулни релаксанти
От деполяризиращите миорелаксанти широко се използва суксаметоний. Веднъж попаднал в тялото, той се фиксира върху постсинаптичната мембрана на нервно-мускулната връзка, причинявайки нейната деполяризация, която се проявява чрез мускулна контракция (фасцикулация). Докато суксаметонийът е прикрепен към мембраната, свиването е последвано от мускулна релаксация. Разграждането на суксаметоний се извършва от плазмената псевдохолинестераза. Основното предимство на суксаметония е неговата бърза хидролиза (ti/2=2,6 min). Това осигурява бързо възстановяване на мускулния тонус при повечето пациенти.
проблеми
1. Нежелани ефекти:
А) анафилактоидни реакции
B) хиперкалиемия - с въвеждането на суксаметоний, нивото на калий в кръвния серум обикновено се повишава с 0,5-1 mmol / l; това е особено изразено при пациенти с изгаряния, остра денервация при гръбначно увреждане, при пациенти с пареза и хемиплегия, както и при пациенти с обширна травма, уремия, множествена склероза, остра инфекциозна полиневропатия (синдром на Guillain-Barré);
В) миалгия - честотата й, според наличните данни, варира; въпреки това, миалгията може да бъде избегната чрез използване на прекураризация с недеполяризиращи лекарства;
D) повишаването на вътреочното налягане може да доведе до изтичане на стъкловидно тялос нараняване на очите;
Д) повишено налягане в стомаха - спазъм на кардиоезофагеалния сфинктер (повишено бариерно налягане) допринася за появата му;
д) сърдечни аритмии (предимно брадикардия);
ж) хиперсаливация;
з) злокачествена хипертермия;
и) тризъм на дъвкателните мускули;
й) усилване мускулна трескас миотония.
2. различна продължителност на действие
а. Наличието на генетично атипична псевдохолинестераза (1:3000) може да допринесе за продължителна сънна апнея. Придобито състояние на намалена активност на плазмената холинестераза се свързва с чернодробно заболяване, както и с късна бременност и ранен следродилен период.
b. При използване на големи дози може да възникне двоен блок (фаза II на нервно-мускулния блок).
в. Инхибиране на плазмената холинестераза от лекарства като метоклопрамид, капки за очис пилокарпин, органофосфорни съединения, неостигмин, пиридостигмин, такрин, циклофосфамид, хлорамбуцил и фенелзин, увеличава продължителността на действие на суксаметония.
г. След предварителна обработканедеполяризиращите мускулни релаксанти намаляват интензивността и продължителността на невромускулния блок, причинен от суксаметоний.
д. Новородените имат намалена чувствителност към суксаметоний (това се дължи на съотношението на телесното тегло към телесната повърхност).
Първата фаза на блока се характеризира с постоянен отговор на единичен конвулсивен стимул и тетанична стимулация, както и липса на посттетанично напрежение и отговор на четирибитова стимулация; нервно-мускулният блок може да се потенцира от антихолинестеразни лекарства.
Втората фаза е следствие от продължително действие или повторно използванемускулни релаксанти; характеризира се с изчезване на отговора на тетанична или четири-битова стимулация (T4 / T1< 0, 5) и появлением посттетанического сокращения. Развитие второй фазы блока при анестезии фторотаном более вероятно, чем при использовании комбинации опиоидов с закисью азота. Восстановление нейромышечной проводимости Устранение нейромышечного блока зависит от плазменной холинэстеразы. У пациентов с атипичной холинэстеразой наблюдается пролонгирование нейромышечного блока, и после операции они требуют перевода в ОИТ для седатации и продолжения ИВЛ до полного исчезновения нейромышечного блока. Вторая фаза блока может возникнуть при использовании даже 2-5 мг/кг суксаметония. Терапия подобных состояний включает переливание дарена кръв, употребата на пречистена човешка холинестераза или употребата на антихолинестеразни лекарства (2,5 mg неостигмин или 5 mg едрофоний) след предварително приложение на атропин. Не трябва да започвате такава терапия твърде рано, тъй като това е изразено инхибиране на плазмената холинестераза; T1 (единична стимулация) може да остане доста под нормата, докато PM/T1 може да се възстанови. Използването на прясно замразена плазма може да ускори елиминирането на първата и втората фаза на невромускулния блок, но това е свързано с възможни усложнения на трансфузията и не е достатъчно ефективно. по най-добрия начине продължаване на механичната вентилация до пълното спонтанно възстановяване на нервно-мускулното предаване. Всички пациенти с атипична реакция към суксаметоний се изследват за инхибиране на плазмената холинестераза. Тестът използва дибукаин (анормалната холинестераза е най-малко засегната). Има три групи: хомозиготни (нормални гени - дибукаиново число - DN > 70), хетерозиготни (един нормален и един анормален ген DN 40-60) и хомозиготни с два патологични гена (DN< 30). С помощью подобного теста, но с использованием фтора вместо дибукаина, обнаруживается резистентный к фтору фермент. Таким образом, определяются гены, ответственные за нормальный фермент, фермент, резистентный к дибукаину, и фермент, резистентный к фтору, а также молчащие гены (гомозиготные, не имеющие плазменной холинэстеразы). Эти четыре гена могут моделировать десять генотипов. Состояние больных с атипичной реакцией на суксаметоний следует обсудить на совете; им должны быть предложены сигнальные браслеты. Родственникам таких пациентов также предлагается описанное выше тестирование.
Недеполяризиращи мускулни релаксанти
Тези лекарства заемат рецепторни места без деполяризация на постсинаптичната мембрана и следователно не причиняват фасцикулации, фибрилации и освобождаване на калий. Между тях и ацетилхолина има конкуренция за комуникация с рецепторите. Клиничният избор на мускулен релаксант се извършва въз основа на определяне на необходимата продължителност на невромускулната блокада, като се вземат предвид съществуващите странични ефекти.
проблеми
1. Странични ефекти:
А) освобождаване на хистамин;
Б) влияние върху сърдечно-съдовата система;
нежелан странични ефекти- хипотония (кураре, алкурониум, атракуриум, мивакуриум, доксакуриум), хипертония (панкурониум), тахикардия (панкурониум, галамин), брадикардия (векуроний, атракуриум);
В) дишане - поради освобождаването на хистамин може да се развие бронхоспазъм;
Г) преминаване през плацентарната бариера (галамин).
2. Променливост на продължителността на действие. а) пациентите с миастения са много чувствителни към недеполяризиращи мускулни релаксанти;
Б) удължаване на нервно-мускулната блокада може да се наблюдава и при пациенти с миастеничен синдром, миопатия, полиомиелит, бъбречна недостатъчност или чернодробна дистрофия, както и в напреднала възраст;
В) нервно-мускулният блок може да се потенцира поради хипотермия, хипокалиемия, респираторна ацидоза, хипермагнезиемия и хипокалцемия;
D) се наблюдава намаляване на силата и продължителността на действие при употребата на неостигмин, едрофоний, азатиоприн и теофилин;
Д) невромускулният блок се удължава с използването на инхалационни анестетици и локални анестетици (новокаин, лидокаин), аминогликозиди и антибиотици (този блок се елиминира с калций), тетрациклини (елиминират се с калций, неостигмин), полимиксини и колистин (те намаляват производство на ацетилхолин, което е придружено от повишена чувствителност към мускулни релаксанти), ганглийни блокери, антиаритмични лекарства(новокаинамид, хинидин, лидокаин, пропранолол, фенитоин) и дантролен.
Атракуриумът, поради особеностите на метаболизма, се разрушава чрез елиминиране на Хофман и хидролиза на етера. Не се натрупва при бъбречна недостатъчност, но неговият основен метаболит лауданозин е способен да възбужда централната нервна система и да потиска сърдечно-съдовата система. В експеримент върху зайци беше показано, че лауданозинът е способен да предизвика конвулсивна активност. Ефектът му върху човешкото тяло все още не е установен.
Мониторинг на невромускулния блок
Появата на невромускулна блокада се характеризира с намаляване на конвулсивната реакция, изчезване на реакцията към тетанична, четирибитова и посттетанична стимулация. Различните мускулни групи имат различна чувствителност към невромускулна блокада; например, интензитетът на блока в мускулите на диафрагмата е по-малък, отколкото в мускула, който привежда палеца, но блокът в тях настъпва по-бързо. Посттетаничният запис е полезен за наблюдение на дълбока невромускулна блокада. Определя се броят на посттетаничните конвулсивни отговори на тетанична стимулация при 50 Hz за 5 s. Ако броят им е 6, тогава първият отговор на четирибитова стимулация ще се появи след по-малко от 10 минути, а ако 2 - след 15 минути или повече.
Възстановяване на нервно-мускулното предаване
Механизмът на действие на антихолинестеразните лекарства и времето за възстановяване на нервно-мускулното предаване сега са обект на спорове. Продължителността на действие на едрофониум, неостигмин и пиридостигмин е почти еднаква, но ефектът се проявява по-бързо при използване на едрофониум. Neostigmine в доза от 0,05 mg/kg остава лекарството на избор за възстановяване на нервно-мускулното предаване. Характеристиките на такова възстановяване с помощта на едрофоний (0,5 mg / kg) и неостигмин зависят от използваните преди това мускулни релаксанти. Що се отнася до атракуриума, едрофониумът възстановява нервно-мускулното предаване толкова бързо, колкото неостигмин, но по-малко надеждно. С нео-стигмин е по-добре да се използват лекарства, които имат антимускаринов ефект, а с едрофониум - атропин.
Съотношението T4/T1, равно на 0,7 или повече, показва възстановяване на способността на пациента да моделира адекватно респираторния обем, жизнения капацитет и инспираторното налягане на най-малко 20-25 cm воден ъгъл. Подобни резултати са получени с продължителен отговор на тетанична стимулация при 50 Hz. Способността на пациента да държи главата повдигната, да изплези езика си и да отвори широко очи за 5 s остава полезен допълнителен индикатор за адекватно възстановяване на нервно-мускулното предаване. Наличието на посттетаничен отговор показва остатъчен блок.
Релаксацията на скелетните мускули може да бъде предизвикана от регионална анестезия, високи дози инхалаторни анестетици и невромускулни блокиращи лекарства (общото им име е мускулни релаксанти).През 1942 г. Харолд Грифит публикува резултатите от използването на пречистен екстракт от кураре (отрова, използвана от южноамериканските индианци върху върхове на стрели) за анестезия. Мускулните релаксанти бързо се превърнаха в неразделна част от лекарствения арсенал на анестезиолога. Както отбеляза Грифит, мускулните релаксанти причиняват релаксация на скелетната мускулатура, а не анестезия. С други думи, мускулните релаксанти не водят до загуба на съзнание, амнезия и аналгезия.Тази глава описва принципите на нервно-мускулното предаване и представя механизмите на действие, структурата, пътищата на елиминиране, дозите и страничните ефекти на някои мускулни релаксанти.
^ нервно-мускулно предаване
Мястото, където двигателен неврон влиза в контакт с мускулна клетка, се нарича нервно-мускулен синапс(фиг. 9-1). Клетъчни мембранидвигателният неврон и мускулната клетка са разделени от тясна междина (20 nm) - синаптична цепнатина.Когато потенциалът на действие деполяризира края на двигателния неврон, калциевите йони навлизат в цитоплазмата на нерва отвън, което причинява сливане синаптични везикули с пресинаптична крайна мембранаи освобождаването на съдържащия се в тях ацетилхолин в синаптичната цепнатина.
Ориз. 9-1.нервно-мускулна връзка
Молекулите на ацетилхолин дифундират през синаптичната цепнатина и взаимодействат с никотин-чувствителни холинергични рецептори(n-холинергични рецептори) на специализирана част от мембраната на мускулната клетка - крайна плоча на скелетния мускул.
Всеки холинергичен рецептор се състои от пет протеинови субединици, две от които (α-субединици) са еднакви и са в състояние да свързват ацетилхолинови молекули (една α-субединица - едно място на свързване). Ако и двете места на свързване са заети от две молекули на ацетилхолин, тогава конформацията на субединиците се променя, което води до краткотрайно (за 1 ms) отваряне на йонния канал, преминаващ през дебелината на рецептора (фиг. 9-2) .
През отворения канал започват да текат катиони (натрий и калций - отвън в клетката, калий - от клетката навън), което причинява появата потенциал на крайната плоча. Съдържанието на един синаптичен везикул - квант ацетилхолин - причинява потенциал на миниатюрна крайна плоча(1 квант - 10 000 молекули ацетилхолин). Ако достатъчно рецептори са заети от ацетилхолин, тогава общият потенциал на крайната пластина става достатъчно мощен, за да деполяризира постсинаптичната мембрана около синапса. Натриевите канали в тази част на мембраната на мускулната клетка се отварят под въздействието на потенциална разлика (за разлика от каналите в рецепторите на крайните пластини, които се отварят при взаимодействие с ацетилхолин). възникващи потенциал за действиесе разпространява по мембраната на мускулната клетка и Т-тубулната система, което предизвиква отваряне на натриеви канали и освобождаване на калциеви йони от цистерните на саркоплазмения ретикулум. Освободеният калций медиира взаимодействието на контрактилните протеини актин и миозин, което води до свиване на мускулните влакна. Количеството освободен ацетилхолин обикновено далеч надвишава минимума, необходим за развитието на потенциал за действие. Някои заболявания нарушават процеса на нервно-мускулно предаване: при миастеничен синдром на Eaton-Lambert се освобождават недостатъчни количества ацетилхолин, при миастения гравис (миастения земно притегляне) намален брой холинергични рецептори.
Субстрат-специфичен ензим ацетилхолинестеразабързо хидролизира ацетилхолина до оцетна киселина и холин. Молекулите на този ензим (наричан още специфиченили вярно, холинестераза)фиксирани в крайната плоча в непосредствена близост до холинергичните рецептори. В крайна сметка йонните канали се затварят, което води до реполяризация на крайната плоча. Когато разпространението на акционния потенциал спре, йонните канали в мембраната на мускулните влакна също се затварят. Калцият се връща обратно в саркоплазмения ретикулум и мускулните влакна се отпускат.
Ориз. 9-2. Свързването на ацетилхолин с рецептора на крайната пластина на скелетните мускули отваря канала и индуцира йонен ток
^ Деполяризиращ и недеполяризиращ блок
Мускулните релаксанти се разделят на два класа: деполяризиращи и недеполяризиращи (Таблица 9-1). Това подразделение отразява разликите в механизма на действие, в отговор на стимулация на периферните нерви и в последващото възстановяване на нервно-мускулната проводимост.
^ Механизъм на действие
Деполяризиращи мускулни релаксантиструктура, наподобяваща ацетилхолин, взаимодействат с n-холинергичните рецептори и предизвикват акционния потенциал на мускулната клетка. Въпреки това, за разлика от ацетилхолин, деполяризиращи мускулни релаксанти не е хидролизиранацетилхолинестераза, като концентрацията им в синаптичната цепнатина не намалява дълго време, което причинява продължителна деполяризация на крайната ламина.
Продължителната деполяризация на крайната пластина води до мускулна релаксация. Мускулната релаксация се случва, както следва: както беше споменато по-рано, мощен потенциал на крайната плоча е в състояние да деполяризира постсинаптичната мембрана около синапса. Последващото отваряне на натриевите канали обаче е краткотрайно. След първоначално възбуждане и отваряне каналите се затварят. Освен това натриевите канали не могат да се отворят отново, докато не настъпи крайна ламинарна реполяризация. На свой ред, реполяризацията на крайната пластина е невъзможна, докато деполяризиращият мускулен релаксант е свързан с холинергичните рецептори. Тъй като каналите в мембраната около синапса са затворени, потенциалът за действие изсъхва и мембраната на мускулната клетка се реполяризира, което причинява мускулна релаксация. Тази блокада на нервно-мускулната проводимост се нарича I фаза на деполяризиращия блок.
^ ТАБЛИЦА 9-1. Деполяризиращо и
| Деполяризиращи мускулни релаксанти | Недеполяризиращи мускулни релаксанти |
| кратко действие | Дълго действие |
| Сукцинилхолин | тубокурарин |
| Декаметоний | Метокурин |
| Доксакуриум |
|
| Панкуроний |
|
| Пипекуроний |
|
| Галамин |
|
| средна продължителност |
|
| Атракуриум |
|
| векуроний |
|
| Рокуроний |
|
| кратко действие |
|
| Мивакуриум |
Недеполяризиращите мускулни релаксанти също се свързват с холинергичните рецептори, но това не води до конформационни промени, които да доведат до отваряне на канала. Тъй като в този случай ацетилхолинът не взаимодейства с рецепторите, потенциалът на крайната плоча не възниква.
^ И така, деполяризиращите мускулни релаксанти действат като агонисти на холинергичните рецептори, а недеполяризиращите - като конкурентни антагонисти. Тази основна разлика в механизма на действие обяснява разликата в ефекта на лекарствата върху организма при някои заболявания. Например, хроничното намаляване на освобождаването на ацетилхолин (с травматична мускулна денервация) стимулира компенсаторно увеличаване на холинергичните рецептори на крайните пластини на скелетните мускули. Това потенцира действието на деполяризиращите мускулни релаксанти (повишаваща регулация - повече рецептори се деполяризират), но отслабва ефекта на недеполяризиращите мускулни релаксанти (трябва да се блокират повече рецептори). Намаляването на броя на холинергичните рецептори (например понижена регулация при миастения гравис), напротив, отслабва ефекта на деполяризиращите мускулни релаксанти и потенцира ефекта на недеполяризиращите.
^ Отговор на стимулация на периферните нерви
Мониторингът на невромускулното предаване чрез стимулиране на периферния нерв и записване на предизвикания мускулен отговор беше обсъден в гл. 6. За стимулация се използват електрически супрамаксимални импулси с квадратна форма. Широко използвани са четири начина на стимулация. Тетанична стимулация:непрекъсната поредица от импулси с честота 50-100 Hz, прилагани за 5 s.
^ Единичен стимул: единичен импулс с продължителност 0,2 mc.
Серия от четири импулса (наименование на английски - train of four, съкратено TOF; по-нататък ще се използва общоприетият термин "TOF режим"): серия от четири импулса с продължителност 0,2 mc всеки, приложени за 2 s (честота 2 Hz).
^ Стимулация в режим на двойна светкавица
(ADV):серия от три къси (0,2 mc) импулса с интервал от 20 mc (честота 50 Hz), след това пауза от 750 mc, след което се повтарят два (RTDV 3.2) или три (RTDV 3.3) импулса, подобно на начални (фиг. 6-35).
затихване,т.е. постепенно намаляване на предизвикания мускулен отговор с продължителна или повтаряща се нервна стимулация, характерно за действието на недеполяризиращите мускулни релаксанти (Таблица 9-2). Отслабването се обяснява с факта, че недеполяризиращите мускулни релаксанти намаляват количеството наличен ацетилхолин, който може да се освободи при нервна стимулация (блокиране на мобилизацията на ацетилхолин). Пълното възстановяване на нервно-мускулната проводимост ясно корелира с липсата на затихване. Тъй като затихването се открива по-добре с тетанична стимулация и двойна флаш стимулация, отколкото с TOF и повтарящи се единични стимули, първите два режима са за предпочитане да се използват за оценка на полезността от възстановяването на нервно-мускулната проводимост в края на анестезията.
Способността на тетаничната стимулация да засили отговора на единичен импулс се нарича посттетанично облекчение. Посттетаничното облекчение може да се дължи на компенсаторно увеличаване на мобилизацията на ацетилхолин след тетанична стимулация.
За разлика от недеполяризиращия блок за
Фаза I на деполяризиращия блок е нехарактерно отслабена по време на тетанична стимулация и в режим TOF и не настъпва посттетанично облекчение. Ако обаче дозата на деполяризиращия мускулен релаксант е прекалено висока, качеството на блока се променя - той започва да прилича на недеполяризиращ. Това явление е наименувано
Фаза II на деполяризиращия блок и може да се обясни с йонни и конформационни промени, които настъпват по време на продължителна деполяризация на мускулната клетка.
^ ТАБЛИЦА 9-2. Предизвикани мускулни реакции към електрическа стимулация на периферен нерв: Характеризиране на деполяризиращ (азиI лфаза) и недеполяризиращи блокове
Възстановяване на нервно-мускулната проводимост
Деполяризиращите мускулни релаксанти не взаимодействат с ацетилхолинестеразата. От областта на нервно-мускулния синапс те навлизат в кръвния поток, след което се подлагат на хидролиза в плазмата и черния дроб под действието на друг ензим, псевдохолин естераза (синоними - неспецифична холинестераза, плазмена холинестераза).Този процес протича много бързо, което е благоприятно: няма специфични антидоти за деполяризиращия блок.
С изключение на мивакуриум, недеполяризиращите мускулни релаксанти не се хидролизират нито от ацетилхолинестераза, нито от псевдохолинестераза. При недеполяризиращ блок възстановяването на нервно-мускулната проводимост се дължи на преразпределение, частично метаболитно разграждане и екскреция на недеполяризиращи мускулни релаксанти или може да бъде причинено от излагане на специфични антидоти - инхибитори на ацетилхолинестеразата (глава 10). Тъй като инхибиторите на ацетилхолинестеразата увеличават количеството наличен ацетилхолин в невромускулните синапси, което се конкурира с деполяризиращите релаксанти, те не са в състояние да елиминират деполяризиращия блок. В действителност, чрез увеличаване на концентрацията на наличния ацетилхолин в невромускулната връзка и намаляване на плазмената псевдохолинестеразна активност, инхибиторите на ацетилхолинестеразата увеличават продължителността на деполяризиращия блок.
^ Деполяризиращи мускулни релаксанти
Сукцинилхолин (Дитилин)
Сукцинилхолинът е единственият недеполяризиращ мускулен релаксант, използван в момента в клиниката.
Структура
Мускулните релаксанти потискат нервно-мускулната проводимост поради сходството им с ацетилхолина. И така, всички мускулни релаксанти са кватернерни амониеви съединения.Сукцинилхолин (синоними - суксаметоний и диацетилхолин) се състои от две взаимосвързани молекули ацетилхолин (фиг. 9-3). Структурното сходство с ацетилхолина обяснява механизма на действие, страничните ефекти и метаболизма на сукцинилхолина. Поради структурно сходство, алергията към един мускулен релаксант показва висок риск от кръстосана алергия към други мускулни релаксанти.
^ Метаболизъм и екскреция
Трайната популярност на сукцинилхолина се дължи на бързото начало на действие (30-60 секунди) и кратката продължителност на ефекта (обикновено
След навлизане в кръвообращението, по-голямата част от сукцинилхолин под въздействието на псевдохолинестераза бързо се хидролизира до сукцинилмонохолин. Тази реакция е толкова ефективна, че само част от сукцинилхолина достига нервно-мускулната връзка. След намаляване на концентрацията на лекарството в кръвния серум, молекулите на сукцинилхолин започват да дифундират от комплекса с холинергичните рецептори в кръвния поток и невромускулната проводимост се възстановява.
Действието на лекарството се удължава с увеличаване на дозите и метаболитни нарушения. Метаболизмът на сукцинилхолин се нарушава от хипотермия, както и от ниска концентрация или наследствен дефект в псевдохолинестеразата. Хипотермията забавя хидролизата. Серумната концентрация на псевдохолинестераза (измерена в U/L) може да намалее по време на бременност, чернодробно заболяване и под влиянието на някои лекарства(Таблица 9-3).
При 2% от пациентите един алел на псевдохолинестеразния ген е нормален, вторият е патологичен (хетерозиготен дефект в псевдохолинестеразния ген), което донякъде удължава ефекта на лекарството (до 20-30 минути). При 1 пациент от 3000 и двата алела на гена на псевдохолинестеразата са патологични (хомозиготен дефект в гена на псевдохолинестеразата), в резултат на което активността на псевдохолинестеразата намалява 100 пъти в сравнение с нормата. За разлика от намалената концентрация и хетерозиготния дефект на псевдохолинестеразата, когато продължителността на невромускулния блок се увеличава само 2-3 пъти, с хомозиготен дефект невромускулният блок след инжектиране на сукцинилхолин продължава много дълго време (до 6-8 часа).От патологичните псевдохолинестеразни гени най-често се среща дибукаиновият вариант.
Дибукаинът е локален анестетик, който инхибира активността на нормалната псевдохолинестераза с 80%, активността на псевдохолинестеразата при хетерозиготен дефект с 60% и при хомозиготен дефект с 20%. Процентът на инхибиране на активността на псевдохолинестеразата се нарича дибукаиново число. Числото на дибукаин е право пропорционално на функционална дейностпсевдохолинестераза и не зависи от нейната концентрация. Следователно, за да се определи активността на псевдохолинестеразата в лабораторни изследвания, концентрацията на ензима се измерва в единици / l (вторичен фактор, определящ активността) и се определя неговата качествена полезност - числото на дибукаин (основният фактор, определящ активността). При продължителна парализа на скелетните мускули, която настъпва след прилагане на сукцинилхолин при пациенти с патологична псевдохолинестераза (синоним на атипична псевдохолинестераза), трябва да се извърши механична вентилация до възстановяване на нервно-мускулната проводимост. В някои страни (но не и в САЩ) се използват термично обработени препарати от човешка плазмена холинестераза. Въпреки че може да се използва прясно замразена плазма, рискът от инфекция обикновено надвишава ползата от трансфузията.
Ориз. 9-3.Химическа структура на мускулните релаксанти
^ Взаимодействие с лекарства
Различни лекарства могат да повлияят на действието на мускулните релаксанти (Таблица 9-4). По отношение на сукцинилхолина особено важно е взаимодействието с две групи лекарства.
^ А. Ацетилхолинестеразни инхибитори. Въпреки че ацетилхолинестеразните инхибитори елиминират недеполяризиращия блок, те значително удължаватазфаза на деполяризиращия блок.Това явление се обяснява с два механизма. Първо, инхибирането на ацетилхолинестеразата води до повишаване на концентрацията на ацетилхолин в нервния терминал, което допълнително стимулира деполяризацията. Второ, тези лекарства инхибират активността на псевдохолинестеразата, което предотвратява хидролизата на сукцинилхолин. Фосфорните органични съединения, например, предизвикват необратимо инхибиране на ацетилхолинестеразата, което удължава действието на сукцинилхолина с 20-30 минути.
^ ТАБЛИЦА 9-3.Лекарства, които намаляват серумната концентрация на псевдохолинестераза
| ^ Лекарство | Описание |
| ехотиофат | Необратим инхибитор на ацетилхолинестераза, използван за лечение на глаукома |
| неостигмин, пиридостигмин | Обратими ацетилхолинестеразни инхибитори |
| Хексафлуорениум | Рядко използван недеполяризиращ мускулен релаксант |
| Фенелзин | Инхибитор на моноаминооксидазата |
| Циклофосфамид, мехлоретамин | Противоракови лекарства |
| триметафан | Лекарство за контролирана хипотония |
^ Б. Недеполяризиращи мускулни релаксанти. Въвеждането на недеполяризиращи мускулни релаксанти в ниски дози преди инжектирането на сукцинилхолин предотвратява развитието на първата фаза на деполяризиращия блок. Недеполяризиращите мускулни релаксанти се свързват с холинергичните рецептори, което частично елиминира деполяризацията, причинена от сукцинилхолин. Изключение прави панкуроний, който засилва действието на сукцинилхолин поради инхибирането на псевдохолинестеразата. Ако дозата на сукцинилхолин е достатъчно висока за развитието на фаза II на деполяризиращия блок, тогава предварителното приложение на недеполяризиращ мускулен релаксант в ниска доза потенцира мускулната релаксация. По същия начин, след приложение на сукцинилхолин в доза, която позволява трахеална интубация, необходимостта от недеполяризиращи мускулни релаксанти остава намалена за 30 минути.
Дозировка
Поради бързото му начало и кратка продължителност на действие, много анестезиолози смятат сукцинилхолин за мускулен релаксант на избор при рутинна трахеална интубация при възрастни. Въпреки че roku-ronium започва да действа почти толкова бързо, колкото сукцинилхолин, той причинява по-дълъг блок. При възрастни дозата сукцинилхолин, необходима за трахеална интубация, е 1-1,5 mg/kg интравенозно. Периодично приложение на сукцинилхолин в ниски дози (10 mg) или дългосрочно капково въвеждане(1 g на 500-1000 ml разтвор), титруван по ефект, се използва за някои хирургични интервенцииах, изискващи краткотрайна, но изразена мускулна релаксация (например по време на ендоскопия на УНГ органи). Метиленовото синьо често се добавя към разтвора на сукцинилхолин, за да се избегне объркване с други инфузионни течности. За да се предотврати предозиране на лекарството и развитие на фаза II деполяризиращ блок, трябва да се извършва постоянно наблюдение на нервно-мускулната проводимост чрез стимулация на периферните нерви. Поддържането на мускулна релаксация със сукцинилхолин загуби предишната си популярност с появата на мивакуриум, краткодействащ, недеполяризиращ мускулен релаксант.
^ ТАБЛИЦА 9-4.Взаимодействие на мускулни релаксанти с други лекарства: потенциране (+) и инхибиране (-) на нервно-мускулния блок
| ^ Лекарство | Деполяризиращ блок | Недеполяризиращ блок | Коментари |
| антибиотици | + | + | Стрептомицин, колистин, полимиксин, тетрациклин, линкомицин, клиндамицин, бацитрацин |
| Антиконвулсанти | ? | - | Фенитоин, карбамазепин |
| Антиаритмични | + | + | Хинидин, лидокаин, калциеви антагонисти, прокаинамид |
| Хипотензивен | + | + | Триметафан, нитроглицерин (влияе само на панкуроний) |
| Инхибитори на ацетилхолинестеразата | + | Неостигмин, пиридостигмин, хедрофониум |
|
| Дантролен | ? | + | Използва се за лечение на злокачествена хипертермия (съдържа кватернерна амониева група) |
| Фуроземид | Бифазен дозозависим ефект |
||
| | + | + | |
| 1-4 mg/kg | - | - | |
| Инхалационни анестетици | + | + | Изофлуран и енфлуран са по-силни от халотана; халотан - по-силен от азотния оксид |
| Кетамин | ? | + | |
| Местни анестетици | + | + | |
| литиев карбонат | + | ? | Забавя началото и увеличава продължителността на действие на сукцинилхолина; описан е единственият случай на удължаване на недеполяризиращ блок |
| Магнезиев сулфат | + | + | Използва се за лечение на прееклампсия и еклампсия на бременността |
Тъй като сукцинилхолинът не е разтворим в липиди, разпределението му е ограничено до извънклетъчното пространство. Делът на извънклетъчното пространство на килограм телесно тегло е по-голям при новородени и кърмачета, отколкото при възрастни. Следователно дозата на сукцинилхолин при деца е по-висока в сравнение с тази при възрастни. При / m приложение на сукцинилхолин при деца, дори доза от 4-5 mg / kg не винаги постига пълна мускулна релаксация.
^
Сукцинилхолинът е относително безопасно лекарство - при условие, че многото му странични ефекти са ясно разбрани и избегнати. Сукцинилхолинът е противопоказан при деца и юноши поради висок рискрабдомиолиза, хиперкалиемия и сърдечен арест при деца с неразпозната миопатия.
А. Сърдечно-съдова система. Тъй като структурата на всички мускулни релаксанти е подобна на структурата на ацетилхолина, не е изненадващо, че те също взаимодействат с холинергичните рецептори извън нервно-мускулния синапс. Ацетилхолинът е невротрансмитер в цялата парасимпатикова нервна система и част от симпатиковата нервна система (симпатикови ганглии, надбъбречна медула и потни жлези).
Сукцинилхолинът стимулира не само n-холинергичните рецептори на нервно-мускулния синапс - той стимулира всички холинергични рецептори. Стимулирането на n-холинергичните рецептори на парасимпатиковите и симпатиковите ганглии, както и мускарин-чувствителните холинергични рецептори (m-холинергични рецептори) на синоатриалния възел в сърцето води до увеличаване или намаляване кръвно наляганеи сърдечната честота.
Сукцинилмонохолин (метаболит на сукцинилхолин) стимулира м-холинергичните рецептори на синоатриалния възел, което причинява брадикардия. Въпреки че децата са особено податливи на този ефект, възрастните също развиват брадикардия след втора доза сукцинилхолин. За предотвратяване на брадикардия се прилага атропин: при всички възрастови групи непременнопреди инжектирането на втората доза сукцинилхолин, а при деца често преди първата инжекция. Дози атропин: при деца - 0,02 mg / kg IV, при възрастни - 0,4 mg IV. Понякога сукцинилхолинът причинява възлова брадикардия и вентрикуларен ектопичен ритъм.
^ B. Фацикулации.С въвеждането на сукцинилхолин, началото на мускулната релаксация се сигнализира от контракциите на видимите за окото моторни единици, които се наричат фасцикулации. Фасцикулациите могат да бъдат предотвратени чрез предварително приложение на ниска доза недеполяризиращ мускулен релаксант. Тъй като това взаимодействие предотвратява развитието на фаза I деполяризиращ блок, са необходими високи дози сукцинилхолин (1,5 mg/kg).
^ Б. Хиперкалиемия. С въвеждането на сукцинилхолин деполяризацията води до факта, че калият се освобождава от здрави мускули в количество, достатъчно за повишаване на концентрацията му в серума с 0,5 meq / l. При нормална концентрация на калий това явление не се наблюдава клинично значение, но при някои състояния (изгаряния, обширни травми, някои неврологични заболявания и др. - Таблица 9-5), получената хиперкалиемия може да бъде животозастрашаваща.Последващият сърдечен арест често е рефрактерен на стандартните мерки за реанимация: калций, инсулин, глюкоза, бикарбонат, катионобменен каучук, дантролен и дори изкуствено кръвообращение са необходими за намаляване на концентрацията на калий и елиминиране на метаболитната ацидоза. Ако травмата причини денервация (например при пълно напречно разкъсване гръбначен мозъкмного мускулни групи са изложени на денервация. Забележка. пер.),след това се образуват холинергични рецептори върху мускулни мембрани извън нервно-мускулния синапс, което, когато се прилага сукцинилхолин, причинява всеобхватна мускулна деполяризация и мощно освобождаване на калий в кръвния поток. Предварително приложение на недеполяризиращ мускулен релаксант непричинява значително предотвратяване на освобождаването на калий и неелиминира заплахите
животозастрашаващи усложнения. Рискът от хиперкалиемия достига пик на 7-10-ия ден след нараняване, но точното време на рисковия период не е известно.
^ Ж. Мускулна болка.Сукцинилхолинът повишава честотата на миалгията в следоперативния период. Оплакванията от миалгия се появяват най-често при млади жени след амбулаторни хирургични интервенции. По време на бременност, както и в детска и напреднала възраст рискът от миалгия намалява. Данните за ефекта от предварителното приложение на недеполяризиращи мускулни релаксанти върху мускулната болка са противоречиви.
^ D. Повишено налягане в кухината на стомаха. Мускулни фасцикулации коремна стенаповишаване на налягането в лумена на стомаха, което от своя страна води до повишаване на тонуса на долния езофагеален сфинктер. Следователно тези два ефекта са взаимно изключващи се и изглежда сукцинилхолинът не повишава риска от стомашен рефлукс и белодробна аспирация. Предварителното приложение на недеполяризиращ мускулен релаксант предотвратява както повишаване на налягането в стомашния лумен, така и компенсаторно повишаване на тонуса на долния езофагеален сфинктер.
^ Д. Повишено вътреочно налягане. Мускулите на очната ябълка се различават от останалите набраздени мускули по това, че съдържат много крайни пластини на всяка клетка. Приложението на сукцинилхолин предизвиква продължителна деполяризация на мембраната и свиване на мускулите на очната ябълка, което повишава вътреочното налягане и може да увреди увреденото око. Предварителното приложение на недеполяризиращ мускулен релаксант не винаги предотвратява повишаването на вътреочното налягане.
^ Ж. Злокачествена хипертермия. Сукцинилхолинът е мощен тригер (провокативен фактор) на злокачествена хипертермия, хиперметаболитно заболяване на скелетните мускули. Ранен симптом на злокачествена хипертермия често е парадоксално свиване на челюстните мускули след прилагане на сукцинилхолин (вижте Case Study, гл. 44).
^ ТАБЛИЦА 9-5.Състояния, при които съществува висок риск от развитие на хиперкалиемия, свързана с употребата на сукцинилхолин
изгаряния
Голяма травма
Тежка интраабдоминална инфекция
нараняване на гръбначния мозък
Енцефалит
Удар
Синдром на Guillain-Barré
Тежка форма на болестта на Паркинсон
Тетанус
Продължителна неподвижност
Разкъсване на артериална аневризма на мозъка
полиневропатия
Затворена черепно-мозъчна травма
Удавяне
хеморагичен шок с метаболитна ацидоза
Миопатии (напр. дистрофия на Дюшен)
^ I. Продължителна парализа на скелетната мускулатура. Както беше отбелязано по-рано, при ниска концентрация на нормална псевдохолинестераза, приложението на сукцинилхолин причинява умерено удължаване на деполяризиращия блок. След прилагане на сукцинилхолин при пациенти с патологична псевдохолинестераза настъпва продължителна парализа на скелетната мускулатура. При липса на адекватна дихателна подкрепа, това усложнение е сериозна опасност.
^ К. Повишено вътречерепно налягане. При някои пациенти сукцинилхолинът предизвиква активиране на ЕЕГ, умерено повишаване на церебралния кръвен поток и вътречерепно налягане. Поддържането на проходимостта на дихателните пътища и механичната вентилация в режим на хипервентилация намалява повишаването на вътречерепното налягане. Повишаването на вътречерепното налягане може също да бъде предотвратено чрез предварително приложение на недеполяризиращ мускулен релаксант и инжектиране на лидокаин (1,5–2 mg/kg) 2–3 минути преди интубация. Трахеалната интубация повишава вътречерепното налягане значително повече от сукцинилхолина.
^ Недеполяризиращи мускулни релаксанти
Фармакологични характеристики
В момента се произвеждат доста недеполяризиращи лекарства (Таблици 9-6). Изборът на недеполяризиращ мускулен релаксант зависи от индивидуалните свойства на лекарството, които до голяма степен се определят от неговата структура. Например, стероидните съединения дават ваголитичен ефект (т.е. потискат функцията блуждаещ нерв), а бензохинолините освобождават хистамин от мастоцитите.
^ А. Влияние върху вегетативната нервна система. Недеполяризиращите мускулни релаксанти в клинични дози имат различен ефект върху n- и m-холинергичните рецептори. Тубокураринът и в по-малка степен метокуринът блокират автономните ганглии, което намалява учестяването на сърдечната честота и контрактилитета на миокарда, медиирано от симпатиковата нервна система при артериална хипотония и други видове оперативен стрес. Панкуроний и галамин, напротив, блокират м-холинергичните рецептори на синоатриалния възел, което причинява тахикардия.
^ ТАБЛИЦА 9-6.Фармакология на недеполяризиращи мускулни релаксанти
| Миорелак-сант | Метаболизъм | ^ Главен път елиминиране | Начало на действието | Продължителност | Освобождаване на хистамин | Блокада на блуждаещия нерв | ^ Относителна мощност 1 | Относително цена 2 |
|
| тубокурарин | Незначителен | бъбреци | ++ | +++ | +++ | О | 1 | ниско |
|
| Метокурин | Незначителен | бъбреци | ++ | +++ | ++ | О | 2 | Среден |
|
| Атракуриум | +++ | Незначителен | ++ | ++ | + | О | 1 | Високо |
|
| Мивакуриум | +++ | Незначителен | ++ | + | + | О | 2,5 | Среден |
|
| Доксакуриум | Незначителен | бъбреци | + | +++ | О | О | 12 | Високо |
|
| Панкуроний | + | бъбреци | ++ | +++ | О | ++ | 5 | ниско |
|
| Пипекуроний | + | бъбреци | ++ | +++ | О | О | 6 | Високо |
|
| векуроний | + | Жлъчка | ++ | ++ | О | О | 5 | Високо |
|
| Рокуроний | Незначителен | Жлъчка | +++ | ++ | О | + | 1 | Високо |
|
Забележка.Начало на действие: + - бавно; ++ - умерено бърз; +++ - бързо.
Продължителност на действие: + - лекарство с кратко действие; ++ - лекарство средна продължителностдействия;
+++ - лекарство с продължително действие.
Освобождаване на хистамин: O - липсва; + - незначителен; ++ - средна интензивност; +++ - значително.
Блокада на блуждаещия нерв: O - липсва; + - незначителен; ++ - средна степен.
2 Въз основа на средната цена на едро за 1 ml от лекарството, която не във всички случаи отразява силата и продължителността на действие.
Мощен ваголитичен ефект на галамина (ограничен до холинергичните рецептори на сърцето.- ^ Когамеч. прев.)значително стеснява клиничното му приложение. Когато се използват в препоръчителните дози, атракуриум, мивакуриум, доксакуриум, векуроний и пипекурониум нямат значителен ефект върху автономната нервна система.
^ Б. Освобождаване на хистамин. Освобождаването на хистамин от мастоцитите може да причини бронхоспазъм, зачервяване на кожата и артериална хипотонияпоради периферна вазодилатация. Степента на освобождаване на хистамин в низходящ ред е представена както следва: тубо-курарин > метокурин > атракуриум и мивакуриум. Бавната скорост на приложение и предшестващата употреба на Н1- и Н2-блокери елиминират тези странични ефекти.
^ Б. Чернодробен клирънс. Само панкуроний и векуроний се метаболизират екстензивно в черния дроб. Основният път на екскреция на векуроний и рокуроний е чрез жлъчката. Чернодробната недостатъчност удължава действието на панкуроний и рокуроний, но има по-слаб ефект върху векурония. Атракуриумът и мивакуриумът претърпяват екстензивен екстрахепатален метаболизъм.
^ D. Бъбречна екскреция. Елиминирането на метокурин и галамин е почти изцяло зависимо от бъбречната екскреция, така че тези лекарства са противопоказани при бъбречна недостатъчност. Метокуринът и галаминът обаче са йонизирани и могат да бъдат отстранени чрез хемодиализа. Тубокурарин, доксакуриум, панкуроний, векуроний и пипекурониум се екскретират само частично през бъбреците, така че бъбречната недостатъчност удължава тяхното действие. Елиминирането на атракуриум и мивакуриум не зависи от бъбречната функция.
^ D. Възможност за приложение за трахеална интубация. Само рокуроний причинява нервно-мускулна блокада толкова бързо, колкото сукцинилхолин. Развитието на ефекта на недеполяризиращите мускулни релаксанти може да се ускори чрез използването им във високи или насищащи дози. Въпреки че високата доза ускорява началото на мускулната релаксация, в същото време тя изостря страничните ефекти и увеличава продължителността на действие. Например, с въвеждането на панкуроний в доза от 0,15 mg / kg е възможно интубация на трахеята след 90 s, но възниква тежка артериална хипертония и тахикардия, а продължителността на необратим блок може да надвиши 45 минути.
Появата на лекарства със средно действие (атракуриум, векуроний, рокуроний) и лекарства с кратко действие (мивакуриум) доведе до широкото въвеждане на мускулни релаксанти в две дози, като се използва натоварваща доза. Теоретично въвеждането на 10-15% от стандартната доза за интубация 5 минути преди въвеждането в анестезия причинява блокада на значителен брой n-холинергични рецептори, така че последващото инжектиране на останалата доза бързо предизвиква мускулна релаксация. Натоварващата доза обикновено не причинява клинично значима парализа на скелетните мускули, тъй като изисква 75-80% блокада на рецепторите (невромускулна граница на безопасност). Въпреки това, в някои случаи натоварващата доза блокира достатъчно голямо числорецептори, което води до диспнея и дисфагия.В този случай пациентът трябва да бъде успокоен и да се извърши бързо въвеждане в анестезия. При дихателна недостатъчностнатоварващата доза може значително да увреди дихателната функция и да намали количеството на оксихемоглобина. Натоварващата доза позволява интубация на трахеята 60 секунди след основната доза рокуроний и 90 секунди след основната доза от останалите мускулни релаксанти със средно действие. Рокуроний- това е недеполяризиращият мускулен релаксант на избор за бърза последователна индукция, тъй като той бързо предизвиква мускулна релаксация, няма значителни странични ефекти дори при високи дози и има умерена продължителност на действие.
^ E. Фацикулации.За предотвратяване на фасцикулации се прилага 10-15% от стандартната доза недеполяризиращ мускулен релаксант за интубация (прекуриране) 5 минути преди сукцинилхолин. За тази цел могат да се използват по-голямата част от недеполяризиращите мускулни релаксанти, най-ефективният от които е тубо-кураринът. Тъй като недеполяризиращите мускулни релаксанти са фаза I антагонисти на деполяризиращия блок, дозата на сукцинилхолин трябва да бъде висока (1,5 mg/kg).
^ Ж. Потенциращ ефект на инхалаторните анестетици. Инхалационните анестетици намаляват нуждата от недеполяризиращи мускулни релаксанти с поне 15%. Степента на постсинаптично потенциране зависи както от използвания анестетик (изофлуран, севофлуран, десфлуран и енфлуран > халотан > азотен оксид/кислород/опиат), така и от използвания мускулен релаксант (тубокурарин и панкуроний > векуроний и атракуриум).
^ 3. Потенциращ ефект на други недеполяризиращи мускулни релаксанти: комбинацията от някои недеполяризиращи мускулни релаксанти (например, тубокурарин и панкуроний) причинява не адитивен, а потенциращ ефект. Допълнително предимство на някои комбинации е
Има намаляване на страничните ефекти: например панкурониумът отслабва хипотензивно действиету-бокурарин. Липсата на потенциране при взаимодействието на мускулни релаксанти с подобна структура (например векуроний и панкуроний) доведе до теорията, че потенцирането се получава в резултат на незначителни разлики в механизма на действие.
^ Влияние на някои параметри върху фармакологични свойстванедеполяризиращи мускулни релаксанти
Температура.Хипотермията удължава нервно-мускулния блок поради инхибиране на метаболизма (напр. мивакуриум, атракуриум) и бавно отделяне (напр. тубокурарин, метокурин, панкуроний).
^ Б. Киселинно-базов баланс. Респираторната ацидоза потенцира действието на повечето недеполяризиращи мускулни релаксанти и инхибира възстановяването на нервно-мускулната проводимост от ацетилхолинестеразните инхибитори. Следователно хиповентилацията в следоперативния период предотвратява пълното възстановяване на нервно-мускулната проводимост. Въздействието на други киселинно-алкални нарушения е противоречиво поради съпътстващи промени в рН на извънклетъчната течност, вътреклетъчното рН, концентрациите на електролити и структурните разлики между мускулните релаксанти (напр. моно- и бис-кватернерни амониеви съединения; стероидни релаксанти и бензохинолини).
^ Б. Електролитни нарушения. Хипокалиемията и хипокалцемията потенцират недеполяризиращия блок. Ефектът от хиперкалцемията е непредсказуем. Хипермагнезиемията, която може да възникне по време на лечението на прееклампсия с магнезиев сулфат, потенцира недеполяризиращия блок поради конкуренцията с калций в крайните пластини на скелетните мускули.
^ G. Възраст.Новородените имат повишена чувствителност към мускулни релаксанти поради незрялост на нервно-мускулните връзки. Тази свръхчувствителност обаче не води непременно до намаляване на нуждата от мускулни релаксанти - голямото извънклетъчно пространство при новородени увеличава обема на разпределение.
^ Г. Взаимодействие с лекарства. Както вече беше отбелязано, много лекарства потенцират недеполяризиращия блок (Таблица 9-4). Взаимодействието се осъществява на различни нива: пресинаптични структури, постсинаптични холинергични рецептори, мембрани на мускулни клетки.
^ Д. Придружаващи заболявания. Болестите на нервната система и мускулите оказват силно влияние върху действието на мускулните релаксанти (Таблица 9-7). Чернодробната цироза и хроничната бъбречна недостатъчност често увеличават обема на разпределение и намаляват плазмената концентрация на водоразтворими лекарства като мускулни релаксанти. В същото време се увеличава продължителността на действие на лекарствата, чийто метаболизъм зависи от чернодробната и бъбречната екскреция. По този начин при чернодробна цироза и хронична бъбречна недостатъчност е препоръчително да се използва по-висока начална (натоварваща) доза мускулен релаксант и по-ниска поддържаща доза (в сравнение със стандартните условия).
^ Ж. Реакция различни групимускули. Началото на мускулната релаксация и нейната продължителност варират в широки граници различни групимускули. Тази променливост може да се дължи на неравномерен кръвен поток, различно разстояниедо големи съдове, неравномерен състав на влакната. Освен това относителната чувствителност на мускулните групи варира при различните мускулни релаксанти. С въвеждането на недеполяризиращи мускулни релаксанти в диафрагмата, мускулите на ларинкса и в кръговия мускул на окото, мускулната релаксация възниква и изчезва по-бързо, отколкото в мускулите палецчетки. В този случай диафрагмата може да бъде намалена дори когато пълно отсъствиереакции на абдукторния мускул на палеца към стимулация на улнарния нерв (като допълнителна гаранция за безопасност, тази функция дезориентира анестезиолога). Мускулите на глотиса могат да бъдат устойчиви на действието на мускулни релаксанти, което често се наблюдава по време на ларингоскопия.
Много фактори влияят върху продължителността и дълбочината на мускулната релаксация, следователно, за да се оцени ефектът на мускулните релаксанти, е необходимо да се наблюдава нервно-мускулната проводимост.Препоръчителните дози, включително посочените в тази глава, са ориентировъчни и изискват коригиране в зависимост от индивидуалната чувствителност.
тубокурарин
Структура
Тубокураринът (d-тубокурарин) е монокватернерно амониево съединение, съдържащо третична аминогрупа (фиг. 9-3). Кватернерната амониева група имитира положително заредената част от молекулата на ацетилхолина и следователно е отговорна за свързването с рецептора, докато голямата пръстеновидна част на молекулата на тубокурарина предотвратява стимулацията на рецептора.
^ ТАБЛИЦА 9-7. Заболявания, при които реакцията към мускулните релаксанти се променя
| болест | Реакция към деполяризиращи мускулни релаксанти | ^ Отговор на недеполяризиращи мускулни релаксанти |
| Амиотрофична латерална склероза | Контрактура | Свръхчувствителност |
| Автоимунни заболявания (системен лупус еритематозус, полимиозит, дерматомиозит) | Свръхчувствителност | Свръхчувствителност |
| изгаряния | Хиперкалиемия | Отслабване на ефекта |
| Церебрална парализа | Незначителен Свръхчувствителност | Отслабване на ефекта |
| Фамилна периодична парализа (хиперкалиемия) | Миотония и хиперкалиемия | Свръхчувствителност? |
| Синдром на Guillain-Barré | Хиперкалиемия | Свръхчувствителност |
| хемиплегия | Хиперкалиемия | Отслабване на ефекта На засегнатата страна |
| Мускулна денервация (нараняване на периферен нерв) | Хиперкалиемия и контрактура | Нормална реакция Или отслабване на ефекта |
| Мускулна дистрофия (Дюшен) | Хиперкалиемия И злокачествена хипертермия | Свръхчувствителност |
| Миастения гравис (миастения земно притегляне) | Отслабване на ефекта И тенденцията за развитие на I фаза | Свръхчувствителност |
| миастеничен синдром | Свръхчувствителност | Свръхчувствителност |
| Миотония (дистрофична, вродена, парамиотония) | Генерализиран Мускулни контракции | Нормална реакция Или свръхчувствителност |
| тежка хронична инфекция (тетанус, ботулизъм) | Хиперкалиемия | Отслабване на ефекта |
^ Метаболизъм и екскреция
Тубокураринът не се метаболизира екстензивно. Елиминирането става главно през бъбреците (50% от лекарството се екскретира през първите 24 часа) и в по-малка степен с жлъчката (10%). Наличието на бъбречна недостатъчност удължава действието на лекарството.
Дозировка
Необходимата доза тубокурарин за интубация е 0,5-0,6 mg/kg, прилага се бавно в продължение на 3 минути. Интраоперативната релаксация се постига с натоварваща доза от 0,15 mg/kg, която се заменя с фракционна инжекция от 0,05 mg/kg. При телесно тегло от 70 kg това съответства на натоварваща доза от 9 mg, след което се прилагат 3 mg от лекарството на всеки 20-30 минути.
При деца необходимостта от натоварваща доза не е по-малка, докато интервалите между прилагането на поддържащите дози от лекарството са по-дълги. Чувствителността на новородените към тубокурарин е значителна
Варира. Тубокурарин се освобождава при 3 mg в 1 ml разтвор. Да се съхранява на стайна температура.
^ Странични ефекти и особености на приложението
Възникват главно поради освобождаването на хистамин. Ефектът на тубокурарин върху автономните ганглии играе второстепенна роля.
^ Б. Бронхоспазъм.Причинява се от освобождаването на хистамин. Тубокурарин не трябва да се използва при бронхиална астма.
Метокурин
Структура
Метокуринът е бискватернерно производно на тубокурарина, известен също като диметилтубокурарин. Сходството на много фармакологични характеристики и странични ефекти на тубокурарин и метокурин се дължи на структурна аналогия.
^ Метаболизъм и екскреция
Подобно на тубокурарина, метокуринът не се метаболизира и се екскретира предимно чрез
Бъбреци (50% от лекарството през първите 24 часа). Наличието на бъбречна недостатъчност удължава действието на лекарството. Екскрецията с жлъчката играе второстепенна роля (
Дозировка
Интубацията е възможна с въвеждането на лекарството в доза от 0,3 mg / kg. Бавното приложение в продължение на 1-2 минути минимизира страничните ефекти. Натоварващата доза за интраоперативна мускулна релаксация е 0,08 mg/kg, поддържащата доза е 0,03 mg/kg.
Характеристиките на употребата на тубокурарин в педиатрията се отнасят и за употребата на метокурин. Независимо от възрастта, силата на метокурина е 2 пъти по-висока от тази на тубокурарина.
^ Странични ефекти и особености на приложението
Въвеждането на метокурин в дози, еквивалентни на тези на тубокурарин, предизвиква освобождаване на половината количество хистамин. Въпреки това, при въвеждането на високи дози се появяват артериална хипотония, тахикардия, бронхоспазъм и алергични реакции. Алергията към йод (което е, например, с алергия към риба) е противопоказание за употреба, тъй като лекарството съдържа йод.
^ Структура на атракуриум
Съставът на атракуриума, който е типичен за всички мускулни релаксанти, включва кватернерна амониева група. В същото време бензохинолиновата структура на атракуриума осигурява метаболизма на лекарството.
^ Метаболизъм и екскреция
Метаболизмът на атракуриума е толкова интензивен, че неговата фармакокинетика не зависи от състоянието на чернодробната и бъбречната функция: по-малко от 10% от лекарството се екскретира непроменено в урината и жлъчката. Метаболизмът се осигурява от два независими процеса.
^ А. Хидролиза на естерната връзка. Този процес се катализира от неспецифични естерази, а ацетилхолинестеразата и псевдохолинестеразата не са свързани с него.
^ Б. Елиминиране на Хофман. При физиологично рН и телесна температура атракуриумът претърпява спонтанно неензимно химично разграждане.
Дозировка
Необходимата доза за интубация е 0,5 mg/kg, приложена за 30-60 секунди. Натоварващата доза за интраоперативна мускулна релаксация е 0,25 mg/kg, поддържащата доза е 0,1 mg/kg на всеки 10-20 минути. Инфузията в доза от 5-10 mcg / (kg x min) е пълен заместител на фракционното приложение.
Въпреки че необходимостта от лекарството зависи малко от възрастта на пациента, продължителността на действие на атракуриума при деца все още е по-малка от тази при възрастни.
Атракуриумът се произвежда под формата на разтвори, съдържащи 10 mg на 1 ml. Лекарството трябва да се съхранява в хладилник при температура 2-8 0 C, тъй като всеки месец на съхранение при стайна температура намалява силата му с 5-10%.
^ Странични ефекти и клинична употреба
В сравнение с тубокурарин и метокурин, атракуриумът освобождава хистамин в по-малка степен.
А. Артериална хипотония и тахикардия.Страничните ефекти по отношение на кръвоносната система са редки, при условие че дозата на лекарството не надвишава 0,5 mg / kg. Атракуриумът също може да причини преходно намаляване на периферното съдово съпротивление и повишаване на сърдечния индекс, независимо от освобождаването на хистамин. Бавната скорост на инжектиране намалява тежестта на тези нежелани реакции.
^ Б. Бронхоспазъм.Атракуриум не трябва да се използва при бронхиална астма. Освен това, атракуриумът може да причини тежък бронхоспазъм, дори ако няма анамнеза за бронхиална астма.
^ B. Лауданозин токсичност. Лауданозин е метаболитен продукт на атракуриум в резултат на елиминирането на Hoffman. Лауданозинът възбужда централната нервна система, което увеличава нуждата от анестетици (повишава МАК) и дори провокира конвулсии. Тежестта на тези ефекти в по-голямата част от случаите не достига клинично значение; изключения възникват при използване на прекомерно висока обща доза от лекарството или при чернодробна недостатъчност (лауданозин се метаболизира в черния дроб).
^ D. Чувствителност към телесна температура и pH. Хипотермията и ацидозата инхибират елиминирането на Hoffman, което удължава действието на атракуриума.
Г. Химическа несъвместимост.Ако атракуриумът се приложи в система за интравенозна инфузия, съдържаща алкален разтвор (напр. тиопентал), той се утаява като киселина.
^ Структура на цизатракуриум
Цизатракуриум е нов недеполяризиращ релаксант, който е изомер на атракуриума. В момента това лекарство се тества.
^ Метаболизъм и екскреция
При физиологично рН и телесна температура цизатракуриумът, подобно на атракуриума, се подлага на елиминиране по Hoffman. В резултат на тази реакция се образуват метаболити (монокватернерен акрилат и лауданозин), които не предизвикват нервно-мускулен блок. Неспецифичните естерази не участват в метаболизма на цизатракуриум. Наличието на бъбречна и чернодробна недостатъчност не влияе върху метаболизма и елиминирането на цизатракуриум.
Дозировка
Дозата за интубация е 0,1-0,15 mg/kg, приложена за 2 минути, което води до нервно-мускулна блокада със средно действие. Инфузията в доза от 1-2 mcg / (kg x min) ви позволява да поддържате интраоперативна миорелаксация. По този начин цизатракуриумът е еднакво ефективен като векуроний.
Cisatracurium трябва да се съхранява в хладилник при температура 2-8 0 C. След изваждане от хладилника и съхраняване на стайна температура, лекарството трябва да се използва в рамките на 21 дни.
^ Странични ефекти и особености на приложението
Cisatracurium, за разлика от atracurium, не предизвиква персистиращо дозозависимо повишаване на плазмените нива на хистамин. Cisatracurium не повлиява сърдечната честота, кръвното налягане и вегетативната нервна система дори при доза, превишаваща LD 95 8 пъти.
Токсичността на лауданозин, чувствителността към телесната температура и pH и химичната несъвместимост, характерни за атракуриума, са еднакво характерни за цизатракуриума.
^ Структура на мивакуриум
Мивакуриум е бензохинолиново производно.
Метаболизъм и екскреция
Мивакуриумът, подобно на сукцинилхолина, се хидролизира от псевдохолинестераза.Истинската холинестераза участва изключително малко в метаболизма на мивакуриум. Следователно, ако концентрацията на псевдохолинестеразата е намалена (Таблица 9-3) или е атипичен вариант, тогава продължителността на действие на мивакуриума ще се увеличи значително. При хетерозиготен дефектен псевдохолинестеразен ген блокът продължава 2-3 пъти по-дълго от обикновено, при хомозиготен може да продължи часове. Тъй като при хомозиготния дефект псевдохолинестеразата не метаболизира мивакуриум, продължителността на невромускулния блок става подобна на тази при въвеждането на дългодействащи мускулни релаксанти.За разлика от сукцинилхолина, инхибиторите на ацетилхолинестеразата елиминират миопаралитичния ефект на мивакуриум при наличие на поне слаб мускулен отговор на нервна стимулация. Въпреки факта, че метаболизмът на мивакуриум не зависи пряко от състоянието на чернодробната или бъбречната функция, продължителността на неговото действие при наличие на чернодробна или бъбречна недостатъчност се увеличава поради намаляване на концентрацията на псевдохолинестераза в плазмата.
Дозировка
Необходимата доза за интубация е 0,15-0,2 mg/kg. Инфузията в начална доза от 4-10 mcg / (kg x min) позволява интраоперативна мускулна релаксация. Точната доза зависи от плазмената концентрация на псевдохолинестераза. По отношение на телесното тегло децата се нуждаят от по-високи дози от лекарството, отколкото възрастните (по отношение на телесната повърхност дозите са еднакви).
^ Странични ефекти и особености на приложението
Мивакуриум освобождава хистамин, количествено подобен на атракуриум. Бавното приложение на лекарството (в рамките на 1 минута) позволява да се сведе до минимум артериалната хипотония и тахикардия поради освобождаването на хистамин. Въпреки това, ако дозата на мивакуриум надвишава 0,15 mg / kg, тогава при сърдечни заболявания дори бавното приложение на лекарството не предотвратява рязък спадкръвно налягане. Началото на действие на мивакуриума е подобно на това на атракуриума (2-3 минути). Основното предимство на мивакуриума е неговата кратка продължителност на действие (20-30 минути), която е 2-3 пъти по-дълга от фаза I на сукцинилхолиновия блок, но 2 пъти по-кратка от продължителността на действие на атракуриум, векуроний и рокуроний. При деца лекарството започва да действа по-бързо и продължителността на действие е по-кратка, отколкото при възрастни. Мивакуриум може да се съхранява при стайна температура 18 месеца.
Доксакуриум
Структура
Доксакуриумът е бензохинолиново съединение, подобно по структура на мивакуриума и атракуриума.
^ Метаболизъм и екскреция
Този мощен дългодействащ мускулен релаксант се хидролизира само леко от плазмената холинестераза. Както при другите дългодействащи мускулни релаксанти, основният път на елиминиране е през бъбреците. При наличие на бъбречно заболяване продължителността на действие на доксакуриум се увеличава. Жлъчната екскреция не играе съществена роля в елиминирането на доксакуриум.
Дозировка
Необходимата доза за интубация е 0,05 mg/kg. Интубацията може да се извърши 5 минути след инжектирането. Натоварващата доза за интраоперативна мускулна релаксация е 0,02 mg/kg, поддържащите фракционни дози са 0,005 mg/kg. Дозите на доксакуриум при деца и възрастни хора по отношение на телесното тегло са подобни на посочените по-горе, въпреки че в напреднала възраст доксакуриумът действа по-дълго.
^ Странични ефекти и особености на приложението
Doxacurium не освобождава хистамин и не повлиява кръвообращението. Започва да действа малко по-бавно от другите дългодействащи недеполяризиращи мускулни релаксанти (след 4-6 минути), докато продължителността на ефекта е подобна на тази на панкурониум (60-90 минути).
Панкуроний
Структура
Панкурониумът се състои от стероиден пръстен, към който са прикрепени две модифицирани ацетилхолинови молекули (бис-кватернерно амониево съединение). Панкурониумът се свързва с холинергичния рецептор, но не го стимулира.
^ Метаболизъм и екскреция
За разлика от тубокурарин и метокурин, панкурониумът се метаболизира до известна степен.
Mu в черния дроб (деацетилиране). Метаболитният продукт има и миопаралитичен ефект. Екскрецията се осъществява главно чрез бъбреците (40%), в по-малка степен с жлъчката (10%). Естествено, при наличие на бъбречна недостатъчност, елиминирането на панкурония се забавя и нервно-мускулният блок се удължава. При цироза на черния дроб, поради увеличен обем на разпределение, е необходимо да се увеличи началната доза, но поддържащата доза се намалява поради ниския клирънс.
Дозировка
Ефективността на панкурония е наполовина от тази на доксакуриума. 2-3 минути след приложението на панкурониум в доза 0,08-0,12 mg/kg може да се интубира трахеята. Натоварващата доза за интраоперативна мускулна релаксация е 0,04 mg/kg, поддържащата доза е 0,01 mg/kg на всеки 20-40 минути.
При децата нуждите от панкуроний са малко по-високи.
Панкурониум се освобождава под формата на разтвор, 1 ml от който съдържа 1-2 mg от лекарството. Панкуроний трябва да се съхранява в хладилник при температура 2-8 0 С.
^ Странични ефекти и особености на приложението
А. Артериална хипертония и тахикардия.Ефектът на панкурония върху кръвообращението се дължи на блокадата на блуждаещия нерв и освобождаването на катехоламини от окончанията на адренергичните нерви.Панкурониум трябва да се използва с повишено внимание в случаите, когато развитието на тахикардия е повишен рисков фактор (ИБС, хипертрофична кардиомиопатия).
^ Б. Аритмии.Увеличаването на атриовентрикуларната проводимост и освобождаването на катехоламини увеличават вероятността от камерни аритмии при рискови пациенти. Рискът от аритмия е особено висок при комбинацията от панкуроний, трициклични антидепресанти и халотан.
^ Б. Алергични реакции. При свръхчувствителност към бромиди може да възникне алергия към панкуроний (панкурониев бромид).
векуроний
Структура
Vecuronium е панкуроний без кватернерна метилова група (т.е. това е монокватернерно амониево съединение). Лека структурна разлика намалява тежестта на страничните ефекти, без да засяга ефикасността.
^ Метаболизъм и екскреция
В малка степен метаболизмът на векуроний се извършва в черния дроб. Vecuronium се екскретира главно с жлъчката, в по-малка степен през бъбреците (25%). Vecuronium се препоръчва да се използва при бъбречна недостатъчност, въпреки че понякога това състояние удължава ефекта на лекарството. Кратката продължителност на действие на векуроний се обяснява с по-краткия полуживот на елиминиране и по-бързия клирънс в сравнение с панкурониума. Дългосрочна употреба на векуроний в отделения интензивни грижипричинява продължителен невромускулен блок при пациенти (до няколко дни), вероятно поради натрупване на 3-хидрокси метаболит или поради развитие на полиневропатия. Рисковите фактори включват жена, бъбречна недостатъчност, продължителна употребакортикостероиди и сепсис. Действието на векурония се удължава при СПИН. При продължителна употребаразвива се толерантност към лекарството.
Дозировка
Vecuronium е еднакво ефективен като pancuronium. Необходимата доза за интубация е 0,08-0,12 mg/kg. Натоварващата доза за интраоперативна мускулна релаксация е 0,04 mg/kg, поддържащата доза е 0,01 mg/kg на всеки 15-20 минути. Инфузията в доза от 1-2 mcg / (kg x min) също ви позволява да постигнете добра релаксация.
Възрастта не влияе на изискванията за натоварваща доза, докато интервалите между поддържащите дози при новородени и кърмачета трябва да са по-дълги. Продължителността на действие на векуроний се увеличава при току-що родили жени поради промени в чернодробния кръвен поток и абсорбцията на лекарството от черния дроб.
Vecuronium е опакован под формата на прах от 10 mg, който се разтваря във вода без консерванти непосредствено преди приложение. Разреденият препарат може да се използва в рамките на 24 часа.
^ Странични ефекти и особености на приложението
А. Кръвообръщение.Дори в доза от 0,28 mg/kg векуроний не повлиява кръвообращението.
Б. Чернодробна недостатъчност.Въпреки че елиминирането на векуроний се определя от жлъчната екскреция, наличието на чернодробна недостатъчност не увеличава значително продължителността на действие на лекарството, при условие че дозата не надвишава 0,15 mg / kg. В анхепаталната фаза на чернодробната трансплантация необходимостта от векуроний е намалена.
Пипекуроний
Структура
Пипекуроний е бикватернерно амониево съединение със стероидна структура, много подобна на панкурония.
^ Метаболизъм и екскреция
Както при другите дългодействащи недеполяризиращи мускулни релаксанти, метаболизмът играе второстепенна роля в елиминирането на пипекуроний. Елиминирането се определя от екскрецията, която се осъществява главно през бъбреците (70%) и жлъчката (20%). Продължителността на действие се увеличава при пациенти с бъбречна, но не и чернодробна недостатъчност.
Дозировка
Пипекуроний е малко по-мощен от панкуроний. Необходимата доза за интубация е 0,06-0,1 mg/kg. Дозите за интраоперативно поддържане на мускулна релаксация са с 20% по-ниски от тези на панкуроний. При кърмачета необходимостта от лекарството по отношение на килограм телесно тегло е по-висока, отколкото при по-големи деца и възрастни. Напреднала възрастпрактически не повлиява фармакологичния профил на пипекурония.
^ Странични ефекти и особености на приложението
Основното предимство на пипекурония пред панкурония е липсата на странични ефекти върху кръвообращението. Пипекуроний не предизвиква освобождаване на хистамин. Началото и продължителността на действие на тези лекарства са подобни.
Рокуроний
Структура
Този монокватернерен стероиден аналог на векуроний е синтезиран по такъв начин, че да осигури бързо начало на действие.
^ Метаболизъм и екскреция
Рокурониумът не се метаболизира и се елиминира главно в жлъчката и в по-малка степен през бъбреците. Продължителността на действие се увеличава при пациенти с чернодробна недостатъчност, докато наличието на бъбречна недостатъчност няма значителен ефект върху фармакокинетиката на лекарството.
Дозировка
Ефективността на рокуроний е по-ниска от тази на другите стероидни мускулни релаксанти (ефективността е обратно пропорционална на скоростта на настъпване на ефекта). Необходимата доза за интубация е 0,45-0,6 mg/kg. За поддържане на интраоперативна мускулна релаксация лекарството се прилага като болус в доза от 0,15 mg / kg. Инфузионната доза варира от 5 до 12 mcg/(kg x min). Продължителността на действие на рокуроний при пациенти в напреднала възраст е значително увеличена.
^ Странични ефекти и особености на приложението
Рокуроний (в доза 0,9-1,2 mg/kg)- това е единственият недеполяризиращ мускулен релаксант, който започва да действа толкова бързо, колкото сукцинилхолин, което го прави предпочитаното лекарство за бърза последователна индукция.Средната продължителност на действие на рокуроний е подобна на тази на векуроний и атракуриум. Рокурониумът дава малко по-изразен ваголитичен ефект от панкурония.
^ Казус: забавено събуждане след обща анестезия
На 72-годишен мъж е извършена трансуретрална резекция на простатната жлеза под обща анестезия. 20 минути след края на операцията пациентът все още не е възстановил спонтанното си дишане и съзнание.
^ Какъв е стандартният диагностичен подход в тази ситуация?
Необходимо е да се проучи анамнезата, включително използваните лекарства, да се проведе физическо и лабораторни изследванияи анализирайте извършената анестезия.
^ Какви заболявания увеличават риска от забавено възстановяване на съзнанието и нервно-мускулната проводимост?
При артериална хипертонияавторегулацията на церебралния кръвен поток е нарушена, което намалява толерантността на мозъка към епизоди на хипотония. При чернодробни заболявания чернодробният метаболизъм на лекарствата и отделянето им с жлъчката се намаляват, което увеличава продължителността
действието на тези лекарства. Намаляването на концентрацията на албумин в кръвния серум увеличава свободната (и съответно активната) фракция на лекарството. Чернодробна енцефалопатияпричинява смущения в съзнанието. При бъбречно заболяване се нарушава екскрецията на много лекарства. Уремията се отразява и на нивото на съзнанието. Диабетсвързано с риск от хипогликемия и хиперосмоларна хипергликемична некетоацидотична кома. Шумове над каротидните артерии в комбинация със симптоми на церебрална исхемия,както и анамнеза за инсулт повишават риска от интраоперативни мозъчно-съдови инциденти. Интракардиален шунт, особено при деца с рожденни дефектисърце, може да причини парадоксална въздушна емболия: въздушни мехурчета през дефекти идват от венозна системав артериите, включително артериите на мозъка. Парадоксално въздушна емболияможе да причини необратимо увреждане на мозъка. Тежкият хипотиреоидизъм променя метаболизма на лекарствата и, в редки случаипричинява микседемна кома.
^ Колко стеснено е диагностичното търсене при наличие на анамнеза за неусложнена предишна обща анестезия?
Неусложнена предишна обща анестезия, по време на която е използван сукцинилхолин, позволява да се изключи вроден дефект на псевдохолин естераза. Намаляването на концентрацията на нормалната псевдохолинестераза не причинява постоперативна апнея, освен при изключително краткосрочни интервенции. Злокачествената хипертермия обикновено не причинява забавено събуждане, въпреки че удължава хипнотичния ефект на анестетиците. Неусложнена предишна обща анестезия неизключете злокачествена хипертермия. Анамнеза за забавено събуждане след анестезия може да показва свръхчувствителност към анестетици (напр. при възрастни хора).
^ Могат ли лекарствата, приемани от болния у дома, да повлияят на събуждането?
Лекарства, които понижават MAC (като резерпин или метилдопа), повишават риска от предозиране на анестетици. Остра алкохолно отравянеинхибира метаболизма на барбитуратите и независимо от това дава седация. Лекарства, които намаляват чернодробната
Кръвният поток (например циметидин) забавя чернодробния метаболизъм. Лекарства за лечение на паркинсонизъм и трициклични антидепресанти, даващи централен антихолинергичен ефект, потенцират индуцираната от скополамин седация. Дългодействащите успокоителни, като бензодиазепините, забавят събуждането.
^ Влияе ли техниката на анестезия на скоростта на събуждане?
Техниката на премедикация може да има ефект върху събуждането. Употребата на антихолинергици (с изключение на гликопиролат, който не прониква през кръвно-мозъчната бариера), опиоиди и седативи особено забавя възстановяването на съзнанието в следоперативния период. Ниският сърдечен дебит забавя абсорбцията на лекарството при интрамускулно приложение.
Техниката на поддържане на анестезията също влияе върху скоростта на събуждане. Употребата на комбинация от азотен оксид с опиоиди (напр. фентанил) се свързва с бързо начало раносимптоми на събуждане, като отваряне на очите или следване на устни инструкции. Скоростта на пълно събуждане обаче е приблизително същата като при инхалационна анестезия, и за комбинацията от азотен оксид с опиоиди.
Честа причина за постоперативна апнея е хипервентилация по време на операция. Тъй като инхалационните анестетици повишават прага на апнея (т.нар максимална стойност PaCO 2, при който пациентът все още не е започнал да диша самостоятелно), тогава се препоръчва умерена следоперативна хиповентилация за стимулиране на дихателния център. Тежката интраоперативна хипо- или хипертония повишава риска от хипоксия и мозъчен оток.
Хипотермията понижава MAC, инхибира възстановяването на нервно-мускулната проводимост и инхибира метаболизма на лекарството. Артериалната хипоксия и тежката хиперкапния (PaCO 2 > 70 mm Hg) причиняват нарушение на съзнанието.
Някои хирургични интервенции (напр. каротидна ендартеректомия, кардиопулмонарен байпас, мозъчна хирургия) са свързани с повишен риск от постоперативни неврологични дефицити. Дилуционна хипонатриемия често възниква след трансуретрална резекция на простатата поради абсорбция на иригационния разтвор.
^ Какви симптоми може да разкрие физическият преглед?
Диаметърът на зеницата не винаги е адекватен показател. Въпреки това, ако се изключи употребата на антихолинергици и ганглиоблокери (триметафан), тогава широките фиксирани зеници са заплашителен симптом. Реакцията на болезнен стимул (например принудително изпъкване на долната челюст) прави възможно разграничаването на депресията на съзнанието от мускулната релаксация. Същата цел е и стимулацията на периферния нерв.
^ Каква лаборатория и инструментални методимогат ли да се препоръчат изследвания?
Препоръчително е да се изследват газовете в артериалната кръв и серумните електролити, особено натрий. Консултант невролог може да назначи компютърна томография на мозъка.
^ Какво лечение трябва да се предпише?
Необходимо е да продължите IVL. В зависимост от предполагаемата причина за забавеното събуждане се използват налоксон, флумазенил, физостигмин, доксапрам или аминофилин.
^ Избрана литература
Беван Д. Р., Беван Дж. К., Донати Ф. Мускулни релаксанти в клиничната анестезия.Годишник на Мосби, 1988 г.
Кац Р. Л. (ред.). Мускулни релаксанти: основни и клинични аспекти. Grune & Stratton, 1985 г.
Martyn J.A.J., White D.A., Gronert G.A., Jaffe R.S., Ward J.M. Регулиране нагоре и надолу на ацетилхолиновите рецептори на скелетните мускули. Анестезиология, 1992; 76: 822. Точна и изчерпателна характеристика на влиянието на заболяванията върху броя на холинергичните рецептори в скелетните мускули и върху действието на мускулните релаксанти.
Партридж, Б. Л. (ред.). Напредък в използването на мускулни релаксанти. Saunders, 1993. Преглед на настоящите изследвания върху фармакологията на мускулните релаксанти.
Smith N.T., Corbascio A.N. Лекарствени взаимодействия при анестезия. Lea & Febriger, 1986. Взаимодействия между мускулни релаксанти и други лекарства.
Стански Д. Р., Уоткинс У. Д. ^ Разпределение на лекарствата при анестезия. Grune & Stratton, 1985. Принципи на фармакокинетиката, включително приложение към мускулни релаксанти.
Мускулните релаксанти или мускулните релаксанти са лекарства, които причиняват отпускане на набраздените мускули.
Класификация на мускулните релаксанти.
Общоприета е класификацията, в която мускулните релаксанти се разделят на централни и периферни. Механизмът на действие на тези две групи се различава по степента на въздействие върху синапсите. Централните мускулни релаксанти засягат синапсите на гръбначния мозък и продълговатия мозък. И периферни - директно към синапсите, които предават възбуждане на мускула. В допълнение към горните групи съществува класификация, която разделя мускулните релаксанти в зависимост от естеството на въздействието.
Централните мускулни релаксанти не се използват широко в анестезиологичната практика. Но лекарствата с периферно действие се използват активно за отпускане на скелетните мускули.
Разпределете:
- деполяризиращи мускулни релаксанти;
- антидеполяризиращи мускулни релаксанти.
Съществува и класификация според продължителността на действие:
- ултракъси - действат 5-7 минути;
- кратко - по-малко от 20 минути;
- средно - по-малко от 40 минути;
- продължително действие - повече от 40 минути.
Ultrashort са деполяризиращи мускулни релаксанти: листенон, сукцинилхолин, дитилин. Кратко, средно и дългодействащите лекарства са предимно недеполяризиращи мускулни релаксанти. Кратко действие: мивакуриум. Средно действие: атракуриум, рокуроний, цизатракуриум. Дългодействащи: тубокурорин, орфенадрин, пипекуроний, баклофен.
Механизмът на действие на мускулните релаксанти.
Недеполяризиращите мускулни релаксанти се наричат още недеполяризиращи или конкурентни. Това наименование напълно характеризира техния механизъм на действие. Мускулните релаксанти от недеполяризиращ тип се конкурират с ацетилхолина в синаптичното пространство. Те са тропични към едни и същи рецептори. Но ацетилхолинът се разрушава за няколко милисекунди под въздействието на холинестеразата. Следователно, той не може да се конкурира с мускулните релаксанти. В резултат на това действие ацетилхолинът не е в състояние да действа върху постсинаптичната мембрана и да предизвика процеса на деполяризация. Веригата на провеждане на нервно-мускулния импулс се прекъсва. Мускулът не е възбуден. За да се спре блокадата и да се възстанови проводимостта, трябва да се прилагат антихолинестеразни лекарства, като неостигмин или неостигмин. Тези вещества ще унищожат холинестеразата, ацетилхолинът няма да се разпадне и ще може да се конкурира с мускулните релаксанти. Предпочитание ще се даде на естествените лиганди.
Механизмът на действие на деполяризиращите мускулни релаксанти е да се създаде устойчив деполяризиращ ефект, който продължава около 6 часа. Деполяризираната постсинаптична мембрана не може да приема и провежда нервни импулси, веригата за предаване на сигнала към мускула е прекъсната. В тази ситуация използването на антихолинестеразни лекарства като антидот ще бъде погрешно, тъй като натрупаният ацетилхолин ще причини допълнителна деполяризация и ще увеличи невромускулната блокада. Деполяризиращите релаксанти са предимно с ултракъсо действие.
Понякога мускулните релаксанти комбинират действията на деполяризиращи и конкурентни групи. Механизмът на това явление е неизвестен. Предполага се, че антидеполяризиращите мускулни релаксанти имат последействие, при което мускулната мембрана придобива стабилна деполяризация и за известно време става нечувствителна. По правило това са лекарства с по-дълго действие.
Използването на мускулни релаксанти.
Първите мускулни релаксанти са алкалоидите на някои растения или кураре. Тогава се появиха техните синтетични двойници. Не е напълно правилно да наричаме всички мускулни релаксанти курареподобни вещества, тъй като механизмът на действие на някои синтетични лекарства се различава от този на алкалоидите.
Основната област на приложение на мускулните релаксанти е анестезиологията. Понастоящем клинична практикане може без тях. Изобретяването на тези вещества направи огромен скок в областта на анестезиологията. Мускулните релаксанти позволиха да се намали дълбочината на анестезията, да се контролира по-добре функционирането на телесните системи и да се създадат условия за въвеждане на ендотрахеална анестезия. За повечето операции основното условие е добра релаксациянабраздени мускули.
Ефектът на мускулните релаксанти върху функционирането на телесните системи зависи от селективността на ефекта върху рецепторите. как селективно лекарство, по-малкото странични ефектиот органите, които причинява.
В анестезиологията се използват следните мускулни релаксанти: сукцинилхолин, дитилин, листенон, мивакуриум, цизатракуриум, рокуроний, атракуриум, тубокурарин, мивакуриум, пипекуроний и др.
В допълнение към анестезиологията, мускулните релаксанти са намерили приложение в травматологията и ортопедията за мускулна релаксация по време на намаляване на дислокация, фрактура, както и при лечение на заболявания на гърба, връзки.
Странични ефекти на релаксанти.
Отстрани на сърдечно-съдовата системаМускулните релаксанти могат да причинят повишаване на сърдечната честота и налягането. Сукцинилхолинът има двоен ефект. Ако дозата е малка, предизвиква брадикардия и хипотония, ако е голяма - обратни ефекти.
Релаксаторите от деполяризиращ тип могат да доведат до хиперкалиемия, ако нивото на калий на пациента първоначално е повишено. Това явление се среща при пациенти с изгаряния, тежки наранявания, чревна непроходимост, тетанус.
В следоперативния период нежелани ефектиса продължителна мускулна слабост и болка. Това се дължи на продължаващата деполяризация. Дълго възстановяване дихателна функцияможе да се свърже както с действието на мускулните релаксанти, така и с хипервентилация, обструкция на дихателните пътища или предозиране на декураризиращи лекарства (неостигмин).
Сукцинилхолинът е в състояние да повиши налягането във вентрикулите на мозъка, вътре в окото, в черепа. Следователно използването му в съответните операции е ограничено.
Мускулни релаксанти от деполяризиращ тип в комбинация с лекарства за обща анестезияможе да причини злокачествено повишаване на телесната температура. Това е животозастрашаващо състояние, което е трудно да се спре.
Основните наименования на лекарствата и техните дози.
Тубокурарин.Дозата тубокурарин, използвана за анестезия, е 0,5-0,6 mg/kg. Лекарството трябва да се прилага бавно, в продължение на 3 минути. По време на операцията се прилагат частично поддържащи дози от 0,05 mg/kg. Това вещество е естествен алкалоид на кураре. Има тенденция да намалява налягането големи дозипричинява значителна хипотония. Антидотът на Tubocurarine е Prozerin.
Дитилин.Това лекарство принадлежи към деполяризиращия тип релаксанти. Има кратко но силно действие. Създава добре контролирана мускулна релаксация. Основни странични ефекти: продължителна апнея, повишаване на кръвното налягане. Няма специфичен антидот. Лекарствата имат подобен ефект слушай, сукцинилхолин, мускулен релаксант.
Диплацв. Неполяризиращ мускулен релаксант. Продължителност около 30 минути. Достатъчната доза за една операция е 450-700 mg. Не са наблюдавани значителни странични ефекти при употребата му.
Пипекуроний.Дозата за анестезия е 0,02 mg/kg. Действа дълго време, за 1,5 часа. За разлика от други лекарства, той е по-селективен и не засяга сърдечно-съдовата система.
Есмерон(рокуроний). Доза за интубация 0,45-0,6 mg/kg. Валиден до 70 минути. Болус дози по време на операция 0,15 mg/kg.
Панкуроний. Известен като Павулон. Достатъчната доза за анестезия е 0,08-0,1 mg/kg. Прилага се поддържаща доза от 0,01-0,02 mg/kg на всеки 40 минути. Има множество странични ефекти от страна на сърдечно-съдовата система, тъй като е неселективно лекарство. Може да причини аритмия, хипертония, тахикардия. Влияе значително вътреочно налягане. Може да се използва при операции с цезарово сечение, тъй като не преминава добре през плацентата.
Всички тези лекарства се използват изключително от анестезиолози-реаниматори при наличие на специализирана дихателна апаратура!