Kaletra - protivirusno sredstvo aktiven pri okužbi z virusom humane imunske pomanjkljivosti.

Oblika sproščanja in sestava

Dozirne oblike:

• Raztopina za peroralno uporabo: bistra tekočina rumena oz svetlo rumena(po 60 ml v plastenkah iz polietilen tereftalata jantarne barve, skupaj z razpršilnikom, v kartonskem pakiranju po 5 plastenk in razpršilnikov);
• Filmsko obložene tablete: ovalne oblike, z vgraviranim logotipom Abbott na eni strani in črkama "AL" na rdečih tabletah ali "AC" na bledo roza (tablete z vgraviranim "AL" na 120 kosov, "AC" 60 kosov v plastenke iz polietilena visoke gostote, 1 plastenka v kartonski škatli).

Zdravilni učinkovini zdravila Kaletra sta lopinavir in ritonavir, njuna vsebina (oziroma):

• 1 ml raztopine - 80 mg in 20 mg;
• 1 rdeča tableta z vgraviranim "AL" - 200 mg in 50 mg;
• 1 bledo rožnata tableta z vtisnjenim "AC" - 100 mg in 25 mg.

Pomožne komponente:

• Raztopina: natrijev klorid, makrogol gliceril hidroksistearat, natrijev citrat, kalijev acesulfam, natrijev saharinat, limonina kislina brezvodni, propilenglikol, etanol, levomentol, glicerol, povidon K-30, koruzni sirup z visoka vsebnost fruktoza, mentolovo olje, aroma magnasvit 110 (2X), sintetiziran aroma, aroma vanilije, prečiščena voda;
• Tablete: kopovidon K28, sorbitan laurat, koloidni silicijev dioksid, natrijev stearil fumarat.

Poleg tega kot del filmske ovojnice tablet:

• Rdeče tablete z vtisnjenim "AL": Opadry rdeče barvilo - titanov dioksid, polisorbat 80, hipromeloza 6 mPa, makrogol 400, hipromeloza 15 mPa, hiproloza, smukec, makrogol 3350, koloidni silicijev dioksid, barvilo železov oksid (E172);
• Bledo rožnate tablete z vtisnjenim "AC": Opadry II roza 85F14399 - makrogol 3350, polivinilalkohol, smukec, titanov dioksid, rdeči železov oksid (E172).

Farmakološke lastnosti

Farmakodinamika

Mehanizem delovanja

Kaletra je kombinirano zdravilo ki vsebuje ritonavir in lopinavir.

Lopinavir je zaviralec proteaze HIV-1 in HIV-2 virusa humane imunske pomanjkljivosti (HIV). Zagotavlja protivirusni učinek. Z mehanizmom zaviranja proteaze HIV Kaletra zavira sintezo virusnih proteinov in preprečuje cepitev polipeptida gag-pol. To povzroči nastanek nezrelega virusa, ki ni sposoben okužbe.

Ritonavir je zaviralec presnove lopinavirja v jetrih, ki jo posreduje izoencim CYP3A (koncentracija slednjega v krvni plazmi se poveča). Poleg tega ritonavir zavira proteazo HIV.

odpornost

Izolate HIV-1 z zmanjšano občutljivostjo na lopinavir so izolirali in vitro. In vitro prisotnost ritonavirja ni spremenila izolacije proti lopinavirju odpornih virusov.

V klinični študiji, ki je vključevala protiretrovirusno (ARV) zdravljenje pri 37 predhodno nezdravljenih bolnikih, so po 24, 32, 40 in/ali 48 tednih opravili analizo virusnih izolatov z vsebnostjo HIV RNA v plazmi več kot 400 kopij/ml. Vsi bolniki, ki jih je bilo mogoče oceniti in so bili zdravljeni z ritonavirjem/lopinavirjem, niso pokazali znakov fenotipske ali genotipske odpornosti na ritonavir/lopinavir. Otroci, ki še niso bili zdravljeni z antirevmatičnimi zdravili, prav tako ne kažejo odpornosti na ritonavir/lopinavir.

Na drugi stopnji so bila izvedena klinična preskušanja zdravila, pri katerih je sodelovalo 227 bolnikov, okuženih z virusom HIV, ki so predhodno prejeli ali niso prejeli protiretrovirusnega zdravljenja. Pri 4 bolnikih od 23 z virološkim neuspehom zdravljenja (več kot 400 kopij HIV RNA / ml) se je občutljivost na lopinavir zmanjšala po 12-100 tednih uporabe zdravila Kaletra. Hkrati so 3 od 4 bolnikov predhodno jemali katerikoli zaviralec proteaze HIV (sakvinavir, indinavir ali nelfinavir), 1 od 4 bolnikov je prejemal kombinirano terapijo z indinavirjem, ritonavirjem in sakvinavirjem. Vsi 4 bolniki so imeli vsaj 4 mutacije, povezane z odpornostjo na zaviralce proteaze HIV, preden so začeli jemati zdravilo Kaletra. Nadaljnje povečanje virusne obremenitve je posledica pojava dodatnih mutacij, ki so povezane z odpornostjo proti zaviralcem proteaze HIV. Te informacije ne zadoščajo za identifikacijo mutacij, odgovornih za pojav odpornosti na lopinavir.

Navzkrižna odpornost

Podatkov o pojavu navzkrižne rezistence pri zdravljenju z ritonavirjem/lopinavirjem ni dovolj.

Virološki odziv na ritonavir/lopinavir je bil spremenjen v prisotnosti treh ali več naslednjih aminokislinskih substitucij v genu za proteazo HIV: K20M/N/R, L10F/I/R/V, L33F, L24I, I47V, M36I, I54L/T/V, G48V, I84V, V82A/C/F/S/T. Klinična študija in vitro je preučevala pomen zmanjšane občutljivosti za lopinavir na podlagi virološkega odziva na zdravljenje z ritonavirjem/lopinavirjem glede na izhodiščni virusni genotip in fenotip. Študija (M98-957) je bila izvedena pri 56 bolnikih s HIV RNA nad 1000 kopij/ml, ki so bili predhodno zdravljeni z indinavirjem, nelfinavirjem, ritonavirjem in sakvinavirjem. Ti bolniki so jemali enega od priporočenih odmerkov ritonavirja/lopinavirja v kombinaciji z nukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze in efavirenzem. Pred zdravljenjem je bila koncentracija EC 50 lopinavirja (koncentracija zdravila, ki zavira replikacijo 50 % virusov) proti 56 različnim sevom virusa 0,5–96-krat večja od koncentracije EC 50, učinkovite proti divjemu tipu virusa. Hkrati je bilo pri 31 od 56 sevov virusa (55%) zabeleženo zmanjšanje občutljivosti na lopinavir za 4-krat ali več. V povprečju se je za 31 sevov občutljivost zmanjšala za 27,9-krat.

48 tednov po prvem odmerku ritonavirja/lopinavirja, nukleozidnih zaviralcev reverzne transkriptaze in efavirenza so bile ravni HIV RNA manj kot 400 kopij/ml zabeležene pri 25 % (2 od 8), 73 % (11 od 15) in 93 % (25 od 27) bolnikov z zmanjšanjem začetne občutljivosti za lopinavir ≥ 40-krat, 10-40-krat in ≤ 10-krat. Koncentracija HIV RNA manjša od 50 kopij/ml v teh skupinah je bila pri 25 % (2/8), 60 % (9/15) oziroma 81 % (22/27) bolnikov.

Ni dovolj podatkov za identifikacijo mutacij, ki povzročajo odpornost na lopinavir.

Farmakokinetika

Absorpcija

Farmakokinetiko lopinavirja v kombinaciji z ritonavirjem so proučevali pri bolnikih, okuženih s HIV, in zdravih prostovoljcih. Bistvene razlike med tema dvema skupinama niso identificirali. Lopinavir se skoraj v celoti presnovi z izoencimom CYP3A, uporaba ritonavirja pa zavre presnovo lopinavirja, kar povzroči povečanje njegove plazemske koncentracije. V primerih uporabe kombinacije lopinavirja / ritonavirja v odmerku 400/100 mg 2-krat na dan je povprečna ravnotežna koncentracija lopinavirja v plazmi pri bolnikih, okuženih s HIV, presegla povprečno ravnotežno koncentracijo ritonavirja za 15-20-krat. Hkrati je bila vsebnost ritonavirja v plazmi manj kot 7% ​​njegove koncentracije v primeru jemanja ritonavirja v odmerku 600 mg 2-krat na dan. In vitro EC 50 lopinavirja je približno 10-krat manjša od EC 50 ritonavirja. Zato protivirusno delovanje pri sočasnem jemanju ritonavirja in lopinavirja določa lopinavir.

V farmakokinetični študiji pri HIV-pozitivnih bolnikih (n = 19) so kombinacijo lopinavirja/ritonavirja 400/100 mg dajali dvakrat na dan 3 tedne s hrano. Povprečna najvišja plazemska koncentracija lopinavirja (Cmax) je bila 9,8 ± 3,7 µg/ml, čas za doseganje Cmax pa približno 4 ure. Pred jutranjim odmerkom je bila povprečna koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja 7,1 ± 2,9 µg/ml. Znotraj odmernega intervala je bila najmanjša koncentracija 5,5 ± 2,7 µg/ml. Za lopinavir je bila površina pod farmakokinetično krivuljo koncentracija-čas (AUC) 0,5 dni po jemanju zdravila Kaletra v povprečju 92,6 ± 36,7 μg h/ml. V kombinaciji z ritonavirjem absolutna biološka uporabnost lopinavirja ni bila ugotovljena.

Vpliv hrane na absorpcijo

Pri peroralnem dajanju raztopine lopinavirja/ritonavirja in mastne hrane (872 kcal, 56 % kalorij zagotavljajo maščobe) sta se Cmax in AUC lopinavirja povečala za 56 % oziroma 130 % v primerjavi s podobnimi značilnostmi pri jemanju prazen želodec. Za povečanje biološke uporabnosti in zmanjšanje variabilnosti farmakokinetike je priporočljivo, da se raztopina uporablja med obroki.

Distribucija

V stanju dinamičnega ravnovesja se 98-99 % lopinavirja veže na plazemske beljakovine. Lopinavir se veže na albumin in alfa 1-kisli glikoprotein (za slednjega opazimo večjo afiniteto). Vezava na beljakovine v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja ostaja konstantna v območju koncentracij, zabeleženih po uporabi lopinavirja/ritonavirja v odmerku 400/100 mg dvakrat na dan. Ta številka je primerljiva pri HIV-pozitivnih bolnikih in zdravih prostovoljcih.

Presnova

In vitro se lopinavir presnavlja predvsem, ko je izpostavljen izoencimu CYP3A sistema citokroma P 450 v jetrih. Ker je ritonavir močan zaviralec izoencima CYP3A, ki zavira presnovo lopinavirja, jemanje kombinacije ritonavirja in lopinavirja povzroči povečanje koncentracije slednjega v plazmi. Po enkratnem nanosu s 14 C označenega lopinavirja/ritonavirja v odmerku 400/100 mg zagotavlja 89 % radioaktivnosti prvotno zdravilo. Pri ljudeh so odkrili 13 presnovkov lopinavirja. Indukcija izoencimov citokroma P 450 z ritonavirjem zagotavlja indukcijo njegove lastne presnove. Pri dolgotrajni uporabi se je koncentracija lopinavirja pred jemanjem naslednjega odmerka sčasoma zmanjšala in stabilizirala po približno 10-16 dneh.

vzreja

Osem dni po dajanju 400/100 mg s 14 C-označenega lopinavirja/ritonavirja so v blatu našli približno 82,6 ± 2,5 % in 10,4 ± 2,3 % danega 14 C-lopinavirja v blatu in urinu. Delež nespremenjenega lopinavirja je 19,8 % oziroma 2,2 %. Po dolgotrajni uporabi se skozi ledvice izloči manj kot 3 % nespremenjenega odmerka lopinavirja. Pri peroralni uporabi je očistek lopinavirja (CL/F) 5,98 ± 5,75 l/h.

Kaletra enkrat na dan

Farmakokinetiko lopinavirja/ritonavirja enkrat na dan so ovrednotili pri bolnikih, okuženih s HIV, ki pred tem niso jemali protiretrovirusnih zdravil. V primeru dolgotrajne (več kot 4 tedne) vsakodnevne uporabe lopinavirja/ritonavirja 800/200 mg v kombinaciji z emtricitabinom 200 mg in tenofovirjem 300 mg 1-krat na dan v kombinaciji z vnosom hrane je bila povprečna največja plazemska koncentracija lopinavirja 11,8 ± 3,7 µg/ml, čas za doseganje Cmax pa je približno 6 ur. Pred uporabo jutranjega odmerka je bila vrednost povprečne ravnotežne koncentracije lopinavirja 3,2 ± 2,1 μg/ml, vrednost minimalne koncentracije lopinavirja v 24-urnem odmernem intervalu pa 1,7 ± 1,6 μg/ml. Pri jemanju enkrat na dan je bila AUC lopinavirja v povprečju 154,1 ± 61,4 μg h / ml.

Posebne skupine bolnikov

Farmakokinetike lopinavirja pri starejših bolnikih niso preučevali. Pomembne farmakokinetične razlike glede na spol ali raso odraslih bolnikov niso bile zabeležene.

V študiji o uporabi zdravila Kaletra pri otrocih, ki je vključevala 53 bolnikov, starih od 0,5 do 12 let, so preučevali farmakokinetiko lopinavirja / ritonavirja v primeru jemanja 2-krat na dan pri 300/75 ali 230/57,5 mg / m 2. Z dvema odmerkoma 230/57,5 mg/m 2 lopinavirja/ritonavirja brez nevirapina ali 300/75 mg/m 2 lopinavirja/ritonavirja z nevirapinom so bile zabeležene plazemske koncentracije lopinavirja, podobne tistim pri odraslih bolnikih, ki so jim predpisali 400/dan dvakrat na dan. dan 100 mg lopinavirja/ritonavirja brez nevirapina. Enkratnih dnevnih odmerkov lopinavirja/ritonavirja pri otrocih niso proučevali.

Povprečne ravnotežne vrednosti C max, C min in AUC lopinavirja po jemanju 230/57,5 mg/m 2 lopinavirja/ritonavirja dvakrat na dan brez nevirapina (n = 12) so bile 8,2 ± 2,9 μg/ml oziroma 3,4 ± 2,1 μg/ml in 72,6 ± 31,1 μg h/ml. V primeru dveh odmerkov 300/75 mg/m 2 lopinavirja/ritonavirja in nevirapina (n = 12) so bile te vrednosti 10 ± 3,3 μg/ml, 3,6 ± 3,5 μg/ml in 85,8 ± 36,9 μg h. /ml. Upoštevali so naslednje sheme jemanja nevirapina: 4 mg / kg dvakrat na dan (za bolnike, starejše od 8 let) in 7 mg / kg (za bolnike, stare 0,5–8 let).

Pri bolnikih z ledvično insuficienco farmakokinetike lopinavirja niso proučevali, vendar je zaradi nepomembnega ledvičnega očistka verjetnost zmanjšanja celotnega očistka za to kategorijo majhna.

Presnova in izločanje lopinavirja potekata predvsem v jetrih. Pri dolgotrajni uporabi 400/100 mg lopinavirja / ritonavirja 2-krat na dan pri bolnikih z blago in zmerno jetrno insuficienco, ki so sočasno okuženi z virusom hepatitisa C in HIV, se AUC lopinavirja poveča za 30% in C max - za 20. % (v primerjavi s terapijo pri bolnikih, okuženih s HIV, s normalno delovanje jetra). Pri bolnikih z odpovedjo jeter je vezava na beljakovine v plazmi manjša (99,09 %) kot v kontrolnih skupinah (99,31 %). Farmakokinetike lopinavirja/ritonavirja pri bolnikih s hudo jetrno okvaro niso proučevali.

Med farmakokinetičnimi študijami je bilo ugotovljeno rahlo zmanjšanje Cmax in AUC lopinavirja pri nosečnicah v III trimesečju v primerjavi z II trimesečjem.

V drugem trimesečju pri nosečnicah, okuženih s HIV, ki so jim predpisali 400/100 mg lopinavirja/ritonavirja dvakrat na dan v filmsko obloženih tabletah, so zabeležili naslednje farmakokinetične parametre:

• AUC 0-12 - 68,7 μg h / ml (koeficient variacije 20,6%);
• Cmax - 7,9 μg / ml (koeficient variacije 21,1%);
• koncentracija zdravila v krvi pred jemanjem naslednjega odmerka (Cpredose) - 4,7 μg / ml (koeficient variacije 25,2%).

V III. trimesečju pri nosečnicah, okuženih s HIV, ki so jim predpisali 400/100 mg lopinavirja/ritonavirja dvakrat na dan v filmsko obloženih tabletah, so zabeležili naslednje farmakokinetične parametre:

• AUC 0-12 - 61,3 μg h / ml (koeficient variacije 22,7%);
• Cmax - 7,5 μg / ml (koeficient variacije 18,7%);
• Cpreddoza - 4,3 µg / ml (koeficient variacije 39%).

AT poporodno obdobje pri nosečnicah, okuženih s HIV, ki so jim predpisali 400/100 mg lopinavirja/ritonavirja dvakrat na dan v filmsko obloženih tabletah, so zabeležili naslednje farmakokinetične parametre:

• AUC 0-12 - 94,3 μg h / ml (variacijski faktor 30,3 %);
• Cmax - 9,8 μg / ml (koeficient variacije 24,3%);
• Cpreddoza - 6,5 µg / ml (koeficient variacije 40,4%).

medsebojno delovanje zdravil

In vitro je lopinavir/ritonavir zaviralec izoencima CYP3A. V primeru sočasne uporabe lopinavirja/ritonavirja in zdravila ki jih presnavlja ta izoencim, se lahko plazemske koncentracije takšnih zdravil povečajo, njihov stranski ali terapevtski učinek pa se lahko okrepi ali podaljša.

Lopinavir/ritonavir v terapevtskih koncentracijah ne zavira izoencimov CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C19, CYP1A2 ali CYP2B6.

In vivo lopinavir/ritonavir inducira lastno presnovo in tako poveča biotransformacijo nekaterih zdravil, ki se presnavljajo pod vplivom encimov sistema citokroma P 450 in z glukuronidacijo.

Ker je izoencim CYP3A vključen v presnovo lopinavirja/ritonavirja, lahko jemanje zdravil, ki inducirajo aktivnost tega izoencima, povzroči povečanje očistka lopinavirja, kar posledično prispeva k zmanjšanju plazemske koncentracije lopinavirja. Sočasno dajanje lopinavirja/ritonavirja z drugimi zaviralci izoencima CYP3A lahko spremlja povečanje koncentracije lopinavirja v plazmi.

Indikacije za uporabo

V skladu z navodili je zdravilo Kaletra indicirano kot del kombiniranega zdravljenja sindroma pridobljene imunske pomanjkljivosti (HIV) pri odraslih in otrocih.

Kontraindikacije

• Obdobje dojenja;
• huda odpoved jeter;
• Sočasna uporaba z vorikonazolom, terfenadinom, astemizolom, triazolamom, midazolamom, cisapridom, ergot alkaloidi (na primer ergometrin in metilergometrin, ergotamin in dihidroergotamin), pimozidom, lovastatinom, šentjanževko, simvastatinom, rifampicinom;
• Preobčutljivost za sestavine zdravila.

Previdno je priporočljivo predpisovati Kaletro bolnikom s cirozo jeter, virusnim hepatitisom B in C, blago do zmerno odpovedjo jeter, povečana aktivnost jetrnih encimov, hemofilije A in B, dislipidemije (vključno s hiperholesterolemijo, hipertrigliceridemijo), pa tudi pri bolnikih, starejših od 65 let.

Med nosečnostjo je imenovanje zdravila Kaletra možno, če pričakovana korist presega možno tveganje za plod in mater.

Ni mogoče uporabiti:

• Rešitev: pri dojenčkih do 6 mesecev;
• Tablete: pri otrocih, mlajših od 3 let.

Bolniki s hudo ledvično insuficienco morajo tablete Kaletra jemati previdno.

Navodila za uporabo Kaletra: metoda in odmerjanje

• Tablete: peroralno, pogoltnite le cele (ne lomite in ne žvečite), ne glede na obrok. Priporočeni odmerek za odrasle: 400/100 mg 2-krat na dan ali 800/200 mg 1-krat na dan za bolnike, ki še niso prejemali protiretrovirusnega zdravljenja; bolnikom, ki so predhodno prejemali protiretrovirusno zdravljenje - 400/100 mg 2-krat na dan, ni priporočljivo predpisati enkratnega dnevnega odmerka. Če sumite na zmanjšanje bolnikove občutljivosti na lopinavir, potrjeno laboratorijsko ali klinično, je treba odmerek zdravila Kaletra povečati na 500/125 mg (2 kosi 200/50 mg in 1 kos 100/25 mg ali 5 kosov). 100/25 mg) v kombinaciji z nevirapinom, efavirenzem, nelfinavirjem ali amprenavirjem. Otroci, težji od 35 kg ali s telesno površino nad 1,4 m2. priporočeni odmerek je 400/100 mg dvakrat na dan brez sočasne uporabe nevirapina, efavirenza, amprenavirja ali nelfinavirja. Otroci s težo manj kot 35 kg in telesno površino do 0,6 m². zdravnik izračuna odmerek glede na posebna shema individualno. Otroci s telesno površino manjšo od 0,6 m2. priporočljivo je, da vzamete raztopino Kaletra;
• Rešitev: peroralno med obroki. Priporočeni odmerek za odrasle: 5 ml raztopine 2-krat na dan ali 10 ml 1-krat na dan za bolnike, ki še niso jemali protiretrovirusnih zdravil; bolniki, ki so prejeli protiretrovirusno terapijo - 5 ml raztopine 2-krat na dan, tej kategoriji bolnikov ni priporočljivo predpisati dnevnega odmerka enkrat. V primeru suma na zmanjšanje občutljivosti na lopinavir je priporočljivo povečati odmerek zdravila Kaletra na 6,5 ​​ml 2-krat na dan v kombinaciji z nevirapinom ali efavirenzem. Odmerjanje za otroke določi zdravnik po posebni shemi izračuna, odvisno od kombinacije zdravil, občutljivosti na lopinavir, teže in starosti otroka. Enkratni odmerek raztopine za otroke, ki tehtajo do 15 kg, se določi s hitrostjo 12/3 mg na 1 kg teže otroka in 10/2,5 mg na 1 kg za otroke od 15 do 40 kg. Sprejem izračunanega volumna raztopine je predpisan 2-krat na dan. Dnevni odmerek za otroke, ki tehtajo več kot 40 kg, ne sme preseči 5 ml raztopine 2-krat na dan.

Pri sočasni uporabi ranitidina in omeprazola odmerka Kaletre ni treba prilagajati.

Pri kombiniranem zdravljenju odraslih z nevirapinom, efavirenzom, nelfinavirjem, amprenavirjem se Kaletra ne sme dajati enkrat na dan in ni potrebna prilagoditev odmerka 400/100 mg 2-krat na dan.

Uporaba zdravila pri otrocih 1-krat na dan ni bila raziskana.

Stranski učinki

Pri več kot 2 % odraslih bolnikov uporaba zdravila Kaletra povzroči resne in zmerne neželene učinke:

• Splošne težave: zvišana telesna temperatura, astenija, mrzlica;
• Iz prebavnega sistema: driska, bolečine v trebuhu, dispepsija, slabost, napenjanje, bruhanje, disfagija;
• Iz živčnega sistema: nespečnost, glavobol, parestezija;
• S strani kardiovaskularnega sistema: arterijska hipertenzija, žilne motnje;
• Duševne motnje: depresija, zmanjšan libido;
• Iz kože in podkožnega tkiva: izpuščaj, lipodistrofija;
• S strani metabolizma in podhranjenosti: izguba teže, anoreksija;
• Iz mišično-skeletnega sistema: mialgija;
• Okužbe: bronhitis;
• S strani endokrini sistem: amenoreja, hipogonadizem pri moških.

V obdobju uporabe zdravila Kaletra so nekateri (manj kot 2 %) odrasli bolniki doživeli naslednje neželene učinke, vendar njihova povezava z zdravilom ni bila ugotovljena:

• Splošni simptomi: slabo počutje, bolečina v prsni koš in za prsnico, splošni in periferni edem;
• Prehranske in presnovne motnje: dehidracija, pomanjkanje vitamina, diabetes mellitus, laktacidoza, povečan apetit, povečanje telesne mase, debelost;
• S strani limfni sistem in kri: levkopenija, anemija, limfadenopatija;
• S strani srčno-žilnega sistema: krčne žiležile, srčni utrip, atrijska fibrilacija, globoka venska tromboza, miokardni infarkt, ortostatska hipotenzija, vaskulitis, tromboflebitis;
• S strani jeter in žolčevodov: holecistitis, holangitis, hepatitis, maščobne obloge v jetrih, hepatomegalija, zlatenica, funkcionalne motnje jeter;
• Okužbe: furunculoza, gripi podoben sindrom, gastroenteritis, vnetje srednjega ušesa, bakterijske okužbe, faringitis, sinusitis, sialadenitis, virusne okužbe;
• S strani imunski sistem: alergijske reakcije;
• Iz endokrinega sistema: hipotiroidizem, Cushingov sindrom;
• Iz živčnega sistema: omotica, zaspanost, nevropatija, amnezija, možganski infarkt, ataksija, konvulzije, encefalopatija, diskinezija, ekstrapiramidni sindrom, hipertoničnost mišic, tremor, paraliza obrazni živec, periferni nevritis, migrena, perverzija ali izguba okusa;
• Duševne motnje: anksioznost, motnje spanja, apatija, vznemirjenost, zmedenost, živčnost, čustvena labilnost, kršitev razmišljanja;
• Na strani organa vida: okvara vida;
• S strani vestibularni aparat in organ sluha: omotica, tinitus;
• S strani dihalni sistem: zasoplost, astma, rinitis, povečan kašelj, pljučni edem;
• Iz prebavnega sistema: suha usta, spahovanje, zaprtje, enterokolitis, enteritis, ezofagitis, gastritis, fekalna inkontinenca, hemoragični kolitis, stomatitis in ulcerozni stomatitis, periodontitis, pankreatitis;
• Na strani kože in podkožja: suha koža, srbenje, alopecija, akne, ekcem, otekanje obraza, eksfoliativni dermatitis, makulopapulozni izpuščaj, seboreja, sprememba barve kože, strije, kožne razjede, znojenje, spremembe na struktura nohtov;
• S strani ledvic in sečila: žad, ledvični kamni;
• Maligni, benigni in neopredeljeni tumorji: benigni tumorji koža, ciste;
• S strani razmnoževalni sistem: impotenca, ginekomastija, povečanje mlečne žleze, kršitev ejakulacije;
• Iz mišično-skeletnega sistema: bolečine v hrbtu, mišična oslabelost, artralgija, osteonekroza, artroza, spremembe v sklepih;
• Spremembe laboratorijskih parametrov: povečanje skupni holesterol in bilirubin, glukoza, trigliceridi, amilaza, Sečna kislina, povečana aktivnost alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST), gama-glutamil transpeptidaze (GGT), nevtropenija, znižana raven anorganskega fosforja.

Neželeni učinki pri otrocih, starih od 6 mesecev do 12 let, so bili podobni kot pri odraslih, najpogosteje so se pojavile motnje okusa, izpuščaj, bruhanje, driska.

Opazili so tudi posamezne primere Stevens-Johnsonovega sindroma, hepatitisa, bradiaritmije in multiformnega eritema.

Preveliko odmerjanje

Obstajajo poročila o primerih prevelikega odmerjanja peroralne raztopine Kaletra. V primeru nenamernega prevelikega odmerjanja nedonošenčki opazili so naslednje neželene učinke: kardiomiopatijo, popolno atrioventrikularno blokado, akutno odpoved ledvic, laktacidozo. Raztopina vsebuje propilenglikol 15,3 % (m/v) in etanol (42,4 % v/v), zato je treba za preprečitev prevelikega odmerjanja lopinavirja/ritonavirja zelo natančno izračunati odmerek zdravila ( zlasti pri dajanju dojenčkom) in majhnim otrokom).

Klinični podatki o akutnem prevelikem odmerjanju lopinavirja/ritonavirja so omejeni. Specifičnega protistrupa ni. Terapija vključuje sprejemanje ukrepov za vzdrževanje življenjske podpore telesa, vključno z nadzorom vitalnih pomembne funkcije organizem in klinično stanje bolnik. Po potrebi je predpisano izpiranje želodca in uporaba aktivnega oglja.

Ker je vezava lopinavirja/ritonavirja na beljakovine v plazmi velika, uporaba dialize ni praktična. V tem primeru se lahko v primeru prevelikega odmerjanja raztopine Kaletra predpiše dializa za odstranitev propilenglikola in etanola.

Posebna navodila

Z izjemno previdnostjo je priporočljivo predpisati sočasno uporabo katerega koli intranazalnega in inhalacijskega glukokortikosteroida (GCS), saj obstaja veliko tveganje razvoj sistemskih neželenih učinkov. Če je treba GCS uporabljati dolgo časa, je priporočljivo predpisati njihovo drugo obliko.

V kombinaciji s tadalafilom, sildenafilom ali vardenafilom se njihova koncentracija v krvni plazmi poveča, kar lahko povzroči arterijska hipotenzija in dolgotrajno erekcijo.

Kaletro je treba jemati v standardnem odmerku 10 dni pred rifampicinom, saj sočasni sprejem povzroči od odmerka odvisno zmanjšanje koncentracije lopinavirja v krvni plazmi. Nato je možno ob skrbnem spremljanju delovanja jeter odmerek zdravila Kaletra titrirati navzgor.

Pri bolnikih z funkcionalne motnje koncentracija jeter se poveča aktivne sestavine v plazmi, zato je treba njihovo zdravljenje izvajati ob rednem natančnem spremljanju laboratorijskih parametrov, vključno z aktivnostjo AST, ALT.

Med jemanjem zaviralcev proteaz so se pri bolnikih pojavili primeri hiperglikemije, diabetične ketoacidoze in dekompenzacije sladkorne bolezni, vendar njihova povezanost in pogostnost nista bili klinično ugotovljeni.

Pri bolnikih z napredovalo okužbo s HIV zdravljenje s Kaletro poveča verjetnost razvoja pankreatitisa in hipertrigliceridemije oziroma tveganje za poslabšanje pri bolnikih z anamnezo pankreatitisa.

Obstajajo različne stopnje navzkrižne odpornosti z zaviralci proteaz, preučujejo pa se tudi učinki zdravila Kaletra na učinkovitost drugih zaviralcev proteaz pri kasnejšem zdravljenju.

Zdravljenje z zaviralci proteaz povzroči krvavitve, spontano nastajanje podkožnih hematomov, razvoj hemartroze pri bolnikih s hemofilijo tipa A in B.

Med uporabo zdravila pri bolnikih se lahko pojavijo zunanje spremembe povezana s kušingoidnim povečanjem in povečanjem prsi, prerazporeditvijo ali kopičenjem telesne maščobe v hrbtu in vratu s hkratnim zmanjšanjem maščobe na obrazu in okončinah.

Pred začetkom uporabe Kaletre in celotnega obdobja zdravljenja je treba redno spremljati koncentracijo holesterola in trigliceridov, v primeru motenj lipidov je indicirano imenovanje ustreznih zdravil.

Na začetku kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja s Kaletro se lahko pri bolnikih pojavijo poslabšanja rezidualnih ali asimptomatskih oportunističnih okužb, ki zahtevajo dodatne preiskave in zdravljenje.

Bolnike je treba obvestiti o potrebi po posvetovanju z zdravnikom, če se pojavijo togost in bolečine v sklepih, motnje motorične funkcije, saj so ti znaki lahko povezani z razvojem osteonekroze.

Glede na pogostost spremljajočih bolezni, zmanjšanega delovanja ledvic, jeter ali srca in sočasno zdravljenje pri bolnikih, starejših od 65 let, je treba Kaletro pri bolnikih v tej kategoriji uporabljati previdno.

Med terapijo je bolnikom prepovedano vodenje Vozilo mehanizmov in drugih potencialno nevarne vrste dejavnosti, ki zahtevajo koncentracijo in visoka hitrost psihomotorične reakcije.

Uporaba med nosečnostjo in dojenjem

Med nosečnostjo je prepovedano uporabljati zdravilo Kaletra enkrat na dan.

Učinek tablet lopinavir/ritonavir so ocenili pri 3366 nosečnicah. Te študije kažejo, da jemanje zdravila ne vodi do resnih prirojene okvare razvoj v primerjavi z začetno pogostostjo njihovega pojavljanja. Če je potrebno, se tablete lopinavir/ritonavir lahko uporabljajo med nosečnostjo.

Kaletra v obliki raztopine se lahko uporablja pri nosečnicah, če pričakovana korist za mater odtehta možno tveganje za plod.

Med dojenjem je treba med jemanjem zdravila Kaletra prenehati z dojenjem.

Uporaba v otroštvu

Tablete Kaletra je prepovedano uporabljati za zdravljenje bolnikov, mlajših od 3 let (za otroke, stare 0,5-3 let, je zdravilo predpisano v obliki raztopine za peroralno dajanje). Tudi tablet ni dovoljeno uporabljati za zdravljenje bolnikov, mlajših od 18 let, v režimu 1-krat na dan.

Peroralna raztopina Kaletra je kontraindicirana pri bolnikih, mlajših od 6 mesecev, in jo je treba uporabljati previdno pri bolnikih, mlajših od 18 let.

Pri okvarjenem delovanju ledvic

pri odpoved ledvic Raztopino Kaletra je treba uporabljati previdno, tablete pa brez omejitev.

Za okvarjeno delovanje jeter

Pri hudi odpovedi jeter je Kaletra kontraindicirana. Pri blagi in zmerni jetrni insuficienci, pa tudi pri cirozi jeter je treba zdravilo uporabljati previdno.

Uporaba pri starejših

Pri zdravljenju starejših bolnikov (od 65 let) je treba zdravilo Kaletra uporabljati previdno.

medsebojno delovanje zdravil

Onkolog predpisuje zdravila, ki se jemljejo sočasno, ob upoštevanju visoke aktivnosti zdravilnih učinkovin zdravila Kaletra, njihovega odmerka in starosti bolnika.

Analogi

Analogi Kaletre so: Aluvia, Lopitsip, Emletra, Baraklyud, Victrelis, Virodin, Lamivudin, Viracept, Indivir-400, Lopitsip, Nelvir, Olisio, Reyataz, Ritam, Telzir.

Pogoji skladiščenja

Shranjujte pri temperaturi: raztopina - 2-8 ° C, tablete - 15-30 ° C. Hraniti izven dosega otrok.

Rok uporabnosti: raztopina - 2 leti, tablete - 4 leta.