Acetilsalicilna kislina se imenuje drugače. Chemistry Research Paper Ali je aspirin varen?
Formula: C9H8O4, kemijsko ime: 2-(acetiloksi)benzojska kislina.
Farmakološka skupina: nenarkotični analgetiki / antitrombocitna sredstva, nesteroidna protivnetna zdravila / derivati salicilne kisline.
Farmakološki učinek: protivnetno, antipiretično, analgetično, antiagregacijsko.
Farmakološke lastnosti
Acetilsalicilna kislina zavira encim ciklooksigenazo (COX-1, COX-2) in ireverzibilno zavira presnovo arahidonske kisline, blokira tvorbo tromboksana in prostaglandinov (PGD2, PGA2, PGF2alfa, PGE2, PGE1 in drugi). Zmanjšuje hiperemijo, prepustnost kapilar, eksudacijo, aktivnost hialuronidaze, zmanjšuje oskrbo vnetnega procesa z energijo z zaviranjem tvorbe ATP. Deluje na subkortikalne centre občutljivosti na bolečino in termoregulacijo. Znižuje raven prostaglandinov (predvsem PGE1) v središču termoregulacije, kar vodi do znižanja telesne temperature zaradi širjenja kožnih žil in povečanega znojenja. Analgetični učinek je določen z vplivom na središče občutljivosti na bolečino, perifernim protivnetnim učinkom in zmožnostjo salicilatov, da zmanjšajo algogeni učinek bradikinina. Zmanjšanje ravni tromboksana A2 v trombocitih povzroči nepovratno zatiranje agregacije in rahlo razširi žile. V enem tednu po enkratnem odmerku antitrombocitni učinek traja. Med klinične raziskave dokazano je, da je pri odmerkih do 30 mg doseženo pomembno zmanjšanje adhezije trombocitov. Poveča fibrinolitično aktivnost plazme in zniža raven koagulacijskih faktorjev (VII, II, IX, X), ki so odvisni od vitamina K. Poveča izločanje Sečna kislina, ker je motena njegova povratna absorpcija v ledvičnih tubulih. Acetilsalicilna kislina se po zaužitju skoraj popolnoma absorbira. Če je na dozirni obliki lupina, odporna na želodčni sok, ki ne omogoča absorpcije zdravila v želodcu, se absorbira v tankem črevesu (zgornji del). Ko se absorbira, se predsistemsko izloča v črevesju in jetrih (proces deacetilacije). Del, ki se zelo hitro absorbira, se hidrolizira, zato razpolovni čas acetilsalicilne kisline ni daljši od 20 minut. Kroži po telesu in se porazdeli po tkivih kot anion salicilne kisline. Največja koncentracija se razvije po 2 urah. Ne veže se na plazemske beljakovine. Po procesih biotransformacije v jetrih nastanejo metaboliti, ki se nahajajo v urinu in številnih tkivih. Salicilati se izločajo z aktivno sekrecijo v ledvičnih tubulih v obliki metabolitov in v nespremenjeni obliki. Izločanje je odvisno od pH urina (z alkalno reakcijo urina se poveča ionizacija salicilatov, kar poslabša njihovo reabsorpcijo in znatno poveča izločanje).
Indikacije
ishemična bolezen; neboleča miokardna ishemija; miokardni infarkt (za zmanjšanje tveganja smrti in razvoja drugega srčnega napada); nestabilna angina; preprečevanje razvoja koronarne bolezni (ob prisotnosti več predispozicijskih dejavnikov); ishemična možganska kap pri moških; ponavljajoča se prehodna ishemija možganov; protetične srčne zaklopke (za preprečevanje in zdravljenje trombembolizma); balonska koronarna angioplastika in stentiranje (za zmanjšanje možnosti ponovne stenoze in zdravljenje sekundarne disekcije koronarnih arterij); aortoarteritis (Takayasujeva bolezen); neaterosklerotične lezije koronarnih arterij (Kawasakijeva bolezen); okvare mitralne zaklopke; atrijska fibrilacija; ponavljajoča se pljučna embolija; prolaps mitralne zaklopke (za preprečevanje trombembolije); Dresslerjev sindrom; akutni tromboflebitis; pljučni infarkt; vročina pri nalezljivih in vnetnih boleznih; sindrom šibke in zmerne bolečine različnega izvora, vključno z lumbagom, torakalnim radikularnim sindromom, glavobolom, nevralgijo, migreno, zobobol, artralgija, mialgija, algomenoreja; v alergologiji in imunologiji se uporablja za »aspirinsko« desenzibilizacijo in oblikovanje tolerance na nesteroidna protivnetna zdravila pri bolnikih z »aspirinsko« triado in »aspirinsko« astmo. Glede na indikacije se uporablja za revmatizem, revmatično horeo, revmatoidni artritis, infekcijsko-alergijski miokarditis, perikarditis - zdaj pa je zelo redek.
Način uporabe in odmerki acetilsalicilne kisline
Acetilsalicilno kislino jemljemo peroralno, najbolje po obroku, z veliko vode, odmerek je odvisen od bolezni. Običajno za odrasle kot analgetik in antipiretik - 500-1000 mg / dan (do 3 g), razdeljen na 3 odmerke. Za zdravljenje miokardnega infarkta, pa tudi za njegovo preprečevanje pri bolnikih, ki so že imeli srčni napad, 40-325 mg enkrat na dan (običajno 160 mg). Za zmanjšanje agregacije trombocitov za dolgo časa, 300-325 mg / dan. Pri cerebralni trombemboliji, dinamičnih motnjah krvnega obtoka pri moških, vključno za preprečevanje recidivov, 325 mg / dan, postopoma se poveča na 1 g / dan. Za preprečevanje okluzije ali tromboze aortnega obvoda - 325 mg vsakih 7 ur skozi želodčno cevko, intranazalno nameščeno, nato skozi usta 325 mg 3-krat na dan dolgo časa.
Če preskočite naslednji odmerek acetilsalicilne kisline, ga morate vzeti, kot se spomnite, naslednji odmerek je treba vzeti po določenem času od zadnjega odmerka.
Uporaba acetilsalicilne kisline skupaj z glukokortikoidi in drugimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili ni priporočljiva. Teden dni pred predvidenim kirurškim posegom morate prenehati jemati zdravilo (za zmanjšanje krvavitve med operacijo in v obdobju po njej). Možnost razvoja gastropatije se zmanjša pri uživanju po obroku in pri uporabi tablet, ki so obložene s posebnimi enteričnimi oblogami ali vsebujejo puferske dodatke. Tveganje za krvavitev velja za najmanjše pri uporabi v odmerkih
Kontraindikacije in omejitve uporabe
Preobčutljivost (vključno z "aspirinsko" astmo, "aspirinsko" triado), hemoragična diateza (von Willebrandova bolezen, hemofilija, telangiektazija), srčno popuščanje, anevrizma aorte (disekcijska), erozivne in ulcerativne akutne in ponavljajoče se bolezni prebavil, akutna jetrna oz. odpoved ledvic, krvavitev iz prebavil, hipoprotrombinemija (pred zdravljenjem), trombocitopenija, pomanjkanje vitamina K, pomanjkanje glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, trombotična trombocitopenična purpura, dojenje, nosečnost (I in III trimesečje), starost do 15 let, kadar se uporablja kot antipiretik. Omejite vnos acetilsalicilne kisline pri hiperurikemiji, nefrolitiazi, protinu, peptičnem ulkusu, hudih okvarah ledvic in jeter, bronhialni astmi, KOPB, nosni polipozi, nenadzorovani arterijski hipertenziji.
Uporaba med nosečnostjo in dojenjem
Uporaba velikih odmerkov salicilatov v prvem trimesečju nosečnosti je povezana s povečano pojavnostjo fetalnih razvojnih napak (srčne napake, razcepljeno nebo). Salicilate je mogoče predpisati v drugem trimesečju nosečnosti, vendar le ob upoštevanju ocene koristi in tveganj. V tretjem trimesečju nosečnosti je uporaba salicilatov kontraindicirana. Salicilati in njihovi presnovki v majhnih količinah prehajajo v materino mleko. Nenamerni zaužitje salicilatov med dojenjem običajno ne spremlja neželenih učinkov pri otroku in ne zahteva prekinitve dojenja. Če pa salicilate jemljete dlje časa ali v velikih odmerkih, je treba dojenje prekiniti.
Neželeni učinki acetilsalicilne kisline
Krvni sistem: trombocitopenija, levkopenija, anemija;
prebavni sistem: gastropatija (bolečina v epigastrični regiji, dispepsija, slabost in bruhanje, zgaga, huda krvavitev), izguba apetita; alergijske reakcije: preobčutljivostne reakcije (edem grla, bronhospazem, urtikarija), nastanek "aspirinske" triade (ponavljajoča se nosna polipoza, eozinofilni rinitis, hiperplastični sinusitis) in "aspirinska" bronhialna astma;
drugo: motnje ledvic in / ali jeter, Reyejev sindrom pri otrocih, oslabljena potenca pri moških (pri dolgotrajni uporabi).
Ne uporabljajte aspirina za zdrave ljudi, da bi se izognili krvavitvam v možganih in prebavilih.
Pri dolgotrajni uporabi: glavobol, omotica, tinitus, zamegljen vid, zmanjšana ostrina sluha, prerenalna azotemija s povišanim kreatininom v krvi in hiperkalciemijo, intersticijski nefritis, akutna odpoved ledvic, papilarna nekroza, nefrotski sindrom, krvne bolezni, povečani simptomi kongestivnega srčnega popuščanja, aseptični meningitis, edem, povečana koncentracija aminotransferaz v krvi.
Medsebojno delovanje acetilsalicilne kisline z drugimi snovmi
Acetilsalicilna kislina poveča toksičnost metotreksata (z zmanjšanjem njegovega ledvičnega očistka), učinke narkotičnih analgetikov (propoksifen, oksikodon, kodein), heparina, peroralnih antidiabetikov, posrednih antikoagulantov, zaviralcev agregacije trombocitov in trombolitikov, zmanjša učinke urikozuričnih zdravil. (sulfinpirazon, benzbromaron), diuretiki (furosemid, spironolakton), antihipertenzivi. Paracetamol, antihistaminiki, kofein povečajo tveganje za neželene učinke. Glukokortikoidi, etanol (in pripravki, ki ga vsebujejo) povečajo negativen učinek na sluznico prebavil in povečajo očistek. Poveča koncentracijo barbituratov, litijevih soli, digoksina v plazmi. Antacidi, ki vsebujejo aluminij ali magnezij, zavirajo in poslabšajo absorpcijo acetilsalicilne kisline. Mielotoksična zdravila povečajo pojav hematotoksičnosti acetilsalicilne kisline.
Preveliko odmerjanje
Lahko se pojavi pri dolgotrajni terapiji ali po enkratnem zaužitju velikega odmerka (manj kot 150 mg / kg blaga zastrupitev, 150-300 mg / kg - zmerna, pri večjih odmerkih - huda). Simptomi prevelikega odmerjanja: salicilizem (bruhanje, tinitus, slabost, zamegljen vid, hud glavobol, omotica, splošno slabo počutje, vročina). Pri hujših zastrupitvah - stupor, koma in konvulzije, pljučni edem, huda dehidracija, odpoved ledvic, kislinsko-bazične motnje (prvi - respiratorna alkaloza, nato - metabolična acidoza), šok. Pri kroničnih prevelikih odmerkih ugotovljene koncentracije v plazmi niso dobro povezane z resnostjo zastrupitve. Najpogosteje se kronična zastrupitev razvije pri starejših bolnikih, če več dni uporabljajo več kot 100 mg / kg / dan. Pri takih bolnikih in otrocih se začetni znaki v obliki salicilizma ne pojavijo vedno, zato je treba občasno določiti raven salicilatov v krvi (več kot 70 mg% pomeni zmerno ali hudo zastrupitev; več kot 100 mg % - izjemno huda, kar je prognostično neugodno). V primeru zastrupitve zmerno potrebna je hospitalizacija vsaj en dan. Zdravljenje: izzivanje bruhanja, jemanje odvajal in aktivnega oglja, spremljanje ravnotežje elektrolitov in kislinsko-bazično stanje; uvedba natrijevega bikarbonata, raztopine natrijevega laktata ali citrata - če je potrebno. Alkalinizacija urina je potrebna, če je raven salicilatov več kot 40 mg%, natrijev bikarbonat se daje intravensko - 88 meq v 1 litru 5% raztopine glukoze s hitrostjo 10-15 ml / kg / h. Ne smemo pozabiti, da lahko intenzivna uporaba tekočine pri starejših bolnikih povzroči pljučni edem. Ne uporabljajte acetazolamida za alkalizacijo urina. Hemodializa je priporočljiva, če je koncentracija salicilatov večja od 100–130 mg%, pri kronični zastrupitvi - 40 mg% in manj, če obstajajo indikacije (refraktarna acidoza, hud poraz CNS, progresivno poslabšanje, odpoved ledvic, pljučni edem). V primeru pljučnega edema je potrebna mehanska ventilacija z mešanico, obogateno s kisikom, v načinu pozitivnega tlaka na koncu izdiha; za zdravljenje možganskega edema uporabljamo osmotsko diurezo in hiperventilacijo.
Trgovska imena zdravil z učinkovino acetilsalicilno kislino
Znanstveniki iz medicinska šola Univerza Vanderbilt je ugotovila, da vsakodnevna izpostavljenost aspirinu pet let ali več izrazito zmanjša tveganje za raka na želodcu, debelem črevesu, pljučih, dojkah, trebušni slinavki in prostati. Tveganje se zmanjša že pri jemanju majhnih odmerkov acetilsalicilne kisline (npr. 81 miligramov na dan). Poleg tega, če je oseba med 50. in 65. letom starosti začela jemati aspirin vsak dan in je z njim nadaljevala vsaj 10 let, se je tveganje za razvoj raka in srčno-žilnih bolezni zmanjšalo za 9 % pri moških in za približno 7 % pri ženskah. . Toda z ukinitvijo aspirina se to tveganje dramatično poveča.
Acetilsalicilna kislina je eno najbolj znanih in razširjenih zdravil na svetu. Obstaja več kot 50 imen - blagovnih znamk zdravil, katerih glavna aktivna sestavina je ta snov. Vsako leto se po vsem svetu porabi več kot 40.000 ton aspirina. To nenavadno zdravilo lahko imenujemo prvak med zdravili. Acetilsalicilna kislina je dolgoživka v svetu zdravil, leta 1999 je uradno praznovala stoletnico in je še vedno najbolj priljubljeno zdravilo na svetu. Kljub precejšnji starosti je aspirin poln številnih skrivnosti.
Skoraj vsaka oseba je vsaj enkrat v življenju uporabila to zdravilo, vsi so zasledovali različne cilje: nekdo je znižal temperaturo, nekdo zmanjšal bolečino in vnetje, nekdo pa je "redčil kri".
Vsak od nas ima to orodje v domačem kompletu prve pomoči, vendar le redki vedo o njegovem večsmernem delovanju. Nekateri se niti ne zavedajo, da vsak dan nekomu reši življenje!
Ljudje, ki so imeli srčni infarkt ali možgansko kap, bi ga morali jemati vse življenje, da zmanjšajo tveganje za razvoj druge epizode žilne nesreče. Po podatkih Društva za kardiologijo regije Nižni Novgorod za leto 2009 približno 24-30% prebivalcev Nižnega Novgoroda vsak dan uporablja aspirin.
Bolniki s sklepnimi boleznimi ga jemljejo ne le za zmanjšanje bolečin, ampak tudi za zmanjšanje vnetja v sklepih, večjo njihovo gibljivost, zmanjšanje stopnje razvoja sekundarnih zapletov in predvsem za izboljšanje kakovosti življenja.
Lahko navedete primere uporabe aspirina za dolgo časa in poskušate odražati točke njegove uporabe. To nakazuje, da v farmakologiji ni bolj zanimivega, s praktičnega in znanstveno-eksperimentalnega vidika pomembnejšega in hkrati kontroverznega zdravila od acetilsalicilne kisline. To potrjuje njegova dolgotrajna uporaba za zdravljenje številnih različnih patoloških stanj.
Hipoteza: aspirin ima široko paleto uporabe, ima pozitivne in stranske učinke.
Namen dela: dokazati univerzalnost uporabe v vsakdanjem življenju.
Naloge: preučiti lastnosti aspirina, upoštevati točke uporabe zdravila in učinek ACS na človeško telo, slediti njegovi poti od odkritja do sinteze.
Raziskovalne metode: analiza znanstvene literature in internetnih virov, praktično delo, oblikovanje zaključkov.
1. Struktura in fizikalno-kemijske lastnosti.
Acetilsalicilna kislina, ki ima analgetične, protivnetne in antiagregacijske lastnosti, spada v skupino nesteroidnih protivnetnih zdravil, kamor poleg samega aspirina in drugih salicilatov sodijo znana zdravila različnih kemičnih struktur (npr. : ortofen, indometacin, butadion itd.).
Acetilsalicilna kislina ali aspirin je ester, ki ga tvorita ocetna in salicilna kislina, pri čemer slednja pri nastanku tega estra reagira kot fenol.
2-acetiloksibenzojska kislina Molekulska formula C9H8O4
Avtor: videz acetilsalicilna kislina je kristaliničen prah bele barve ali brezbarvni kristali, brez vonja ali z rahlim vonjem, rahlo kiselkastega okusa. Za razliko od salicilne kisline čista acetilsalicilna kislina ne reagira z FeCl3, ker nima prostega fenolnega hidroksila. Acetilsalicilna kislina kot ester, ki ga tvorita ocetna kislina in fenolna kislina (namesto alkohola), se zelo enostavno hidrolizira. Že stoji noter vlažen zrak hidrolizira v ocetno in salicilno kislino. V zvezi s tem morajo farmacevti pogosto preverjati, ali je acetilsalicilna kislina hidrolizirana. Za to je zelo primerna reakcija s FeCl3: acetilsalicilna kislina ne daje barve s FeCl3, medtem ko salicilna kislina, ki nastane kot posledica hidrolize, daje vijolično barvo.
Acetilsalicilna kislina je rahlo topna v vodi, zlahka topna v 96% alkoholu, topna v etru. Je dobro topen v alkalijskih raztopinah, malo v vodi (1:300), etanolu (1:7), kloroformu (1:17), dietiletru (1:20). Tali se pri temperaturi okoli 143 0C. Pridobiva se z acetilacijo salicilne kisline z anhidridom ocetne kisline.
Analiza vsebnosti acetilsalicilne kisline se izvede na naslednji način: 1,00 g snovi damo v bučko z brušenim zamaškom, raztopimo v 10 ml 96% alkohola. Dodamo 50,0 ml 0,5 M raztopine natrijevega hidroksida, bučko zapremo in pustimo 1 uro, dobljeno raztopino titriramo z 0,5 M raztopino klorovodikove kisline, pri čemer kot indikator uporabimo 0,2 ml raztopine fenolftaleina.
Vzporedno se izvede kontrolni poskus: 1 ml 0,5 M raztopine natrijevega hidroksida ustreza 45,04 mg C9H8O4.
V acetilsalicilni kislini, če ni pravilno skladiščena, nastanejo nečistoče:
4-hidroksibenzojska kislina;
4-hidroksibenzen-1. 3-dikarboksilna kislina (4-hidroksiizoftalna kislina).
2-[hidroksi]benzojska kislina.
2. Zgodovina odkritja.
Zgodovina nastanka, preučevanja in uporabe acetilsalicilne kisline spominja na pustolovski roman, poln nepričakovanih zapletov in neverjetnih kolizij.
Lubje vrbe Salix alba je znan antipiretik ljudske medicine. Vsebuje snov grenkega okusa - glikozid salicilne kisline. Salicilna kislina je postala predhodnik aspirina.
Že pred 2500-3500 leti so v starem Egiptu in Rimu poznali zdravilne lastnosti vrbovega lubja (naravni vir salicilatov) kot antipiretik in analgetik. Na papirusih iz 2. tisočletja pr. e. , ki ga je nemški egiptolog Georg Ebers našel med 877 drugimi medicinskimi recepti, opisuje priporočila za uporabo listov mirte (ki vsebujejo tudi salicilno kislino) v revmatične bolečine in radikulitis. Približno tisoč let pozneje je oče medicine Hipokrat v svojih navodilih priporočal uporabo vrbovega lubja v obliki prevretka proti vročini in porodnim bolečinam. Sredi 18. stoletja je častiti Edmund Stone, podeželski vikar iz Oxfordshira, predsedniku Kraljeve družbe v Londonu predstavil poročilo o zdravljenju vročine z vrbovim lubjem.
In v začetku 18. stoletja je bilo iz Peruja v Evropo dostavljeno lubje drevesa »vročinsko tresenje«, s katerim so Indijanci zdravili »močvirno mrzlico« in ki so ga imenovali kina - kina. Prah tega lubja so preimenovali v "quina" in so ga uporabljali za "mrzlico" in "mrzlico" vseh vrst. Toda kinin in posledično njegova učinkovina - kinin, sta bila draga, zato so iskali nadomestek zanj.
Leta 1828 je profesor kemije na Univerzi v Münchnu Johann Buchner iz vrbove skorje izoliral učinkovino - glikozid grenkega okusa, ki ga je poimenoval salicin (iz latinščine Salix - vrba). Snov je imela antipiretični učinek in je ob hidrolizi dajala glukozo in salicilni alkohol.
Leta 1829 je francoski farmacevt Henri Leroy hidroliziral salicilni alkohol.
Leta 1838 je italijanski kemik Rafael Piria razdelil salicin na dva dela in razkril, da ima njegova kisla komponenta zdravilne lastnosti. Pravzaprav je bilo to prvo čiščenje snovi za nadaljnji razvoj acetilsalicilne kisline.
Acetilna skupina (zgoraj levo) je povezana preko atoma kisika (označeno z rdečo)
s salicilno kislino.
Leta 1859 je profesor kemije Hermann Kolbe z univerze v Marburgu razkril kemijsko strukturo salicilne kisline, kar je omogočilo odprtje prve tovarne za njeno proizvodnjo v Dresdnu leta 1874.
Vendar so imela vsa terapevtska sredstva iz vrbovega lubja, ki so obstajala v tistem času, zelo resen stranski učinek - povzročala so huda bolečina v želodcu in slabosti in so jih prekinili.
Leta 1853 je francoski kemik Charles Frederic Gerard med poskusi našel način za acetilacijo salicilne kisline, vendar dela ni dokončal. Leta 1875 so natrijev salicilat začeli uporabljati za zdravljenje revmatizma in kot antipiretik.
Nadaljnja zgodovina že začenja imeti detektivski značaj, glede na ohranjeno dokumentacijo je velika priljubljenost natrijevega salicilata spodbudila nemškega kemika Felixa Hoffmanna, ki je delal v podjetju Bayer, leta 1897, da nadaljuje raziskave Ch. F. Gerarda. V sodelovanju s svojim vodjo Heinrichom Dresserjem je na podlagi dela francoskega kemika razvil nova metoda pridobivanje acetilirane oblike salicilne kisline - acetilsalicilne kisline, ki je imela enake terapevtske lastnosti, vendar so jo bolniki veliko bolje prenašali. To odkritje lahko imenujemo temelj za nastanek ASPIRINA®.
Zgodba pravi, da je oče F. Hoffmanna, württemberški tovarnar, trpel zaradi revmatičnih bolečin in se ni mogel premikati. Da bi zmanjšali resnost sindroma bolečine, so mu zdravniki predpisali natrijev salicilat, vendar je po vsakem odmerku tega zdravila Hoffman starejši začel bruhati. V zvezi s tem Hoffman Jr. lastno pobudo začela delati na izboljšanju naravne snovi – salicilne kisline. Kot izhaja iz laboratorijskega dnevnika, je 10. avgusta 1897 F. Hoffman postal prvi kemik na svetu, ki mu je uspelo z acetilacijo pridobiti salicilno kislino v kemično čisti in stabilni obliki.
Kot je ugotovil F. Hoffman, se lahko acetilsalicilna kislina dolgo časa hrani, ne da bi pri tem izgubila svojo terapevtsko aktivnost. Industrijska proizvodnja acetilsalicilne kisline se je začela leta 1893.
Sprva je bil aspirin proizveden v obliki praška, pakiranega v steklene viale. Proizvodnja tabličnih računalnikov se je začela leta 1914.
6. marec 1899 - dan, ko je bila acetilsalicilna kislina registrirana kot komercialno zdravilo pod imenom Aspirin - je bil dan, ki je pomenil pravi preboj in ga lahko štejemo tudi za rojstni dan prave komercialne farmakologije. To zdravilo je bilo prvo resnično sintetično zdravilo z razvito optimalno industrijsko sintezo. Uspešno, nepozabno komercialno ime in vstop v skupino brez recepta leta 1915 sta privedla do njegove široke distribucije in kasnejšega znanstvenega iskanja z ustvarjanjem cele skupine nesteroidnih protivnetnih zdravil. Takoj po izdaji je zdravilo pridobilo zelo veliko popularnost in že več kot 100 let ni zapustilo polic vseh lekarn na svetu. Samo v ZDA, kjer aspirin iz nekega razloga uživa posebno ljubezen prebivalstva, se ga proizvede v količini 12 tisoč ton ali 50 milijard enkratnih odmerkov na leto! Pri nas so aspirin začeli proizvajati pod kemijskim imenom - acetilsalicilna kislina (ASK), v resnici pa ga proizvajajo različna podjetja pod več kot šestdesetimi imeni, kar kaže tudi na njegovo priljubljenost. Sprva je ASA veljala za antipiretik, čeprav je vse to mogoče pojasniti z znižanjem temperature. pozitivne lastnosti, zlasti pri revmatizmu, je nemogoče. Ko sta se pojavila fenacetin in paracetamol, ki sta zniževala povišano telesno temperaturo, nista pa delovala protivnetno, tako kot ASK, so ju začeli obravnavati kot antipiretik (antipiretik).
Trenutno se ASA prodaja pod več kot 400 trgovskimi imeni, obstaja v vsaj 15 dozirnih oblikah in je po grobih ocenah del približno tisoč in pol kombinirana zdravila po vsem svetu. ASK je tudi najbolj raziskano in proučevano zdravilo, ki se trenutno uporablja.
3. Pridobitev ACS.
3. 1. Industrijska proizvodnja.
V industriji se aspirin pridobiva z večstopenjsko sintezo iz toluena, ki je posledično industrijski proizvod velikega obsega.
Toluen (I) kloriramo v prisotnosti katalizatorja (AlCl3):
Adukt (II) oksidiramo z atomskim kisikom (ozonom) pri temperaturi t=0-5 0С v vodni emulziji:
Nastalo o-klorobenzojsko kislino (III) umilimo s 30% vodna raztopina natrijev hidroksid:
Solna oblika salicilne kisline (IV) se pretvori v prosto kislino:
Salicilno kislino (V) aciliramo z anhidridom ocetne kisline in dobimo aspirin (VI):
Al2O3, +(CH3COO)2H
OH O–C–CH3
(VI) prekristaliziramo iz vode in pošljemo v pakiranje.
3. 2. Laboratorijsko potrdilo.
V laboratoriju lahko acetilsalicilno kislino (Aspirin) pridobimo (a) po nekoliko spremenjeni shemi: A)
CH2=CH–CH3
H2SO4 NaOHvoda CO2
4. Farmakologija.
Dolga desetletja so mislili, da ima aspirin tri glavne učinke: protivnetno, antipiretično in manj izrazito analgetično.
Kako se uresničujejo ti učinki aspirina oziroma, kot pravijo farmakologi, kakšni so mehanizmi delovanja? So zapleteni, medsebojno povezani in še vedno premalo razumljeni.
4. 1. Protivnetno delovanje
Nastane zaradi zatiranja druge, eksudativne faze vnetja, za katero je značilno sproščanje tekočega dela krvi skozi žilno steno, kar povzroči edem tkiva. Aspirin zmanjša nastajanje in učinek na žile mediatorjev vnetja, kot so histamin, bradikinin, hialuronidaza, prostaglandini. Posledično se žilna prepustnost zmanjša in eksudacija oslabi. Salicilati motijo sintezo ATP, poslabšajo oskrbo z energijo vnetnega procesa (občutljivega na pomanjkanje energije), zlasti migracijo levkocitov. Stabilizacijski učinek na membrane celičnih lizosomov preprečuje sproščanje agresivnih lizosomskih encimov in s tem oslabi destruktivne pojave v žarišču vnetja.
In vendar je glavna vloga pri izvajanju protivnetnega učinka aspirina, tako kot vseh nesteroidnih protivnetnih zdravil, dodeljena sposobnosti zaviranja biosinteze enega glavnih mediatorjev vnetja - prostaglandinov (PG). Te endogene biološko aktivne snovi so produkti transformacije arahidonske kisline in nastajajo v različnih celicah telesa pod vplivom encima ciklooksigenaze (COX), ki ga blokira aspirin. Arahidonska kislina se iz membranskih fosfolipidov sprosti s fosfolipazo A2.
Vendar pa mehanizem zaviranja COX z aspirinom in drugimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili ni enak. Aspirin, ki se kovalentno veže na aminokislinski ostanek serina v molekuli encima, ga ireverzibilno zavre. Posledično obstajajo sterične ovire za pritrditev substrata (arahidonske kisline) na aktivni center COX. Za razliko od aspirina Voltaren, ibuprofen in drugi NSAID reverzibilno vežejo COX. V vnetem tkivu nastajata pretežno PGE 2 in PGI 2. Sami delujejo na žilno steno in krepijo učinek drugih vnetnih mediatorjev: histamina, bradikinina, serotonina.
V zadnjem času k terapevtskemu učinku aspirina na vnetje pomembno prispeva metabolit arahidonske kisline lipoksin (LH) A4 (trihidroeikozotetraenojska kislina). Proizvajajo ga različne vrste celic, vključno z aktivnimi udeleženci v vnetnem procesu, nevtrofilci in makrofagi. Izhodišče pri indukciji sinteze (LC) A4 je acetilacija COX z aspirinom. Ugotovljeno je bilo, da lipoksini uravnavajo celične reakcije vnetja in imunosti. Dokazano je zlasti, da lipoksini močno zavirajo sproščanje IL-8, ki povzroči pospešeno zorenje, kemotakso, transendotelno migracijo, aktivacijo nevtrofilnih levkocitov, aktivira pa tudi makrofage in T-limfocite.
4. 2. Antipiretični učinek
Antipiretični učinek je očitno povezan tudi z zaviranjem sinteze PG. Nesteroidna protivnetna zdravila, med njimi tudi aspirin, ne vplivajo na normalno ali povečano pregreto (vročinski udar) telesno temperaturo. Druga stanja se pojavijo pri nalezljivih boleznih. Endogeni pirogeni, predvsem IL-1, se mobilizirajo iz levkocitov in povečajo raven PGE 2 v centru termoregulacije, ki se nahaja v hipotalamusnem predelu možganov.Posledično je moteno normalno razmerje ionov Na + in Ca 2+. , ki spremeni aktivnost nevronov termoregulacijskih možganskih struktur. Rezultat je povečanje proizvodnje toplote in zmanjšanje prenosa toplote. Z zaviranjem tvorbe PGE 2 in s tem ponovno vzpostavijo normalno nevronsko aktivnost, aspirin zniža telesno temperaturo. Znižanje temperature nastane zaradi povečanja prenosa toplote zaradi širjenja kožnih žil, ki se pojavi na ukaz centra za termoregulacijo. Trenutno se na podlagi idej o zaščitni vlogi zvišanja temperature redko namerno zniža. To se običajno doseže kot posledica izpostavljenosti vzročnemu dejavniku (najpogostejša situacija je uničenje patogena). infekcijski proces antibiotiki).
Vendar pa so otrokom predpisana antipiretična zdravila pri temperaturi 38,5–39 ° C, kar krši splošno stanje telo, za otroke s kardiovaskularno patologijo in nagnjenostjo k konvulzijam - pri temperaturi 37,5–38 ° C. Upoštevati je treba tudi, da otroci z virusne okužbe(gripa, akutna okužbe dihal, norice) jemanje aspirina predstavlja nevarnost za nastanek Reyevega sindroma, za katerega so značilne poškodbe možganov in jeter ter pogosto vodijo v smrt. Zato pediatri uporabljajo ibuprofen, naproksen in še posebej pogosto paracetamol.
4. 3. Lajšanje bolečin
Mehanizem analgetičnega (analgetičnega) delovanja je sestavljen iz dveh komponent: periferne in centralne.
Znano je, da PG (PGE 2 , PGF 2a , PGI 2), ki imajo zmerno intrinzično sposobnost povzročitve občutka bolečine, znatno povečajo občutljivost (senzibilizacijo) končičev živčnih vlaken na različne vplive, vključno z vnetnimi mediatorji - bradikininom, histamin itd. Zato kršitev biosinteze PG povzroči zvišanje praga občutljivosti na bolečino, zlasti pri vnetju. Osrednja komponenta, ki je morda povezana tudi z zaviranjem sinteze PG, je zaviranje prevajanja bolečinskih impulzov po ascendentnih živčnih poteh, predvsem na ravni hrbtenjače. V primerjavi z drugimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili je analgetični učinek salicilatov precej šibek.
Zgoraj navedeno pojasnjuje, da kombinacije protivnetnih, analgetičnih in antipiretičnih lastnosti v enem zdravilu ni mogoče šteti za naključno, saj je delovanje samih PG večplastno, vpliv na nastanek katerega je glavni učinek aspirina (in drugih NSAID).
4. 4. Aspirin kot antiagregacijsko sredstvo pri boleznih srca in ožilja.
Uporaba aspirina pri nekaterih boleznih srca in ožilja, predvsem pri koronarni bolezni srca (CHD), temelji na njegovi sposobnosti antitrombotičnega učinka, ki se izraža v preprečevanju nastajanja krvnih strdkov - tromboze. Tromb, krvni strdek različne gostote, ki nastane v posodah, lahko ovira ali popolnoma blokira pretok krvi v posodi, kar vodi do motenj oskrbe s krvjo (ishemije) ustreznega organa ali njegovega dela. Odvisno od stopnje ishemije, zmožnosti nadomestitve pomanjkanja oskrbe s krvjo zaradi sosednjih žil, pomembnosti organa so lahko posledice za telo različne - do smrtnega srčnega infarkta ali možganov. Tromb ali njegov delček se lahko odtrga, premakne po krvnem obtoku in zamaši drugo žilo (embolija) s podobnimi posledicami.
Zato ima povečana nagnjenost k trombozi izredno pomembno vlogo pri poteku številnih bolezni srca in ožilja. Enako očitna je nujna potreba po antitrombotikih. Obstajajo tri skupine takih zdravil: fibrinolitiki, antikoagulanti in antitrombocitna sredstva (antitrombocitna sredstva).
1. Fibrinolitiki so zasnovani samo za raztapljanje že nastalega tromba.
2. Antikoagulanti - zdravila, ki zmanjšujejo strjevanje krvi, ki se uporabljajo predvsem za hude bolezni srca, ker zahtevajo skrbno, tedensko spremljanje strjevanja krvi (če je odmerek nepravilno izbran, lahko pride do nevarne krvavitve).
3. Antiagreganti (antiagreganti) so najbolj razširjena skupina zdravil, med katerimi je nesporno vodilni naš prijatelj aspirin (acetilsalicilna kislina).
Da bi razumeli vse točke uporabe acetilsalicilne kisline v zvezi z zmanjšanjem tveganja za nastanek tromboze, je treba upoštevati vse povezave patogeneze.
4. 5. Trombociti, endotelij in tvorba trombov.
Nastajanje tromba je posledica kompleksne interakcije med komponentami žilna stena trombocitov in plazemskih beljakovin krvnega koagulacijskega in antikoagulacijskega sistema. Trombociti se ne morejo naseliti na nedotaknjenem endoteliju, ki je plast sploščenih celic, ki obdajajo stene krvnih in limfnih žil od znotraj. Če pa je celovitost endotelne plasti kršena, se zlahka prilepijo na subendotelijske strukture, zlasti na kolagen (adhezija), kar zagotavlja prisotnost glikoproteinskih receptorjev na membranah trombocitov. V tem primeru trombociti sproščajo več snovi, vključno z adenozin difosfatom (ADP) in tromboksanom, ki sta močna agreganta. Posledično nastane tesno kopičenje trombocitov s tvorbo fibrinogenskih mostov med njimi (agregacija). Pride do nadaljnjega sproščanja ADP in tromboksana, ki aktivira neaktivne celice, poveča se masa trombocitov (fenomen snežne kepe), nastane trombocitni tromb. Encimi, vazoaktivni peptidi, faktorji strjevanja krvi se sproščajo iz zrnc trombocitov, poveča se strjevanje krvi, beljakovine koagulacijskega sistema impregnirajo trombocitni tromb, eden od njih - fibrinogen se pretvori v fibrin, ki daje gostoto tromba, nastanek tromba je dokončana.
Dva najpomembnejša udeleženca v teh dogodkih sta tromboksan in prostaciklin (PGI 2), ki nastaneta iz arahidonske kisline pod vplivom COX, tromboksan - v trombocitih, prostaciklin - v endotelijskih celicah. Toda njihovi učinki so antagonistični: prostaciklin širi krvne žile in zavira agregacijo trombocitov, tromboksan pa deluje nasprotno. Ti učinki se izvajajo preko znanega posrednika (messengerja) prenosa signala v celico - cAMP. Prostaciklin poveča vsebnost cAMP, ki zadržuje Ca 2+ v vezanem stanju, kar vodi do zaviranja adhezije in agregacije trombocitov, pa tudi do zmanjšanja sproščanja tromboksana iz njih. Nasprotno, pod vplivom tromboksana se raven cAMP v trombocitih zmanjša.
Intakten endotelij, ki proizvaja prostaciklin, ne privlači trombocitov. Obstajajo tudi druge razlage. Endotelijske celice in trombociti so negativno nabiti in se odbijajo. Tako imenovani od endotelija odvisni relaksacijski faktor, ki ga sintetizirajo endotelijske celice, kot prostaciklin, zavira adhezijo in agregacijo trombocitov. Na koncu se na površini endotelijskih celic lokalizira encim ADPase, ki uniči močan aktivator trombocitov ADP (nastali AMP, nasprotno, zavira adhezijo in agregacijo trombocitov). Ko pride do okvare v endoteliju (na primer zaradi ateroskleroze), postanejo izpostavljena subendotelijska tkiva, brez teh dejavnikov, privlačna za trombocite.
4. 6. Aspirin kot antitrombotik.
Aspirin ireverzibilno acetilira COX trombocitov, ki, ker so brez jedra, ne morejo sintetizirati novih molekul tega encima, pa tudi drugih beljakovin. Posledično je tvorba presnovkov arahidonske kisline, vključno s tromboksanom, v trombocitih močno zavirana v celotnem obdobju njihovega življenja (do 10 dni). Ireverzibilnost zaviranja COX je sestavljena iz temeljna razlika aspirin od vseh drugih NSAID, ki reverzibilno zavirajo COX. Posledično bi jih morali predpisovati veliko pogosteje kot aspirin, kar je neprijetno in polno zapletov.
Aspirin ima antitrombotični učinek. Kako se to doseže? V cirkulacijskem sistemu aspirin kroži kratek čas, zato relativno malo vpliva na COX žilne stene, kjer se nadaljuje sinteza prostaciklina. Poleg tega so endotelijske celice za razliko od trombocitov sposobne sintetizirati nove molekule COX. Toda prevladujoč učinek na trombocitni COX je zagotovljen z uporabo majhnih odmerkov aspirina - približno 50–325 mg na dan enkrat, kar je bistveno manj od odmerkov, ki se uporabljajo za vnetje (2,0–4,0 g na dan), in, seveda, bolj varno. Aspirin ima še eno koristno lastnost: kot antagonist vitamina K zavira sintezo prekurzorja trombina, glavnega faktorja strjevanja krvi, v jetrih.
Na žalost, kršitev sinteze PG, ki je osnova terapevtski učinek, so glavni neželeni učinki aspirina tudi posledica nastanka želodčnih razjed in toksičnih učinkov na ledvice. Razlog je v tem, da z blokado COX, hkrati z zaviranjem sinteze škodljivih protivnetnih PG, pride do zmanjšanja koristnih PG, zlasti zaščite želodčne sluznice pred škodljivimi dejavniki, predvsem pred klorovodikovo kislino, ki jo proizvaja želodec. Seveda so bili ti zapleti dojeti kot neizogibni. Vendar pa je bilo pred kratkim v okviru poglobljene študije mehanizma delovanja aspirina ugotovljeno, da ima COX dve izoformi: COX-1 in COX-2. COX-1 je strukturni encim, ki sintetizira PG, ki uravnavajo normalne (fiziološke) funkcije različnih celic, medtem ko se COX-2 aktivira s provnetnimi dražljaji in tvori PG, ki sodelujejo pri razvoju vnetnega procesa. To je jasen in daleč od osamljenega primera, ko zdravilo deluje kot orodje za preučevanje temeljnih pojavov.
Aspirin in aspirinu podobna zdravila blokirajo COX-2 in COX-1, kar pojasnjuje naravo neželenih učinkov. Odkritje izooblik COX tvori teoretično osnovo za ustvarjanje protivnetnih zdravil popolnoma novega tipa - selektivnih zaviralcev COX-2, ki so zato brez značilnih hudih stranskih učinkov. In takšne snovi so že pridobljene, prehajajo kliničnih preskušanj.
V povezavi z nedavnim odkritjem antiproliferativnega (preprečevanja celične proliferacije) učinka na sluznico debelega črevesa se intenzivno preučuje učinkovitost uporabe aspirina pri zdravljenju raka debelega črevesa in danke, katerega celice izražajo COX-2. Na podlagi vpletenosti vnetne komponente v razvoj Alzheimerjeve bolezni (različica hitrega razvoja demence pri starejših) se preučuje smotrnost uporabe nesteroidnih protivnetnih zdravil pri njenem zdravljenju.
Glede na to, da je najpogostejši stranski učinek aspirina poškodba želodčne sluznice, je razumljivo, da ga skušamo zmanjšati. Škodljivi učinek aspirina na želodec se izvaja na dveh ravneh: sistemski, kar je že omenjeno zgoraj, in lokalni. Lokalni učinek je v neposrednem škodljivem učinku na želodčno sluznico, saj se snov, ki je slabo topna v vodi in kisli vsebini želodca, odlaga v gubah sluznice.
Lokalni dražilni učinek, ki je še posebej značilen za običajne tablete ASA, je mogoče znatno zmanjšati z oblogo tablet z oblogo, ki se raztopi le v črevesju. Podoben učinek imajo mikrokapsulirane tablete. Res je, da je v tem primeru absorpcija zdravila zakasnjena, kar pa ni pomembno za antiagregacijski učinek. Topne tablete, ki vsebujejo posebne snovi, ki povečujejo topnost ASA v vodi, zagotavljajo hiter in izrazitejši učinek, hkrati pa zmanjšujejo tveganje za poškodbe želodca. Toda v želodcu (pH 1,5–2,5) lahko del raztopljene snovi rekristalizira. Da se to ne bi zgodilo, tablete vsebujejo snovi s puferskimi lastnostmi - natrijev bikarbonat, natrijev citrat itd. Dobljene so bile kompleksne spojine ASA z dobro topnostjo v vodi. Tako se lizin acetilsalicilat (zdravila aspizol in laspal) daje intravensko in intramuskularno. Zelo obetajo razvite transdermalne oblike ASK – v obliki obliža na kožo. Takšna dozirna oblika po predhodnih podatkih ne zagotavlja le dolgoročnega vnosa zdravila v sistemski krvni obtok in zmanjša stranskih učinkov na želodec, temveč tudi relativno selektivno zaviranje trombocitnega COX ob ohranjanju sinteze prostaciklina. .
5. Farmakokinetika.
Skoraj takoj po zaužitju tablete ACS se začne proces pretvorbe v glavni metabolit, salicilno kislino. Absorpcija acetilsalicilne in salicilne kisline iz prebavil poteka hitro in v celoti. Največja koncentracija v plazmi je dosežena po 10-20 minutah (acetilsalicilna kislina) ali po 0,3-2 urah (skupni salicilat).
Stopnja vezave na beljakovine je odvisna od koncentracije in je za acetilsalicilno kislino 49-70 %, za salicilno kislino pa 66-98 %.
Acetilsalicilna kislina se 50 % presnovi med "prvim prehodom" skozi jetra.
Presnovek acetilsalicilne kisline je poleg salicilne kisline glicinski konjugat salicilne kisline, gentizinske kisline in njenega glicinskega konjugata.
Zdravilo se izloča v obliki presnovkov predvsem skozi ledvice. Razpolovni čas acetilsalicilne kisline je približno 20 minut (se povečuje sorazmerno z zaužitim odmerkom in je 2, 4 oziroma 20 ur za odmerke 0,5, 1 in 5 g).
Zdravilo prodre v materino mleko, cerebrospinalno tekočino, sinovialno tekočino in skozi krvno-možgansko pregrado.
Protivnetni učinek acetilsalicilne kisline se pojavi po 1-2 dneh uporabe (po ustvarjanju konstantne terapevtske ravni salicilatov v tkivih, ki je 150-300 µg / ml), doseže največ pri koncentraciji 20- 30 mg% in vztraja skozi celotno obdobje uporabe. Akutno vnetje se v nekaj dneh popolnoma zatre, z kronični potek učinek se razvija dlje časa in ni vedno popoln. Antiagregacijsko delovanje (traja 7 dni po enkratnem odmerku) je bolj izrazito pri moških kot pri ženskah.
5. 1. Indikacije.
CHD, prisotnost več dejavnikov tveganja za CHD, tiha miokardna ishemija, nestabilna angina, miokardni infarkt (za zmanjšanje tveganja za ponovni miokardni infarkt in smrt po miokardnem infarktu), ponavljajoča se prehodna cerebralna ishemija in ishemična možganska kap pri moških, protetične srčne zaklopke (preprečevanje in zdravljenje trombembolije), balonska koronarna angioplastika in namestitev stenta (zmanjšanje tveganja ponovne stenoze in zdravljenje sekundarne disekcije koronarne arterije), kot tudi neaterosklerotične lezije koronarnih arterij (Kawasakijeva bolezen), aortoarteritis (Takayasujeva bolezen). ), valvularna mitralna srčna bolezen in atrijska fibrilacija, prolaps mitralne zaklopke (preprečevanje trombembolizma), ponavljajoča se pljučna embolija, perikarditis, Dresslerjev sindrom, revmatizem, revmatična horea, revmatoidni artritis, progresivna sistemska skleroza, infekcijsko-alergijski miokarditis, zvišana telesna temperatura pri infekcijskih in vnetnih bolezni, pljučni infarkt, akutna tromboza flebitis, torakalni radikularni sindrom, lumbago, migrena, glavobol, nevralgija, drugi bolečinski sindromi nizke in zmerne intenzivnosti.
5. 2. Kontraindikacije.
Acetilsalicilne kisline se ne sme uporabljati v naslednjih primerih:
Peptični ulkus želodca in dvanajstnika v akutni fazi;
Povečana nagnjenost k krvavitvam;
bolezni ledvic;
nosečnost;
Preobčutljivost za acetilsalicilno kislino in druge salicilate.
Praviloma se ACS ne sme uporabljati oziroma se uporablja le pod nadzorom zdravnika v naslednjih primerih:
Hkratno zdravljenje z antikoagulanti, na primer s kumarinskimi derivati, heparinom, z izjemo zdravljenja z nizkimi odmerki heparina;
sindrom pomanjkanja glukoza-6-fosfat dehidrogenaze;
bronhialna astma;
Preobčutljivost za nesteroidna protivnetna zdravila ali druge alergene snovi;
Kronični ali ponavljajoči se dispeptični simptomi, pa tudi razjede želodca in dvanajstnika v anamnezi;
Okvarjeno delovanje ledvic in/ali jeter.
5. 3. Medsebojno delovanje zdravil.
S sočasno uporabo zdravila Aspirin in antikoagulantov se poveča tveganje za krvavitev.
S hkratno uporabo zdravila Aspirin in nesteroidnih protivnetnih zdravil se povečajo glavni in stranski učinki slednjih.
V ozadju zdravljenja z aspirinom se stranski učinek metotreksata poslabša.
Pri sočasni uporabi zdravila Aspirin in peroralnih hipoglikemičnih zdravil - derivatov sulfonilsečnine - se poveča hipoglikemični učinek.
Ob sočasni uporabi z GCS in uživanjem alkohola se poveča tveganje za krvavitev iz prebavil.
Aspirin oslabi učinek spironolaktona, furosemida, antihipertenzivov in zdravil proti protinu, ki spodbujajo izločanje sečne kisline.
Imenovanje antacidov med zdravljenjem z aspirinom (zlasti v odmerkih, večjih od 3 g za odrasle in več kot 1,5 g za otroke), lahko povzroči zmanjšanje visoke ravni salicilata v krvi v stanju dinamičnega ravnovesja.
5. 4. Stranski učinki.
Acetilsalicilna kislina znižuje temperaturo, zmanjšuje lokalno vnetje, anestezira. Prav tako redči kri, zato se uporablja pri nevarnosti krvnih strdkov. Dokazano je, da dolgotrajna uporaba majhnih odmerkov acetilsalicilne kisline pri ljudeh, ki so nagnjeni k boleznim srca in ožilja, bistveno zmanjša tveganje za možgansko kap in miokardni infarkt. Hkrati je zdravilo popolnoma brez groznega pomanjkanja številnih zdravil proti bolečinam - zasvojenost se ne razvije. Zdelo se je kot popolna droga. Nekateri so tega zdravila že tako navajeni, da ga jemljejo z razlogom ali brez njega – ob najmanjši bolečini ali le »za vsak slučaj«.
V nobenem primeru pa ne smemo pozabiti, da drog ne smemo zlorabljati. Kot vsako zdravilo tudi acetilsalicilna kislina ni varna. Preveliko odmerjanje lahko povzroči zastrupitev, ki se kaže s slabostjo, bruhanjem, bolečinami v trebuhu, omotico in hudi primeri- do toksičnega vnetja jeter in ledvic, poškodb centralnega živčnega sistema (diskoordinacija gibov, zmedenost, konvulzije) in krvavitev.
Če oseba jemlje več zdravil hkrati, morate biti še posebej previdni. Nekatera zdravila so med seboj nezdružljiva in zaradi tega lahko pride do zastrupitve. Acetilsalicilna kislina poveča toksične učinke sulfonamidov, poveča učinek zdravil proti bolečinam in protivnetnih zdravil, kot so amidopirin, butadion, analgin.
To zdravilo ima tudi stranske učinke. Tako kot salicilna kislina, čeprav v precej manjši meri, povzroča draženje želodčne sluznice. Izogniti se negativen vpliv na prebavnem traktu je priporočljivo, da zdravilo uporabite po obroku z veliko tekočine. Dražilni učinek acetilsalicilne kisline krepi vinski alkohol.
V mnogih pogledih je dražilni učinek aspirina posledica njegove slabe topnosti. Če tableto pogoltnete, se le-ta počasi absorbira, neraztopljeni delček snovi se lahko nekaj časa »prilepi« na sluznico in povzroči draženje. Da zmanjšate ta učinek, preprosto zdrobite tableto aspirina v prah in jo popijte z vodo, včasih je za ta namen priporočljiva alkalna. mineralna voda, ali kupite topne oblike aspirina – šumeče tablete. Vendar je treba upoštevati, da ti ukrepi ne zmanjšajo tveganja krvavitev iz prebavil zaradi vpliva zdravila na sintezo "zaščitnih" prostaglandinov v želodčni sluznici. Zato je bolje, da ne zlorabljate acetilsalicilne kisline, zlasti za ljudi z gastritisom ali želodčnimi razjedami.
Včasih je lahko učinek zmanjšanja strjevanja krvi nezaželen ali celo nevaren. Predvsem pripravki, ki vsebujejo acetilsalicilno kislino, niso priporočljivi v tednu pred operacijo, saj povečajo tveganje za neželene krvavitve. Nosečnice in majhni otroci ne smejo jemati pripravkov acetilsalicilne kisline, razen če je to nujno potrebno.
Mehanizem delovanja acetilsalicilne kisline je kompleksen in ne povsem pojasnjen, njene lastnosti pa so še vedno predmet raziskav številnih znanstvenih skupin. Samo v letu 2003 je bilo objavljenih okoli 4000 znanstvenih člankov o zapletenosti fiziološkega delovanja te snovi. Po eni strani znanstveniki iščejo nove načine uporabe za staro zdravilo – nedavne študije so na primer razkrile mehanizem vpliva acetilsalicilne kisline na zniževanje ravni sladkorja v krvi, kar je pomembno za diabetike. Po drugi strani pa se na podlagi raziskav razvijajo nova zdravila acetilsalicilne kisline, katerih stranski učinki so minimizirani. Očitno bo acetilsalicilna kislina zagotovila delo več kot eni generaciji znanstvenikov - fiziologov in farmacevtov.
5. 5. Predoziranje AKS in prva pomoč.
Lahko se pojavi po enkratnem velikem odmerku ali pri dolgotrajni uporabi. Če je enkratni odmerek manjši od 150 mg/kg, akutna zastrupitev blago, 150-300 mg/kg zmerno in hudo pri višjih odmerkih.
Simptomi: sindrom salicilizma (slabost, bruhanje, tinitus, splošno slabo počutje, povišana telesna temperatura - slab prognostični znak pri odraslih). Hujše zastrupitve - stupor, konvulzije in koma, nekardiogeni pljučni edem, huda dehidracija, motnje kislinsko-bazičnega ravnovesja (najprej - respiratorna alkaloza, nato - metabolna acidoza), odpoved ledvic in šok. Največje tveganje za razvoj kronična zastrupitev opazili pri starejših, če več dni jemljejo več kot 100 mg / kg / dan. Pri otrocih in starejših bolnikih začetni znaki salicilizma niso vedno opazni, zato je priporočljivo občasno določiti koncentracijo salicilatov v krvi. Raven nad 70 mg% pomeni zmerno ali hudo zastrupitev nad 100 mg% - izjemno hudo, prognostično neugodno. Zmerna zastrupitev zahteva hospitalizacijo za najmanj 24 ur.
PMP: provokacija bruhanja, imenovanje aktivnega oglja in odvajal, alkalinizacija urina (prikazano pri koncentraciji salicilata nad 40 mg%, zagotovljeno z intravensko infuzijo natrijevega bikarbonata - 88 meq v 1 litru 5% raztopine glukoze s hitrostjo 10-15 ml / kg / h), obnovitev BCC in indukcija diureze (dosežena z uvedbo bikarbonata v enakem odmerku in razredčitvi, ponovljeno 2-3 krat) je treba upoštevati, da lahko intenzivna infuzija tekočine pri starejših povzroči pljučni edem. Uporaba acetozolamida za alkalizacijo urina ni priporočljiva (lahko povzroči acidemijo in poveča toksični učinek salicilatov). Hemodializa je indicirana, če je raven salicilatov več kot 100-130 mg % in pri bolnikih z kronična zastrupitev- 40 mg % in manj, če je indicirano (refraktarna acidoza, progresivno poslabšanje, huda poškodba CNS, pljučni edem in odpoved ledvic). Pri pljučnem edemu - IVL z mešanico, obogateno s kisikom, v načinu pozitivnega tlaka na koncu izdiha, hiperventilacijo in osmotsko diurezo uporabljamo za zdravljenje možganskega edema.
Zdravila, ki vsebujejo ACS:
Agrenox kaps. , Alka-Seltzer, Alka-Prim, Antigrippin-ANVI, Askofen-P, Aspicor, Aspirin Cardio
Tablica Aspirin-C. trn. , Aspirin, Cardiomagnyl, Cofitsil-plus, Nextrim sredstvo, Terapin, Trombo ACC, Upsarin UPSA, Citramon.
1. 1. Sinteza aspirina.
Namen dela: pridobiti acetilsalicilno kislino iz salicilne kisline in anhidrida ocetne kisline. Izvedite identifikacijo produktov, pridobljenih med sintezo.
Napredek:
1. V 50 ml erlenmajerico damo 2,5 g salicilne kisline, 3,8 g (3,6 ml) anhidrida ocetne kisline in 2-3 kapljice koncentrirane žveplove kisline (konc. H2SO4).
2. Mešanico smo temeljito premešali, segreli v vodni kopeli na 60 °C in vzdrževali pri tej temperaturi 20 minut, pri čemer smo tekočino mešali.
3. Tekočino smo nato pustili, da se ohladi na sobno temperaturo. Po ohlajanju tekočino damo v 40 ml vode, dobro premešamo in nastali aspirin filtriramo na Schottovem filtru.
4. Nastali produkt smo posušili in identificirali s tališčem.
1. 2. Identifikacija.
Zaključek: prejel aspirin iz salicilne kisline in anhidrida ocetne kisline. Identificiral acetilsalicilno kislino po tališču.
IV. Sklepi.
V tem delu sem preučil kemijske in fizikalne lastnosti aspirina, zgodovino njegovega preučevanja in odkritja, metode priprave, točke uporabe ACS in učinek tega zdravila na človeško telo.
Med študijem acetilsalicilne kisline sem prišel do zaključka:
1) Aspirin je eno najučinkovitejših zdravil med salicilati.
2) ACS ima pozitivne učinke kot so: antipiretik, protivnetno, analgetično, antitrombotično, redčenje krvi, zmanjšanje tveganja kapi (srčnega infarkta) in krvnega sladkorja ter nekatere druge.
3) Značilni stranski učinki aspirina so: draženje želodčne sluznice, zmanjšanje koristnega PG, okvarjeno delovanje jeter in ledvic itd.
4) Zaradi dolgotrajne uporabe ali po enkratnem odmerku lahko pride do prevelikega odmerka ACS. V tem primeru prvi zdravstvena oskrba: izzivanje bruhanja, uporaba aktivnega oglja ali odvajal. Priporočljivo je tudi, da poiščete pomoč pri specialistu.
5) Še posebej morate biti previdni pri uporabi več zdravil hkrati. Aspirin krepi učinek zdravil, z nekaterimi pa je popolnoma nezdružljiv!
Tudi pri tem delu sem na praktičen način prejel acetilsalicilno kislino in izvedel njeno identifikacijo po tališču.
Sistematsko (IUPAC) ime: 2-acetoksibenzojska kislina
Pravni status: izda samo farmacevt (S2) (Avstralija); dovoljeno v prosti prodaji (UK); na voljo brez recepta (ZDA).
V Avstraliji je zdravilo na shemi 2, razen za intravensko uporabo (v tem primeru je zdravilo na shemi 4) in se uporablja v veterinarski medicini (shema 5/6).
Uporaba: največkrat peroralno, tudi rektalno; lizin acetilsalicilat se lahko uporablja intravensko ali intramuskularno
Biološka uporabnost: 80-100%
Vezava na beljakovine: 80-90 %
Presnova: jetrna, (CYP2C19 in morda CYP3A), nekaj se hidrolizira v salicilat v stenah požiralnika.
Razpolovna doba: odvisna od odmerka; 2-3 ure za majhne odmerke in do 15-30 ur za velike odmerke.
Izločanje: urin (80-100%), znoj, slina, blato
Sinonimi: 2-acetoksibenzojska kislina; acetilsalicilat;
acetilsalicilna kislina; O-acetilsalicilna kislina
Formula: C9H8O4
Mol. masa: 180,157 g/mol
Gostota: 1,40 g/cm³
Tališče: 136 °C (277 °F)
Vrelišče: 140 °C (284 °F) (razpade)
Topnost v vodi: 3 mg/ml (20 °C)
Aspirin (acetilsalicilna kislina) je salicilatno zdravilo, ki se uporablja kot analgetik za lajšanje blagih bolečin, pa tudi kot antipiretik in protivnetno sredstvo. Aspirin je tudi antiagregacijsko sredstvo in zavira nastajanje tromboksana, ki običajno veže molekule trombocitov in ustvari zaplato na poškodovanih stenah. krvne žile. Ker lahko ta obliž tudi raste in blokira pretok krvi, se aspirin uporablja tudi za preprečevanje srčnih infarktov, kapi in krvnih strdkov. Majhni odmerki aspirina se uporabljajo takoj po srčnem infarktu, da se zmanjša tveganje za nov napad ali smrt srčnega tkiva. Aspirin je lahko učinkovito orodje za preventivo določene vrste rak, zlasti rak debelega črevesa in danke. Glavni stranski učinki aspirina so: razjede na želodcu, krvavitve v želodcu in tinitus (še posebej, če se jemlje v velikih odmerkih). Aspirin ni priporočljiv za otroke in mladostnike z gripi podobnimi simptomi ali virusnimi okužbami zaradi nevarnosti Reyevega sindroma. Aspirin spada v skupino zdravil, imenovanih nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), vendar ima drugačen mehanizem delovanja kot večina drugih NSAID. Čeprav aspirin in zdravila s podobno strukturo delujejo kot druga nesteroidna protivnetna zdravila (izkazujejo antipiretične, protivnetne, analgetične učinke) in zavirajo isti encim ciklooksigenazo (COX), se aspirin od njih razlikuje po tem, da deluje ireverzibilno in za razliko od drugih zdravil prizadene več COX-1 kot COX-2.
Aktivno sestavino aspirina je leta 1763 v vrbovem lubju prvič odkril Edward Stone s kolidža Wadham v Oxfordu. Zdravnik je odkril salicilno kislino, aktivni metabolit aspirina. Aspirin je prvi sintetiziral Felix Hoffmann, kemik iz nemškega podjetja Bayer, leta 1897. Aspirin je eno najbolj razširjenih zdravil na svetu. Vsako leto se po svetu porabi približno 40.000 ton aspirina. V državah, kjer je aspirin registrirana blagovna znamka družbe Bayer, se prodaja generična acetilsalicilna kislina. Zdravilo je vključeno na seznam osnovnih zdravil Svetovne zdravstvene organizacije.
Uporaba aspirina v medicini
Aspirin se uporablja za zdravljenje vrste simptomov, vključno z vročino, bolečino, revmatično vročino in vnetne bolezni kot so revmatoidni artritis, perikarditis in Kawasakijeva bolezen. V majhnih odmerkih se aspirin uporablja za zmanjšanje tveganja smrti zaradi srčnega infarkta ali možganske kapi. Obstajajo dokazi, da se aspirin lahko uporablja za zdravljenje raka na črevesju, vendar mehanizem njegovega delovanja v tem primeru ni dokazan.
Aspirinski analgetik
Aspirin je učinkovit analgetik za zdravljenje akutne bolečine, vendar slabši od ibuprofena, saj je slednji povezan z manjšim tveganjem za krvavitev v želodcu. Aspirin ni učinkovit pri bolečinah, ki jih povzročajo mišični krči, napenjanje, napihnjenost ali hude poškodbe kože. Tako kot pri drugih nesteroidnih protivnetnih zdravilih se učinkovitost aspirina poveča, če ga jemljemo v kombinaciji z. Šumeče tablete aspirina, kot sta Alkoseltzer ali Blowfish, hitreje lajšajo bolečino kot običajne tablete in so učinkovite pri zdravljenju migrene. Aspirinsko mazilo se uporablja za zdravljenje nekaterih vrst nevropatske bolečine.
Aspirin in glavobol
Aspirin, sam ali v kombinaciji, je učinkovit pri zdravljenju nekaterih vrst glavobolov. Aspirin morda ne bo učinkovit pri zdravljenju sekundarnih glavobolov (ki jih povzročajo druge bolezni ali poškodbe). Mednarodna klasifikacija bolezni, povezanih z glavoboli, med primarnimi glavoboli loči tenzijske glavobole (najpogostejša vrsta glavobolov), migrene in glavobole v skupkih. Tenzijske glavobole zdravimo z aspirinom ali drugimi analgetiki brez recepta. Aspirin, zlasti kot del formule acetaminophen/aspirin/ (Excedrin Migraine), velja za učinkovito zdravilo prve izbire za zdravljenje migrene in je po učinkovitosti primerljiv z majhnimi odmerki sumatriptana. Zdravilo je najučinkovitejše za zaustavitev migrene ob njenem začetku.
aspirin in vročina
Aspirin ne deluje samo na bolečino, ampak tudi na vročino prek sistema prostaglandinov, tako da nepovratno zavira COX. Čeprav je aspirin na splošno odobren za uporabo pri odraslih, številna medicinska društva in regulativne agencije (vključno z Ameriško akademijo družinskih terapevtov, Ameriško akademijo za pediatrijo in FDA) ne priporočajo uporabe aspirina kot antipiretika pri otrocih. Aspirin je lahko povezan s tveganjem za razvoj Reyevega sindroma, redke, a pogosto smrtne bolezni, povezane z uporabo aspirina ali drugih salicilatov pri otrocih z virusno ali bakterijska okužba. Leta 1986 je FDA od proizvajalcev zahtevala, da na vse oznake aspirina navedejo opozorilo o tveganjih uporabe aspirina pri otrocih in mladostnikih.
Aspirin in srčni infarkt
Prve študije o učinkih aspirina na srce in srčne napade je v začetku sedemdesetih let prejšnjega stoletja izvedel profesor Peter Slate, zaslužni profesor kardiološke medicine na Univerzi v Oxfordu, ki je ustanovil Društvo za raziskovanje aspirina. V nekaterih primerih se lahko aspirin uporablja za preprečevanje srčnih napadov. Pri nižjih odmerkih je aspirin učinkovit pri preprečevanju razvoja obstoječe srčno-žilne bolezni, pa tudi pri zmanjševanju tveganja za nastanek teh bolezni pri posameznikih z anamnezo teh bolezni. Aspirin je manj učinkovit pri ljudeh z nizko tveganje srčni infarkt, na primer za ljudi, ki v preteklosti še nikoli niso doživeli tovrstnih bolezni. Nekatere študije priporočajo redno jemanje aspirina, medtem ko druge takšno uporabo odsvetujejo zaradi stranskih učinkov, kot je krvavitev v želodcu, ki običajno odtehtajo morebitne koristi zdravila. Pri profilaktični uporabi aspirina lahko opazimo pojav aspirinske rezistence, ki se kaže v zmanjšanju učinkovitosti zdravila, kar lahko povzroči povečano tveganje za srčni infarkt. Nekateri avtorji predlagajo testiranje odpornosti na aspirin ali druga antitrombotična zdravila pred začetkom zdravljenja. Aspirin je bil predlagan tudi kot sestavina zdravila za zdravljenje bolezni srca in ožilja.
Pooperativno zdravljenje
Ameriška agencija za zdravstvene raziskave in smernice za kakovost priporoča dolgotrajno uporabo aspirina po posegu perkutane koronarne intervencije, kot je stent koronarne arterije. Aspirin se pogosto kombinira z zaviralci receptorjev adenozin difosfata, kot so klopidogrel, prasugrel ali tikagrel, za preprečevanje krvnih strdkov (dvojna antitrombocitna terapija). Priporočila za uporabo aspirina v ZDA in Evropi se nekoliko razlikujejo glede tega, kako dolgo in za katere indikacije kombinirano zdravljenje po operaciji. V ZDA se dvojna antiagregacijska terapija priporoča najmanj 12 mesecev, v Evropi pa 6–12 mesecev po uporabi stenta, ki vsebuje zdravilo. Vendar pa so priporočila v obeh državah skladna glede neomejene uporabe aspirina po zaključku antitrombocitne terapije.
Aspirin in preprečevanje raka
Učinek aspirina na raka, zlasti raka debelega črevesa, je bil obsežno raziskan. Številne metaanalize in pregledi kažejo, da kronična uporaba aspirina zmanjšuje dolgoročno tveganje za raka na črevesju in umrljivost. Vendar pa ni bila ugotovljena povezava med odmerkom aspirina, trajanjem uporabe in različnimi merili tveganja, vključno s smrtnostjo, napredovanjem bolezni in tveganjem za nastanek bolezni. Čeprav večina dokazov o aspirinu in tveganju za nastanek raka na črevesju izhaja iz opazovalnih študij in ne iz randomiziranih kontroliranih preskušanj, razpoložljivi podatki iz randomiziranih preskušanj kažejo, da je lahko dolgotrajna uporaba nizkih odmerkov aspirina učinkovita pri preprečevanju nekaterih vrst raka na črevesju. Leta 2007 je ameriška preventivna služba izdala pravilnik o tem vprašanju, ki je uporabi aspirina za preprečevanje raka debelega črevesa dodelil oceno "D". Služba tudi odvrača zdravnike od uporabe aspirina v ta namen.
Druge uporabe aspirina
Aspirin se uporablja kot terapija prve izbire za simptome vročine in bolečine v sklepih pri akutni revmatični vročini. Zdravljenje pogosto traja en do dva tedna, redko pa se zdravilo predpisuje za daljša obdobja. Ko se znebite vročine in bolečine, potreba po jemanju aspirina izgine, vendar zdravilo ne zmanjša tveganja srčnih zapletov in rezidualne revmatične bolezni srca. Naproksen je enako učinkovit kot aspirin in je manj toksičen, vendar se zaradi omejenih kliničnih podatkov naproksen priporoča le kot druga linija zdravljenja. Pri otrocih se aspirin zaradi pomanjkanja kakovostnih podatkov o njegovi učinkovitosti priporoča le pri Kawasakijevi bolezni in revmatičnih zvišanih telesnih temperaturah. V majhnih odmerkih je aspirin zmerno učinkovit pri preprečevanju preeklampsije.
odpornost na aspirin
Pri nekaterih ljudeh aspirin ni tako učinkovit na trombocite kot pri drugih. Ta učinek se imenuje "odpornost na aspirin" ali neobčutljivost. V eni študiji se je pokazalo, da so ženske bolj odporne kot moški. Študija združevanja, ki je vključevala 2930 bolnikov, je pokazala, da 28 % bolnikov razvije odpornost na aspirin. Študija 100 italijanskih bolnikov je pokazala, da je po drugi strani od 31% bolnikov, odpornih na aspirin, le 5% imelo dejansko odpornost, ostali pa so imeli neskladnost (neupoštevanje norm jemanja zdravila) . Druga študija na 400 zdravih prostovoljcih je pokazala, da nobeden od bolnikov ni imel dejanske odpornosti, nekateri pa so imeli "psevdo odpornost, ki odraža zapoznelo ali zmanjšano absorpcijo zdravila".
Odmerjanje aspirina
Tablete aspirina za odrasle se proizvajajo v standardnih jakostih, ki se nekoliko razlikujejo od države do države, na primer 300 mg v Združenem kraljestvu in 325 mg v ZDA. Zmanjšani odmerki so povezani tudi z obstoječimi standardi, kot sta 75 mg in 81 mg. Tablete po 81 mg se običajno imenujejo "otroški odmerek", čeprav niso priporočljive za uporabo pri otrocih. Razlika med 75 in 81 mg tabletami ni pomembnega medicinskega pomena. Zanimivo je, da so v ZDA tablete po 325 mg enakovredne 5 zrncem aspirina, ki so ga uporabljali pred današnjim metričnim sistemom. Na splošno se za zdravljenje vročine ali artritisa odraslim svetuje jemanje aspirina 4-krat na dan. Za zdravljenje revmatske vročice so se v preteklosti uporabljali odmerki, ki so bili blizu največjim. Za preventivo revmatoidni artritis pri posameznikih z znano ali sumljivo boleznijo koronarnih arterij so priporočljivi nižji odmerki enkrat na dan. Ameriška preventivna služba priporoča uporabo aspirina za primarna preventiva koronarna srčna bolezen pri moških, starih 45–79 let, in ženskah, starih 55–79 let, le če je možna pozitivni učinki(zmanjšanje tveganja za miokardni infarkt pri moških ali možgansko kap pri ženskah) odtehtajo možno tveganje za poškodbo želodca. Študija Women's Health Initiative je pokazala, da redna uporaba majhnih odmerkov aspirina (75 ali 81 mg) pri ženskah zmanjša tveganje smrti zaradi bolezni srca in ožilja za 25 % in tveganje smrti zaradi drugih vzrokov za 14 %. Uporaba nizkih odmerkov aspirina je povezana tudi z zmanjšanim tveganjem za bolezni srca in ožilja, odmerki 75 ali 81 mg/dan pa lahko optimizirajo učinkovitost in varnost pri bolnikih, ki jemljejo aspirin za dolgoročno preprečevanje. Pri otrocih s Kawasakijevo boleznijo odmerek aspirina temelji na telesni teži. Zdravilo začnemo jemati štirikrat na dan največ štiri tedne, nato pa v naslednjih 6-8 tednih zdravilo jemljemo v manjših odmerkih enkrat na dan.
Stranski učinki aspirina
Kontraindikacije
Aspirin ni priporočljiv za ljudi, ki so alergični na ibuprofen ali naproksen, ali imajo intoleranco za salicilate ali bolj splošno intoleranco za NSAID. Previdnost je potrebna pri osebah z astmo ali bronhospazmom, ki jih povzročajo nesteroidna protivnetna zdravila. Ker aspirin deluje na stene želodca, proizvajalci bolnikom z želodčno razjedo, sladkorno boleznijo ali gastritisom priporočajo, da se pred uporabo aspirina posvetujejo z zdravnikom. Tudi v odsotnosti zgornjih pogojev kombinirana uporaba aspirina z alkoholom poveča tveganje za krvavitev v želodcu. Bolniki s hemofilijo ali drugimi motnjami strjevanja krvi ne smejo jemati aspirina ali drugih salicilatov. Aspirin lahko povzroči hemolitično anemijo pri posameznikih z genetsko boleznijo pomanjkanja glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, zlasti v velikih odmerkih in odvisno od resnosti bolezni. Uporaba aspirina pri mrzlici denga ni priporočljiva zaradi povečanega tveganja za krvavitev. Aspirin tudi ni priporočljiv za ljudi z boleznijo ledvic, hiperurikemijo ali protinom, ker aspirin zavira sposobnost ledvic za izločanje sečne kisline in tako lahko poslabša te bolezni. Aspirin ni priporočljiv za otroke in mladostnike za zdravljenje simptomov gripe in prehlada, ker je takšna uporaba lahko povezana z razvojem Reyevega sindroma.
Prebavila
Dokazano je, da aspirin poveča tveganje za krvavitev v želodcu. Čeprav obstajajo želodčno obložene tablete aspirina, ki se tržijo kot "mehke za želodec", je ena študija pokazala, da niti to ni pomagalo zmanjšati škodljivih učinkov aspirina na želodec. Kombinacija aspirina z drugimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili prav tako poveča tveganje. Pri uporabi aspirina v kombinaciji s klopidogrelom se poveča tudi tveganje za krvavitev v želodcu. Aspirinova blokada COX-1 izzove zaščitni odziv v obliki povečanja COX-2. Uporaba zaviralcev COX-2 in aspirina vodi do povečane erozije želodčne sluznice. Zato je treba biti previden pri kombiniranju aspirina s kakršnimi koli naravnimi dodatki za zaviranje COX-2, kot so izvlečki česna, kurkumin, borovnice, borovo lubje, ginko, ribje olje, genistein, kvercetin, resorcinol in drugi. Za zmanjšanje škodljivih učinkov aspirina na želodec, poleg uporabe enteričnih oblog, proizvodna podjetja uporabljajo metodo "puffer". "Puferske" snovi preprečujejo kopičenje aspirina na stenah želodca, vendar je učinkovitost takih zdravil sporna. Kot "pufri" se uporabljajo skoraj vsa sredstva, ki se uporabljajo v antacidih. Bufferin na primer uporablja MgO. Druge formulacije uporabljajo CaCO3. V zadnjem času je za zaščito želodca pri jemanju aspirina dodan vitamin C. Če ga jemljemo skupaj, se zmanjša število poškodb v primerjavi z uporabo samega aspirina.
Centralni učinek aspirina
V poskusih na podganah se je izkazalo, da veliki odmerki salicilata, metabolita aspirina, povzročajo začasno zvonjenje v ušesih. To se zgodi kot posledica izpostavljenosti arahidonski kislini in kaskadi receptorjev NMDA.
Aspirin in Reyev sindrom
Reyev sindrom, redek, a zelo nevarna bolezen, je značilna akutna encefalopatija in zamaščenost jeter in se razvije, ko otroci in mladostniki jemljejo aspirin za znižanje vročine ali za zdravljenje drugih simptomov. Od leta 1981 do 1997 so v Združenih državah poročali o 1207 primerih Reyevega sindroma med bolniki, mlajšimi od 18 let. V 93 % primerov so se bolniki slabo počutili tri tedne pred razvojem Reyevega sindroma, največkrat pa so tožili zaradi okužb dihal, norice ali driska. Salicilate so našli v telesu 81,9 % otrok. Potem ko je bila dokazana povezava med Reyevim sindromom in uporabo aspirina in so bili sprejeti varnostni ukrepi (vključno s pritožbo glavnega zdravnika in spremembami embalaže), je uporaba aspirina pri otrocih v ZDA močno upadla, kar je povzročilo zmanjšanje pojavnost Reyevega sindroma; podobno situacijo so opazili v Združenem kraljestvu. Ameriška FDA ne priporoča jemanja aspirina ali izdelkov, ki vsebujejo aspirin, otrokom, mlajšim od 12 let, s simptomi povišane telesne temperature. Regulativna agencija Združenega kraljestva za medicinske zaloge in zdravila ne priporoča jemanja aspirina otrokom, mlajšim od 16 let, brez zdravniškega recepta.
Alergijske reakcije na aspirin
Pri nekaterih ljudeh lahko aspirin povzroči simptome, podobne alergijam, vključno z rdečico in oteklino kože ter glavobolom. Ta reakcija nastane zaradi intolerance na salicilate in ne gre za alergijo v pravem pomenu besede, temveč za nezmožnost presnove že majhnih količin aspirina, kar lahko hitro privede do predoziranja.
Drugi neželeni učinki aspirina
Aspirin lahko pri nekaterih ljudeh povzroči angioedem (otekanje kožnega tkiva). Ena študija je pokazala, da se pri nekaterih bolnikih 1-6 ur po zaužitju aspirina pojavi angioedem. Vendar se je angioedem razvil le pri jemanju aspirina v kombinaciji z drugimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili. Aspirin povzroča povečano tveganje za možgansko mikrokrvavitev, ki se na MRI pokaže kot temne lise s premerom 5–10 mm ali manj. Te krvavitve so lahko prvi znaki ishemične kapi ali hemoragične kapi, Binswangerjeve bolezni in Alzheimerjeve bolezni. Študija skupine bolnikov, ki so jemali povprečni odmerek aspirina 270 mg na dan, je pokazala povprečno absolutno povečanje tveganja za hemoragično kap, kar je enako 12 primerom na 10.000 ljudi. Za primerjavo, absolutno zmanjšanje tveganja za miokardni infarkt je bilo 137 primerov na 10.000 ljudi, zmanjšanje tveganja za ishemično možgansko kap pa 39 primerov na 10.000 ljudi. V primeru že obstoječe hemoragične kapi uporaba aspirina poveča tveganje za umrljivost, pri čemer odmerki približno 250 mg na dan povzročijo zmanjšanje tveganja za umrljivost v treh mesecih po hemoragični kapi. Aspirin in drugi NSAID lahko povzročijo hiperkalemijo z zaviranjem sinteze prostaglandinov; vendar pa ta zdravila ne povzročajo hiperkaliemije ob normalnem delovanju jeter. Aspirin lahko poveča pooperativno krvavitev do 10 dni. Ena študija je pokazala, da je 30 od 6499 načrtovanih kirurških pacientov potrebovalo operacijo zaradi krvavitve. ponovljene operacije. Pri 20 bolnikih so opazili difuzno krvavitev, pri 10 pa lokalno krvavitev. Pri 19 od 20 bolnikov je bila difuzna krvavitev povezana s predoperativno uporabo aspirina samega ali v kombinaciji z drugimi NSAID.
Prevelik odmerek aspirina
Preveliko odmerjanje aspirina je lahko akutno ali kronično. Akutno preveliko odmerjanje je povezano z enkratnim odmerkom velikega odmerka aspirina. Kronično preveliko odmerjanje je povezano z dolgotrajnim jemanjem odmerkov nad priporočeno normo. Akutno preveliko odmerjanje je povezano z 2-odstotnim tveganjem smrtnosti. Kronično preveliko odmerjanje je bolj nevarno in pogosteje usodno (v 25% primerov); kronično preveliko odmerjanje je še posebej nevarno pri otrocih. Za zastrupitve se uporabljajo različna sredstva, vključno z aktivnim ogljem, natrijevim bikarbonatom, intravensko dekstrozo in soljo ter dializo. Diagnozo zastrupitve postavimo z merjenjem salicilata, aktivnega metabolita aspirina, v plazmi z avtomatiziranimi spektrofotometričnimi metodami. Koncentracija salicilata v plazmi je 30–100 mg/l pri običajnem odmerku, 50–300 mg/l pri velikih odmerkih in 700–1400 mg/l pri akutnem prevelikem odmerjanju. Salicilat se proizvaja tudi iz bizmutovega subsalicilata, metil salicilata in natrijevega salicilata.
Interakcije aspirina z drugimi zdravili
Aspirin lahko medsebojno deluje z drugimi zdravili. Na primer, azetazolamid in amonijev klorid povečata škodljive učinke salicilatov, medtem ko alkohol poveča želodčno krvavitev ob jemanju aspirina. Aspirin lahko izpodrine nekatera zdravila z vezavnih mest na beljakovinah, vključno z antidiabetiki tolbutamilom in klorpropamidom, metotreksatom, fenitoinom, probenecidom, valprojsko kislino (z motnjami v beta-oksidaciji, ki je pomemben del presnove valproata) in drugimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili. Kortikosteroidi lahko tudi zmanjšajo koncentracijo aspirina. Ibuprofen lahko zmanjša antitrombocitni učinek aspirina, ki se uporablja za zaščito srca in preprečevanje kapi. Aspirin lahko zmanjša farmakološko aktivnost spironolaktona. Aspirin tekmuje s pinicilinom G za ledvično tubulno sekrecijo. Aspirin lahko tudi zavira absorpcijo vitamina C.
Kemične lastnosti aspirina
Aspirin se hitro cepi v raztopinah amonijevega acetata ali acetatov, karbonatov, citratov ali hidroksidov alkalijskih kovin. V suhi obliki je stabilen, vendar se ob stiku z acetilno ali salicilno kislino močno hidrolizira. Pri reakciji z alkalijami pride do hidrolize hitro in nastale čiste raztopine so lahko v celoti sestavljene iz acetata ali salicilata.
Fizikalne lastnosti aspirina
Aspirin, acetilni derivat salicilne kisline, je bela, kristalinična, šibko kisla spojina s tališčem 136 °C (277 °F) in vreliščem 140 °C (284 °F). Konstanta kislinske disociacije snovi (pKa) je 25 °C (77 °F).
Sinteza aspirina
Sintezo aspirina uvrščamo med reakcije esterifikacije. Salicilno kislino obdelamo z acetil anhidridom, kislim derivatom, kar povzroči kemično reakcijo, ki pretvori hidroksi skupino salicilne kisline v estrsko skupino (R-OH → R-OCOCH3). Posledično nastaneta aspirin in acetilna kislina, ki velja za stranski produkt te reakcije. Majhne količine žveplove kisline (in včasih fosforne kisline) se običajno uporabljajo kot katalizatorji.
Mehanizem delovanja aspirina
Odkritje mehanizma delovanja aspirina
Leta 1971 je britanski farmakolog John Robert Vane, ki je bil kasneje sprejet na Royal College of Surgery London, dokazal, da aspirin zavira nastajanje prostaglandinov in tromboksanov. Za to odkritje je znanstvenik leta 1982 skupaj s Sune Bergström in Bengtom Samuelsonom prejel Nobelovo nagrado za medicino. Leta 1984 je prejel naziv Vitez Bachelor.
Zatiranje prostaglandinov in tromboksanov
Sposobnost aspirina, da zavira nastajanje prostaglandinov in tromboksanov, je posledica njegove ireverzibilne inaktivacije encima ciklooksigenaze (COX; uradno ime, prostaglandin endoperoksid sintaza), povezanega s sintezo prostaglandinov in tromboksana. Aspirin deluje kot acetilirno sredstvo tako, da kovalentno veže acetilno skupino na ostanek na aktivnem mestu encima COX. To je glavna razlika med aspirinom in drugimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (kot sta diklofenak in ibuprofen), ki so reverzibilni zaviralci. Aspirin v majhnih odmerkih ireverzibilno blokira tvorbo tromboksana A2 v trombocitih in ima zaviralni učinek na agregacijo trombocitov v njihovem življenjskem ciklu (8–9 dni). Zaradi tega antitrombotičnega delovanja se aspirin uporablja za zmanjšanje tveganja srčnega infarkta. Aspirin v odmerku 40 mg na dan lahko zavre velik odstotek največjega sproščanja tromboksana A2 z majhnim učinkom na sintezo prostaglandinov I2; vendar lahko visoki odmerki aspirina povečajo inhibicijo. Prostaglandini, lokalni hormoni, ki nastajajo v telesu, imajo različne učinke, vključno s prenosom bolečinskih signalov v možgane, modulacijo hipotalamičnega termostata in vnetjem. Tromboksani so odgovorni za agregacijo trombocitov, ki tvorijo krvne strdke. Glavni vzrok srčnega infarkta je strjevanje krvi, nizki odmerki aspirina pa so priznani kot učinkovit preventivni ukrep. akutni infarkt miokard. Neželen stranski učinek antitrombotičnega učinka aspirina je, da lahko povzroči čezmerno krvavitev.
Zaviranje COX-1 in COX-2
Obstajata vsaj dve vrsti ciklooksigenaze: COX-1 in COX-2. Aspirin ireverzibilno zavira COX-1 in spremeni encimsko aktivnost COX-2. COX-2 običajno proizvaja prostanoide, ki so večinoma protivnetni. Z aspirinom modificiran PTGS2 proizvaja lipoksine, od katerih je večina protivnetnih. Nova generacija nesteroidnih protivnetnih zdravil, zaviralcev COX-2, je bila razvita za zaviranje samega PTGS2 in zmanjšanje tveganja stranskih učinkov na prebavila. Vendar so bili zaviralci COX-2 nove generacije, kot je rofekoksib (Vioxx), nedavno umaknjeni s trga po dokazih, da zaviralci PTGS2 povečujejo tveganje za srčni infarkt. Endotelne celice izražajo PTGS2 in s selektivno inhibicijo PTGS2 zmanjšajo proizvodnjo prostaglandinov (in sicer PGI2; prostaciklin), odvisno od ravni tromboksana. Tako se zmanjša zaščitni antikoagulantni učinek PGI2 in poveča tveganje za nastanek krvnih strdkov in srčnih infarktov. Ker trombociti nimajo DNK, ne morejo sintetizirati novih PTGS. Aspirin ireverzibilno zavre encim, kar je njegova najpomembnejša razlika od reverzibilnih zaviralcev.
Dodatni mehanizmi delovanja aspirina
Aspirin ima vsaj tri dodatne mehanizme delovanja. Blokira oksidativno fosforilacijo v hrustančnih (in ledvičnih) mitohondrijih tako, da kot nosilec protonov difundira iz območja notranje membrane nazaj v mitohondrijski prostor, kjer ponovno ionizira in sprosti protone. Skratka, aspirin zavira in prenaša protone. Če ga jemljete v velikih odmerkih, lahko aspirin povzroči vročino zaradi toplotnega skoka v transportni verigi elektronov. Poleg tega aspirin spodbuja tvorbo NO-radikalov v telesu, kar je, kot so pokazali poskusi na miših, neodvisen mehanizem za zmanjšanje vnetja. Aspirin zmanjša adhezijo levkocitov, ki je pomemben mehanizem imunske obrambe pred okužbami; vendar ti podatki ne zagotavljajo prepričljivih dokazov o učinkovitosti aspirina proti okužbam. Novejši podatki tudi kažejo, da salicilna kislina in njeni derivati modulirajo signalizacijo prek NF-κB. NF-κB, kompleks transkripcijskih faktorjev, igra pomembno vlogo v številnih bioloških procesih, vključno z vnetjem. V telesu se aspirin hitro razgradi na salicilno kislino, ki sama deluje protivnetno, znižuje temperaturo in protibolečinsko. Leta 2012 je bilo dokazano, da salicilna kislina aktivira protein kinazo, ki jo aktivira AMP, kar je lahko možna razlaga za nekatere učinke salicilne kisline in aspirina. Ima tudi acetil v molekuli aspirina poseben učinek na telesu. Acetilacija celičnih proteinov je pomemben pojav, ki vpliva na regulacijo delovanja proteinov na posttranslacijski ravni. Nedavne študije kažejo, da lahko aspirin acetilira več kot le izoencime COX. Te reakcije acetilacije lahko pojasnijo številne doslej nepojasnjene učinke aspirina.
Hipotalamo-hipofizno-nadledvična aktivnost
Aspirin, tako kot druga zdravila, ki vplivajo na sintezo prostaglandinov, močno vpliva na hipofizo in posredno vpliva na več hormonov in fizioloških funkcij. Dokazano je, da aspirin neposredno vpliva na rastni hormon, prolaktin in ščitnico stimulirajoči hormon (z relativnimi učinki na T3 in T4). Aspirin zmanjša učinek vazopresina in poveča učinek naloksona z izločanjem adrenokortikotropnega hormona in kortizola v osi hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza, kar nastane zaradi interakcije z endogenimi prostaglandini.
Farmakokinetika aspirina
Salicilna kislina je šibka kislina in zelo majhen del se po njej ionizira v želodcu peroralno dajanje. Acetilsalicilna kislina je rahlo topna v kislem okolju želodca, zaradi česar se lahko njena absorpcija pri velikih odmerkih zakasni za 8-24 ur. Povečan pH in velika prekrivnost Tanko črevo prispeva k hitri absorpciji aspirina na tem področju, kar posledično prispeva k večji raztapljanju salicilata. Vendar pa se pri prevelikem odmerjanju aspirin topi veliko počasneje, njegova koncentracija v plazmi pa se lahko poveča v 24 urah po zaužitju. Približno 50–80 % salicilata v krvi je vezanega na beljakovine, preostanek pa ostane v aktivni ionizirani obliki; vezava na beljakovine je odvisna od koncentracije. Nasičenost vezavnih mest povzroči povečanje količine prostega salicilata in povečanje toksičnosti. Volumen porazdelitve je 0,1–0,2 l/kg. Acidoza poveča volumen porazdelitve zaradi povečanega prodiranja salicilatov v celice. 80 % terapevtski odmerek salicilna kislina se presnavlja v jetrih. Pri vezavi nastane salicilna kislina, z glukuronsko kislino pa salicilna kislina in fenolni glukuronid. Te presnovne poti imajo le omejene možnosti. Majhna količina salicilne kisline se prav tako hidrolizira v gentizinsko kislino. Pri jemanju velikih odmerkov salicilata se kinetika premakne iz prvega v ničelni red, saj so presnovne poti nasičene in se poveča pomen ledvičnega izločanja. Salicilati se izločajo iz telesa s pomočjo ledvic v obliki salicilurne kisline (75 %), proste salicilne kisline (10 %), salicilnega fenola (10 %) in acil glukuronidov (5 %), gentizinske kisline (< 1%) и 2,3-дигидроксибензойной кислоты. При приеме небольших доз (меньше 250 мг у взрослых), все пути проходят кинетику первого порядка, при этом период полувыведения составляет от 2.0 до 4.5 часов. При приеме больших доз салицилата (больше 4 г), период полураспада увеличивается (15–30 часов), поскольку биотрансформация включает в себя образование салицилуровой кислоты и насыщение салицил фенольного глюкоронида. При увеличении pH мочи с 5 до 8 наблюдается увеличение почечного клиренса в 10-20 раз.
Zgodovina odkritja aspirina
Zeliščni izvlečki, med drugim vrbovega lubja in travnik (spirea), katerih učinkovina je salicilna kislina, se že od antičnih časov uporabljajo za lajšanje glavobolov, bolečin in vročine. Oče moderne medicine Hipokrat (460-377 pr. n. št.) je opisal uporabo vrbovega lubja in listov v prahu za lajšanje takšnih simptomov. Francoski kemik Charles Frederic Gerhard je leta 1853 prvi izdelal acetilsalicilno kislino. Med delom na sintezi in lastnostih različnih kislinskih anhidridov je mešal acetil klorid z natrijeva sol salicilna kislina (natrijev salicilat). Sledila je močna reakcija in nastala zlitina je bila spremenjena. Gerhard je to spojino poimenoval "salicilni acetil anhidrid" (wasserfreie Salicylsäure-Essigsäure). 6 let kasneje, leta 1859, je von Hilm pridobil analitsko čisto acetilsalicilno kislino (ki jo je poimenoval acetylierte Salicylsäure, acetilirana salicilna kislina) z reakcijo salicilne kisline in acetil klorida. Leta 1869 so Schroeder, Prinzorn in Kraut ponovili poskuse Gerharda in von Gilma in poročali, da obe reakciji vodita do sinteze iste snovi - acetilsalicilne kisline. Bili so prvi, ki so opisali pravilno strukturo snovi (v kateri je acetilna skupina vezana na fenolni kisik). Leta 1897 so kemiki pri Bayer AG izdelali sintetično modificirano različico salicina, pridobljenega iz rastline. Filipendula ulmaria(travniška sladica), ki povzroča manj draženja želodca kot čista salicilna kislina. Še vedno ni jasno, kdo je bil glavni kemik, ki je zasnoval ta projekt. Bayer je poročal, da je delo izvedel Felix Hoffmann, vendar je judovski kemik Artur Eichengrun kasneje izjavil, da je bil on glavni razvijalec in da so bili zapisi o njegovih prispevkih med nacističnim režimom uničeni. Novo zdravilo, formalno acetilsalicilno kislino, je Bayer AG poimenoval "Aspirin", po starem botaničnem imenu za rastlino, ki jo vsebuje (travniška sladica), Spiraea ulmaria. Beseda "Aspirin" izhaja iz besed "acetyl" in "Spirsäure", stare nemške besede za salicilno kislino, ki pa izhaja iz latinske "Spiraea ulmaria". Leta 1899 je Bayer že prodajal aspirin po vsem svetu. Priljubljenost aspirina se je povečala v prvi polovici 20. stoletja zaradi njegove domnevne učinkovitosti pri zdravljenju epidemije španske gripe leta 1918. Nedavne študije pa kažejo, da je število smrti zaradi gripe leta 1918 delno povzročil aspirin, vendar je ta trditev kontroverzna in v akademskih krogih ni splošno sprejeta. Priljubljenost aspirina je povzročila ostro konkurenco in ločitev blagovnih znamk aspirina, zlasti po izteku Bayerjevega patenta v ZDA leta 1917. Po uvedbi (acetaminofena) leta 1956 in ibuprofena leta 1969 je priljubljenost aspirina nekoliko upadla. V šestdesetih in sedemdesetih letih prejšnjega stoletja je John Wayne s svojo ekipo odkril osnovne mehanizme delovanja aspirina, med šestdesetimi in osemdesetimi leti pa so potekala klinična preskušanja in druge študije. dokazal, da je aspirin učinkovito zdravilo proti strjevanju krvi. V zadnjih desetletjih 20. stoletja se je prodaja aspirina ponovno povečala in ostaja na dokaj visoki ravni vse do danes.
Blagovna znamka za aspirin
Kot del odškodnin iz Versajske pogodbe iz leta 1919 po porazu Nemčije v prvi svetovni vojni je aspirin (kot tudi heroin) izgubil status registrirane blagovne znamke v Franciji, Rusiji, Združenem kraljestvu in Združenih državah, kjer je postal generičen. Do danes se aspirin šteje za generičnega v Avstraliji, Franciji, Indiji, na Irskem, Novi Zelandiji, v Pakistanu, na Jamajki, v Kolumbiji, na Filipinih, v Južni Afriki, Združenem kraljestvu in Združenih državah Amerike. Aspirin z veliko začetnico "A" ostaja registrirana blagovna znamka Bayerja v Nemčiji, Kanadi, Mehiki in več kot 80 drugih državah, kjer je blagovna znamka v lasti Bayerja.
Uporaba aspirina v veterinarski medicini
Aspirin se občasno uporablja za lajšanje bolečin ali kot antikoagulant v veterini, predvsem pri psih in občasno pri konjih, čeprav se trenutno uporabljajo novejša zdravila z manj stranskimi učinki. Psi in konji kažejo stranske učinke aspirina na prebavila, povezane s salicilati, vendar se aspirin pogosto uporablja za zdravljenje artritisa pri starejših psih. Aspirin se je izkazal za učinkovitega pri laminitisu (vnetju kopit) pri konjih, vendar se v ta namen ne uporablja več. Aspirin se sme uporabljati pri živalih le pod strogim zdravniškim nadzorom; zlasti mačkam primanjkuje glukuronidnih konjugatov, ki spodbujajo izločanje aspirina, zaradi česar so lahko že majhni odmerki zdravila zanje potencialno toksični.
,