Valproinsav sói. Valproinsav

Hosszúkás, mindkét oldalán domború filmtabletta, fehér vagy majdnem fehér szín kockázattal. Keresztmetszetében a mag fehér vagy majdnem fehér.

Antiepileptikum, központi izomlazító és nyugtató hatású.

Antiepileptikus aktivitást mutat különféle típusok epilepszia.

Úgy tűnik, hogy a fő hatásmechanizmus a gamma-amino-vajsav (GABA) növekedésével a központi idegrendszerben (CNS) és a GABAerg transzmisszió aktiválásával függ össze.

Abszorpció

A nátrium-valproát és a valproinsav biohasznosulása orálisan bevéve közel %.

A valproinsav 1000 mg / nap dózisban történő bevétele esetén a minimális plazmakoncentráció (C min) 44,7 ± 9,8 μg / ml, a maximális plazmakoncentráció (C m ax) pedig 81,6 ± 15,8 μg / ml. A maximális plazmakoncentráció (T m ah) eléréséhez szükséges idő 6,58 ± 2,23 óra, az egyensúlyi koncentráció (C ss) a gyógyszer rendszeres alkalmazását követő 3-4 napon belül alakul ki.

A valproesav szérumkoncentrációjának átlagos terápiás tartománya 50-100 mg/l. Ha ésszerű szükség van magasabb plazmakoncentráció elérésére, gondosan mérlegelni kell a várható előny és az előfordulás kockázatának arányát. mellékhatások, különösen dózisfüggő, tk. 100 μg / ml feletti koncentrációban a mellékhatások növekedése várható a mérgezés kialakulásáig. 159 μg/ml feletti plazmakoncentráció esetén az adag csökkentése szükséges.

terjesztés

A valproesav megoszlási térfogata az életkortól függ, és általában 0,13-0,23 l/ttkg, illetve betegeknél fiatal kor, 0,13-0,19 l/ttkg. A vérplazmafehérjékkel (főleg az albuminnal) való kommunikáció magas, eléri a 90-95%-ot, dózisfüggő és telíthető. Idős betegeknél, vese- és májelégtelenségben szenvedő betegeknél a vérplazmafehérjékkel való kapcsolata csökken. Súlyos formában veseelégtelenség a valproinsav terápiásán aktív (szabad) frakciójának koncentrációja 8,5-20%-ra emelkedhet.

Hipoproteinémia esetén a valproinsav összkoncentrációja (szabad és plazmafehérjéhez kötött frakciók) vagy változatlan maradhat, vagy csökkenhet a valproesav szabad frakciójának metabolizmusának növekedése miatt.

A valproinsav behatol gerincvelői folyadékés az agyszövetben. A valproinsav koncentrációja a cerebrospinális folyadékban a vérszérum koncentrációjának 10%-a.

A valproinsav bejut az anyatejbe. A C ss elérésekor a valproinsav koncentrációja anyatej a vérszérum koncentrációjának 1-10%-a.

Anyagcsere

A valproinsav metabolizmusa a májban glükuronidációval, valamint béta-, omega- és omega-1-oxidációval megy végbe. Több mint 20 metabolitot azonosítottak. Az omega-oxidáció után keletkező metabolitok hepatotoxikus hatásúak. nem indukál olyan enzimeket, amelyek a citokróm P450 metabolikus rendszer részét képezik: a legtöbb más antiepileptikumtól eltérően nem befolyásolja sem saját metabolizmusának intenzitását, sem olyan anyagok metabolizmusának mértékét, mint az ösztrogének, progesztogének és indirekt antikoagulánsok.

tenyésztés

Glükuronsavval való konjugáció és béta-oxidáció után főként a vesén keresztül ürül ki. A valproinsav kevesebb mint 5%-a ürül változatlan formában a vesén keresztül.

A valproinsav plazma clearance-e epilepsziás betegeknél 12,7 ml/perc.

A felezési idő (T 1/2) 15-17 óra.A valproinsavat mikroszomális májenzimeket indukáló antiepileptikumokkal együtt szedve a valproinsav plazma clearance-e nő, a T 1/2 pedig csökken, ezeknek a változásoknak a súlyosságától függ a máj mikroszomális enzimeinek indukciójának mértéke más antiepileptikumokkal.

Túladagolás esetén a T 1/2 meghosszabbodása 30 órára figyelhető meg.

A hemodialízist csak a valproesav szabad frakciójának a vérben 10%-ban végezzük.

Egyéb betegcsoportok

T 1/2 értékek 2 évesnél idősebb gyermekeknél egy hónapos közel áll a felnőttekéhez.

Tünetekkel rendelkező betegeknél májelégtelenség A valproinsav T 1/2-e megnő.

A valproinsav megoszlási térfogatának növekedésével a terhesség harmadik trimeszterében a vese és a máj clearance-e nő. Ugyanakkor, miközben a gyógyszert állandó dózisban szedik, a valproesav szérumkoncentrációjának csökkenése lehetséges. Terhesség alatt a valproinsav és a plazmafehérjék kapcsolata megváltozhat, ami a terápiásán aktív (szabad) valproinsav-frakció tartalmának növekedéséhez vezethet a vérszérumban.

A bélben oldódó bevonattal bevont formához képest elnyújtott hatású valproinsav tabletták, ekvivalens dózisokban, a következők jellemzik:

A lenyelés utáni felszívódási késleltetési idő hiánya;

elhúzódó felszívódás;

Azonos biológiai hozzáférhetőség;

Kisebb C m ah érték (C m ah kb. 25%-os csökkenése), de többel stabil fázis fennsík 4-14 órával a lenyelés után;

Felnőtteknél:

Részleges epilepsziás rohamok kezelésére: részleges rohamok másodlagos generalizációval vagy anélkül (monoterápiában vagy más antiepileptikumokkal kombinálva);

Bipoláris betegségek kezelésére és megelőzésére affektív zavarok.

Gyermekeknél

Generalizált epilepsziás rohamok kezelésére: klónos, tónusos, tónusos-klónusos, hiányos, myoklonusos, atonikus; Lennox-Gastaut szindróma (monoterápiában vagy más antiepileptikumokkal kombinálva);

Részleges epilepsziás rohamok kezelésére: részleges rohamok másodlagos generalizációval vagy anélkül (monoterápiában vagy más antiepileptikumokkal kombinálva).

Túlérzékenység nátrium-valproáttal, valproesavval, szeminatrium-valproáttal, valpromiddal vagy a gyógyszer bármely összetevőjével szemben;

O akut hepatitis;

X krónikus hepatitis;

Súlyos májbetegség (különösen gyógyszer okozta hepatitis) a beteg és/vagy közeli vérrokonai anamnézisében;

T súlyos, halálos kimenetelű májkárosodás, ha valproinsavat alkalmaznak a beteg közeli vérrokonainál;

T a máj vagy a hasnyálmirigy súlyos megsértése;

májporfíria;

A γ-polimeráz (POLG) mitokondriális enzimet kódoló nukleáris gén mutációi által okozott megállapított mitokondriális betegségek, mint például az Alpers-Huttenlocher-szindróma, és a γ-polimeráz hibái miatt feltételezett betegségek 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél (a felhasználás szempontjából releváns) adagolási formák valproinsav, amelyet gyermekeknek szántak) (lásd a „Különleges utasítások” részt);

A karbamidciklus (karbamidciklus) megállapított zavaraiban szenvedő betegek (lásd a „Különleges utasítások” című részt);

O egyidejű fogadás mefloquinnal, orbáncfű készítményekkel;

Gyermekek 6 éves korig (a táblagép beütésének veszélye Légutak lenyeléskor).

A máj és a hasnyálmirigy betegségei a történelemben;

Terhesség;

Veleszületett fermentopátia;

A csontvelő hematopoiesisének gátlása (leukopénia, thrombocytopenia, vérszegénység);

veseelégtelenség (dózismódosítás szükséges);

Hipoproteinémia (lásd a "Farmakokinetika", "Alkalmazás módja és adagja" fejezeteket);

Egyidejű vétel számos görcsoldók(következtében megnövekedett kockázat májkárosodás);

rohamokat kiváltó vagy a rohamküszöböt csökkentő gyógyszerek, például triciklikus antidepresszánsok egyidejű alkalmazása, szelektív inhibitorok szerotonin-újrafelvétel, fenotiazin-származékok, buterofenon-származékok (rohamok kialakulásának kockázata);

Antipszichotikumok, monoamin-oxidáz-gátlók (MAOI-k), antidepresszánsok, benzodiazepinek egyidejű alkalmazása (hatásuk fokozásának lehetősége);

Fenobarbitál, primidon, fenitoin, lamotrigin, zidovudin, felbamát egyidejű alkalmazása, acetilszalicilsav, indirekt antikoagulánsok, cimetidin, eritromicin, karbapenemek, rifampicin, nimodipin, rufinamid (különösen gyermekeknél), proteázgátlók (lopinavir, ritonavir), kolesztiramin ezek a gyógyszerek és/vagy valproinsav (lásd a "Kölcsönhatások más gyógyszerekkel" című részt);

Egyidejű időpont egyeztetés karbamazepin (a karbamazepin toxikus hatásai kialakulásának és a valproinsav plazmakoncentrációjának csökkenésének fokozott kockázata);

topiramát vagy acetazalomid egyidejű alkalmazása (encephalopathia kialakulásának kockázata);

Meglévő II-es típusú palmitoiltranszferáz (CPT) hiány (valproinsav szedése esetén nagyobb a rabdomiolízis kockázata).

Termékenység

Fejlesztési lehetőség miatt nem kívánt hatások oldalról endokrin rendszer nőknél és a nemi szervekben (például dysmenorrhoea, amenorrhoea, policisztás petefészek, hyperandrogenizmus), a nők termékenységének csökkenése lehetséges (lásd a " Mellékhatás").

Csökkentse a valproinsav plazmakoncentrációját. Mikor kombinált terápia a valproinsav adagjának módosítása szükséges attól függően klinikai válasz szervezet és a valproinsav koncentrációja a vérplazmában. A valproinsav metabolitjainak koncentrációja a vérplazmában növelhető, ha fenitoinnal vagy fenobarbitállal egyidejűleg alkalmazzák. Ezért az e két gyógyszerrel kezelt betegeket szorosan ellenőrizni kell a hyperammonemia jelei és tünetei miatt, mint a valproinsav egyes metabolitjai gátolhatják a karbamidciklus (karbamidciklus) enzimjeit.

Felbamate

A felbamát és a valproinsav kombinációjával a valproinsav clearance-e 22-50%-kal csökken, és ennek megfelelően a valproinsav plazmakoncentrációja nő. A valproesav plazmakoncentrációját ellenőrizni kell.

Mefloquine

A mefloquine felgyorsítja a valproinsav metabolizmusát, és maga is képes görcsöket okozni, ezért egyidejű használatukkal kialakulhat epilepsziás roham.

Hypericum perforatum készítmények

A valproinsav és az orbáncfű-készítmények egyidejű alkalmazása esetén csökken a görcsoldó hatás valproinsav.

Olyan gyógyszerek, amelyek erősen és erősen kapcsolódnak a vérplazmafehérjékhez ()

Valproinsavval egyidejűleg történő alkalmazás esetén a valproinsav szabad frakciójának koncentrációja nőhet.

Cimetidin, eritromicin

A cimetidin és az eritromicin egyidejű alkalmazása esetén a valproinsav szérumkoncentrációja megemelkedhet (a máj metabolizmusának lelassulása miatt).

Közvetett antikoagulánsok, beleértve más kumarin származékokat is

Valproinsav és indirekt antikoagulánsok egyidejű alkalmazása esetén a protrombin index gondos ellenőrzése szükséges.

A májkárosodás általában a kezelés első 6 hónapjában, leggyakrabban a kezelés 2 és 12 hete között jelentkezik, és általában a valproinsav kombinált antiepileptikus terápia részeként történő alkalmazásakor figyelhető meg. Amint a gyermekek elérik a 3 éves kort, a májkárosodás kialakulásának kockázata jelentősen csökken, és a beteg életkorának növekedésével fokozatosan csökken.

Májkárosodásra utaló tünetek

Mert korai diagnózis A májkárosodás a betegek klinikai megfigyelését igényli. Különös figyelmet kell fordítani a megjelenésre a következő tünetek, amely megelőzheti a sárgaság kialakulását, különösen a veszélyeztetett betegeknél:

Nem specifikus tünetek, különösen azok, amelyek hirtelen kezdődtek, mint például aszténia, étvágytalanság, letargia, álmosság, amelyeket néha ismétlődő hányás és hasi fájdalom kísér;

A rohamok kiújulása epilepsziás betegeknél.

A betegeket vagy családtagjaikat (ha a gyógyszert gyermekeknél alkalmazzák) figyelmeztetni kell, hogy haladéktalanul értesítsék a kezelőorvost a fenti tünetek bármelyikének előfordulásáról. A betegeket azonnal klinikai vizsgálatnak kell alávetni, és laboratóriumi kutatás a májfunkció mutatói.

Leleplező

Meghatározás funkcionális tesztek a kezelés megkezdése előtt, majd a kezelés első 6 hónapjában időszakosan. A leginformatívabbak azok a tanulmányok, amelyek különösen a máj fehérjeszintetikus funkciójának állapotát tükrözik protrombin index. A protrombin index normájától való eltérés, különösen más laboratóriumi paraméterek normáitól való eltérésekkel kombinálva ( jelentős csökkenés a fibrinogén és a véralvadási faktorok tartalma, a bilirubin koncentrációjának növekedése és a "máj" transzaminázok aktivitásának növekedése, valamint a májkárosodásra utaló egyéb tünetek (lásd fent) a valproinsav kezelés leállítását igényli. . Elővigyázatosságból, ha a betegek egyidejűleg szalicilátot is kaptak, ezek szedését is abba kell hagyni.

hasnyálmirigy-gyulladás

Vannak regisztrálva ritka esetek esemény súlyos formák hasnyálmirigy-gyulladás gyermekeknél és felnőtteknél, amely kortól és a kezelés időtartamától függetlenül fejlődik ki. Számos vérzéses hasnyálmirigy-gyulladást figyeltek meg a betegség gyors előrehaladásával az első tünetektől a halálig.

Súlyos görcsök társulnak Neurológiai rendellenességekés a folyamatban lévő görcsoldó terápia kockázati tényezői lehetnek a hasnyálmirigy-gyulladásnak. A hasnyálmirigy-gyulladással kombinált májelégtelenség növeli a halálozás kockázatát.

A gyermekeknél fokozott a hasnyálmirigy-gyulladás kialakulásának kockázata, de ez a kockázat csökken a gyermek életkorával.

Betegek, akik tapasztalják erőteljes fájdalom a hasban, hányingert, hányást és/vagy étvágytalanságot azonnal ki kell vizsgálni. Ha a hasnyálmirigy-gyulladás megerősítést nyer, különösen fokozott aktivitás hasnyálmirigy enzimek a vérben, a valproinsav alkalmazását abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell előírni.

Öngyilkossági gondolatok és kísérletek

Öngyilkossági gondolatokról és öngyilkossági kísérletekről számoltak be olyan betegeknél, akik bizonyos indikációk miatt epilepsziás gyógyszert szedtek.

Az antiepileptikumok alkalmazásával végzett randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatok metaanalízise azt mutatta, hogy a betegek gyógyszeres szedése közben 0,19%-kal nő az öngyilkossági gondolatok és az öngyilkossági kísérletek kockázata (beleértve az antiepileptikumokat szedő betegeknél a 0,24%-os növekedést). epilepszia esetén), összehasonlítva a placebót szedő betegeknél tapasztalt gyakoriságukkal. Ennek a hatásnak a mechanizmusa nem ismert.

A valproinsavat szedő betegeket folyamatosan ellenőrizni kell öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkossági kísérletek miatt, és ha ezek előfordulnak, megfelelő kezelést kell végezni. A betegeknek és gondozóiknak azonnal fordulniuk kell orvosukhoz, ha öngyilkossági gondolatokat vagy kísérleteket tapasztalnak.

Fogamzóképes korú nők, terhes nők

A gyógyszer nem alkalmazható női gyermekeknél és serdülőknél, fogamzóképes nőknél és terhes nőknél, kivéve, ha az alternatív kezelések hatástalanok vagy nem tolerálhatók. Ez a korlátozás összefügg nagy kockázat teratogén hatások és zavarok a mentális és fizikai fejlődés olyan gyermekeknél, akik méhen belüli valproinsavnak voltak kitéve.

Az előny/kockázat arányt gondosan újra kell értékelni a következő eseteket: a kezelés rendszeres felülvizsgálata során, amikor a lány eléri a pubertás korát és be sürgősen, terhesség tervezése vagy terhessége esetén a valproinsavat szedő nőnél.

A valproinsav-kezelés során a fogamzóképes korú nőknek megbízható fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk, és tájékoztatni kell őket a gyógyszer terhesség alatti szedésével járó kockázatokról (lásd "Alkalmazás terhesség alatt és terhesség alatt" szoptatás"). Annak érdekében, hogy a beteg megértse ezeket a kockázatokat, a valproinsavat felíró orvosnak tájékoztatnia kell a beteget a gyógyszer terhesség alatti szedésével kapcsolatos kockázatokról.

A valproinsavat felíró orvosnak különösen biztosítania kell, hogy a beteg megértse:

A valproinsav terhesség alatti használatával összefüggő kockázatok jellege és nagysága, különösen a teratogén hatás, valamint a gyermek mentális és fizikai fejlődésének károsodásának kockázata;

A használat szükségessége hatékony fogamzásgátlás;

A kezelés rendszeres felülvizsgálatának szükségessége;

Sürgősen konzultálnia kell orvosával, ha azt gyanítja, hogy terhes, vagy ha gyanítja a terhesség lehetőségét. Egy terhességet tervező nőnek mindenképpen meg kell próbálnia, ha lehetséges, áttérni alternatív kezelés mielőtt megkísérelné a teherbe esést (lásd a "Alkalmazás terhesség és szoptatás alatt" című részt).

A valproinsav-kezelést csak az epilepszia kezelésében jártas orvos és bipoláris zavarokújraértékeli a kezelés előny/kockázat arányát.

karbapenemek

A karbapenemek egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd a "Kölcsönhatások más gyógyszerekkel" című részt).

Megállapított vagy feltételezett mitokondriális betegségben szenvedő betegek

A valproinsav a mitokondriális DNS, valamint a mitokondriális γ-polimeráz (POLG) enzimet kódoló nukleáris gén mutációi által okozott mitokondriális betegségek megnyilvánulásait beindíthatja vagy súlyosbíthatja. Különösen a γ-polimerázt (POLG) kódoló gén mutációi által okozott veleszületett neurometabolikus szindrómában szenvedő betegeknél; például Alpers-Huttendocher-szindrómában szenvedő betegeknél a valproinsav alkalmazása az akut májelégtelenség és az ezzel járó májkárosodás magasabb előfordulási gyakoriságával járt. halálozások. Gyaníthatóak a γ-polimeráz hibáiból adódó betegségek azoknál a betegeknél, akiknek a családjában előfordultak ilyen betegségek vagy a jelenlétükre utaló tünetek, ideértve a megmagyarázhatatlan encephalopathiát, refrakter epilepsziát (gócos, myoclonus), status epilepticust, mentális és fizikai retardációt, pszichomotoros regressziót, axonális szenzomotoros neuropátia, myopathia, ophthalmoplegia vagy komplikált migrén vizuális (occipitalis aura) stb. klinikai gyakorlat az ilyen betegségek diagnosztizálásához el kell végezni az y-polimeráz gén (POLG) mutációinak vizsgálatát (lásd az "Ellenjavallatok" részt).

veseelégtelenség

Veseelégtelenség esetén szükség lehet a valproinsav adagjának csökkentésére, mivel a szabad frakció koncentrációja megnő a vérplazmában. Ha nem lehetséges a valproinsav plazmakoncentrációjának monitorozása, a gyógyszer adagját az alapján kell módosítani klinikai megfigyelés a beteg mögött.

A karbamid ciklus enzimek hiánya (karbamid ciklus)

Ha a karbamidciklus enzimeinek hiányára gyanakszik, a valproinsav alkalmazása ellenjavallt. Az ilyen betegeknél számos hyperammonemia esetet írtak le, amelyet kábulat vagy kóma kísért. Ezekben az esetekben a valproinsav-terápia megkezdése előtt metabolikus vizsgálatokat kell végezni (lásd az "Ellenjavallatok" részt).

Gyermekeknél megmagyarázhatatlan gyomor-bélrendszeri tünetek(étvágytalanság, hányás, citolízis epizódok), a kórtörténetben letargia vagy kóma, késleltetett mentális fejlődés vagy ha a családban előfordult újszülött vagy gyermek halála, a valproinsav-terápia megkezdése előtt metabolikus vizsgálatokat kell végezni, különös tekintettel az ammónia (ammonia és vegyületeinek jelenléte a vérben) meghatározására. gyomorban és étkezés után (lásd az "Ellenjavallatok" részt).

Szisztémás lupus erythematosusban szenvedő betegek

Bár kimutatták, hogy a valproinsav-kezelés során működési zavarok lépnek fel immunrendszer rendkívül ritka, használatának lehetséges előnyeit mérlegelni kell a lehetséges kockázatokkal szemben, amikor a valproinsavat szisztémás lupus erythematosusban szenvedő betegeknek írják fel.

Súlygyarapodás

A betegeket figyelmeztetni kell a súlygyarapodás kockázatára a kezelés kezdetén, és elsősorban étrendi intézkedéseket kell tenni ennek a jelenségnek a minimalizálására.

Betegek cukorbetegség

Tekintettel a valproinsav hasnyálmirigyre gyakorolt ​​káros hatásainak lehetőségére, a gyógyszer cukorbetegeknél történő alkalmazásakor gondosan ellenőrizni kell a vércukorszintet. A vizelet jelenlétének vizsgálatakor keton testek diabetes mellitusban szenvedő betegeknél hamis pozitív eredményt lehet kapni, mivel a vesén keresztül választódik ki, részben ketontestek formájában.

Humán immunhiány vírussal (HIV) fertőzött betegek

A kutatásban in vitro kimutatták, hogy bizonyos körülmények között serkenti a HIV-replikációt. Klinikai jelentősége ez a tény ismeretlen. Ezen túlmenően, ezen adatok jelentőségét a maximális szuppresszív antiretrovirális terápiában részesülő betegek esetében nem állapították meg. Ezeket az adatokat azonban figyelembe kell venni a valproinsavat szedő HIV-fertőzött betegek vírusterhelésének folyamatos monitorozásának eredményeinek értelmezésekor.

II-es típusú palmitoiltranszferáz (CPT) már meglévő hiányában szenvedő betegek

A II-es típusú CBT-hiányban szenvedő betegeket figyelmeztetni kell a rhabdomyolysis kialakulásának nagyobb kockázatára a valproinsav szedése közben.

etanol

A valproinsav-kezelés során etanol alkalmazása nem javasolt.

Egyéb Különleges utasítások

Az elhúzódó hatású gyógyszer inert mátrixa a segédanyagok természetéből adódóan nem szívódik fel a gyomor-bél traktusban; szabadulás után hatóanyagok az inert mátrix a széklettel ürül ki.

A valproinsav szedése során a betegeket figyelmeztetni kell lehetségesálmosság kialakulása, különösen kombinált esetekben görcsoldó terápia vagy ha a valproinsavat benzodiazepinekkel kombinálják (lásd "Kölcsönhatások más gyógyszerekkel" című részt). A fentiekre tekintettel a betegeknek különleges bánás olyan helyzetekben, amikor gyors pszichomotoros reakcióra lehet szükség.

Elnyújtott felszabadulású filmtabletta, 300 mg és 500 mg.

10 tabletta buborékcsomagolásban.

20, 30, 40, 50 vagy 100 tabletta polimer tégelyben gyógyszerek az első nyílás szabályozásával, szilikagél fedéllel lezárva.

1, 2, 3, 4, 5, 6 vagy 10 buborékcsomagolás polivinil-klorid/polivinilidén-klorid fóliával és nyomtatott lakkozott alumíniumfóliával, a használati utasítással együtt kartondobozban.

1 doboz a használati utasítással együtt egy kartondobozban.

Fénytől védett helyen, 25 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten.

Gyermekek elől elzárva tartandó.

A csomagoláson feltüntetett lejárati idő után ne használja fel.