Zilt: upute za uporabu, cijena, recenzije, analozi, indikacije za upotrebu. Interakcija sa drugim alatima

Prilikom izračunavanja u klopidogrelu (Clopidogrel) jedna tableta ovaj lek sadrži 75 miligrama aktivnog spoja lijeka.

Osim toga, Zilt sadrži takve pomoćne komponente kao što su: hidrogenizovano ricinusovo ulje (4 mg), preželatinizovani skrob (12 mg.), bezvodna laktoza (108,1 mg), mikrokristalna celuloza (30 mg.), kao i 6000 makrogola (8 mg.).

Sastav filmske ljuske tabletiranog lijeka sadrži sljedeće elemente: propilen glikol (0,4 mg), hipromeloze (5,6 mg), željezni oksid crveni (0,04 mg), titanijum dioksid (1,46 mg.), kao i talk (0,5 mg.).

Obrazac za oslobađanje

Tablete, okrugle, bikonveksne, obložene ružičastom bojom omotač filma, koji se pakuju u blistere od po 7 komada, zatim stavljaju kartonske kutije 2,4 ili 12 blistera. Sa poprečnim presjekom Zylt tablete može se vidjeti gruba masa bijele boje sa školjkom.

farmakološki efekat

Zilt se odnosi na lijekove koji djeluju na ljudski organizam anti-agregacijski efekat .

Farmakodinamika i farmakokinetika

tzv prolijeka klopidogrela na svoj način hemijska struktura odnosi se na aktivni metaboliti i je inhibitora agregacije trombocita . lekovito jedinjenje selektivno inhibira vezivanje adenozin difosfati (skraćeno ADP . one. slobodni nukleotid , in hemijski sastav koji je prisutan fosforna kiselina, riboza, kao i adenin ) Sa receptori trombocita P2Y12 .

Osim toga, lijek ima učinak na posredovano ADP aktivacija GPIIb/IIIa (kompleks glikoproteina) , time inhibiranje agregacije trombocita . Važno je napomenuti da proces agregacija trombocita nepovratan i ne prestaje tokom njihovog životni ciklus, koji traje, po pravilu, od 7 do 10 dana. To znači vraćanje funkcionalnosti trombociti javlja se u isto vrijeme kada se ažuriraju.

Jer pod uticajem ADP povećava blokadu aktivacije trombocita , agregacija trombociti može se održati i pod uslovom da indukcija osim ADP agonisti . Prilikom uzimanja ovog lijeka, on se smanjuje ADP efikasnost koji se proizvodi u svakom aktivnom trombocitu. Primetno inhibicija agregacije trombocita može se primijetiti već prvog dana uzimanja lijeka u dozi od 75 mg.

Pet dana nakon posljednje doze lijeka agregacija trombocita , kao i trajanje krvarenja se vraća na prethodni nivo. Lijek pomaže u sprječavanju razvoja komplikacija aterotrombotske prirode kod pacijenata koji pate od Zilt je posebno efikasan u slučaju poraza periferni, cerebralni, kao i koronarne arterije .

Single dnevna doza Zilt (75 mg) se brzo apsorbira. Maksimalni sadržaj u krvi klopidogrel stiglo za 45 minuta. bubrezi ukloniti pola lijeka iz tijela, crijeva - njegova druga polovina.

Indikacije za upotrebu Zilta

Indikacije za upotrebu Zilt-a su sljedeći slučajevi:

• prevencija komplikacije aterotrombotičkog tipa kod pacijenata koji su nedavno bili podvrgnuti, kao i nakon;
• arterijske bolesti ;
• ljuto koronarni sindrom .

Vrijedi to napomenuti ovu drogu koristi se u liječenju dvije grupe pacijenata oboljelih od koronarnog sindroma:

• prilikom podizanja ST segment , tj. u slučaju tzv akutni infarkt ;
• sa nestabilnim angina pektoris , kao i na infarkt bez Q talasa kada nema uspona ST segment.

Osim toga, Zylt se koristi u kombinaciji sa acetilsalicilna kiselina at trombolitički terapijski tretman pacijenata.

Kontraindikacije

Zyllt je kontraindiciran:

• at ;
• at akutni oblici krvarenje na primjer, intrakranijalno krvarenje;
• at disfunkcija jetre;
• at intolerancija na laktozu ;
• at nedostatak laktaze ;
• tokom i tokom perioda;
• pacijenata mlađih od 18 godina.

Lijek treba uzimati s oprezom prvih dana nakon toga srčani udar . Jer aktivan aktivni sastojci, koji su dio Zilt, poboljšati krvarenje, ne treba ga prepisivati ​​pacijentima nakon patnje hirurške operacije , teške povrede ili sa drugima patološka stanja . Isto pravilo treba se pridržavati i za pacijente sa disfunkcija bubrega, , kao i na zatajenje jetre.

Nuspojave

Prilikom upotrebe lijeka rijetko se mogu javiti takve opće i specifične nuspojave sa strane. nervni, respiratorni, mišićni, kardiovaskularni i vegetativni sistem, kao i organa hematopoeze, gastrointestinalnog trakta i čula kako:

• bol u prsima;
• sinkopa;
• hiperestezija;
• Otkazivanje Srca;
• periferni;
• disperzija;
• povraćati;
• ili ;
• hepatitis;
• anemija;
• neutropenija;
• poremećaj ukusa;
• purpura;
• epistaksa;
• želučano krvarenje;
• intrakranijalno krvarenje;
• hemotoraks;
• artralgija;
• upala pluća;
• sinusitis;
• konjunktivitis;
• osip;
• krvari u urinarnog trakta;
• i kašalj.

Osim toga, prilikom uzimanja lijeka Zilt su identificirani izolovani slučajevi takav nuspojave kako: membranozna nefropatija, angioedem, , kao i bronhospazam .

Tablete Zilt, uputstvo za upotrebu (način i doziranje)

U skladu sa uputstvima za upotrebu Zilt-a, lijek se uzima bez obzira na obrok u dozama ovisno o težini bolesti, zdravstvenom stanju pacijenta i preporukama ljekara.

Prilikom liječenja posljedica srčanih i moždanih udara Zilt se uzima jedna tableta (75 mg) jednom dnevno. At , koronarni sindrom bez podizanja ST segment a i infarkt bez Q talasa liječenje počinje jednom dozom lijeka u takozvanoj udarnoj dozi, koja je jednaka 300 mg. U budućnosti pacijent uzima 75 mg. medicinski proizvod. Tok liječenja lijekom može doseći 12 mjeseci, a pozitivan efekat primećeno do trećeg meseca uzimanja Zilt.

Bolestan pri dizanju ST segment također se preporučuje uzimanje udarne doze na početku liječenja u kombinaciji s acetilsalicilna kiselina a zatim uzmite 75 mg. droga dnevno. Vrijedi naglasiti da se u liječenju pacijenata starijih od 75 godina ne primjenjuje početna udarna doza.

Predoziranje

Ako se doza lijeka više puta prekorači, mogu se pojaviti simptomi hemoragijskih komplikacija.

Interakcija

Zyllt se ne preporučuje uzimati sa trombolitici, kao i i jer dio droge klopidogrel povećava rizik od krvarenje . Lijek utiče na efikasnost acetilsalicilna kiselina .

Iz tog razloga, istovremeno kontinuirano liječenje sa gore navedena dva lijeka treba provoditi najviše 12 mjeseci. Rizik razvoja peptički ulkus povećava kada se Zylt uzima zajedno i protuupalni lijekovi koji ne sadrže steroidi .

Kada uzimate lijek sa Tolbutamin i fenitoin moguće povećanje nivoa u krvi CY2C9 (enzim citokroma P450), pored Sylt inhibira aktivnost ovog enzim .

Uslovi prodaje

Lijek možete kupiti u ljekarni samo na recept.

Uslovi skladištenja

Temperatura skladištenja - 25 °C. Čuvati izvan dohvata djece.

Najbolje do datuma

specialne instrukcije

Lijek produžava trajanje krvarenje stoga ga treba koristiti s velikim oprezom kod pacijenata s rizikom od krvarenja, na primjer nakon operacije, povrede i sa drugima patološka stanja. Tokom liječenja Zilt-om takve pokazatelje treba pratiti hemostaza poput aktivnosti i broja trombociti .

Ovaj lijek ne utiče na sposobnost kontrole vozila, a također ne smanjuje reakciju pri radu s potencijalom opasnih mehanizama ili čvora.

Zilt-ovi analozi

Koincidencija u ATX kodu 4. nivoa:

Glavni analozi lijeka Zilt uključuju sljedeće lijekove:

• Aggregal;
• Dethromb;
• Cardutol;
• Clopidex;
• Clopilet;
• Listab 75;
• Deplatt-75;
• Cardogrel;
• Clopigrant;
• Clopidogrel;

  djeca

  Tokom trudnoće (i dojenja)

  lek koji treba izbegavati negativne posljedice za zdravlje majke i razvoj djeteta se ne preporučuje za korištenje u liječenju žena. Zbog klopidogrel može da prodre u majčino mleko Zyllt se ne smije uzimati tokom dojenja.

U ovom članku možete pročitati upute za upotrebu medicinski proizvod Sylt. Prikazani su pregledi posjetitelja stranice - potrošača ovog lijeka, kao i mišljenja liječnika specijalista o primjeni Zilt-a u njihovoj praksi. Molimo vas da aktivno dodajete svoje recenzije o lijeku: lijek je pomogao ili nije pomogao da se riješite bolesti, koje su komplikacije i nuspojave uočene, a možda ih proizvođač nije naveo u napomeni. Zylt analozi u prisustvu postojećih strukturnih analoga. Koristi se za liječenje tromboze, embolije, razrjeđivanje krvi i prevenciju moždanog i srčanog udara kod odraslih, djece, kao i tokom trudnoće i dojenja. Sastav lijeka na bazi klopidogrela.

Sylt- antiagregant. Klopidogrel (aktivni sastojak Zilt) je prolijek koji selektivno inhibira vezivanje adenozin difosfata (ADP) na receptore trombocita P2Y12 i naknadnu ADP posredovanu aktivaciju kompleksa glikoproteina GP2b/3a, što dovodi do inhibicije agregacije trombocita.

Supresija agregacije trombocita je nepovratna i traje tokom životnog ciklusa ćelija (otprilike 7-10 dana), pa je stopa oporavka normalna funkcija trombocita odgovara brzini njihovog obnavljanja. Agregacija trombocita izazvana drugim agonistima osim ADP-a je također inhibirana zbog blokade pojačane aktivacije trombocita od strane ADP-a.

Aktivni metabolit nastaje djelovanjem izoenzima CYP450, od kojih se neki mogu razlikovati po polimorfizmu ili mogu biti inhibirani djelovanjem drugih. lijekovi stoga, adekvatna inhibicija agregacije trombocita nije uočena kod svih pacijenata.

Pri liječenju Ziltom u dozi od 75 mg dnevno, od 1. dana terapije dolazi do značajne supresije ADP-inducirane agregacije trombocita, koja se postepeno povećava tokom 3-7 dana, a zatim dostiže konstantan nivo (kada je Css dostignuto). U ravnotežnom stanju, stupanj inhibicije agregacije trombocita pri korištenju klopidogrela u dozi od 75 mg dnevno, u prosjeku se kretao od 40 do 60%. Nakon prestanka uzimanja klopidogrela, agregacija trombocita i vrijeme krvarenja postepeno su se vratili na početnu vrijednost u prosjeku od 5 dana.

Zilt može spriječiti razvoj aterotrombotičkih komplikacija kod pacijenata s aterosklerotskim lezijama krvnih žila bilo koje lokalizacije, posebno s lezijama cerebralnih, koronarnih ili perifernih arterija.

Compound

Klopidogrel hidrosulfat + pomoćne tvari.

Farmakokinetika

Nakon jednokratne i ponovljene oralne primjene u dozi od 75 mg dnevno, Zylt se brzo apsorbira. Klopidogrel i glavni cirkulirajući metabolit su reverzibilno vezani za proteine ​​plazme pod određenim uslovima (98% odnosno 94%). Ova veza nezasićeni u širokom rasponu koncentracija. Klopidogrel se u velikoj mjeri metabolizira u jetri. Metabolizira se na dva načina: prvi je posredovan esterazama i dovodi do hidrolize s stvaranjem farmakološki neaktivnog metabolita - derivata karboksilne kiseline (85% cirkulirajućih metabolita), a drugi je kataliziran različitim izoenzimima citokroma P450. U početku, klopidogrel se pretvara u srednji metabolit, 2-okso-klopidogrel. Naknadni metabolizam u 2-okso-klopidogrel dovodi do stvaranja aktivnog metabolita klopidogrela, derivata tiola. U uslovima in vitro, ovaj put je posredovan izoenzimima CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Aktivni metabolit tiola, izolovan u in vitro uslovima, brzo i nepovratno stupa u interakciju sa receptorima trombocita, blokirajući njihovu agregaciju. U roku od 120 sati nakon uzimanja označenog klopidogrela, otprilike 50% se izlučuje bubrezima, a 46% kroz crijeva. Farmakokinetika aktivnog metabolita u pojedinačne grupe pacijenata (stariji pacijenti, djeca, pacijenti s oštećenom funkcijom bubrega i jetre) nije ispitivana.

Indikacije

Prevencija aterotrombotičkih komplikacija kod odraslih pacijenata:

• sa infarktom miokarda (recept od nekoliko dana do 35 dana), sa ishemijskim moždanim udarom (recept od 7 dana do 6 meseci) ili sa dijagnozom okluzivne periferne arterijske bolesti;
• sa akutnim koronarnim sindromom bez elevacije ST ( nestabilna angina ili infarkt miokarda bez formiranja Q zuba), uključujući pacijente koji su bili podvrgnuti stentiranju za perkutanu koronarnu intervenciju, u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom;
• sa akutnim koronarnim sindromom elevacije ST segmenta ( akutni infarkt miokard) na liječenje lijekovima te mogućnost trombolitičke terapije u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom.

Prevencija aterotrombotičkih i tromboembolijskih komplikacija, uključujući moždani udar, kod atrijalne fibrilacije (atrijalne fibrilacije):

• kod odraslih pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom ( atrijalna fibrilacija) koji imaju barem jedan faktor rizika za vaskularne komplikacije ne mogu se uzimati indirektni antikoagulansi i imaju nizak rizik razvoj krvarenja (u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom).

Obrazac za oslobađanje

Filmom obložene tablete 75 mg.

Upute za upotrebu i režim doziranja

Lijek se uzima oralno, bez obzira na unos hrane, 1 put dnevno.

Odrasli i stariji pacijenti sa normalnom aktivnošću izoenzima CYP2C19

Kod infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara ili dijagnosticirane periferne arterijske okluzivne bolesti, Zilt se preporučuje uzimati 1 tabletu (75 mg) 1 put dnevno.

Kod akutnog koronarnog sindroma bez elevacije ST (nestabilna angina pektoris ili infarkt miokarda bez Q zuba), liječenje Zyllt treba započeti s jednom dozom udarne doze od 300 mg, a zatim nastaviti s dozom od 75 mg 1 put dnevno (u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom u dozi od 75-325 mg dnevno). Budući da je upotreba acetilsalicilne kiseline u visokim dozama povezana s većim rizikom od krvarenja, preporučena doza acetilsalicilne kiseline ne smije prelaziti 100 mg. Maksimalno blagotvorno dejstvo primećuje se do 3. meseca lečenja. Optimalno trajanje liječenja za ovu indikaciju nije formalno određeno. Rezultati kliničkih studija potvrđuju izvodljivost primjene klopidogrela do 12 mjeseci nakon razvoja akutnog koronarnog sindroma bez elevacije ST.

Kod akutnog koronarnog sindroma s elevacijom ST segmenta (akutni infarkt miokarda) uz liječenje lijekovima i mogućnost trombolitičke terapije, Zilt se propisuje u dozi od 75 mg 1 put dnevno, počevši od udarne doze, u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom u kombinaciji ili bez trombolitika. Za pacijente starije od 75 godina, liječenje Ziltom treba provoditi bez upotrebe udarne doze. Kombinovana terapija počinje što je prije moguće nakon pojave simptoma i nastavlja se onoliko dugo najmanje, 4 sedmice. Efikasnost kombinovane terapije klopidogrelom i acetilsalicilnom kiselinom duže od 4 nedelje kod takvih pacijenata nije proučavana.

Kod atrijalne fibrilacije (atrijalne fibrilacije), Zilt se propisuje u dozi od 75 mg 1 put dnevno. U kombinaciji s klopidogrelom, terapiju acetilsalicilnom kiselinom treba započeti, a zatim nastaviti u dozi od 75-100 mg dnevno.

Nedostaje još jedna doza

Ako je prošlo manje od 12 sati od propuštene doze sljedeće doze, tada trebate odmah uzeti propuštenu dozu lijeka Zilt, a zatim uzeti sljedeću dozu u redovno vrijeme.

Ako je prošlo više od 12 sati od propuštanja sljedeće doze, sljedeću dozu treba uzeti u uobičajeno vrijeme; međutim, dozu ne treba udvostručiti.

Odrasli i stariji pacijenti s genetski determiniranom smanjenom aktivnošću izoenzima CYP2C19

Niska aktivnost izoenzima CYP2C19 povezana je sa smanjenjem antitrombocitnog efekta klopidogrela. Primjena lijeka Zilt u višim dozama (učitava doza od 600 mg, zatim 150 mg 1 put dnevno) kod pacijenata sa niskom aktivnošću izoenzima CYP2C19 dovodi do povećanja antitrombocitnog učinka klopidogrela. Međutim, u klinička istraživanja u proučavanju kliničkih ishoda nije utvrđen optimalni režim doziranja klopidogrela kod pacijenata sa smanjenim metabolizmom zbog genetski određene niske aktivnosti izoenzima CYP2C19.

Posebne grupe pacijenata

Kod starijih dobrovoljaca (preko 75 godina), u poređenju sa mladim dobrovoljcima, nisu nađene razlike u pogledu agregacije trombocita i vremena krvarenja. Prilagodba doze kod starijih pacijenata nije potrebna.

Nakon ponovljene primjene klopidogrela u dozi od 75 mg dnevno kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CC 5-15 ml/min), stupanj inhibicije agregacije trombocita izazvane ADP-om je 25% niži nego kod zdravih dobrovoljaca. Međutim, stepen produženja vremena krvarenja bio je sličan onom kod zdravih dobrovoljaca koji su primali klopidogrel u dozi od 75 mg dnevno. Lijek se dobro podnosi kod svih pacijenata.

Nakon primjene klopidogrela u dozi od 75 mg dnevno tijekom 10 dana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, stepen inhibicije ADP-induciranog agregacije trombocita i prosjek produženje vremena krvarenja bilo je uporedivo sa onima kod zdravih dobrovoljaca.

Kada se uporede farmakodinamička svojstva klopidogrela kod muškaraca i žena, žene su pokazale manju inhibiciju agregacije trombocita izazvane ADP-om, ali nije bilo razlike u produženju vremena krvarenja. U usporedbi s klopidogrelom i acetilsalicilnom kiselinom kod pacijenata s rizikom od razvoja ishemijskih komplikacija, učestalost kliničkih ishoda, drugih nuspojava i abnormalnih kliničkih i laboratorijskih parametara bila je ista kod muškaraca i žena.

Nuspojava

• trombocitopenija, leukopenija, eozinofilija, neutropenija, uključujući slučajeve teške neutropenije, pancitopenije, agranulocitoze;
• trombotička trombocitopenična purpura (TTP);
• aplastična anemija;
• teška trombocitopenija;
• granulocitopenija;
• anemija;
• intrakranijalne hemoragije (postoje izvještaji o nekoliko slučajeva sa smrtnim ishodom);
• glavobolja;
• parestezija;
• vrtoglavica;
• halucinacije;
• konfuzija;
• hematom;
• vaskulitis;
• arterijska hipotenzija;
• krvarenje iz nosa;
• krvarenje iz respiratornog trakta(hemoptiza, plućna hemoragija);
• bronhospazam;
• intersticijski pneumonitis;
• dijareja, zatvor;
• abdominalni bol;
• dispepsija;
• gastrointestinalno krvarenje;
• čir na želucu i dvanaestopalačnom crijevu;
• gastritis;
• povraćanje, mučnina;
• nadutost;
• gastrointestinalno i retroperitonealno krvarenje, ponekad sa smrtnim ishodom;
• pankreatitis;
• kolitis (uključujući ulcerozni kolitis ili limfocitni kolitis)
• stomatitis;
• hepatitis;
• akutno zatajenje jetre;
• potkožni hematomi;
• osip;
• svrab kože;
• krvarenja kože (purpura);
• bulozni dermatitis (toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem);
• eritematozni osip;
• košnice;
• ekcem;
• lichen planus;
• krvarenja u mišićima i zglobovima (hemartroza);
• artralgija;
• mijalgija;
• hematurija;
• glomerulonefritis;
• intraokularna krvarenja (konjunktivalna, retinalna);
• kršenje percepcije ukusa;
• angioedem;
• ekcem;
• serumska bolest;
• anafilaktoidne reakcije;
• unakrsna reaktivna preosjetljivost na tienopiridine (npr. tiklopidin, prazugrel);
• osip od lijeka s eozinofilijom i sistemski simptomi(DRESS sindrom);
• produženje vremena krvarenja;
• krvarenje s mjesta vaskularne punkcije;
• vrućica.

Kontraindikacije

• preosjetljivost na klopidogrel i/ili bilo koju komponentu lijeka;
• teška disfunkcija jetre;
• akutno krvarenje (na primjer, krvarenje iz peptičkog ulkusa ili intrakranijalnog krvarenja);
• trudnoća;
• period laktacije (dojenje);
• dječije i adolescencija do 18 godina (sigurnost i efikasnost nisu utvrđeni);
• nedostatak laktaze, intolerancija na laktozu, sindrom malapsorpcije glukoze-galaktoze.

Pažljivo

• umjerena disfunkcija jetre sa predispozicijom za krvarenje (ograničeno iskustvo);
• oštećena bubrežna funkcija (ograničeno iskustvo);
• patološka stanja koji povećavaju rizik od krvarenja (uključujući traumu, hirurške intervencije);
• bolesti kod kojih postoji predispozicija za razvoj krvarenja (posebno gastrointestinalnog i intraokularnog);
• istovremena primjena s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAID), uključujući COX-2 inhibitore;
• istovremena upotreba inhibitora varfarina, heparina ili glikoproteina 2b/3a;
• pacijenti sa niskom aktivnošću izoenzima CYP2C19 (prilikom primjene klopidogrela u preporučenim dozama stvara se manje aktivni metabolit klopidogrela i njegov antiagregacijski učinak je manje izražen; stoga, kada se klopidogrel koristi u preporučenim dozama kod akutnog koronarnog sindroma ili perkutane intervencije na koronarne arterije učestalost kardiovaskularnih komplikacija može biti veća nego kod pacijenata sa normalnom aktivnošću izoenzima CYP2C19);
• preosjetljivost na druge tienopiridine (npr. tiklopidin, prazugrel).

Upotreba tokom trudnoće i dojenja

Budući da nema kliničkih podataka o primjeni Zilt-a u trudnoći, lijek se ne preporučuje za primjenu tijekom trudnoće. Studije na životinjama nisu pokazale nikakve direktne ili indirektne štetne efekte na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj.

U studijama na životinjama dokazano je prodiranje klopidogrela u majčino mlijeko. Stoga, ako je terapija klopidogrelom neophodna, preporučuje se prekid dojenja.

Upotreba kod dece

Primjena lijeka kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina je kontraindicirana.

Upotreba kod starijih pacijenata

Kod starijih dobrovoljaca (preko 75 godina), u poređenju sa mladim dobrovoljcima, nisu nađene razlike u pogledu agregacije trombocita i vremena krvarenja. Prilagodba doze kod starijih pacijenata nije potrebna.

Za pacijente starije od 75 godina, liječenje Ziltom treba provoditi bez upotrebe udarne doze.

specialne instrukcije

Tokom liječenja klopidogrelom, posebno u prvim sedmicama i/ili nakon invazivnih kardijalnih procedura/hirurških intervencija, pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se isključili znaci krvarenja (uključujući latentno). S obzirom na rizik od krvarenja i hematoloških neželjenih događaja, kada kliničkih simptoma moguće krvarenje tokom tretmana, morate odmah obaviti klinička analiza krv sa određivanjem APTT-a, indikatorima funkcije trombocita, brojanjem broja trombocita i provođenjem drugih potrebnih studija.

Klopidogrel produžava vrijeme krvarenja. Stoga, lijek treba oprezno primjenjivati ​​kod pacijenata sa povećan rizik krvarenja nakon traume, operacije ili drugih patoloških stanja, pacijenti sa sklonošću krvarenju (posebno gastrointestinalna i intraokularna krvarenja), kao i pacijenti koji primaju acetilsalicilnu kiselinu, NSAIL (uključujući COX-2 inhibitore), heparin i inhibitore glikoproteina 2b/3a.

Istodobna primjena klopidogrela s varfarinom može povećati rizik od krvarenja. Stoga je potreban oprez pri istovremenoj primjeni varfarina i klopidogrela.

Prilikom izvođenja planirane hirurške intervencije, kada je antiagregacijski učinak nepoželjan, klopidogrel treba otkazati 5-7 dana prije operacije.

Pacijenta treba obavijestiti da prilikom primjene klopidogrela (kao monoterapija ili u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom) može potrajati duže za zaustavljanje krvarenja. Pacijenti bi trebali prijaviti svom liječniku svako neobično (u smislu lokacije ili trajanja) krvarenje. Također je potrebno obavijestiti ljekara o uzimanju klopidogrela ako pacijent treba hirurška intervencija(uključujući stomatološke) ili prije početka primjene novog lijeka.

Vrlo rijetko, u pozadini primjene klopidogrela (ponekad čak i na kratko vrijeme), zabilježeni su slučajevi razvoja trombotičke trombocitopenične purpure. Stanje karakterizira trombocitopenija i mikroangiopatija hemolitička anemija povezano sa neurološki poremećaji, oštećena bubrežna funkcija i groznica. Trombotična trombocitopenična purpura - potencijalno opasno po život uvjet zahtijeva hitan tretman uključujući plazmaferezu.

Tokom liječenja potrebno je pratiti funkciju jetre. Kod teške disfunkcije jetre treba biti svjestan rizika od razvoja hemoragijske dijateze.

Pacijente treba procijeniti na preosjetljivost na druge tienopiridine (npr. tiklopidin, prazugrel). poznata unakrsna reaktivna preosjetljivost između tienopiridina. Pacijente sa istorijom preosjetljivosti na druge tienopiridine treba pažljivo pratiti zbog znakova preosjetljivosti na klopidogrel tokom terapije.

Zyllt ne smiju uzimati pacijenti sa nedostatkom laktaze, netolerancijom na laktozu, sindromom malapsorpcije glukoze-galaktoze, jer. proizvod sadrži laktozu.

Zyllt sadrži: ricinusovo ulje hidrogenirani, što može uzrokovati probavne smetnje i dijareju kod pacijenata.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i upravljanja mehanizmima

Zylt ne utiče značajno na sposobnost upravljanja vozilima i drugih potencijalnih aktivnosti opasne vrste aktivnosti koje zahtijevaju povećana koncentracija pažnja i brzina psihomotornih reakcija.

interakcija lijekova

Istodobna primjena klopidogrela i oralni antikoagulansi ne preporučuje se (može povećati intenzitet krvarenja).

Primjena klopidogrela u dozi od 75 mg dnevno ne mijenja farmakokinetiku varfarina (supstrat izoenzima CYP2C9) ili MHO kod pacijenata koji se dugotrajno liječe varfarinom. Međutim, istovremena primjena s varfarinom povećava rizik od krvarenja zbog njegove neovisnosti dodatni uticaj na zgrušavanje krvi. Stoga je potreban oprez pri istovremenoj primjeni varfarina i klopidogrela.

Istovremena primjena klopidogrela i inhibitora glikoproteina 2b/3a zahtijeva oprez kod pacijenata s povećanim rizikom od krvarenja (kod traume, operacije ili drugih patoloških stanja).

Acetilsalicilna kiselina ne utiče na ADP-indukovanu inhibiciju agregacije trombocita izazvanu klopidogrelom, ali klopidogrel pojačava efekat acetilsalicilne kiseline na agregaciju trombocita izazvanu kolagenom. Međutim, istovremena primjena acetilsalicilne kiseline u dozi od 500 mg 2 puta dnevno tijekom jednog dana ne produžuje značajno vrijeme krvarenja uzrokovanog uzimanjem klopidogrela. Farmakodinamičke interakcije između klopidogrela i acetilsalicilne kiseline su moguće i rezultiraju povećanim rizikom od krvarenja. Imajući to na umu, treba paziti kada istovremeni prijem ovih lijekova, iako su u kliničkim studijama pacijenti primali kombinovana terapija klopidogrel i acetilsalicilna kiselina u trajanju od jedne godine.

Prema kliničkoj studiji u zdrave osobe prilikom uzimanja klopidogrela nije bila potrebna promjena doze heparina, a antikoagulantni učinak heparina nije se promijenio. Istovremena primjena heparina nije imala utjecaja na supresiju agregacije trombocita klopidogrelom. Moguća je farmakodinamička interakcija između klopidogrela i heparina, što dovodi do povećanog rizika od krvarenja. Stoga, istovremena primjena ovih lijekova zahtijeva oprez.

Sigurnost istodobne primjene klopidogrela, fibrin-specifičnih ili nespecifičnih trombolitika i heparina procijenjena je kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda. Incidencija klinički značajnog krvarenja bila je uporediva sa onom kod istovremene primjene trombolitika, heparina i acetilsalicilne kiseline.

Prema kliničkoj studiji koja je uključivala zdrave dobrovoljce, istovremena upotreba klopidogrela i naproksena povećala je okultno gastrointestinalno krvarenje. Međutim, zbog nedostatka studija interakcije sa drugim NSAIL, trenutno nije poznato da li je rizik povećan gastrointestinalno krvarenje za sve NSAIL. Stoga, istovremenu terapiju s NSAIL, uključujući COX-2 inhibitore, i klopidogrelom treba provoditi s oprezom.

Inhibitori izoenzima CYP2C19: klopidogrel se metabolizira do stvaranja svog aktivnog metabolita dijelom djelovanjem izoenzima CYP2C19. Stoga lijekovi koji inhibiraju ovaj izoenzim mogu uzrokovati smanjenje koncentracije aktivnog metabolita klopidogrela. Klinički značaj ova interakcija je nepoznata. Treba izbjegavati istovremenu primjenu s jakim ili umjerenim inhibitorima izoenzima CYP2C19. Inhibitori CYP2C19 uključuju: omeprazol, esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloksacin, cimetidin, karbamazepin, okskarbazenikopin i hloramphenikol.

Upotreba omeprazola u dozi od 80 mg 1 put dnevno istovremeno sa klopidogrelom ili uz 12-satnu pauzu između uzimanja ova dva lijeka smanjila je vrijednost sistemske izloženosti (AUC) aktivnog metabolita klopidogrela za 45% (nakon uzimanja lijeka). udarna doza klopidogrela) i 40% (nakon uzimanja doze održavanja). doze klopidogrela). Smanjenje AUC aktivnog metabolita klopidogrela povezano je sa smanjenjem stupnja inhibicije agregacije trombocita (39% nakon uzimanja udarne doze klopidogrela i 21% nakon uzimanja doze održavanja klopidogrela). Očekuje se slična interakcija klopidogrela i esomeprazola. Opservacijske i kliničke studije objavile su oprečne podatke o kliničke manifestacije sa strane kardiovaskularnog sistema u vezi ove farmakokinetičke/farmakodinamičke interakcije. Izbjegavajte istovremenu primjenu s omeprazolom ili esomeprazolom.

Inhibitori protonske pumpe sa minimalnim inhibitornim efektom na izoenzim CYP2C19 uključuju pantoprazol i lansoprazol. Uz istovremenu primjenu pantoprazola u dozi od 80 mg 1 put dnevno, opaženo je smanjenje koncentracije aktivnog metabolita klopidogrela u krvnoj plazmi za 20% (nakon uzimanja udarne doze klopidogrela) i za 14% ( nakon uzimanja doze održavanja klopidogrela). Ovo je praćeno smanjenjem inhibicije agregacije trombocita, u prosjeku, za 15%, odnosno 11%. Stoga je moguća istovremena primjena klopidogrela s pantoprazolom.

Druga kombinovana terapija

Prilikom proučavanja farmakodinamičke i farmakokinetičke interakcije klopidogrela i drugih lijekova, otkriveno je sljedeće:

• uz istovremenu primjenu klopidogrela s atenololom i/ili nifedipinom, nije utvrđena klinički značajna farmakodinamička interakcija;
• farmakodinamička aktivnost klopidogrela nije se značajno promijenila kada se koristi istovremeno s fenobarbitalom, cimetidinom ili estrogenima;
• farmakokinetika digoksina ili teofilina se nije promijenila;
• antacidi ne utiču na stepen apsorpcije klopidogrela;
• fenitoin i tolbutamid se bezbedno kombinuju sa klopidogrelom. Malo je vjerovatno da klopidogrel može utjecati na metabolizam drugih lijekova kao što su fenitoin i tolbutamid, kao i NSAIL-a koji se metaboliziraju enzimom CYP2C9;
• u kliničkim studijama nije bilo klinički značajnih neželjenih interakcija s diureticima, beta-blokatorima, ACE inhibitori, blokatori sporih kalcijumskih kanala, sredstva za snižavanje lipida, koronarni vazodilatatori, hipoglikemijska sredstva (uključujući inzulin), antiepileptici, lijekovi za nadomjesnu hormonsku terapiju.

Analozi lijeka Zilt

Strukturni analozi prema aktivna supstanca:

• Aggregal;
• Deplatt 75;
• Dethromb;
• Cardogrel;
• Cardutol;
• Clapitax;
• Clopigrant;
• Clopidex;
• Clopidogrel;
• Klopidogrel hidrosulfat;
• klopidogrel bisulfat;
• Clopilet;
• Lirta;
• Listab 75;
• Lopirel;
• Plavix;
• Plagril;
• Plogrel;
• Targetek;
• Troken;
• Trombex;
• Tromborel;
• Egitromb.

Analogi za farmakološka grupa(antitrombocitni agensi):

• Agapurin;
• Aggregal;
• Agrilin;
• Aklotin;
• Alprostan;
• ASK cardio;
• Aspinat;
• Aspirin Cardio;
• Acetilsalicilna kiselina;
• Ventavis;
• Godasal;
• Dipiridamol;
• Doxilec;
• Ibustrin;
• kardioksipin;
• Cardiomagnyl;
• Colfarite;
• Complamin;
• Coplavix;
• ksantinol nikotinat;
• Curantyl;
• Laspal;
• metiletilpiridinol;
• Mikristin;
• Monafram;
• Parsedyl;
• Pentilin;
• Pentoksifilin;
• Pentomer;
• Persantin;
• Plidol 100;
• Radomin;
• Ralofect;
• Tagren;
• Ticlid;
• Tiklo;
• Trenpental;
• Trental;
• Trombo ASS;
• Trombogard 100;
• tromboreduktin;
• Flexital;
• Cilostazol;
• Eikonol;
• Emoksipin;
• Efient.

U nedostatku analoga lijeka za aktivnu tvar, možete pratiti donje veze do bolesti kod kojih odgovarajući lijek pomaže i vidjeti dostupne analoge za terapijski učinak.

Compound

Opis doznog oblika

tablete: okrugla, blago bikonveksna, roze obložena filmom.

Pogled na poprečni presjek: bijela ili gotovo bijela hrapava masa sa ružičastom filmskom ljuskom.

farmakološki efekat

farmakološki efekat- anti-agregacija.

Farmakodinamika

Klopidogrel je prolijek, čiji je jedan od aktivnih metabolita inhibitor agregacije trombocita. Aktivni metabolit klopidogrela selektivno inhibira vezivanje ADP za P2Y12 receptore trombocita i naknadnu ADP posredovanu aktivaciju kompleksa glikoproteina GPIIb/IIIa, što dovodi do inhibicije agregacije trombocita.

Supresija agregacije trombocita je nepovratna i nastavlja se kroz cijeli životni ciklus stanica (otprilike 7-10 dana), tako da stopa oporavka normalne funkcije trombocita odgovara brzini njihovog obnavljanja. Agregacija trombocita izazvana drugim agonistima osim ADP-a je također inhibirana zbog blokade povećane aktivacije trombocita od strane ADP-a.

Aktivni metabolit nastaje djelovanjem izoenzima CYP450, od kojih se neki mogu razlikovati po polimorfizmu ili mogu biti inhibirani drugim lijekovima, stoga se adekvatna inhibicija agregacije trombocita ne opaža kod svih pacijenata.

U liječenju klopidogrela u dozi od 75 mg/dan od prvog dana terapije, dolazi do značajne supresije ADP-inducirane agregacije trombocita, koja se postepeno povećava tokom 3-7 dana, a zatim dostiže konstantan nivo (kada se uspostavi ravnoteža). stanje je dostignuto). U ravnotežnom stanju, stupanj inhibicije agregacije trombocita pri korištenju klopidogrela u dozi od 75 mg / dan, u prosjeku se kretao od 40 do 60%. Nakon prestanka uzimanja klopidogrela, agregacija trombocita i vrijeme krvarenja postepeno su se vratili na početnu vrijednost u prosjeku od 5 dana.

Klopidogrel može spriječiti razvoj aterotrombotičkih komplikacija kod pacijenata s aterosklerotskim lezijama krvnih žila bilo koje lokalizacije, posebno s lezijama cerebralnih, koronarnih ili perifernih arterija.

Farmakokinetika

Usisavanje

Nakon jednokratne i ponovljene oralne primjene u dozi od 75 mg / dan, klopidogrel se brzo apsorbira. Prosječne vrijednosti Cmax nepromijenjenog klopidogrela u krvnoj plazmi su 2,2-2,5 ng/ml nakon oralne primjene pojedinačne doze od 75 mg, T max je približno 45 minuta. Prema ispitivanju bubrežnog izlučivanja metabolita klopidogrela, stepen apsorpcije je približno 50%.

Distribucija

Klopidogrel i njegov glavni neaktivni metabolit koji cirkuliše krvnom plazmom reverzibilno se vezuju za proteine ​​ljudske plazme pod uslovima in vitro(98 i 94%). Ova veza je nezasićena u širokom rasponu koncentracija.

Metabolizam

Klopidogrel se u velikoj mjeri metabolizira u jetri. U uslovima in vitro i in vivo klopidogrel se metabolizira na dva načina: prvi je posredovan esterazama i dovodi do hidrolize sa stvaranjem neaktivnog metabolita - derivata karboksilne kiseline (85% cirkulirajućih metabolita), a drugi je kataliziran različitim izoenzimima sistema citokroma P450 . U početku se klopidogrel pretvara u međuproizvod - 2-okso-klopidogrel. Naknadni metabolizam 2-okso-klopidogrela dovodi do stvaranja aktivnog metabolita klopidogrela, tiolnog derivata klopidogrela. U uslovima in vitro ovaj put je posredovan izoenzimima CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 i CYP2B6. Aktivni metabolit formira se prvenstveno izoenzima CYP2C 19, ali nekoliko drugih izoenzima također je uključeno u njegovo stvaranje, uključujući CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Aktivni tiol metabolit klopidogrela izolovan pod uslovima in vitro, brzo i nepovratno stupa u interakciju s receptorima trombocita, blokirajući njihovu agregaciju. Cmax aktivnog metabolita u plazmi nakon uzimanja udarne doze (300 mg) klopidogrela je dvostruko veći od Cmax nakon 4-dnevne primjene klopidogrela u dozi održavanja (75 mg/dan). Cmax u plazmi se postiže otprilike 30-60 minuta nakon uzimanja lijeka.

uzgoj

Nakon ingestije 14 C-obilježenog klopidogrela, otprilike 50% ukupne radioaktivnosti izlučuje se bubrezima, a približno 46% crijevima unutar 120 sati nakon doziranja. Nakon jednokratne oralne doze klopidogrela u dozi od 75 mg T 1/2 je približno 6 sati T 1/2 glavnog neaktivnog metabolita koji cirkulira u krvnoj plazmi nakon jednokratne i ponovljene primjene je 8 sati.

Farmakogenetika

Izoenzim CYP2C19 učestvuje u stvaranju aktivnog metabolita i intermedijarnog metabolita - 2-okso-klopidogrela. Farmakokinetika i antitrombocitno djelovanje aktivnog metabolita klopidogrela, kao i rezultati procjene agregacije trombocita u uslovima ex vivo razlikuju se u zavisnosti od genotipa izoenzima CYP2C19.

Alel gena izoenzima CYP2C19 *1 odgovara potpuno funkcionalnom metabolizmu, dok su aleli gena izoenzima CYP2C19 *2 i CYP2C19 *3 nefunkcionalni. Aleli gena izoenzima CYP2C19 *2 i CYP2C19 *3 uzrok su smanjenja metabolizma kod većine predstavnika bijelaca (85%) i mongoloidne (99%) rase. Drugi aleli povezani sa odsustvom ili smanjenjem metabolizma su manje uobičajeni i uključuju, ali nisu ograničeni na, alele gena izoenzima CYP2C19 *4, *5, *6, *7 i *8. Pacijenti sa niskom aktivnošću izoenzima CYP2C19 mora imati gornja dva alela gena za gubitak funkcije. Prema objavljenim studijama, učestalost genotipova sa niskom aktivnošću izoenzima CYP2C19, praćeno smanjenjem metabolizma, iznosi oko 2% kod predstavnika bijele rase, 4% kod osoba negroidne rase i 14% kod osoba mongoloidne rase. Postoje testovi za određivanje genotipa izoenzima CYP2C19. Prema studiji i meta-analizi koja je uključivala ljude s vrlo visokom, visokom, srednjom i niskom aktivnošću izoenzima CYP2C19, značajna razlika u izloženosti aktivnom metabolitu i srednji stepen inhibicija ADP-inducirane agregacije trombocita kod dobrovoljaca s vrlo visokom, visokom i srednjem aktivnošću izoenzima CYP2C19 bio odsutan. Kod dobrovoljaca sa niskom aktivnošću ovog izoenzima, izloženost aktivnom metabolitu smanjena je u odnosu na dobrovoljce s visokom aktivnošću izoenzima CYP2C19.

Kod primjene klopidogrela u dozama od 600 mg udarne doze / 150 mg doze održavanja (600/150 mg) kod pacijenata sa niskim metabolizmom, izloženost aktivnom metabolitu bila je veća nego kod primjene režima liječenja od 300/75 mg. Pored toga, stepen inhibicije agregacije trombocita bio je sličan onom u grupama pacijenata sa visokom aktivnošću izoenzima. CYP2C19 liječeni klopidogrelom 300/75 mg. Međutim, režim doziranja klopidogrela u grupi pacijenata sa niskom aktivnošću izoenzima CYP2C19 nije definisano u studijama sa kliničkim ishodima. Do sada sprovedene kliničke studije nisu imale dovoljnu veličinu uzorka da bi se otkrile razlike u kliničkom ishodu kod pacijenata sa niskom aktivnošću izoenzima. CYP2C19.

Posebne grupe pacijenata

Farmakokinetika aktivnog metabolita klopidogrela u posebne grupe pacijenata (stariji pacijenti, djeca, pacijenti s oštećenom funkcijom bubrega i jetre) nije ispitivana.

Stariji pacijenti.

Oštećena funkcija bubrega. Nakon ponovljene primjene klopidogrela u dozi od 75 mg/dan kod pacijenata sa teški prekršaj funkcije bubrega (Cl kreatinin 5-15 ml/min), stupanj inhibicije ADP-inducirane agregacije trombocita je 25% niži nego kod zdravih dobrovoljaca. Međutim, stepen produženja vremena krvarenja bio je sličan onom kod zdravih dobrovoljaca koji su primali klopidogrel u dozi od 75 mg/dan.

Oštećena funkcija jetre.

Etničke karakteristike. CYP2C19 Farmakogenetika). Postoje ograničeni literaturni podaci za procjenu značaja genotipizacije izoenzima CYP2C19 za kliničke ishode kod pacijenata mongoloidne rase.

Indikacije za lijek Zilt ®

prevencija aterotrombotičkih komplikacija kod odraslih pacijenata sa infarktom miokarda (recept od nekoliko dana do 35 dana), ishemijskim moždanim udarom (recept od 7 dana do 6 meseci) ili dijagnostikovanom okluzivnom perifernom arterijskom bolešću;

prevencija aterotrombotičkih komplikacija kod odraslih pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom:

Bez elevacije ST segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q zuba), uključujući pacijente koji su bili podvrgnuti stentiranju za perkutanu koronarnu intervenciju, u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom;

Uz porast ST segmenta (akutni infarkt miokarda) uz liječenje lijekovima i mogućnost trombolitičke terapije, u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom;

prevencija aterotrombotičkih i tromboembolijskih komplikacija, uključujući moždani udar, kod atrijalne fibrilacije (atrijalne fibrilacije). Odrasli pacijenti sa atrijalnom fibrilacijom (atrijalnom fibrilacijom) koji imaju barem jedan faktor rizika za razvoj vaskularnih komplikacija ne mogu uzimati indirektne antikoagulanse i imaju nizak rizik od krvarenja (u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom).

Kontraindikacije

preosjetljivost na klopidogrel ili bilo koje pomoćne tvari koje čine lijek;

teška disfunkcija jetre;

akutno krvarenje, kao što je krvarenje iz peptičkog ulkusa ili intrakranijalno krvarenje;

nedostatak laktaze, intolerancija na laktozu, sindrom malapsorpcije glukoze-galaktoze;

trudnoća;

period dojenja;

djeca mlađa od 18 godina (sigurnost i djelotvornost nisu utvrđeni).

Pažljivo: umjerena disfunkcija jetre sa predispozicijom za krvarenje (ograničeno iskustvo); oštećena bubrežna funkcija (ograničeno iskustvo); patološka stanja koja povećavaju rizik od krvarenja (uključujući traumu, hirurške intervencije) (vidi "Posebne upute"); bolesti kod kojih postoji predispozicija za razvoj krvarenja (posebno gastrointestinalnog i intraokularnog); istovremena primjena s NSAIL, uključujući COX-2 inhibitore; istovremena upotreba varfarina, heparina ili inhibitora glikoproteina IIb/IIIa; pacijenti sa niskom aktivnošću izoenzima CYP2C19(prilikom primjene klopidogrela u preporučenim dozama stvara se manje aktivni metabolit klopidogrela i njegovo antiagregacijsko djelovanje je manje izraženo; stoga pri primjeni klopidogrela u preporučenim dozama kod akutnog koronarnog sindroma ili perkutane intervencije na koronarnim arterijama učestalost kardiovaskularnih događaja može biti viši nego kod pacijenata sa normalnom aktivnošću izoenzima CYP2C19); preosjetljivost na druge tienopiridine (npr. tiklopidin, prasugrel) (vidjeti "Posebna uputstva").

Upotreba tokom trudnoće i dojenja

Pošto nema kliničkih podataka o upotrebi klopidogrela tokom trudnoće, lek se ne preporučuje za upotrebu tokom trudnoće. Studije na životinjama nisu pokazale nikakve direktne ili indirektne štetne efekte na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj.

U studijama na životinjama, pokazalo se da se klopidogrel i/ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Stoga, ako je terapija klopidogrelom neophodna, preporučuje se prekid dojenja.

Nuspojave

Sigurnost klopidogrela je proučavana kod pacijenata koji su liječeni klopidogrelom 1 godinu ili više. Sigurnost klopidogrela u dozi od 75 mg/dan bila je uporediva sa sigurnošću acetilsalicilne kiseline u dozi od 325 mg/dan, bez obzira na dob, spol i rasu. U nastavku su navedene nuspojave uočene u kliničkim studijama. Osim toga, spontani izvještaji o neželjene reakcije. U kliničkim ispitivanjima i postmarketinškom nadzoru klopidogrela, najčešće su prijavljivana krvarenja, uglavnom tokom 1. mjeseca terapije.

Klasifikacija učestalosti razvoja nuspojave(WHO): vrlo često - ≥1/10; često - od ≥1/100 do<1/10; нечасто — от ≥1/1000 до <1/100; редко — от ≥1/10000 до <1/1000; очень редко — <1/10000; частота неизвестна — не может быть оценена на основе имеющихся данных.

Iz krvnog i limfnog sistema: rijetko - trombocitopenija, leukopenija, eozinofilija; rijetko - neutropenija, uključujući slučajeve teške neutropenije; vrlo rijetko - trombotička trombocitopenična purpura (vidi "Posebna uputstva"), aplastična anemija, pancitopenija, agranulocitoza, teška trombocitopenija, granulocitopenija, anemija, stečena hemofilija A.

Od imunološkog sistema: vrlo rijetko - serumska bolest, anafilaktoidne reakcije; učestalost nepoznata - unakrsna reaktivna preosjetljivost na tienopiridine (npr. tiklopidin, prasugrel).

Mentalni poremećaji: vrlo rijetko - konfuzija, halucinacije.

Iz nervnog sistema: rijetko - intrakranijalno krvarenje (prijavljeno je nekoliko slučajeva sa smrtnim ishodom), glavobolja, vrtoglavica i parestezija; vrlo rijetko - kršenje percepcije okusa.

Sa strane organa vida: rijetko - krvarenje u očnu jabučicu (u konjunktivi, u tkivima i retini oka).

Sa strane organa sluha i poremećaji labirinta: retko - vrtoglavica.

Sa vaskularne strane:često - hematom; vrlo rijetko - ozbiljno krvarenje, krvarenje iz hirurške rane, vaskulitis, sniženje krvnog tlaka.

Iz respiratornog sistema, grudnih organa i medijastinuma:često - krvarenje iz nosa; vrlo rijetko - krvarenje iz respiratornog trakta (hemoptiza, plućno krvarenje), bronhospazam, intersticijski pneumonitis, eozinofilna pneumonija.

Iz probavnog trakta:često - gastrointestinalno krvarenje, dijareja, bol u abdomenu, dispepsija; rijetko - čir na želucu i dvanaestopalačnom crijevu, gastritis, povraćanje, mučnina, zatvor, nadutost; rijetko - retroperitonealno krvarenje; vrlo rijetko - fatalno gastrointestinalno i retroperitonealno krvarenje, pankreatitis, kolitis (uključujući ulcerozni kolitis ili limfocitni kolitis), stomatitis.

Sa strane jetre i žučnih puteva: vrlo rijetko - hepatitis, akutno zatajenje jetre, abnormalni testovi funkcije jetre.

Iz kože i potkožnog tkiva:često - potkožne modrice; rijetko - kožni osip, pruritus, purpura (potkožna krvarenja); vrlo rijetko - bulozni dermatitis (toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem), akutna generalizirana egzantematozna pustuloza, angioedem, eritematozni osip ili eksfolijativni osip, urtikarija, ekcem i lichen planus; nepoznata učestalost - sindrom preosjetljivosti uzrokovan lijekovima, osip na lijekove s eozinofilijom i sistemski simptomi ( HALJINA-sindrom).

Sa strane mišićno-koštanog i vezivnog tkiva: vrlo rijetko - krvarenja u mišićima i zglobovima (hemartroza), artralgija, artritis, mijalgija.

Sa strane bubrega i urinarnog trakta: rijetko - hematurija; vrlo rijetko - glomerulonefritis, povećanje koncentracije kreatinina u krvnom serumu.

Iz genitalija i mliječne žlijezde: rijetko - ginekomastija.

Opći poremećaji i poremećaji na mjestu ubrizgavanja:često - krvarenje iz mjesta punkcije krvnih žila; vrlo rijetko - groznica.

Laboratorijski i instrumentalni podaci:često - produženje vremena krvarenja, smanjenje broja neutrofila, smanjenje broja trombocita.

Interakcija

Oralni antikoagulansi: istovremena primjena klopidogrela i oralnih antikoagulansa može povećati intenzitet krvarenja, te se stoga ne preporučuje upotreba ove kombinacije.

Primjena klopidogrela u dozi od 75 mg/dan ne mijenja farmakokinetiku varfarina (supstrat izoenzima CYP2C9) ili INR kod pacijenata koji dugo primaju varfarin. Međutim, istovremena primjena s varfarinom povećava rizik od krvarenja zbog njegovog nezavisnog dodatnog učinka na zgrušavanje krvi. Stoga je potreban oprez pri istovremenoj primjeni varfarina i klopidogrela.

Inhibitori glikoproteina IIb/IIIa: istovremena primjena klopidogrela i inhibitora glikoproteina IIb/IIIa zahtijeva oprez kod pacijenata s povećanim rizikom od krvarenja (u traumi, operaciji ili drugim patološkim stanjima) (pogledajte "Posebne upute").

Acetilsalicilna kiselina: Acetilsalicilna kiselina ne utiče na ADP-indukovanu inhibiciju agregacije trombocita izazvanu klopidogrelom, ali klopidogrel pojačava efekat acetilsalicilne kiseline na agregaciju trombocita izazvanu kolagenom. Međutim, istovremena primjena 500 mg acetilsalicilne kiseline 2 puta dnevno tokom jednog dana ne produžava značajno vrijeme krvarenja uzrokovano uzimanjem klopidogrela. Farmakodinamička interakcija između klopidogrela i acetilsalicilne kiseline može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. S obzirom na to, treba biti oprezan pri istovremenom uzimanju ovih lijekova, iako su u kliničkim studijama pacijenti uzimali kombinovanu terapiju klopidogrelom i acetilsalicilnom kiselinom godinu dana.

heparin: prema kliničkoj studiji, kod zdravih osoba, prilikom uzimanja klopidogrela, nije bila potrebna promjena doze heparina, a nije se mijenjao ni antikoagulantni učinak heparina. Istovremena primjena heparina nije imala utjecaja na supresiju agregacije trombocita klopidogrelom. Moguća je farmakodinamička interakcija između klopidogrela i heparina, što dovodi do povećanog rizika od krvarenja. Stoga, istovremena primjena ovih lijekova zahtijeva oprez.

trombolitici: Sigurnost istodobne primjene klopidogrela, fibrin-specifičnih ili fibrin-specifičnih trombolitika i heparina procijenjena je kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda. Incidencija klinički značajnih krvarenja bila je uporediva sa njihovom učestalošću uz istovremenu primjenu trombolitika, heparina i acetilsalicilne kiseline.

NSAIL: prema kliničkoj studiji koja je uključivala zdrave dobrovoljce, istovremena upotreba klopidogrela i naproksena povećavala je skriveno gastrointestinalno krvarenje. Međutim, zbog nedostatka studija interakcija sa drugim NSAIL u ovom trenutku, nije poznato da li se rizik od gastrointestinalnog krvarenja povećava kada se koristi zajedno sa drugim NSAIL. Stoga, istovremenu terapiju s NSAIL, uključujući COX-2 inhibitore, i klopidogrelom treba provoditi s oprezom (pogledati "Posebna uputstva").

SSRI: utiču na aktivaciju trombocita i povećavaju rizik od krvarenja, pa je potreban oprez kada se istovremeno koriste SSRI i klopidogrel.

Inhibitori izoenzima CYP2C19: klopidogrel se metabolizira u svoj aktivni metabolit djelomično djelovanjem izoenzima CYP2C19. Stoga lijekovi koji inhibiraju ovaj izoenzim mogu uzrokovati smanjenje koncentracije aktivnog metabolita klopidogrela. Klinički značaj ove interakcije nije poznat.

Izbjegavajte istovremenu primjenu s jakim ili umjerenim inhibitorima izoenzima CYP2C19. Za inhibitore izoenzima CYP2C19 uključuju: omeprazol i esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin, efavirenz.

Inhibitori protonske pumpe: upotreba omeprazola u dozi od 80 mg 1 put dnevno istovremeno sa klopidogrelom ili uz 12-satnu pauzu između uzimanja ova dva lijeka smanjila je vrijednost sistemske izloženosti (AUC) aktivnog metabolita klopidogrela za 45% (nakon uzimanja udarnu dozu klopidogrela) i za 40% (nakon uzimanja doze održavanja klopidogrela). Smanjenje AUC aktivnog metabolita klopidogrela povezano je sa smanjenjem stupnja inhibicije agregacije trombocita (39% nakon uzimanja udarne doze klopidogrela i 21% nakon uzimanja doze održavanja klopidogrela). Očekuje se slična interakcija klopidogrela i esomeprazola.

U opservacijskim i kliničkim studijama registrovani su oprečni podaci o kliničkim manifestacijama CCC u vezi ove farmakokinetičke/farmakodinamičke interakcije. Izbjegavajte istovremenu primjenu s omeprazolom ili esomeprazolom.

Inhibitorima protonske pumpe sa minimalnim inhibitornim učinkom na izoenzim CYP2C19 uključuju: pantoprazol i lansoprazol.

Uz istovremenu primjenu pantoprazola u dozi od 80 mg 1 put dnevno, opaženo je smanjenje koncentracije aktivnog metabolita klopidogrela u krvnoj plazmi za 20% (nakon uzimanja udarne doze klopidogrela) i za 14% ( nakon uzimanja doze održavanja klopidogrela).

Ovo je praćeno smanjenjem stepena inhibicije agregacije trombocita u prosjeku za 15 odnosno 11%. Stoga je moguća istovremena primjena klopidogrela s pantoprazolom. Nema dokaza o učinku drugih lijekova koji smanjuju kiselost želuca, kao što su blokatori H2 receptora ili antacidi, na antitrombocitni učinak klopidogrela.

Ostali lijekovi

Prilikom proučavanja farmakodinamičke i farmakokinetičke interakcije klopidogrela i drugih lijekova, otkriveno je sljedeće:

Uz istovremenu primjenu klopidogrela s atenololom i/ili nifedipinom, nije utvrđena klinički značajna farmakodinamička interakcija;

Farmakodinamička aktivnost klopidogrela se nije značajno promijenila kada se koristio istovremeno s fenobarbitalom, cimetidinom ili estrogenima;

Farmakokinetika digoksina ili teofilina se nije promijenila;

Antacidi ne utiču na stepen apsorpcije klopidogrela;

Fenitoin i tolbutamid se mogu bezbedno davati istovremeno sa klopidogrelom. Malo je vjerovatno da klopidogrel može utjecati na metabolizam drugih lijekova, kao što su fenitoin i tolbutamid, kao i NSAIL, koji se metaboliziraju djelovanjem izoenzima CYP2C9;

Lijekovi koji su supstrati izoenzima CYP2C8: Pokazalo se da klopidogrel povećava sistem izloženosti repaglinidu kod zdravih dobrovoljaca. Studija in vitro pokazalo da je povećanje izloženosti repaglinidu posljedica inhibicije izoenzima CYP2C8 glukuronidni metabolit klopidogrela. Potreban je oprez pri istovremenoj primjeni klopidogrela i lijekova koji se uglavnom izlučuju iz tijela metabolizmom koji uključuje izoenzim CYP2C8(npr. repaglinid, paklitaksel).

Diuretici, beta-blokatori, ACE inhibitori, CCB, sredstva za snižavanje lipida, koronarni vazodilatatori, hipoglikemijski agensi (uključujući inzulin), antiepileptici, lijekovi koji se koriste u hormonskoj nadomjesnoj terapiji i inhibitori glikoproteina IIb/IIIa: nisu otkriveni u kliničkim studijama klinički značajne nuspojave interakcije.

Doziranje i primjena

unutra, bez obzira na unos hrane, 1 put dnevno.

Odrasli i stariji pacijenti sa normalnom aktivnošću izoenzima CYP2C19

Infarkt miokarda, ishemijski moždani udar ili dijagnosticirana periferna arterijska okluzivna bolest. Lijek Zilt ® se uzima u dozi od 75 mg (1 tab.) 1 put dnevno.

Akutni koronarni sindrom bez elevacije ST segmenta (nestabilna angina pektoris ili infarkt miokarda bez Q). Liječenje Zilt ® treba započeti s jednom udarnom dozom (300 mg), a zatim nastaviti s dozom od 75 mg 1 put dnevno (u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom u dozama od 75-325 mg / dan). Budući da je upotreba većih doza acetilsalicilne kiseline povezana s većim rizikom od krvarenja, preporučena doza acetilsalicilne kiseline ne bi trebala prelaziti 100 mg. Maksimalni povoljan efekat se primećuje do 3. meseca lečenja. Optimalno trajanje liječenja za ovu indikaciju nije formalno određeno. Rezultati kliničkih studija potvrđuju preporučljivost uzimanja klopidogrela do 12 mjeseci nakon razvoja akutnog koronarnog sindroma bez elevacije ST.

Akutni koronarni sindrom sa elevacijom ST segmenta (akutni infarkt miokarda) uz liječenje lijekovima i mogućnost trombolitičke terapije, u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom. Lijek Zilt ® treba uzimati u dozi od 75 mg (1 tab.) 1 put dnevno, počevši od udarne doze, u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom sa ili bez trombolitika. Za pacijente starije od 75 godina, liječenje Zilt ® treba provoditi bez upotrebe udarne doze. Kombinovana terapija počinje što je ranije moguće nakon pojave simptoma i nastavlja se najmanje 4 nedelje. Efikasnost kombinovane terapije klopidogrelom i acetilsalicilnom kiselinom duže od 4 nedelje kod takvih pacijenata nije proučavana.

Atrijalna fibrilacija (atrijalna fibrilacija). Lijek Zilt ® se propisuje u dozi od 75 mg 1 put dnevno. U kombinaciji sa klopidogrelom, terapiju treba započeti, a zatim nastaviti sa uzimanjem acetilsalicilne kiseline u dozi od 75-100 mg/dan.

Nedostaje još jedna doza

Ako je prošlo manje od 12 sati nakon što ste propustili sljedeću dozu, tada trebate odmah uzeti propuštenu dozu Zilt®, a zatim uzeti sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

Ako je prošlo više od 12 sati nakon propuštanja sljedeće doze, sljedeću dozu treba uzeti u uobičajeno vrijeme; međutim, dozu ne treba udvostručiti.

Odrasli i stariji pacijenti s genetski determiniranom smanjenom aktivnošću izoenzima CYP2C19

Niska aktivnost izoenzima CYP2C19 povezan sa smanjenjem antitrombocitnog efekta klopidogrela. Primjena lijeka Zilt ® u višim dozama (puna doza od 600 mg, zatim 150 mg 1 put dnevno) kod pacijenata sa niskom aktivnošću izoenzima CYP2C19 dovodi do povećanja antitrombocitnog djelovanja klopidogrela (vidjeti "Farmakokinetika"). Međutim, u kliničkim studijama ishoda, optimalan režim doziranja klopidogrela kod pacijenata sa smanjenim metabolizmom zbog genetski određene niske aktivnosti izoenzima nije utvrđen. CYP2C19.

Posebne grupe pacijenata

Stariji pacijenti. Kod starijih dobrovoljaca (preko 75 godina), u poređenju sa mladim dobrovoljcima, nisu nađene razlike u pogledu agregacije trombocita i vremena krvarenja. Prilagodba doze kod starijih pacijenata nije potrebna.

Oštećena funkcija bubrega. Nakon ponovljene primjene klopidogrela u dozi od 75 mg/dan kod pacijenata s teškim oštećenjem bubrega (Cl kreatinin 5-15 ml/min), stupanj inhibicije ADP-inducirane agregacije trombocita je 25% niži nego kod zdravih dobrovoljaca. Međutim, stepen produženja vremena krvarenja bio je sličan onom kod zdravih dobrovoljaca koji su primali klopidogrel u dozi od 75 mg/dan. Lijek se dobro podnosi kod svih pacijenata.

Oštećena funkcija jetre. Nakon primjene klopidogrela u dozi od 75 mg/dan tijekom 10 dana kod pacijenata s teškim oštećenjem jetre, stupanj inhibicije agregacije trombocita izazvane ADP-om i prosječno produženje vremena krvarenja bili su uporedivi sa onima kod zdravih dobrovoljaca.

Etničke karakteristike. Prevalencija alela gena izoenzima CYP2C19 povezan sa srednjim ili smanjenim metabolizmom razlikuje se među pripadnicima različitih rasnih/etničkih grupa (vidi Farmakogenetika). Postoje ograničeni literaturni podaci za procjenu značaja uticaja genotipizacije izoenzima CYP2C19 o kliničkim ishodima za pacijente mongoloidne rase.

rodni efekti. Kada se uporede farmakodinamička svojstva klopidogrela kod muškaraca i žena, žene su pokazale manju inhibiciju agregacije trombocita izazvane ADP-om, ali nije bilo razlike u produženju vremena krvarenja. U usporedbi s klopidogrelom i acetilsalicilnom kiselinom kod pacijenata s rizikom od razvoja ishemijskih komplikacija, učestalost kliničkih ishoda, drugih nuspojava i abnormalnih kliničkih i laboratorijskih parametara bila je ista kod muškaraca i žena.

Predoziranje

Simptomi: predoziranje klopidogrelom može dovesti do produženog vremena krvarenja i razvoja hemoragijskih komplikacija. U prisustvu krvarenja neophodna je adekvatna terapija.

tretman: kada dođe do krvarenja, potrebne su odgovarajuće terapijske mjere. Ako je potrebna brza korekcija produženog vremena krvarenja, preporučuje se transfuzija trombocita. Antidot za klopidogrel nije utvrđen.

specialne instrukcije

Tokom liječenja klopidogrelom, posebno u prvim sedmicama i/ili nakon invazivnih kardijalnih procedura/hirurških intervencija, pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se isključili znaci krvarenja (uključujući latentno). S obzirom na rizik od krvarenja i hematoloških nuspojava (vidjeti „Neželjeni efekti”), ukoliko se tijekom liječenja jave klinički simptomi mogućeg krvarenja, potrebno je odmah uraditi klinički test krvi s određivanjem APTT-a, funkcije trombocita, broja trombocita i dr. neophodne studije.

Klopidogrel produžava vrijeme krvarenja, pa ga treba oprezno primjenjivati ​​kod pacijenata s povećanim rizikom od krvarenja povezanim s traumom, operacijom i drugim patološkim stanjima ili bolestima kod kojih postoji predispozicija za razvoj krvarenja (posebno gastrointestinalnog ili intraokularnog), te pacijenti koji primaju acetilsalicilnu kiselinu, NSAIL, uključujući COX-2 inhibitore, inhibitore heparina i glikoproteina IIb/IIIa, SSRI ili druge lijekove čija je upotreba povezana s rizikom od krvarenja, kao što je pentoksifilin..

Istovremena primjena klopidogrela sa varfarinom može povećati rizik od krvarenja (vidjeti "Interakcije"). Stoga je potreban oprez pri istovremenoj primjeni varfarina i klopidogrela.

Ako je pacijent na elektivnoj operaciji, a antiagregacijski učinak je nepoželjan, klopidogrel treba prekinuti 5-7 dana prije operacije.

Pacijenta treba obavijestiti da prilikom uzimanja klopidogrela (kao monoterapija ili u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom) može potrajati duže za zaustavljanje krvarenja. Pacijenti bi trebali prijaviti svom liječniku svako neobično (u smislu lokacije ili trajanja) krvarenje. Također je potrebno obavijestiti ljekara o uzimanju klopidogrela ako pacijent ide na operaciju (uključujući i stomatološku) ili prije početka primjene novog lijeka.

Vrlo rijetko, u pozadini primjene klopidogrela (ponekad čak i na kratko vrijeme), zabilježeni su slučajevi razvoja trombotičke trombocitopenične purpure. Stanje karakterizira trombocitopenija i mikroangiopatska hemolitička anemija povezana s neurološkim poremećajima, oštećenom funkcijom bubrega i groznicom. Trombotična trombocitopenična purpura je potencijalno po život opasno stanje koje zahtijeva hitno liječenje, uključujući plazmaferezu.

Tokom liječenja potrebno je pratiti funkciju jetre. Kod teške disfunkcije jetre treba biti svjestan rizika od razvoja hemoragijske dijateze.

Stečena hemofilija je prijavljena kod klopidogrela. Uz potvrđeno izolovano produženje APTT-a sa ili bez krvarenja, treba razmotriti mogućnost razvoja stečene hemofilije. Opservaciju i liječenje bolesnika s potvrđenom dijagnozom stečene hemofilije trebaju obavljati liječnici specijalisti, terapiju klopidogrelom treba prekinuti. Potreban je oprez pri istovremenoj primjeni klopidogrela i lijekova koji su supstrati izoenzima CYP2C8.

Unakrsna reaktivna preosjetljivost. Bolesnike treba procijeniti na preosjetljivost na druge tienopiridine (npr. tiklopidin, prasugrel), kao poznato je o unakrsnoj reaktivnoj preosjetljivosti između tienopiridina (vidjeti "Neželjena dejstva"). Pacijente sa istorijom preosjetljivosti na druge tienopiridine treba pažljivo pratiti zbog znakova preosjetljivosti na klopidogrel tokom terapije.

Zilt: upute za upotrebu

Compound

Svaka filmom obložena tableta sadrži 75 mg klopidogrela u obliku klopidogrel hidrogen sulfata.

Pomoćne tvari - bezvodna laktoza, mikrokristalna celuloza, preželatinizirani škrob, makrogol 6000, hidrogenizirano ricinusovo ulje, hipromeloza, titan dioksid (E171), željezna boja crveni oksid (E172), talk, propilen glikol.

Opis

Okrugle, blago bikonveksne, ružičaste filmom obložene tablete.

farmakološki efekat

Klopidogrel je dozni oblik, čiji je jedan od metabolita inhibitor agregacije trombocita. Klopidogrel se mora metabolizirati enzimima CYP450 kako bi se proizveo aktivni metabolit koji inhibira agregaciju trombocita. Aktivni metabolit klopidogrela selektivno inhibira vezivanje adenozin difosfata (ADP) za njegove P2Yp receptore trombocita i naknadnu ADP posredovanu aktivaciju GPIIb/IIIa glikoproteinskog kompleksa, čime inhibira agregaciju trombocita. Zbog ireverzibilnog vezivanja, trombociti u kontaktu s klopidogrelom mijenjaju svoja svojstva tijekom cijelog života ćelije (otprilike 7-10 dana), a vraćanje normalne funkcije trombocita se odvija brzinom koja odgovara brzini rotacije trombocita. Klopidogrel takođe inhibira agregaciju trombocita izazvanu drugim agonistima blokiranjem povećane aktivacije trombocita oslobođenim ADP.

Budući da aktivni metabolit formiraju enzimi CYP450, od kojih su neki polimorfni ili podložni supresiji drugim lijekovima, nemaju svi pacijenti adekvatnu supresiju trombocita.

Ponovljene doze od 75 mg dnevno izazvale su značajnu supresiju agregacije trombocita izazvane ADP-om od prvog dana; efekat se zatim povećao i dostigao stabilan nivo 3. - 7. dana. U stanju ravnoteže, uz dnevni unos od 75 mg, prosječan učinak inhibicije agregacije trombocita kretao se od 40% do 60%. Nakon prestanka uzimanja lijeka, agregacija trombocita i vrijeme krvarenja postepeno su se vratili na početne nivoe, obično unutar 5 dana.

Sigurnost i djelotvornost klopidogrela proučavane su u 5 dvostruko slijepih kliničkih ispitivanja koja su uključivala preko 88.000 pacijenata: ispitivanje CAPRIE, koje je upoređivalo klopidogrel i ASA, i ispitivanje CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A, koje je upoređivalo klopidogrel s placebom. (oba lijeka su davana u kombinaciji sa ASA i drugim standardnim terapijama).

Nedavni infarkt miokarda (MI), nedavni moždani udar ili dijagnosticirana periferna arterijska bolest

Ispitivanje CAPRIE uključivalo je 19.185 pacijenata sa aterotrombozom koja je imala nedavni infarkt miokarda (manje od 35 dana), nedavni moždani udar (7 dana do 6 mjeseci) ili dijagnosticirana periferna arterijska bolest (PAD). Pacijenti su randomizirani da primaju klopidogrel 75 mg dnevno i ASA 325 mg dnevno. Period praćenja je bio od 1 do 3 godine. U podgrupi pacijenata sa infarktom miokarda, većina je primala ASK tokom prvih nekoliko dana nakon akutnog infarkta miokarda.

Klopidogrel je značajno smanjio incidencu novih ishemijskih događaja (kombinovana krajnja tačka infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara i vaskularne smrti) u poređenju sa ASK. U analizi populacije koja je primila najmanje jednu dozu lijeka, pronađeno je 939 događaja u grupi koja je primala klopidogrel i 1020 događaja u grupi ASA (relativno smanjenje rizika (RRR) 8,7%; p = 0,045), što odgovara svakom 1000 pacijenata na liječenju u roku od 2 godine, 10 [CI: 0 - 20] dodatnih pacijenata koji su spriječili novi ishemijski događaj. Analiza ukupnog mortaliteta kao sekundarne krajnje tačke nije otkrila značajnu razliku između grupa koje su primale klopidogrel (5,8%) i ASA (6,0%).

U analizi podgrupa prema procijenjenom stanju (infarkt miokarda, ishemijski moždani udar ili PAD), najveća korist (postizanje statističke značajnosti na p = 0,003) pronađena je kod pacijenata koji su imali PAD pri ulasku u ispitivanje (posebno onih s istorijom infarkta miokarda ) (RRR = 23, 7%, CI: 8,9 - 36,2), manja korist (ne značajno se razlikuje od ASA) kod pacijenata sa moždanim udarom (RR = 7,3%; CI: -5,7 - 18,7 [p = 0,258]). Kod pacijenata koji su uključeni samo zbog nedavnog infarkta miokarda, klopidogrel je dao niže numeričke rezultate, koji se statistički ne razlikuju od ASA (klopidogrel RRR = -4,0%; CI: -22,5 do 11,7 [p= 0,639]). Osim toga, analiza različitih starosnih podgrupa pokazala je da je korist od klopidogrela kod pacijenata starijih od 75 godina manja nego kod pacijenata mlađih od 75 godina.

Budući da je veličina CAPRIE ispitivanja bila nedovoljna za procjenu efikasnosti u pojedinačnim podgrupama, nije jasno da li su razlike u smanjenju relativnog rizika između procijenjenih stanja stvarne ili slučajne.

Akutni koronarni sindrom

Studija CURE uključila je 12.562 pacijenta sa akutnim koronarnim sindromom bez ST-elevacije (nestabilna angina ili IM bez Q talasa) unutar 24 sata od početka najnovije epizode bola u grudima ili simptomatske ishemije. Pacijenti su morali imati promjene na EKG-u zbog nedavne ishemije, ili povećanja enzima miokarda ili troponina I ili T, do najmanje dva puta iznad gornje granice normale. Pacijenti su randomizirani da primaju klopidogrel (300 mg udarne doze praćene 75 mg dnevno (N=6259)) ili placebo (N=6303), oba u kombinaciji sa ASA (75–325 mg jednom dnevno). dan), kao i drugi standardni tretman. Pacijenti su primali lijek do 1 godine. U ispitivanju CURE, 823 (6,6%) pacijenata je primilo ko-terapiju sa antagonistom GPIIb/IHa receptora. Heparini su davani na više od 90% pacijenata, a relativne stope krvarenja u grupama koje su primale klopidogrel i placebo nisu se značajno promijenile uz istovremenu terapiju heparinom.

Broj pacijenata sa primarnim ishodom (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda ili moždani udar) bio je 582 (9,3%) u grupi koja je primala klopidogrel i 719 (11,4%) u placebo grupi, što znači 20% relativno smanjenje rizika (95% CI 10 % - 28%, p = 0,00009) za grupu koja je primala klopidogrel (17% relativno smanjenje rizika uz konzervativno liječenje pacijenata, 29% s perkutanom transluminalnom koronarnom ingioplastikom [PTCA] sa ili bez stenoze i 10% kada se radi koronarna premosnica) . Novi kardiovaskularni događaji (primarni krajnji cilj) spriječeni su relativnim smanjenjem rizika od 22% (CI: 8,6, 33,4), 32% (CI: 12,8, 46,4), 4% (CI: -26,9, 26,7), 6% (CI: : -33,5, 34,3) i 14% (CI: -31,6, 44,2), respektivno, preko

interval 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 i 9-12 mjeseci ove studije. Dakle, nakon 3 mjeseca liječenja, pretežno u grupi koja je primala klopidogrel + ASK, nije došlo do daljeg povećanja, a rizik od krvarenja je ostao.

Upotreba klopidogrela u studiji CURE bila je povezana sa smanjenjem potrebe za trombolitičkom terapijom (RR=43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) i inhibitorima GPIIb/IIIa (RR=18,2%; CI: 6,5%, 28,3%) %).

Istodobna primarna krajnja tačka (KV smrt, IM, moždani udar ili refraktorna ishemija) u grupi koja je primala klopidogrel pronađena je kod 1035 pacijenata (16,5%) iu placebo grupi kod 1187 pacijenata (18,8%), što znači 14% relativnog smanjenja rizika ( 95% CI 6% - 21%, p = 0,00005) za grupu koja je primala klopidogrel. Ovo je uglavnom zbog statistički značajnog smanjenja incidencije IM (287 slučajeva ili 16% u grupi koja je primala klopidogrel i 363 slučaja ili 5,8% u placebo grupi). Nisu nađene razlike u učestalosti ponovnih prijema za nestabilnu anginu.

Pacijenti sa različitim karakteristikama (npr. nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q, nizak ili visoki rizik, dijabetes, potreba za revaskularizacijom, starost, pol, itd.) bili su u skladu sa rezultatima primarne analize. Konkretno, u analizi višestruke poređenja 2172 pacijenta (17% svih učesnika u studiji CURE) koji su primili stentove (Stent-CURE), otkriveno je da klopidogrel u odnosu na placebo ima značajan RRR od 26,2% u korist klopidogrela za ko-primarni krajnji cilj (KV smrt, MI, moždani udar) i značajan SRR od 23,9% za sekundarnu sekundarnu krajnju tačku (KV smrt, MI, moždani udar ili refraktorna ishemija). Štaviše, sigurnosni profil klopidogrela u ovoj podgrupi pacijenata nije bio pod sumnjom. Dakle, rezultati ove podgrupe su u skladu sa rezultatima studije u cjelini.

Uočene prednosti klopidogrela bile su nezavisne od upotrebe drugih brzih ili dugotrajnih kardiovaskularnih agenasa (npr. heparina ili njegovih malih molekula, antagonista GPIIb/IIIa, antilipidemičkih lijekova, beta-blokatora i ACE inhibitora). Efikasnost klopidogrela je prijavljena bez obzira na dozu ASK (75-325 mg jednom dnevno).

Kod pacijenata sa akutnim IM s elevacijom ST segmenta, sigurnost i efikasnost klopidogrela procijenjene su u 2 randomizirana, placebom kontrolirana, dvostruko slijepa klinička ispitivanja, CLARITY i COMMIT.

Ispitivanje CLARITY uključilo je 3491 pacijenta sa IM sa ST elevacijom manje od 12 sati koji su trebali primati trombolitičku terapiju. Pacijenti su primali klopidogrel (puna doza 300 mg, a zatim 75 mg dnevno, n=1752) ili placebo (n=1739), u oba slučaja u kombinaciji sa ASA (puna doza 150–325 mg, nakon čega slijedi 75–162 mg dnevno), fibrinolitički lijek, a po potrebi i heparin. Pacijenti su praćeni 30 dana. Primarna kompozitna krajnja tačka bila je okluzija arterije povezana s infarktom na angiografiji prije otpusta, smrt ili rekurentni IM prije angiografije koronarne arterije.

Za pacijente koji nisu imali angiografiju, primarna krajnja tačka bila je smrt ili recidiv infarkta miokarda prije 8. dana ili otpusta iz bolnice. Populacija pacijenata je bila 19,7% žena, a 29,2% pacijenata bilo je najmanje 65 godina starosti. Od svih pacijenata, 99,7% je primalo fibrinolitičke lijekove (fibrin-specifične - 68,7%, ne-fibrin specifične - 31,1%), 89,5% je primalo heparin, 78,7% beta-blokatore, 54,7% inhibitore ACE i 63% stantin.

Primarnu krajnju tačku postiglo je 15% pacijenata koji su primali klopidogrel i 21,7% pacijenata koji su primali placebo, što znači apsolutno smanjenje od 6,7% i 36% smanjenje vjerovatnoće u korist klopidogrela (95% CI 24,47%; p<0,001), в основном за счет снижения частоты окклюзии инфаркт-связанной артерии. Это преимущество было постоянным во всех подгруппах пациентов, в том числе с учетом возраста, пола, локализации инфаркта и типа примененного фибринолитика или гепарина.

Faktorski dizajn 2x2 COMMIT studije uključivao je 45.852 pacijenta uključena u roku od 24 sata od pojave simptoma sumnje na IM potvrđen EKG promjenama (elevacija ST, depresija ST ili blok lijeve grane snopa). Pacijenti su primali klopidogrel (75 mg dnevno, n=22961) ili placebo (n=22891) plus ASA (162 mg dnevno) tokom 28 dana ili do otpusta iz bolnice. Popratne primarne krajnje točke bile su smrt iz bilo kojeg uzroka i prvi moždani udar, smrt ili ponovljeni infarkt. Ispitivanu populaciju činilo je 27,8% žena, 58,4% pacijenata je imalo najmanje 60 godina, 26% bilo je najmanje 70 godina) i 54,5% pacijenata je primalo fibrinolitičke lekove.

Klopidogrel je značajno smanjio relativni rizik od smrti od bilo kojeg uzroka za 7% (p = 0,029) i relativni rizik od kombinacije rekurentnog srčanog udara, moždanog udara ili smrti za 9% (p = 0,002), što je značilo apsolutno smanjenje od 0,5 % i 0,9, respektivno. Ova korist bila je konzistentna u svim podgrupama pacijenata, uključujući prilagođavanja starosti, spola, upotrebe ili neupotrebe fibrinolitičkih sredstava; Prednosti su vidljive već nakon 24 sata.

Farmakokinetika

Usisavanje

Klopidogrel se brzo apsorbira nakon pojedinačne i višestruke doze od 75 mg dnevno. Maksimalne koncentracije nepromijenjenog klopidogrela u plazmi (približno 2,2-2,5 mg/mL nakon pojedinačne doze od 75 mg) postižu se nakon otprilike 45 minuta. Određivanje urinske ekskrecije metabolita klopidogrela pokazalo je da se apsorbira najmanje 50% doze.

Distribucija

Klopidogrel i njegov glavni cirkulirajući (neaktivni) metabolit su reverzibilno vezani za proteine ​​ljudske plazme (98% odnosno 94%). Ovo vezivanje ne postiže zasićenje in vitro u širokom rasponu koncentracija.

Metabolizam

Klopidogrel se uglavnom metabolizira u jetri. In vitro i in vivo, klopidogrel se metabolizira pomoću dva glavna metabolička puta: prvi, putem esteraze, dovodi do hidrolize do neaktivnog derivata karboksilne kiseline (85% cirkulirajućih metabolita); a drugi - kroz više citokroma P450. Prvo, klopidogrel se metabolizira u srednji metabolit 2-okso-klopidogrel. Daljnji metabolizam intermedijarnog metabolita 2-okso-klopidogrela dovodi do stvaranja aktivnog metabolita, tiolnog derivata klopidogrela. In vitro, ovaj metabolički put je posredovan CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 i CYP2B6. Aktivni metabolit tiola, koji je izolovan in vitro, vezuje se brzo i nepovratno za receptore trombocita, čime inhibira agregaciju trombocita.

Maksimalna koncentracija (Cmax) aktivnog metabolita nakon uzimanja udarne doze klopidogrela od 300 mg je dvostruko veća od koncentracije nakon četverodnevnog uzimanja 75 mg doze održavanja. Cmax se postiže otprilike 30-60 minuta nakon doze.

uzgoj

Nakon uzimanja 14 C-obilježenog klopidogrela, ljudsko tijelo izlučuje približno 50% doze urinom i približno 46% doze fecesom 120 sati nakon ingestije. Nakon jedne oralne doze od 75 mg, poluvrijeme eliminacije je 6 sati. Poluvrijeme života glavnog cirkulirajućeg (neaktivnog) metabolita je 8 sati nakon jedne ili višestruke doze.

Farmakogenetika

CYP2C19 je uključen u formiranje aktivnog i srednjeg metabolita 2-oksoklopidogrela. Farmakokinetika i antitrombocitno djelovanje aktivnog metabolita

Lita klopidogrel, prema ex vivo testovima agregacije trombocita, razlikuje se u zavisnosti od genotipa CYP2C19.

Alel CYP2C19*1 odgovara potpunom funkcionalnom metabolizmu, dok su aleli CYP2C19*2 i CYP2C19*3 nefunkcionalni. CYP2C19*2 i CYP2C19*3 aleli predstavljaju većinu alela niske funkcionalnosti kod bijelaca (85%) i Azijata (99%), koji su spori metabolizatori. Drugi aleli povezani s nedostatkom ili smanjenjem metabolizma su rjeđi i uključuju CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8. Prijavljena incidencija genotipova sporog metabolizma CYP2C19 je približno 2% kod bijelaca, 4% kod crnaca i 14% kod Kineza. Mogu se izvršiti testovi za određivanje genotipa CYP2C19 pacijenta.

U unakrsnoj studiji na 40 zdravih pacijenata, po 10 pacijenata u četiri grupe metabolizatora CYP2C19 (ultrabrzi, intenzivni, srednji i spori) procijenili su farmakokinetičke i antitrombocitne odgovore na 300 mg, nakon čega slijedi 75 mg dnevno i 600 mg, zatim 150 mg po dan, svaki kurs po 5 dana (stabilno stanje). Nije bilo značajnih razlika u izloženosti aktivnom metaboliti i srednjoj inhibiciji agregacije trombocita (TAT) između ultrabrzih, intenzivnih i srednjih metabolizatora. Kod sporih metabolizatora, efekat aktivnog metabolita smanjen je za 63-71% u poređenju sa intenzivnim metabolizatorima. Nakon kursa od 300 mg/75 mg, antitrombocitni odgovori su smanjeni kod sporih metabolizatora s prosječnim TAT (5 μM ADP) za 24% (24 sata) i 37% (5. dan) u poređenju sa TAT za 39% (24 sata) i 58% (dan 5) kod intenzivnih metabolizatora; i 37% (24 sata) i 60% (dan 5) kod srednjih metabolizatora. Ako spori metabolizatori primaju 600 mg/150 mg, djelovanje aktivnog metabolita bit će efikasnije nego kod doze od 300 mg/75 mg. Osim toga, TAT je bio 32% (24 sata) i 61% (5. dan), što je više od onog kod sporih metabolizatora pri dozi od 300 mg/75 mg, i bio je sličan drugim grupama metabolizatora CYP2C19 koji su primali 300 mg/ Doza od 75 mg. Kao dio završnih kliničkih ispitivanja, nije uspostavljen odgovarajući režim doziranja za ovu populaciju pacijenata.

Na osnovu gore navedenih rezultata, u meta-analizi koja je uključivala 6 studija na 335 stabilnih pacijenata koji su uzimali klopidogrel, utvrđeno je da je učinak aktivnog metabolita smanjen za 28% kod srednjih metabolizatora i 72% kod sporih metabolizatora, dok je inhibicija trombocita agregacija (5 μM ADP) je smanjena, sa razlikom u TAT-u od 5,9% i 21,4%, respektivno, u poređenju in intenzivni metabolizatori.

Učinak genotipa CYP2C19 na kliničke ishode kod pacijenata koji uzimaju klopidogrel nije procijenjen u prospektivnim, randomiziranim, kontroliranim studijama. Međutim, izvršeno je više retrospektivnih analiza kako bi se procijenio uticaj na pacijente koji su uzimali klopidogrel, a rezultati prema genotipu su sljedeći: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI28 (n=227),

TRITON-TIMI 38 (n=1477), i ACTIVE-A (n=601), kao i mnoge objavljene grupne studije.

U studiji TRITON-TIMI38 i 3 kohortne studije (Collet, Sibbing, Giusti), u kombinovanim grupama pacijenata sa statusom srednjih ili sporih metabolizatora, utvrđen je visok nivo kardiovaskularnih patologija (koje su dovele do smrti, infarkta miokarda i moždanog udara ) ili slučajevi tromboze stenta zbog u poređenju sa intenzivnim metabolizatorima.

U studiji CHARISMA i jednoj kohortnoj studiji (Simon), samo spori metabolizatori su bili izloženi riziku u poređenju s intenzivnim metabolizatorima.

U CURE, CLARITY, ACTIVE-A i jednoj od kohortnih studija (Trenk), nije bilo područja povećanog rizika, bez obzira na status metabolizatora.

Nijedna od ovih analiza nije dala procjenu razlike u rezultatima za spore metabolizatore.

Posebne grupe pacijenata

Farmakokinetika aktivnog metabolita klopidogrela nije poznata u određenim populacijama pacijenata.

Oštećena funkcija bubrega

Nakon ponovljene primjene klopidogrela u dozi od 75 mg dnevno kod pacijenata s teškom bolešću bubrega (klirens kreatinina 5-15 ml/min), supresija agregacije trombocita izazvane ADP-om bila je niža (25%) u usporedbi sa zdravim pacijentima, međutim, povećanje vrijeme krvarenja bilo je jednako vremenu krvarenja uočenom kod zdravih dobrovoljaca koji su primali klopidogrel 75 mg dnevno. Osim toga, svi pacijenti su pokazali dobru kliničku podnošljivost lijeka.

Oštećena funkcija jetre

Nakon višestrukih doza klopidogrela od 75 mg dnevno tokom 10 dana kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre, supresija agregacije trombocita izazvana ADP-om bila je u skladu sa nivoom uočenim kod zdravih pacijenata. Povećanje srednjeg vremena krvarenja bilo je jednako za obje grupe.

Dominacija alela CYP2C19 koja rezultira srednjim i sporim metabolizmom CYP2C19 razlikuje se prema rasi/etničkoj grupi. Postoje ograničeni podaci u literaturi o azijskim populacijama za procjenu kliničke važnosti genotipa CYP za kliničke ishode.

Indikacije za upotrebu

Zyllt je indiciran za prevenciju aterotrombotičkih poremećaja (infarkt miokarda, moždani udar, periferna arterijska tromboza, vaskularna smrt) u sljedećim slučajevima:

Infarkt miokarda (od nekoliko dana do 35 dana starosti), moždani udar (od 7 dana do 6 mjeseci) ili dijagnosticirana periferna arterijska bolest;

Akutni koronarni sindrom:

o akutni koronarni sindrom bez elevacije ST (nestabilna angina pektoris ili infarkt miokarda bez Q), uključujući pacijente sa perkutanim stentiranjem koronarnih arterija, u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (ASA); o Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST-segmenta u kombinaciji sa ASA kod pacijenata koji se leče i kojima može biti propisana trombolitička terapija.

Prevencija aterotrombotičkih i tromboembolijskih događaja kod atrijalne fibrilacije

Kod odraslih pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji imaju barem jedan od faktora rizika za kardiovaskularne događaje i s niskim rizikom od krvarenja, koji nisu prikladni za liječenje antagonistima vitamina K, klopidogrel je indiciran u kombinaciji s ASK za prevenciju aterotromboze. i tromboembolijski događaji, uključujući moždani udar.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na klopidogrel ili bilo koju drugu komponentu lijeka.

Teško zatajenje jetre.

Akutno krvarenje (npr. od gastrointestinalnih ulkusa, intrakranijalnog krvarenja).

Trudnoća i dojenje

Studije na životinjama nisu pokazale nikakve neželjene efekte tokom trudnoće. Zbog nedovoljnih kliničkih podataka, klopidogrel se ne preporučuje tokom trudnoće.

Studije na pacovima su pokazale da se klopidogrel i/ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko.

Nije poznato da li se klopidogrel izlučuje u majčino mleko, pa se uzimanje leka tokom dojenja ne preporučuje.

Doziranje i primjena

Uobičajena doza za odrasle (uključujući starije pacijente) je 1 tableta (75 mg) dnevno.

Pacijenti sa akutnim koronarnim sindromom.

Akutni koronarni sindrom bez ST-elevacije (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q): liječenje klopidogrelom treba započeti s jednom udarnom dozom od 300 mg, a zatim nastaviti sa 75 mg jednom dnevno (sa ASA u dozi od 75 mg - 325 mg dnevno). Budući da je upotreba većih doza ASK-a povezana sa povećanim rizikom od krvarenja, ne preporučuje se prekoračenje doze ASK-a, koja iznosi 100 mg. Optimalno trajanje liječenja nije formalno utvrđeno. Podaci iz kliničkih studija ukazuju na mogućnost upotrebe lijeka do 12 mjeseci, dok se maksimalni klinički učinak uočava nakon 3 mjeseca liječenja.

Akutni infarkt miokarda s elevacijom ST-segmenta: klopidogrel treba uzimati u dozi od 75 mg jednom dnevno; Liječenje treba započeti udarnom dozom od 300 mg, sa ili bez ASA i drugih trombolitika. Bolesnike starije od 75 godina treba liječiti bez početne udarne doze. Kombinovanu terapiju treba započeti što je prije moguće nakon pojave simptoma i nastaviti najmanje 4 sedmice. Prednosti kombinacije klopidogrela sa ASA nakon 4 sedmice primjene nisu proučavane u ovom kontekstu.

Bolesnici sa atrijalnom fibrilacijom trebaju uzimati klopidogrel u jednoj dnevnoj dozi od 75 mg. Potrebno je započeti liječenje ASK-om (75-100 mg dnevno) i nastaviti u kombinaciji s klopidogrelom.

Ako propustite dozu:

Ako je prošlo manje od 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja lijeka, pacijent treba odmah uzeti propuštenu dozu lijeka, a sljedeću dozu treba uzeti u uobičajeno vrijeme uzimanja lijeka, bez udvostručavanja. Djeca i tinejdžeri

Sigurnost i djelotvornost klopidogrela kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina nije utvrđena.

Bolesnici sa oštećenom funkcijom bubrega Iskustvo u ovoj kategoriji pacijenata je ograničeno.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

Iskustvo kod pacijenata sa umjerenom bolešću jetre koji mogu imati hemoragijsku dijatezu je ograničeno.

Lijek se uzima oralno, bez obzira na obrok.

Nuspojava

Krvarenje je najčešća nuspojava, koja se u većini slučajeva bilježi tokom prvog mjeseca liječenja.

Klasifikacija incidencije nuspojava prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji: česta (> 1/100<1/10); нечастые (>1/1000 <1/100); редкие (>1/10000 <1/1000); очень редкие (<1/10000), частота неизвестна (не могут быть оценены по доступ­ным данным). Частота побочных эффектов перечислена для отдельных систем органов.

Predoziranje

Predoziranje klopidogrelom može produžiti vrijeme krvarenja i dovesti do komplikacija krvarenja. Ako se otkrije krvarenje, potrebno je propisati odgovarajući tretman.

Nisu pronađeni antidoti za farmakološku aktivnost klopidogrela. Ako je potrebno brzo smanjenje produženog vremena krvarenja, transfuzija trombocita može poništiti efekte klopidogrela.

Interakcija s drugim lijekovima

Oralni antikoagulansi: Kombinovana upotreba klopidogrela i oralnih antikoagulansa se ne preporučuje zbog mogućeg povećanja intenziteta krvarenja. Iako uzimanje lijeka u dozi od 75 mg/dan ne mijenja farmakokinetiku S-varfarina niti međunarodni normalizirani omjer kod pacijenata koji primaju dugotrajnu terapiju varfarinom, kombinirana primjena ovih lijekova povećava rizik od krvarenja zbog njihove neovisne uticaj na hemostazu.

Inhibitori glikoproteina Ilb/IIIa: Klopidogrel treba koristiti s oprezom kod pacijenata koji dodatno uzimaju Ilb/IIIa inhibitore glikoproteina. Acetilsalicilna kiselina: ASK ne mijenja kloridogrelom posredovanu inhibiciju agregacije trombocita izazvanu ADP-om, ali klopidogrel pojačava učinak acetilsalicilne kiseline na agregaciju trombocita izazvanu kolagenom. Međutim, istovremena primjena 500 mg ASK dva puta dnevno u toku dana nije dovela do značajnog povećanja trajanja vremena krvarenja uzrokovanog primjenom klopidogrela. Moguća je farmakodinamička interakcija između klopidogrela i acetilsalicilne kiseline, što dovodi do povećanog rizika od krvarenja. Stoga, istovremenu primjenu ovih lijekova treba provoditi s oprezom. Međutim, postoje podaci o bezbednoj upotrebi klopidogrela i acetilsalicilne kiseline do jedne godine.

Heparin: Prema kliničkoj studiji provedenoj na zdravim dobrovoljcima, klopidogrel ne zahtijeva prilagođavanje doze heparina i ne mijenja učinak heparina na zgrušavanje krvi. Istovremena primjena heparina nije imala utjecaja na inhibitorni učinak klopidogrela na agregaciju trombocita. Farmakodinamičke interakcije između klopidogrela i heparina su moguće i dovode do povećanog rizika od krvarenja. Istodobnu primjenu ovih lijekova treba provoditi s oprezom.

Trombolitici: Sigurnost klopidogrela, trombolitika (fibrin-specifičnih i ne-fibrin-specifičnih) i heparina je procijenjena kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda. Učestalost klinički značajnog krvarenja bila je slična onoj uočenoj u slučaju kombinirane primjene trombolitika, heparina i acetilsalicilne kiseline.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAID): u kliničkim studijama sprovedenim na zdravim dobrovoljcima, kombinovana upotreba klopidogrela i naproksena povećala je broj skrivenih gastrointestinalnih krvarenja. Međutim, zbog nedostatka studija koje procjenjuju interakciju klopidogrela s drugim NSAIL, trenutno nije poznato postoji li povećan rizik od gastrointestinalnog krvarenja sa svim lijekovima iz ove grupe. Stoga, primjena NSAIL, uključujući inhibitore COX-2 (citooksigenaze 2) istovremeno sa klopidogrelom, zahtijeva oprez.

Druga istovremena terapija: Budući da se klopidogrel dijelom metabolizira u aktivni metabolit pomoću enzima CYP2C19, može se pretpostaviti da će upotreba lijekova koji inhibiraju aktivnost ovog enzima dovesti do smanjenja terapijskog nivoa aktivnog metabolita lijek klopidogrel. Klinički značaj ove interakcije nije utvrđen. Kao mjeru predostrožnosti, jaki ili umjereni inhibitori CYP2C19 ne bi se trebali primjenjivati ​​istovremeno s klopidogrelom.

Lijekovi koji inhibiraju enzim CYP2C19 uključuju: omeprazol, esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloksacin, cimetidin, karbamazepin, okskarbazepipin, okskarbazepin i.

Inhibitori protonske pumpe: primjena omeprazola 80 mg jednom dnevno istovremeno s klopidogrelom ili sa 12-satnim razmakom između uzimanja ova dva lijeka smanjuje učinak aktivnog metabolita za 45% pri udarnoj dozi i za 40% u dozi održavanja . Ovo smanjenje je povezano sa smanjenjem inhibicije agregacije trombocita za 39% i 21% za dozu punjenja i doze održavanja, respektivno. Očekuje se da će esomeprazol imati sličan učinak.

Prijavljeni su oprečni podaci o kliničkim manifestacijama ove interakcije u smislu kardiovaskularnih događaja, kako u medicinskim opservacijama tako iu kliničkim studijama. Kao mera predostrožnosti, ne preporučuje se istovremena primena sa omeprazolom ili esomeprazolom.

Manje izraženo smanjenje djelovanja metabolita uočeno je kod pantoprazola ili lansoprazola. Tokom istovremene terapije pantoprazolom od 80 mg jednom dnevno, koncentracije aktivnih metabolita u plazmi su smanjene za 20%, odnosno 14% pri dozama opterećenja i održavanja. Ovo smanjenje je povezano sa smanjenjem agregacije trombocita u prosjeku za 15% i 11%. Ovi rezultati pokazuju da se klopidrogel može davati istovremeno sa pantoprazolom. Nema dokaza da drugi lijekovi koji smanjuju želučanu kiselost, kao što su blokatori H2 receptora (osim cimetidina, koji je inhibitor enzima CYP2C19) ili antacidi, ometaju antitrombocitnu aktivnost klopidogrela.

Ostali lijekovi: za utvrđivanje potencijalnih farmakodinamičkih i farmakokinetičkih interakcija klopidogrela i drugih lijekova,

nedostaju brojne kliničke studije. Nije pronađena klinički značajna farmakodinamička interakcija kada je klopidogrel korišten u kombinaciji s atenololom, nifedipinom ili oba lijeka istovremeno. Također, istovremena primjena fenobarbitala ili estrogena nije značajno pod utjecajem farmakodinamičke aktivnosti klopidogrela.

Farmakokinetika digoksina i teofilina se ne mijenja kada se koriste zajedno s klopidrogelom. Antacidi ne mijenjaju stepen apsorpcije klopidrogela. Iz podataka CAPRIE studije proizilazi da se lijekovi fenitoin i tolbutamid, koji se metaboliziraju uz sudjelovanje enzima CYP2C9, mogu smatrati sigurnima kada se koriste istovremeno s klopidrogelom.

Osim gore navedenih informacija o specifičnim interakcijama lijekova, nisu provedene druge studije o interakciji klopidogrela i lijekova koji se obično koriste kod pacijenata s aterotrombozom. Međutim, osobe koje su učestvovale u kliničkim ispitivanjima klopidogrela istovremeno su primale lijekove, uključujući diuretike, beta-blokatore, ACE inhibitore, antagoniste kalcija, lijekove za snižavanje kolesterola, koronarne vazodilatatore, antidijabetičke agense (uključujući inzulin), antiepileptičke lijekove/iaIIIbtagoniste ., bez dokaza o klinički značajnim štetnim interakcijama.

Karakteristike aplikacije

Mere predostrožnosti

Krvarenje i hematološke bolesti

Ako se pojave klinički simptomi koji ukazuju na rizik od krvarenja i neželjenih događaja, potrebno je odmah izvršiti analizu krvi i druge odgovarajuće pretrage. Kao i kod drugih antiagregacijskih lijekova, klopidogrel treba davati s oprezom pacijentima s povećanim rizikom od krvarenja nakon traume, operacije ili drugih patoloških stanja, kao i osobama koje se liječe acetilsalicilnom kiselinom, heparinom, inhibitorima glikoproteina Ilb/IIIa ili ne- steroidni protuupalni lijekovi, uključujući inhibitore COX-2 (inhibitori citooksigenaze 2). Bolesnike treba pažljivo pratiti zbog znakova krvarenja, uključujući skriveno krvarenje, posebno tokom prvih sedmica liječenja i/ili nakon invazivnih kardioloških zahvata ili operacije. Kombinovana upotreba klopidogrela sa oralnim antikoagulansima se ne preporučuje, jer to može povećati intenzitet krvarenja.

Liječenje klopidogrelom treba prekinuti najmanje 7 dana prije planirane operacije (uključujući stomatološke zahvate). Uoči svake zakazane operacije i prije početka primjene novog lijeka, pacijenti bi trebali obavijestiti svoje liječnike i stomatologe da uzimaju klopidogrel. Lijek produžava vrijeme krvarenja i treba ga koristiti s oprezom kod pacijenata sa sklonostima krvarenju (naročito onih sa sklonošću ka gastrointestinalnim i intraokularnim krvarenjima).

Bolesnike treba upozoriti da, budući da zaustavljanje krvarenja tijekom uzimanja klopidogrela (sam ili u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom) može potrajati duže nego inače, trebaju prijaviti bilo kakvo neuobičajeno krvarenje (u smislu lokacije ili trajanja) svom liječniku. Trombotička trombocitopenična purpura (TTP)

U vrlo rijetkim slučajevima, nakon primjene klopidogrela, ponekad i na kratko, zabilježeni su slučajevi trombotičke trombocitopenične purpure. Karakterizirale su ih trombocitopenija i mikroangiopatska hemolitička anemija, također povezana s neurološkim lezijama, bubrežnom disfunkcijom ili groznicom. TTP je stanje koje zahtijeva hitan tretman, uključujući plazmaferezu. Posljedice ishemijskog moždanog udara

Zbog nedostatka podataka, klopidogrel se ne preporučuje tokom prvih 7 dana nakon ishemijskog moždanog udara.

citokrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika: kod pacijenata sa slabom metaboličkom aktivnošću citokroma enzima CYP2C19, lijek u preporučenim dozama stvara manje aktivnog metabolita klopidogrela i ima niži antiagregacijski učinak. Postoje testovi za identifikaciju genotipa CYP2C19 kod pacijenta.

Budući da se klopidogrel dijelom metabolizira u aktivni metabolit pomoću enzima CYP2C19, može se pretpostaviti da će upotreba lijekova koji inhibiraju aktivnost ovog enzima dovesti do smanjenja terapijske razine aktivnog metabolita lijeka. Klinički značaj ove interakcije nije utvrđen. Kao mjeru predostrožnosti, jaki ili umjereni inhibitori CYP2C19 ne bi se trebali primjenjivati ​​istovremeno s klopidogrelom.

Disfunkcija bubrega

Terapijsko iskustvo sa klopidogrelom kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom je ograničeno. Lijek treba koristiti s oprezom u ovoj kategoriji pacijenata.

Disfunkcija jetre

Kliničko iskustvo je ograničeno na pacijente s umjerenim oštećenjem jetre koji mogu razviti hemoragijsku dijatezu. Klopidogrel treba primjenjivati ​​s oprezom u ovoj kategoriji pacijenata.

Ekscipijensi

Zyllt sadrži laktozu. Pacijenti s rijetkim nasljednim problemima netolerancije na galaktozu, Lapp nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

Zylt također sadrži hidrogenirano ricinusovo ulje, koje može uzrokovati želučane smetnje i proljev.

Utjecaj na sposobnost upravljanja automobilom i potencijalno opasnih mehanizama Nije bilo izvještaja o djelovanju lijeka na sposobnost upravljanja automobilom ili rada sa potencijalno opasnim mehanizmima.

Obrazac za oslobađanje

7 tableta u blisteru. 2 ili 4 blistera sa uputstvom za upotrebu u kartonskoj kutiji.

10 tableta u blisteru. 9 blistera sa uputstvom za upotrebu u kartonskoj kutiji.

Uslovi skladištenja

Na temperaturi ne višoj od 25°C. Čuvati van domašaja dece.

Samoliječenje može biti štetno po vaše zdravlje.
Neophodno je konsultovati lekara, a takođe pročitati uputstva pre upotrebe.

Zilt je lijek koji sprječava stvaranje krvnih ugrušaka u različitim patologijama. Preporuke, koje uključuju uputstva za upotrebu, moraju se poštovati kako bi se osigurala visoka efikasnost terapije. Recenzije pacijenata, specijalista, kao i cijene, asortiman analoga Zilt u Rusiji pomoći će u propisivanju ispravnog režima.

Compound

Klopidogrel hidrosulfat (međunarodni naziv – Clopidogrelum) je glavna supstanca u medicinskom preparatu Zilt (INN – Zilt na latinskom). Sastav lijeka uključuje 75 mg aktivnog sastojka.

Ostali sastojci su sljedeći:

• celuloza;
• hipromeloza;
• škrobovi;
• laktoza;
• titanijum oksidi;
• ricinusovo ulje;
• talk;
• oksidi željeza;
• makrogoli;
• propilen glikoli.

Obrazac za oslobađanje

Zilt proizvodi Krka (Slovenija) u obliku tableta odobrenih za oralnu primjenu. Tablete su ružičaste, okrugle, obložene filmom. Proizvode pakovanja koja sadrže 14, 28 ili 84 tablete i službene upute koje je izradio proizvođač.

farmakološki efekat

Zilt pripada farmakološkoj grupi antitrombocitnih i srčanih lijekova. Inaktivacija adhezija trombocita inhibicijom procesa aktivacije i metabolizma ADP-a na njihovim membranama je glavni mehanizam djelovanja lijeka.

Terapijsko i farmakološko djelovanje lijeka:

• sprečavanje agregacije trombocita;
• prevencija tromboze;
• povećanje vremena krvarenja.

Indikacije za upotrebu

Proizvođač u napomenama daje sljedeću listu bolesti odobrenih kao indikacije za imenovanje i upotrebu lijeka:

• prevencija tromboze, uključujući nakon moždanog udara, akutne faze srčanog udara (propisuje se od prvog dana bolesti);
• prevencija komplikacija koje nastaju kao posljedica tromboembolijskih bolesti i tromboflebitisa;
• sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka kod pacijenata sa srčanim patologijama (uključujući fibrilaciju atrija) i nakon ranžiranja;
• akutni oblici srčanog udara (Zilt se koristi u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom).

Kontraindikacije

Odobrene su sljedeće kontraindikacije za primjenu Zilt-a:

• trudnoća;
• patologija jetre;
• laktacija;
• djeca. Zilt je zabranjeno propisivanje do 18. godine života;
• akutno krvarenje;
• alergija;
• patološki procesi praćeni smanjenom agregacijom trombocita;
• bolesti bubrega, posebno teških oblika insuficijencije.

Bitan! Prije početka liječenja lijekom, neophodno je identificirati i isključiti prisutnost ovih patologija ili stanja kod pacijenata.

Uputstvo za upotrebu

Zylt treba uzimati oralno jednom dnevno - prije ili poslije večere, najbolje u isto vrijeme. Prijem sredstava ne ovisi o hrani.

Prosječne doze - 75 mg dnevno (ujutro, uveče).

Bitan! Po uputstvu lekara, istovremeno sa početkom uzimanja Zilt-a koristi se Aspirin (Cardiomagnyl, Lospirin) u dozama od 75 do 325 mg. Zabranjeno je samostalno mijenjati dozu Zilt koju je propisao kardiolog.

Način primjene u slučaju akutnih patologija srca (srčani udari i sl.): odraslima se propisuje 300 mg Zilt-a jednokratno (učitavajuće doze). Daljnji tretman se nastavlja uzimanjem Zylte 1 tablete dnevno.

Bitan! Da biste spriječili razvoj krvarenja, preporučuje se uzimanje ne više od 100 mg aspirina dnevno.

Trajanje imenovanja nije utvrđeno. Trajanje tretmana odabire se pojedinačno, uzimajući u obzir prirodu osnovne bolesti pacijenta. Starijim pacijentima se Zilt ne propisuje u udarnim dozama. Liječenje počinje odmah primjenom 75 mg Zylta, bez obzira na bolest. U djetinjstvu se lijek ne koristi.

Predoziranje

Česte posljedice upotrebe visokih doza Zylta:

• povećanje trajanja krvarenja;
• krvarenja različite prirode.

Pomoć žrtvi u slučaju predoziranja provodi se simptomatski. Učinkovitije je provoditi transfuzije sredstava koja sadrže masu trombocita.

Nuspojave

Neželjena dejstva se često javljaju u prvim nedeljama lečenja. Najčešći neželjeni efekti su:

• poremećaji stolice;
• krvarenje iz nosa;
• bol u želucu (češće se razvija s kršenjem doziranja);
• modrice koje se pojavljuju na koži;
• krvarenja u drugim oblicima. Oni su rjeđi oblik nuspojava pri primjeni lijeka u pravilno odabranim dozama.

Prema opisima proizvođača, rijetke reakcije su sljedeće:

• svrab kože;
• bljedilo, bol u grlu;
• bol u glavi;
• krvarenje, uglavnom u crijevima, želucu;
• osip na koži;
• stvaranje čireva u crijevima, želucu. One su opasna komplikacija koja zahtijeva pružanje medicinske njege pacijentima.

Bitan! S razvojem ovih komplikacija potrebna je konsultacija liječnika. Gastrointestinalno krvarenje je opasno stanje i zahtijeva hitnu njegu.

Interakcija sa drugim alatima

Smanjenje djelotvornosti Zilt-a se javlja kada se kombinira sa sljedećim lijekovima:

• Flukonazoli;
• Tiklopidin;
• Cimetidini;
• esomeprazol;
• vorikonazoli;
• karbamazepini;
• kloramfenikoli;
• Omeprazoli;
• Ciprofloksacini;
• fluvoksatin.

Vjerojatnost krvarenja se povećava kada se kombinira sa sljedećim lijekovima:

• trombolitički, dizajniran da spriječi stvaranje krvnih ugrušaka ili njihovo otapanje;
• sredstva na bazi heparina;
• antiagregacijski agensi;
• protuupalni nesteroidni (NSAID).

Tokom trudnoće i dojenja

Zyllt se ne koristi tokom trudnoće, jer se rizik od krvarenja značajno povećava. Upotreba lijeka je opasna, posebno prije porođaja.

Zilt se ne koristi tokom dojenja (u toku laktacije), jer se klopidogrel izlučuje u mleko. Ukoliko je neophodno uzimati Zilt tokom dojenja, potrebno je prestati sa hranjenjem deteta za vreme terapije.

Sa alkoholom

Interakcija lijeka s alkoholom može dovesti do komplikacija terapije zbog negativnog djelovanja etil alkohola na želudac i crijeva. Kod kombinacija Zylta i alkohola moguć je razvoj gastrointestinalnog krvarenja, što ukazuje na nizak nivo kompatibilnosti.

Analogi

Proizvode veliki asortiman ruskih ili uvezenih analoga Zilt. Sinonimi lijeka, kojim se Zilt može zamijeniti, uključuju sljedeće lijekove:

• Atherocardium;
• , koji proizvode različite kompanije - Zentiva, Teva, Richter, Ratiofarm, Severnaya Zvezda (jeftini analog), Canon, Tatkhimfarmpreparaty, Biocom, Izvarino (ruski analozi);
• Avix;
• Areplex;
• Clorelo;
• Orogril;
• Plazep;
• Plavix;
• Clopidal;
• Diloksol;
• Lopirel;
• Trombex;
• Pingel;
• Rheodar;
• Clopix;
• Trombonet;
• Flamogrel;
• Klopakt;
• Trombix;
• Plavigrel.

Svi lijekovi nemaju razliku u sastavu. Razlike su samo u proizvođačima i kvaliteti sirovina. Samo lekar treba da menja lekove.

Najbolje do datuma

Zilt se čuva tri godine od datuma proizvodnje. Sredstva kojima je istekao rok se ne koriste.

Uslovi prodaje i skladištenja

Nabavite lijek u ljekarni samo prema receptima na latinskom.

Zilt je potrebno čuvati na suvom mestu, na temperaturi koja ne prelazi 25°C, van domašaja dece.

specialne instrukcije

7 dana prije planirane operacije, primjenu Zilt-a treba prekinuti kako bi se eliminirao rizik od krvarenja.

Lijek omogućava pacijentima da upravljaju vozilima i uređajima koji zahtijevaju visoku koncentraciju pažnje.

U toku liječenja važno je kontrolirati zgrušavanje krvi i trajanje krvarenja kod pacijenata.

Samootkazivanje lijeka je neprihvatljivo. Prestanak primjene lijeka Zylt može dovesti do recidiva bolesti.

Cijena

Cijena Zilt-a se razlikuje u različitim regijama i ovisi o broju tableta:

• br. 14 košta od 585 rubalja;
• br. 28 - od 912 rubalja;
• br. 84 - od 1880 rubalja.

Lijek domaćih proizvođača jeftiniji je od stranih analoga.