Klasifikacija mišićnih relaksansa. Neuromuskularna blokada

Mišićni relaksanti (supstancije slične kurareu) su lijekovi koji uzrokuju selektivno, privremeno opuštanje prugasto-prugastih mišića. Curare je smrtonosni otrov koji ima paralitički učinak na skeletne mišiće, uključujući i one koji omogućavaju disanje. Smrt dolazi od gušenja. Djelovanje kurarea odavno je poznato južnoameričkim Indijancima, koji su ga koristili za pravljenje otrovnih strijela. Prve studije o mehanizmu djelovanja kurarea pripadaju K. Bernardu (1851) i E. P. Pelikanu (1857). U kliničkoj praksi upotreba ove supstance postala je moguća nakon što je King 1935. godine izolovao čisti alkaloid tubacurarin hlorida iz kurarea.

Mehanizam djelovanja mišićnih relaksansa temelji se na blokadi prijenosa impulsa od živaca do mišića. Ovisno o mehanizmu djelovanja, svi relaksanti mišića dijele se na depolarizirajuće i antidepolarizirajuće.

Da bismo razumjeli djelovanje mišićnih relaksansa, potrebno je ukratko podsjetiti na mehanizam nastanka mišićne kontrakcije. Prema moderni pogledi, prijenos impulsa s nerva na mišić se odvija hemijski. Nervni završetak oslobađa acetilholin, koji svojim djelovanjem uzrokuje kontrakciju mišića. U mirovanju, mioneuralni spojevi su u stanju polarizacije. Ioni kalija su lokalizirani s unutarnje strane terminalne neuromuskularne plastike, a ioni natrija na vanjskoj strani. Pod uticajem acetilholina dolazi do depolarizacije kao rezultat kretanja jona natrijuma i kalija. Kao rezultat toga, mišić se kontrahira. Repolarizacija se javlja nakon uništenja acetilholina. Počinje opuštanje.

su konkurenti acetilkolinu. Oni blokiraju receptore neuromuskularne završne ploče i acetilholin ne može izvršiti njegovo djelovanje, pa je depolarizacija nemoguća i mišići ostaju opušteni.

Depolarizirajući mišićni relaksanti ponašati se nešto drugačije. Djeluju na isti način kao acetilholin, uzrokujući depolarizaciju, ali je ona duža i postojanija, pa ne dolazi do repolarizacije.

Osim što se dijele na antidepolarizirajuće i depolarizirajuće, postoje kratkodjelujući i dugodjelujući mišićni relaksanti. Antidepolarizirajući mišićni relaksanti su dugodjelujući, a depolarizirajući kratkodjelujući.

Antidepolarizirajući mišićni relaksanti. Ova grupa uključuje tubokurarin, diplacin, pavulon, diaxonium. Lijekovi se daju intravenozno. Akcija nastupa za 2-3 minute i traje od 30 do 50 minuta. Komplikacija upotrebe dugodjelujućih mišićnih relaksansa je rekuarizacija. Očituje se činjenicom da nekoliko sati nakon obnavljanja spontanog disanja iznenada prestaje. Rekuarizacija se može uočiti u roku od 24 sata od trenutka primjene lijeka. Prozerin je antagonist antidepolarizirajućih mišićnih relaksansa.Koristi se za otklanjanje djelovanja dugodjelujućih mišićnih relaksansa, na kraju operacije (dekurarezacija).

Depolarizirajući mišićni relaksanti. To uključuje sukcinilhalin (ditilin, listenon, miorelaksin). Primjenjuju se intravenozno. Efekat nastupa za 20-30 sekundi i traje 3-5 minuta. Komplikacije. Moguć je produženi zastoj disanja. Ova komplikacija nastaje kada u organizmu postoji nedostatak pseudoholinesteraze, koja uništava mišićni relaksant. Druga komplikacija je dvostruki blok. Takođe se manifestuje kao produženi prestanak disanja. Komplikacija je zbog činjenice da se s ponovljenim injekcijama depolarizirajućeg mišićnog relaksansa pojavljuju znakovi antidepolarizirajućeg bloka.

Upotreba mišićnih relaksansa.

Upotreba mišićnih relaksansa omogućava napuštanje duboke anestezije, jer se opuštanje u ovom slučaju ne postiže djelovanjem anestetika. Stoga se mišićni relaksanti koriste za velike abdominalne operacije kada je potrebno dobro opuštanje ili umjetna ventilacija pluća. OD terapeutske svrhe mogu se koristiti za ublažavanje konvulzija, hipertonusa mišića.

Klinička upotreba lijekova za neuromišićnu blokadu prvi put je opisana 1942. godine.

Postoje dvije različite vrste lijekova: depolarizirajući i nedepolarizirajući.

Depolarizirajući mišićni relaksanti

Od depolarizirajućih mišićnih relaksansa, suksametonijum se široko koristi. Jednom u tijelu, fiksira se na postsinaptičku membranu neuromuskularnog spoja, uzrokujući njegovu depolarizaciju, koja se manifestira kontrakcijom mišića (fascikulacijom). Sve dok je suksametonijum vezan za membranu, kontrakciju prati opuštanje mišića. Razgradnju suksametonija vrši pseudoholinesteraza u plazmi. Glavna prednost suksametonija je njegova brza hidroliza (ti/2=2,6 min). To osigurava brzi oporavak mišićnog tonusa kod većine pacijenata.

Problemi

1. Neželjeni efekti:

A) anafilaktoidne reakcije

B) hiperkalemija - s uvođenjem suksametonija, razina kalija u krvnom serumu obično se povećava za 0,5-1 mmol / l; to je posebno izraženo kod pacijenata sa opekotinama, akutnom denervacijom kod povrede kičme, kod pacijenata sa parezom i hemiplegijom, kao i kod pacijenata sa opsežnim traumama, uremijom, multiplom sklerozom, akutnom infektivnom polineuropatijom (Guillain-Barréov sindrom);

C) mijalgija - njena učestalost, prema dostupnim podacima, varira; međutim, mijalgija se može izbjeći upotrebom prekurarizacije nedepolarizirajućim lijekovima;

D) povećanje intraokularnog pritiska može dovesti do isteka staklasto tijelo sa povredom oka;

E) povećan pritisak u želucu - spazam kardioezofagealnog sfinktera (povećan barijerski pritisak) doprinosi njegovom nastanku;
e) srčane aritmije (uglavnom bradikardija);
g) hipersalivacija;
h) maligna hipertermija;
i) trizmus žvačnih mišića;
j) pojačanje napetost mišića sa miotonijom.

2. različito trajanje delovanja
a. Prisustvo genetski atipične pseudoholinesteraze (1:3000) može doprinijeti produženoj apneji u snu. Stečeno stanje smanjene aktivnosti holinesteraze u plazmi povezano je sa oboljenjem jetre, kao i kasnom trudnoćom i ranim postpartalnim periodom.
b. Kod primjene velikih doza može doći do dvostrukog bloka (faza II neuromuskularnog bloka).
in. Inhibicija plazma holinesteraze lijekovima kao što je metoklopramid, kapi za oči sa pilokarpinom, organofosfornim jedinjenjima, neostigminom, piridostigminom, takrinom, ciklofosfamidom, hlorambucilom i fenelzinom, produžava trajanje djelovanja suksametonijuma.
g. Nakon predtretman nedepolarizirajući relaksanti mišića smanjuju intenzitet i trajanje neuromišićnog bloka uzrokovanog suksametonijem.
e. Novorođenčad ima smanjenu osjetljivost na suksametonijum (to je zbog omjera tjelesne težine i površine tijela).

Prvu fazu bloka karakterizira uporna reakcija na jedan konvulzivni stimulans i tetaničku stimulaciju, kao i odsustvo post-tetaničke napetosti i odgovor na četverobitnu stimulaciju; neuromuskularni blok može biti potenciran antiholinesteraznim lijekovima.

Druga faza je posljedica produženog djelovanja ili ponovo koristiti relaksanti mišića; karakterizira ga izumiranje odgovora na tetaničnu ili četverobitnu stimulaciju (T4 / T1< 0, 5) и появлением посттетанического сокращения. Развитие второй фазы блока при анестезии фторотаном более вероятно, чем при использовании комбинации опиоидов с закисью азота. Восстановление нейромышечной проводимости Устранение нейромышечного блока зависит от плазменной холинэстеразы. У пациентов с атипичной холинэстеразой наблюдается пролонгирование нейромышечного блока, и после операции они требуют перевода в ОИТ для седатации и продолжения ИВЛ до полного исчезновения нейромышечного блока. Вторая фаза блока может возникнуть при использовании даже 2-5 мг/кг суксаметония. Терапия подобных состояний включает переливание darovana krv, primjena pročišćene humane holinesteraze ili primjena lijekova protiv holinesteraze (2,5 mg neostigmina ili 5 mg edrofonijuma) nakon prethodne primjene atropina. Takvu terapiju ne treba započeti prerano, jer je to izražena inhibicija plazma holinesteraze; T1 (pojedinačna stimulacija) može ostati znatno ispod normale, dok se PM/T1 može oporaviti. Upotreba svježe smrznute plazme može ubrzati eliminaciju prve i druge faze neuromuskularnog bloka, međutim, to je povezano s mogućim komplikacijama transfuzije i nije dovoljno učinkovito. na najbolji način je nastavak mehaničke ventilacije do potpune spontane obnove neuromuskularne transmisije. Svi pacijenti sa atipičnom reakcijom na suksametonijum testiraju se na inhibiciju holinesteraze u plazmi. Test koristi dibukain (abnormalna holinesteraza je najmanje pogođena). Postoje tri grupe: homozigoti (normalni geni - dibukainski broj - DN > 70), heterozigoti (jedan normalan i jedan abnormalni gen DN 40-60) i homozigoti sa dva patološka gena (DN< 30). С помощью подобного теста, но с использованием фтора вместо дибукаина, обнаруживается резистентный к фтору фермент. Таким образом, определяются гены, ответственные за нормальный фермент, фермент, резистентный к дибукаину, и фермент, резистентный к фтору, а также молчащие гены (гомозиготные, не имеющие плазменной холинэстеразы). Эти четыре гена могут моделировать десять генотипов. Состояние больных с атипичной реакцией на суксаметоний следует обсудить на совете; им должны быть предложены сигнальные браслеты. Родственникам таких пациентов также предлагается описанное выше тестирование.

Nedepolarizirajući relaksanti mišića

Ovi lijekovi zauzimaju receptorska mjesta bez depolarizacije postsinaptičke membrane i stoga ne izazivaju fascikulacije, fibrilacije i oslobađanje kalija. Između njih i acetilholina postoji konkurencija za komunikaciju sa receptorima. Klinički izbor miorelaksansa zasniva se na određivanju potrebnog trajanja neuromuskularne blokade, uzimajući u obzir postojeće nuspojave.

Problemi

1. Nuspojave:

A) oslobađanje histamina;

B) uticaj na kardiovaskularni sistem;
nepoželjan nuspojave- hipotenzija (kurare, alkuronijum, atrakurijum, mivakurijum, doksakurijum), hipertenzija (pankuronijum), tahikardija (pankuronijum, galamin), bradikardija (vecuronijum, atrakurijum);

C) disanje - zbog oslobađanja histamina može se razviti bronhospazam;

D) prelazak placentne barijere (galamin).

2. Varijabilnost u trajanju djelovanja. a) pacijenti sa miastenijom su vrlo osjetljivi na nedepolarizirajuće relaksante mišića;

B) produženje neuromuskularne blokade može se uočiti i kod pacijenata sa miastenijskim sindromom, miopatijom, poliomijelitisom, zatajenjem bubrega ili distrofijom jetre, kao iu starijoj dobi;

C) neuromuskularni blok može biti potenciran zbog hipotermije, hipokalemije, respiratorne acidoze, hipermagnezijemije i hipokalcemije;

D) smanjenje jačine i trajanja djelovanja primjećuje se primjenom neostigmina, edrofonijuma, azatioprina i teofilina;

E) neuromuskularni blok se produžava upotrebom inhalacionih anestetika i lokalnih anestetika (novokain, lidokain), aminoglikozida i antibiotika (ovaj blok se eliminiše kalcijumom), tetraciklina (eliminiše se kalcijumom, neostigminom), polimiksina i kolistina (smanjuje proizvodnju acetilholina, što je praćeno povećanom osjetljivošću na relaksante mišića), ganglioblokatori, antiaritmičkih lijekova(novokainamid, kinidin, lidokain, propranolol, fenitoin) i dantrolen.

Atrakurijum se, zbog specifičnosti metabolizma, uništava Hoffmannom vrstom eliminacije i hidrolize etra. Ne akumulira se na otkazivanja bubrega, međutim, njegov glavni metabolit laudanozin je u stanju da uzbudi centralni nervni sistem i depresira kardiovaskularni sistem. U eksperimentu na zečevima, pokazalo se da laudanozin može izazvati konvulzivnu aktivnost. Njegov učinak na ljudski organizam još nije utvrđen.

Praćenje neuromuskularnog bloka

Pojavu neuromuskularne blokade karakterizira smanjenje konvulzivne reakcije, nestanak reakcije na tetaničku, četverobitnu i posttetaničku stimulaciju. Različite grupe mišića imaju različitu osjetljivost na neuromuskularnu blokadu; na primjer, intenzitet bloka u mišićima dijafragme je manji nego u mišićima koji aducira palac, ali se blok u njima događa brže. Post-tetanično snimanje je korisno za praćenje duboke neuromuskularne blokade. Određuje se broj posttetaničnih konvulzivnih odgovora na tetaničku stimulaciju na 50 Hz u trajanju od 5 s. Ako je njihov broj 6, tada će se prvi odgovor na četverobitnu stimulaciju pojaviti za manje od 10 minuta, a ako je 2 - onda nakon 15 minuta ili više.

Oporavak neuromuskularne transmisije

Mehanizam djelovanja antiholinesteraze i vrijeme oporavka neuromuskularne transmisije sada su predmet kontroverzi. Trajanje djelovanja edrofonijuma, neostigmina i piridostigmina je skoro isto, ali se efekat javlja brže kada se koristi edrofonijum. Neostigmin u dozi od 0,05 mg/kg ostaje lijek izbora za obnavljanje neuromuskularne transmisije. Karakteristike takvog oporavka uz pomoć edrofonijuma (0,5 mg/kg) i neostigmina ovise o prethodno korištenim mišićnim relaksansima. Što se tiče atrakurija, edrofonijum obnavlja neuromuskularnu transmisiju jednako brzo kao neostigmin, ali manje pouzdano. Kod neostigmina je bolje koristiti lijekove koji imaju antimuskarinski učinak, a kod edrofonijuma - atropin.

Odnos T4/T1 jednak 0,7 ili više ukazuje na obnovu sposobnosti pacijenta da adekvatno modelira respiratorni volumen, vitalni kapacitet i inspiratorni pritisak od najmanje 20-25 cm vode. Slični rezultati su dobijeni sa trajnim odgovorom na tetaničnu stimulaciju na 50 Hz. Sposobnost pacijenta da drži podignutu glavu, isplazi jezik i širom otvori oči 5 s ostaje koristan dodatni pokazatelj adekvatnog oporavka neuromuskularnog prijenosa. Prisustvo post-tetaničnog odgovora ukazuje na rezidualni blok.

Opuštanje skeletnih mišića može biti izazvano regionalnom anestezijom, visokim dozama inhalacijskih anestetika i neuromišićnim blokatorima (njihov uobičajeni naziv je relaksanti mišića). Godine 1942. Harold Griffith je objavio rezultate korištenja pročišćenog ekstrakta kurarea (otrova koji su južnoamerički Indijanci koristili na vrhovima strela) za anesteziju. Mišićni relaksanti su brzo postali sastavni dio arsenala lijekova anesteziologa. Kao što je Griffith primijetio, relaksanti mišića uzrokuju opuštanje skeletnih mišića, a ne anesteziju. Drugim riječima, miorelaksanti ne dovode do gubitka svijesti, amnezije i analgezije. Ovo poglavlje opisuje principe neuromuskularne transmisije i predstavlja mehanizme djelovanja, strukturu, puteve eliminacije, doze i nuspojave nekih mišićnih relaksansa.

^ neuromuskularni prijenos

Mjesto gdje motorni neuron ostvaruje kontakt sa mišićnom ćelijom naziva se neuromuskularne sinapse(Sl. 9-1). Ćelijske membrane motorni neuron i mišićna ćelija su odvojeni uskim jazom (20 nm) - sinaptički rascjep. Kada akcioni potencijal depolarizira terminal motornog neurona, joni kalcija ulaze u citoplazmu živca izvana, što uzrokuje fuziju sinaptičke vezikule sa presinaptičkom terminalnom membranom i oslobađanje acetilholina sadržanog u njima u sinaptički rascjep.

Rice. 9-1. neuromuskularni spoj

Molekuli acetilholina difundiraju kroz sinaptičku pukotinu i stupaju u interakciju s njima holinergičkih receptora osetljivih na nikotin(n-holinergički receptori) specijalizovanog dela membrane mišićne ćelije - krajnja ploča skeletnog mišića.

Svaki holinergički receptor se sastoji od pet proteinskih podjedinica, od kojih su dvije (α-podjedinice) iste i sposobne su da vežu molekule acetilholina (jedna α-podjedinica - jedno vezivno mjesto). Ako su oba mjesta vezivanja zauzeta sa dva molekula acetilholina, tada se mijenja konformacija podjedinica, što dovodi do kratkotrajnog (za 1 ms) otvaranja jonskog kanala koji prolazi kroz debljinu receptora (slika 9-2) .

Kroz otvoreni kanal počinju da teče kationi (natrijum i kalcijum - izvana u ćeliju, kalijum - iz ćelije ka spolja), što izaziva pojavu potencijal krajnje ploče. Sadržaj jedne sinaptičke vezikule - kvanta acetilholina - uzrokuje minijaturni potencijal krajnje ploče(1 kvant - 10.000 molekula acetilholina). Ako je dovoljno receptora zauzeto acetilkolinom, tada ukupni potencijal krajnje ploče postaje dovoljno moćan da depolarizira postsinaptičku membranu oko sinapse. Natrijumski kanali u ovom delu membrane mišićne ćelije otvaraju se pod uticajem razlike potencijala (za razliku od kanala u receptorima završne ploče koji se otvaraju u interakciji sa acetilkolinom). u nastajanju akcioni potencijalširi se duž membrane mišićne ćelije i sistema T-tubula, što uzrokuje otvaranje natrijumskih kanala i oslobađanje jona kalcijuma iz cisterni sarkoplazmatskog retikuluma. Oslobođeni kalcij posreduje u interakciji kontraktilnih proteina aktina i miozina, što dovodi do kontrakcije mišićnog vlakna. Količina oslobođenog acetilholina obično daleko premašuje minimum potreban za razvoj akcionog potencijala. Neke bolesti ometaju proces neuromišićnog prijenosa: kod mijasteničnog Eaton-Lambertovog sindroma oslobađa se nedovoljna količina acetilholina, kod mijastenije gravis (miastenija gravitacije) smanjen broj holinergičkih receptora.

Enzim specifičan za supstrat acetilholinesteraza brzo hidrolizira acetilholin u octenu kiselinu i holin. Molekuli ovog enzima (također tzv specifično ili istina, holinesteraza) fiksiran u završnoj pločici u neposrednoj blizini holinergičkih receptora. Na kraju, jonski kanali se zatvaraju, što rezultira repolarizacijom završne ploče. Kada prestane širenje akcionog potencijala, zatvaraju se i jonski kanali u membrani mišićnih vlakana. Kalcijum se vraća u sarkoplazmatski retikulum i mišićna vlakna se opuštaju.

Rice. 9-2. Vezivanje acetilholina na receptor krajnje ploče skeletnog mišića otvara kanal i inducira struju jona

^ Depolarizirajući i nedepolarizirajući blok

Mišićni relaksanti se dijele u dvije klase: depolarizirajuće i nedepolarizirajuće (Tabela 9-1). Ova podpodjela odražava razlike u mehanizmu djelovanja, kao odgovor na stimulaciju perifernih živaca, iu kasnijoj obnovi neuromišićne provodljivosti.

^ Mehanizam djelovanja

Depolarizirajući mišićni relaksanti strukturom nalik acetilkolinu, stupaju u interakciju sa n-holinergičkim receptorima i izazivaju akcioni potencijal mišićne ćelije. Međutim, za razliku od acetilholina, depolarizirajući mišićni relaksanti nije hidrolizovan acetilkolinesteraze, a njihova koncentracija u sinaptičkom pukotinu se ne smanjuje dugo vremena, što uzrokuje produženu depolarizaciju terminalne lamine.

Produžena depolarizacija završne ploče dovodi do opuštanja mišića. Opuštanje mišića događa se na sljedeći način: kao što je ranije spomenuto, snažan potencijal završne ploče može depolarizirati postsinaptičku membranu oko sinapse. Međutim, kasnije otvaranje natrijumskih kanala je kratkog veka. Nakon početnog uzbuđenja i otvaranja, kanali se zatvaraju. Štaviše, natrijumski kanali se ne mogu ponovo otvoriti sve dok ne dođe do krajnje laminarne repolarizacije. Zauzvrat, repolarizacija završne ploče je nemoguća sve dok je depolarizirajući relaksans mišića povezan s holinergičkim receptorima. Budući da su kanali u membrani oko sinapse zatvoreni, akcioni potencijal presuši i membrana mišićne ćelije se repolarizira, što uzrokuje opuštanje mišića. Ova blokada neuromuskularne provodljivosti se zove I faza depolarizacijskog bloka.

^ TABELA 9-1. Depolarizirajuće i

Depolarizirajući mišićni relaksanti	Nedepolarizirajući relaksanti mišića
kratka akcija	Duga gluma
Sukcinilholin	tubokurarin
Dekametonijum	Metocurine
	Doxacurium
	Pankuronijum
	Pipecuronijum
	Gallamine
	srednjeg trajanja
	Atracurium
	Vecuronium
	Rokuronijum
	kratka akcija
	Mivacurium

Nedepolarizirajući relaksanti mišića također se vezuju za holinergičke receptore, ali to ne dovodi do konformacijskih promjena koje uzrokuju otvaranje kanala. Budući da u ovom slučaju acetilholin ne stupa u interakciju s receptorima, potencijal završne ploče ne nastaje.

^ Dakle, depolarizirajući relaksanti mišića djeluju kao agonisti holinergičkih receptora, a nedepolarizirajući - kao kompetitivni antagonisti. Ova osnovna razlika u mehanizmu djelovanja objašnjava razliku u djelovanju lijekova na organizam kod nekih bolesti. Na primjer, kronično smanjenje oslobađanja acetilholina (sa traumatskom mišićnom denervacijom) stimulira kompenzacijski porast kolinergičkih receptora na završnim pločama skeletnih mišića. Ovo pojačava učinak depolarizirajućih mišićnih relaksansa (regulacija naviše – više receptora je depolarizirano), ali slabi učinak nedepolarizirajućih mišićnih relaksansa (potrebno je blokirati više receptora). Smanjenje broja holinergičkih receptora (na primjer, smanjenje regulacije kod mijastenije gravis), naprotiv, slabi učinak depolarizirajućih mišićnih relaksansa i pojačava učinak nedepolarizirajućih.

^ Odgovor na stimulaciju perifernih živaca

Praćenje neuromuskularne transmisije stimulacijom perifernog živca i snimanjem izazvanog mišićnog odgovora razmatrano je u Pogl. 6. Za stimulaciju se koriste električni supramaksimalni impulsi kvadratnog oblika. Četiri načina stimulacije se široko koriste. Tetanična stimulacija: kontinuirani niz impulsa frekvencije 50-100 Hz, primijenjen u trajanju od 5 s.

^ Pojedinačni stimulans: jedan impuls u trajanju od 0,2 mc.

Serija od četiri impulsa (engleski naziv - train of four, skraćeno TOF; u daljem tekstu će se koristiti općeprihvaćeni izraz "TOF mode"): serija od četiri impulsa sa trajanjem od 0,2 mc svaki, primjenjuju se 2 s (frekvencija 2 Hz).

^ Stimulacija u modu dvostrukog blica

(ADV): serija od tri kratka (0,2 mc) impulsa sa intervalom od 20 mc (frekvencija 50 Hz), zatim pauza od 750 mc, nakon čega se ponavljaju dva (RTDV 3.2) ili tri (RTDV 3.3) impulsa, slično početne (sl. 6-35).

slabljenje, tj. postupno smanjenje izazvanog mišićnog odgovora uz produženu ili ponovljenu nervnu stimulaciju, karakteristično za djelovanje nedepolarizirajućih mišićnih relaksansa (Tablica 9-2). Slabljenje se objašnjava činjenicom da nedepolarizirajući relaksanti mišića smanjuju količinu dostupnog acetilholina koji se može osloboditi nervnom stimulacijom (blokada mobilizacije acetilholina). Potpuna obnova neuromuskularne provodljivosti jasno korelira s odsustvom slabljenja. Budući da se slabljenje bolje detektuje kod tetaničke stimulacije i dvostruke stimulacije blic nego kod TOF-a i ponovljenih pojedinačnih podražaja, prva dva načina je poželjnije koristiti za procjenu korisnosti obnove neuromišićne provodljivosti na kraju anestezije.

Sposobnost tetanične stimulacije da pojača odgovor na jedan impuls naziva se post-tetanično olakšanje. Post-tetanično olakšanje može biti posljedica kompenzacijskog povećanja mobilizacije acetilholina nakon tetaničke stimulacije.

Za razliku od nedepolarizirajućeg bloka za

Faza I depolarizirajućeg bloka je nekarakteristično oslabljena tokom tetaničke stimulacije i u TOF modu, a post-tetaničko olakšanje ne dolazi. Međutim, ako je doza depolarizirajućeg mišićnog relaksansa pretjerano visoka, kvaliteta bloka se mijenja - počinje nalikovati nedepolarizirajućem. Ovaj fenomen je imenovan

Faza II depolarizacijskog bloka i može se objasniti ionskim i konformacijskim promjenama koje se javljaju tokom produžene depolarizacije mišićne ćelije.

^ TABELA 9-2. Izazovani odgovori mišića na električnu stimulaciju perifernog živca: karakterizacija depolarizirajućeg (Iiilfaza) i nedepolarizujućih blokova

Obnavljanje neuromišićne provodljivosti

Depolarizirajući relaksanti mišića ne stupaju u interakciju s acetilkolinesterazom. Iz područja neuromuskularne sinapse ulaze u krvotok, nakon čega se podvrgavaju hidrolizi u plazmi i jetri pod djelovanjem drugog enzima, pseudoholin esteraze (sinonimi - nespecifična kolinesteraza, plazma holinesteraza). Ovaj proces se odvija vrlo brzo, što je povoljno: ne postoje specifični antidoti za depolarizacijski blok.

Sa izuzetkom mivakurija, nedepolarizirajući relaksanti mišića ne hidroliziraju acetilholinesteraza ili pseudoholinesteraza. Kod nedepolarizirajućeg bloka, obnavljanje neuromuskularne provodljivosti je posljedica preraspodjele, djelomične metaboličke degradacije i izlučivanja nedepolarizirajućih mišićnih relaksansa ili može biti uzrokovano izlaganjem specifičnim antidotima - inhibitorima acetilkolinesteraze (poglavlje 10). Budući da inhibitori acetilholinesteraze povećavaju količinu dostupnog acetilholina u neuromuskularnim sinapsama, koji se takmiči s depolarizirajućim relaksansima, nisu u stanju eliminirati depolarizirajući blok. Zapravo, povećanjem koncentracije dostupnog acetilholina na neuromuskularnom spoju i smanjenjem aktivnosti pseudoholinesteraze u plazmi, inhibitori acetilholinesteraze povećavaju trajanje depolarizirajućeg bloka.

^ Depolarizirajući mišićni relaksanti

sukcinilholin (Ditylin)

Sukcinilholin je jedini nedepolarizirajući mišićni relaksant koji se trenutno koristi u klinici.

Struktura

Mišićni relaksanti potiskuju neuromišićnu provodljivost zbog svoje sličnosti s acetilkolinom. Dakle, svi relaksanti mišića su jedinjenja kvartarnog amonijuma. Sukcinilholin (sinonimi - suksametonijum i diacetilholin) se sastoji od dva međusobno povezana molekula acetilholina (sl. 9-3). Strukturna sličnost sa acetilkolinom objašnjava mehanizam djelovanja, nuspojave i metabolizam sukcinilholina. Zbog strukturalne sličnosti, alergija na jedan mišićni relaksans ukazuje na visok rizik od unakrsne alergije na druge mišićne relaksante.

^ Metabolizam i izlučivanje

Trajna popularnost sukcinilholina je zbog brzog početka djelovanja (30-60 sekundi) i kratkog trajanja učinka (obično
Nakon ulaska u krvotok, velika većina sukcinilholina pod utjecajem pseudoholinesteraze se brzo hidrolizira u sukcinilmonoholin. Ova reakcija je toliko efikasna da samo dio sukcinilholina dospijeva do neuromuskularnog spoja. Nakon što se koncentracija lijeka u krvnom serumu smanji, molekule sukcinilkolina počinju difundirati iz kompleksa s kolinergičkim receptorima u krvotok i neuromuskularna provodljivost se obnavlja.

Djelovanje lijeka se produžava povećanjem doze i metaboličkim poremećajima. Metabolizam sukcinilholina je poremećen hipotermijom, kao i niskom koncentracijom ili nasljednim defektom pseudoholinesteraze. Hipotermija usporava hidrolizu. Koncentracija pseudoholinesteraze u serumu (mjerena u U/L) može se smanjiti tijekom trudnoće, bolesti jetre i pod utjecajem određenih lijekovi(Tabela 9-3).

Kod 2% pacijenata jedan alel gena pseudoholinesteraze je normalan, drugi je patološki (heterozigotni defekt gena pseudoholinesteraze), što donekle produžava djelovanje lijeka (do 20-30 minuta). Kod 1 pacijenta od 3000, oba alela gena pseudoholinesteraze su patološka (homozigotni defekt gena pseudoholinesteraze), zbog čega se aktivnost pseudoholinesteraze smanjuje 100 puta u odnosu na normu. Za razliku od smanjene koncentracije i heterozigotnog defekta pseudoholinesteraze, kada se trajanje neuromišićnog bloka povećava samo 2-3 puta, kod homozigotnog defekta, neuromuskularni blok nakon injekcije sukcinilholina traje jako dugo (do 6-8 sati). Od patoloških gena pseudoholinesteraze, najčešća je varijanta dibukaina.

Dibukain je lokalni anestetik koji inhibira aktivnost normalne pseudoholinesteraze za 80%, aktivnost pseudoholinesteraze kod heterozigotnog defekta za 60%, a kod homozigotnog defekta za 20%. Procenat inhibicije aktivnosti pseudoholinesteraze naziva se dibukainski broj. Broj dibukaina je direktno proporcionalan funkcionalna aktivnost pseudoholinesteraze i ne zavisi od njegove koncentracije. Stoga, za određivanje aktivnosti pseudoholinesteraze u laboratorijskoj studiji, koncentracija enzima se mjeri u jedinicama/l (sekundarni faktor koji određuje aktivnost) i utvrđuje se njegova kvalitativna korisnost - dibukainski broj (glavni faktor koji određuje aktivnost). Kod produžene paralize skeletnih mišića koja se javlja nakon primjene sukcinilholina pacijentima s patološkom pseudoholinesterazom (sinonim za atipičnu pseudoholinesterazu), potrebno je provesti mehaničku ventilaciju dok se ne obnovi neuromuskularna provodljivost. U nekim zemljama (ali ne u SAD) koriste se termički obrađeni preparati holinesteraze ljudske plazme. Iako se može koristiti svježe smrznuta plazma, rizik od infekcije obično je veći od koristi od transfuzije.

Rice. 9-3. Hemijska struktura mišićnih relaksansa

^ Interakcija s lijekovima

Različiti lijekovi mogu ometati djelovanje mišićnih relaksansa (Tabela 9-4). Što se tiče sukcinilholina, interakcija sa dvije grupe lijekova je posebno važna.

^ A. Inhibitori acetilholinesteraze. Iako inhibitori acetilholinesteraze eliminiraju nedepolarizirajući blok, oni značajno produžavajuIfaza depolarizacionog bloka. Ovaj fenomen se objašnjava sa dva mehanizma. Prvo, inhibicija acetilkolinesteraze dovodi do povećanja koncentracije acetilholina u nervnom terminalu, što dodatno stimuliše depolarizaciju. Drugo, ovi lijekovi inhibiraju aktivnost pseudoholinesteraze, koja sprječava hidrolizu sukcinilholina. Organska jedinjenja fosfora, na primjer, uzrokuju ireverzibilnu inhibiciju acetilholinesteraze, što produžava djelovanje sukcinilholina za 20-30 minuta.

^ TABELA 9-3.Lijekovi koji smanjuju koncentraciju pseudoholinesteraze u serumu

^ Lijek	Opis
ehotiofat	Ireverzibilni inhibitor acetilholinesteraze koji se koristi za liječenje glaukoma
neostigmin, piridostigmin	Reverzibilni inhibitori acetilholinesteraze
Heksafluorenijum	Rijetko korišteni nedepolarizirajući mišićni relaksansi
Fenelzin	Inhibitor monoamin oksidaze
Ciklofosfamid, mekloretamin	Lijekovi protiv raka
Trimethaphan	Lijek za kontroliranu hipotenziju

^ B. Nedepolarizirajući relaksanti mišića. Uvođenje nedepolarizirajućih mišićnih relaksansa u malim dozama prije injekcije sukcinilholina sprječava razvoj prve faze depolarizirajućeg bloka. Nedepolarizirajući relaksanti mišića vezuju se za holinergičke receptore, što djelomično eliminira depolarizaciju uzrokovanu sukcinilkolinom. Izuzetak je pancuronijum, koji pojačava djelovanje sukcinilholina zbog inhibicije pseudoholinesteraze. Ako je doza sukcinilkolina dovoljno visoka za razvoj faze II depolarizirajućeg bloka, tada preliminarno davanje nedepolarizirajućeg relaksansa mišića u niskoj dozi potencira opuštanje mišića. Slično, nakon primjene sukcinilholina u dozi koja omogućava trahealnu intubaciju, potreba za nedepolarizirajućim mišićnim relaksansima ostaje smanjena 30 minuta.

Doziranje

Zbog brzog početka i kratkog trajanja djelovanja, mnogi anesteziolozi smatraju da je sukcinilholin miorelaksans izbora za rutinsku intubaciju traheje odraslih. Iako roku-ronijum počinje djelovati skoro jednako brzo kao sukcinilholin, uzrokuje duži blok. Kod odraslih, doza sukcinilholina potrebna za intubaciju traheje je 1-1,5 mg/kg intravenozno. Intermitentna primjena sukcinilholina u malim dozama (10 mg) ili dugotrajna uvođenje kap po kap Za neke se koristi (1 g na 500-1000 ml rastvora), titrirano po efektu hirurške intervencije ah, zahtijeva kratkotrajnu, ali izraženu miorelaksaciju (na primjer, tokom endoskopije ORL organa). Metilensko plavo se često dodaje u otopinu sukcinilholina kako bi se izbjegla zabuna s drugim tekućinama za infuziju. Kako bi se spriječilo predoziranje lijekom i razvoj depolarizirajućeg bloka faze II, potrebno je provoditi stalno praćenje neuromišićne provodljivosti uz pomoć stimulacije perifernih živaca. Održavanje opuštanja mišića sukcinilkolinom izgubilo je svoju nekadašnju popularnost pojavom mivakurija, kratkodjelujućeg, nedepolarizirajućeg relaksanta mišića.

^ TABELA 9-4.Interakcija mišićnih relaksansa s drugim lijekovima: potenciranje (+) i inhibicija (-) neuromišićnog bloka

^ Lijek	Depolarizacijski blok	Nedepolarizujući blok	Komentari
Antibiotici	+	+	Streptomicin, kolistin, polimiksin, tetraciklin, linkomicin, klindamicin, bacitracin
Antikonvulzivi	?	-	Fenitoin, karbamazepin
Antiaritmički	+	+	Kinidin, lidokain, antagonisti kalcijuma, prokainamid
Hipotenzivna	+	+	trimetafan, nitroglicerin (utječe samo na pankuronijum)
Inhibitori acetilholinesteraze	+		Neostigmin, piridostigmin, hedrofonijum
Dantrolen	?	+	Koristi se za liječenje maligne hipertermije (sadrži kvarternu amonijumsku grupu)
Furosemid			Dvofazni efekat ovisan o dozi
	+	+
1-4 mg/kg	-	-
Inhalacijski anestetici	+	+	Izofluran i enfluran su jači od halotana; halotan - jači od dušikovog oksida
Ketamin	?	+
Lokalni anestetici	+	+
litijum karbonat	+	?	Usporava početak i produžava trajanje djelovanja sukcinilholina; opisan je jedini slučaj produženja nedepolarizirajućeg bloka
Magnezijum sulfat	+	+	Koristi se za liječenje preeklampsije i eklampsije u trudnoći

Budući da sukcinilholin nije topiv u lipidima, njegova distribucija je ograničena na ekstracelularni prostor. Udio ekstracelularnog prostora po kilogramu tjelesne težine veći je kod novorođenčadi i dojenčadi nego kod odraslih. Stoga je doza sukcinilholina kod djece veća u odnosu na odrasle. Uz /m primjenu sukcinilholina kod djece, čak i doza od 4-5 mg/kg ne postiže uvijek potpunu relaksaciju mišića.

Sukcinilholin je relativno siguran lijek - pod uslovom da se njegovi brojni nuspojave jasno razumiju i izbjegnu. Sukcinilholin je kontraindiciran kod djece i adolescenata zbog visokog rizika rabdomioliza, hiperkalemija i srčani zastoj kod djece s neprepoznatom miopatijom.

A. Kardiovaskularni sistem. Budući da je struktura svih mišićnih relaksansa slična strukturi acetilholina, nije iznenađujuće da oni također stupaju u interakciju s holinergičkim receptorima izvan neuromuskularne sinapse. Acetilholin je neurotransmiter u celom parasimpatičkom nervnom sistemu i deo simpatičkog nervnog sistema (simpatičkih ganglija, nadbubrežne moždine i znojnih žlezda).

Sukcinilholin ne stimuliše samo n-holinergičke receptore neuromuskularne sinapse – on stimuliše sve holinergičke receptore. Stimulacija n-holinergičkih receptora parasimpatičkih i simpatičkih ganglija, kao i holinergičkih receptora osjetljivih na muskarin (m-holinergičkih receptora) sinoatrijalnog čvora u srcu dovodi do povećanja ili smanjenja krvni pritisak i otkucaja srca.

Sukcinilmonoholin (metabolit sukcinilholina) stimulira m-holinergičke receptore sinoatrijalnog čvora, što uzrokuje bradikardiju. Iako su djeca posebno osjetljiva na ovaj učinak, odrasli također razvijaju bradikardiju nakon druge doze sukcinilholina. Da bi se spriječila bradikardija, atropin se primjenjuje: u svim starosne grupe obavezno prije injekcije druge doze sukcinilholina, a kod djece često prije prve injekcije. Doze atropina: kod djece - 0,02 mg / kg IV, kod odraslih - 0,4 mg IV. Povremeno, sukcinilholin uzrokuje nodalnu bradikardiju i ventrikularne ektopične ritmove.

^ B. Fascikulacije. Uvođenjem sukcinilholina, početak opuštanja mišića signaliziraju kontrakcije motoričkih jedinica vidljivih oku, koje se nazivaju fascikulacije. Fascikulacije se mogu spriječiti prethodnom primjenom male doze nedepolarizirajućeg mišićnog relaksansa. Budući da ova interakcija sprječava razvoj depolarizirajućeg bloka faze I, potrebne su visoke doze sukcinilholina (1,5 mg/kg).

^ B. Hiperkalemija. Uvođenjem sukcinilholina depolarizacija dovodi do oslobađanja kalija iz zdravih mišića u količini dovoljnoj da poveća njegovu koncentraciju u serumu za 0,5 meq/l. Pri normalnoj koncentraciji kalija, ovaj fenomen nije klinički značaj, ali u nekim stanjima (opekotine, opsežne traume, neka neurološka oboljenja, itd. - Tabela 9-5), nastala hiperkalemija može biti opasna po život. Naknadni srčani zastoj često je otporan na standardne mjere oživljavanja: potrebni su kalcij, inzulin, glukoza, bikarbonat, katjonska izmjenjivačka guma, dantrolen, pa čak i umjetna cirkulacija kako bi se smanjila koncentracija kalija i eliminirala metabolička acidoza. Ako trauma uzrokuje denervaciju (na primjer, s potpunim poprečnim kidanjem kičmena moždina mnoge mišićne grupe su izložene denervaciji. Bilješka. per.), tada se na mišićnim membranama izvan neuromuskularne sinapse formiraju holinergički receptori, koji, kada se primjenjuje sukcinilholin, uzrokuje sveobuhvatnu depolarizaciju mišića i snažno oslobađanje kalija u krvotok. Preliminarna primjena nedepolarizirajućeg relaksansa mišića ne uzrokuje značajnu prevenciju oslobađanja kalija i ne eliminiše pretnje

po život opasne komplikacije. Rizik od hiperkalemije dostiže vrhunac 7-10. dana nakon ozljede, ali nije poznato tačno vrijeme perioda rizika.

^ G. Bol u mišićima. Sukcinilholin povećava učestalost mijalgije u postoperativnom periodu. Tegobe na mijalgiju najčešće se javljaju kod mladih žena nakon ambulantnih hirurških intervencija. U trudnoći, kao iu djetinjstvu i starosti, rizik od mijalgije se smanjuje. Podaci o učinku prethodne primjene nedepolarizirajućih mišićnih relaksansa na bol u mišićima su kontroverzni.

^ D. Povećan pritisak u šupljini želuca. Fascikulacije mišića trbušni zid povećanje pritiska u lumenu želuca, što zauzvrat dovodi do povećanja tonusa donjeg sfinktera jednjaka. Stoga se ova dva efekta međusobno isključuju, a čini se da sukcinilholin ne povećava rizik od gastričnog refluksa i plućne aspiracije. Preliminarna primjena nedepolarizirajućeg mišićnog relaksanta sprječava i povećanje tlaka u lumenu želuca i kompenzatorno povećanje tonusa donjeg sfinktera jednjaka.

^ E. Povećan intraokularni pritisak. Mišići očne jabučice razlikuju se od ostalih prugasto-prugastih mišića po tome što sadrže mnogo završnih ploča na svakoj ćeliji. Primjena sukcinilholina uzrokuje produženu depolarizaciju membrane i kontrakciju mišića očne jabučice, što povećava intraokularni tlak i može oštetiti ozlijeđeno oko. Preliminarna primjena nedepolarizirajućeg relaksansa mišića ne sprječava uvijek povećanje intraokularnog tlaka.

^ G. Maligna hipertermija. Sukcinilholin je snažan okidač (provokativni faktor) maligne hipertermije, hipermetaboličke bolesti skeletnih mišića. Rani simptom maligne hipertermije često je paradoksalna kontrakcija mišića vilice nakon primjene sukcinilholina (vidi Studiju slučaja, poglavlje 44).

^ TABELA 9-5.Stanja u kojima postoji visok rizik od razvoja hiperkalemije povezane s primjenom sukcinilholina

opekotine
Velika trauma
Teška intraabdominalna infekcija
ozljeda kičmene moždine
Encefalitis
Moždani udar
Guillain-Barréov sindrom
Teški oblik Parkinsonove bolesti
Tetanus
Produžena nepokretnost
Ruptura arterijske aneurizme mozga
polineuropatija
Zatvorena kraniocerebralna povreda
Utapanje
hemoragijski šok sa metabolička acidoza
Miopatije (npr. Duchenneova distrofija)

3. Generalizirane kontrakcije. Kod miotonije, primjena sukcinilholina može uzrokovati mioklonus.

^ I. Produžena paraliza skeletnih mišića. Kao što je ranije navedeno, pri niskoj koncentraciji normalne pseudoholinesteraze, primjena sukcinilholina uzrokuje umjereno produženje depolarizirajućeg bloka. Nakon primjene sukcinilholina pacijentima s patološkom pseudoholinesterazom dolazi do produžene paralize skeletnih mišića. U nedostatku adekvatne respiratorne podrške, ova komplikacija predstavlja ozbiljnu opasnost.

^ K. Povećan intrakranijalni pritisak. Kod nekih pacijenata, sukcinilholin uzrokuje EEG aktivaciju, umjereno povećanje cerebralnog krvotoka i intrakranijalnog tlaka. Održavanje prohodnosti disajnih puteva i mehanička ventilacija u režimu hiperventilacije smanjuje povećanje intrakranijalnog pritiska. Povećanje intrakranijalnog tlaka također se može spriječiti prethodnom primjenom nedepolarizirajućeg relaksansa mišića i injekcijom lidokaina (1,5-2 mg/kg) 2-3 minute prije intubacije. Trahealna intubacija povećava intrakranijalni pritisak značajno više od sukcinilkolina.

^ Nedepolarizirajući relaksanti mišića

Farmakološke karakteristike

Trenutno se proizvodi dosta nedepolarizirajućih lijekova (Tabele 9-6). Izbor nedepolarizirajućeg relaksanta mišića ovisi o individualnim svojstvima lijeka, koja su u velikoj mjeri određena njegovom strukturom. Na primjer, steroidni spojevi daju vagolitički učinak (tj. potiskuju funkciju vagusni nerv), a benzohinolini oslobađaju histamin iz mastocita.

^ A. Uticaj na autonomni nervni sistem. Nedepolarizirajući relaksanti mišića u kliničkim dozama imaju različite efekte na n- i m-holinergičke receptore. Tubokurarin i, u manjoj mjeri, metokurin blokiraju autonomne ganglije, što smanjuje povećanje srčane frekvencije i kontraktilnost miokarda posredovano simpatičkim nervnim sistemom kod arterijske hipotenzije i drugih vrsta operativnog stresa. Pankuronijum i galamin, naprotiv, blokiraju m-holinergičke receptore sinoatrijalnog čvora, što uzrokuje tahikardiju.

^ TABELA 9-6.Farmakologija nedepolarizirajućih mišićnih relaksansa

Miorelak-sant	Metabolizam	^ Main put eliminacija	Početak akcije		Trajanje	Oslobađanje histamina	Blokada vagusnog živca	^ Relativna snaga 1	Relativno košta 2
tubokurarin	Minor	bubrezi		++	+++	+++	O	1	Nisko
Metocurine	Minor	bubrezi		++	+++	++	O	2	Srednje
Atracurium	+++	Minor		++	++	+	O	1	visoko
Mivacurium	+++	Minor		++	+	+	O	2,5	Srednje
Doxacurium	Minor	bubrezi		+	+++	O	O	12	visoko
Pankuronijum	+	bubrezi		++	+++	O	++	5	Nisko
Pipecuronijum	+	bubrezi		++	+++	O	O	6	visoko
Vecuronium	+	Bile		++	++	O	O	5	visoko
Rokuronijum	Minor	Bile		+++	++	O	+	1	visoko

Bilješka. Početak akcije: + - sporo; ++ - umjereno brzo; +++ - brzo.

Trajanje djelovanja: + - lijek kratkog djelovanja; ++ - droga srednjeg trajanja akcije;

+++ - lijek dugog djelovanja.

Oslobađanje histamina: O - odsutno; + - beznačajan; ++ - srednji intenzitet; +++ - značajan.

Blokada vagusnog nerva: O - odsutan; + - beznačajan; ++ - srednji stepen.

2 Na osnovu prosječne veleprodajne cijene po 1 ml lijeka, koja ne odražava u svim slučajevima jačinu i trajanje djelovanja.

Snažan vagolitički efekat galamina (ograničen na holinergičke receptore srca.- ^ Kadamač. trans.) značajno suzili njegovu kliničku primjenu. Kada se koriste u preporučenim dozama, atrakurijum, mivakurijum, doksakurijum, vekuronijum i pipekuronijum nemaju značajan uticaj na autonomni nervni sistem.

^ B. Oslobađanje histamina. Oslobađanje histamina iz mastocita može uzrokovati bronhospazam, crvenilo kože i arterijska hipotenzija zbog periferne vazodilatacije. Stepen oslobađanja histamina u opadajućem redoslijedu predstavljen je na sljedeći način: tubo-kurarin > metokurin > atrakurij i mivakurij. Sporo davanje i prethodna upotreba H 1 - i H 2 -blokatora eliminiše ove nuspojave.

^ B. Hepatički klirens. Samo pankuronijum i vekuronijum se ekstenzivno metabolišu u jetri. Glavni put izlučivanja vekuronija i rokuronija je putem žuči. Zatajenje jetre produžava djelovanje pankuronijuma i rokuronija, ali slabije djeluje na vekuronijum. Atrakurij i mivakurij podliježu ekstenzivnom ekstrahepatičnom metabolizmu.

^ D. Bubrežna ekskrecija. Eliminacija metokurina i galamina gotovo u potpunosti ovisi o bubrežnom izlučivanju, pa su ovi lijekovi kontraindicirani kod bubrežne insuficijencije. Međutim, metokurin i galamin su jonizirani i mogu se ukloniti hemodijalizom. Tubokurarin, doksakurijum, pancuronijum, vekuronijum i pipekuronijum se samo delimično izlučuju preko bubrega, pa bubrežna insuficijencija produžava njihovo delovanje. Eliminacija atrakurija i mivakurija ne zavisi od funkcije bubrega.

^ D. Mogućnost primjene za trahealnu intubaciju. Samo rokuronijum izaziva neuromišićnu blokadu jednako brzo kao i sukcinilholin. Razvoj učinka nedepolarizirajućih mišićnih relaksansa može se ubrzati njihovom upotrebom u visokim ili zasićenim dozama. Iako visoka doza ubrzava početak opuštanja mišića, istovremeno pogoršava nuspojave i produžava trajanje djelovanja. Na primjer, uvođenjem pancuronijuma u dozi od 0,15 mg/kg, moguće je intubirati dušnik nakon 90 s, ali dolazi do teške arterijske hipertenzije i tahikardije, a trajanje ireverzibilnog bloka može premašiti 45 minuta.

Pojava lijekova srednjeg djelovanja (atracurium, vecuronium, rokuronium) i lijekova kratkog djelovanja (mivacurium) dovela je do širokog uvođenja mišićnih relaksansa u dvije doze uz upotrebu udarne doze. Teoretski, uvođenje 10-15% standardne doze za intubaciju 5 minuta prije uvođenja u anesteziju uzrokuje blokadu značajnog broja n-holinergičkih receptora, tako da naknadno ubrizgavanje preostale doze brzo uzrokuje opuštanje mišića. Doza opterećenja općenito ne uzrokuje klinički značajnu paralizu skeletnih mišića jer zahtijeva 75-80% blokadu receptora (neuromuskularna granica sigurnosti). Međutim, u nekim slučajevima, udarna doza dovoljno blokira veliki broj receptore, što rezultira dispnejom i disfagijom. U tom slučaju, pacijenta je potrebno smiriti i brzo izvršiti uvođenje u anesteziju. At respiratorna insuficijencija udarna doza može značajno poremetiti respiratornu funkciju i smanjiti količinu oksihemoglobina. Učitavajuća doza omogućava intubaciju traheje 60 sekundi nakon glavne doze rokuronija i 90 sekundi nakon glavne doze drugih mišićnih relaksansa srednjeg djelovanja. Rokuronijum- to je nedepolarizirajući miorelaksans izbora za brzu indukciju sekvence jer brzo izaziva opuštanje mišića, nema značajnih nuspojava čak i pri visokim dozama i ima umjereno trajanje djelovanja.

↑ E. Fasciculations. Kako bi se spriječile fascikulacije, 5 minuta prije sukcinilholina primjenjuje se 10-15% standardne doze nedepolarizirajućeg mišićnog relaksansa za intubaciju (prekurarizaciju). U tu svrhu može se koristiti velika većina nedepolarizirajućih mišićnih relaksansa, od kojih je najefikasniji tubokurarin. Budući da su nedepolarizirajući mišićni relaksanti antagonisti faze I depolarizirajućeg bloka, doza sukcinilholina bi trebala biti visoka (1,5 mg/kg).

^ G. Potencirajući efekat inhalacionih anestetika. Inhalacijski anestetici smanjuju potrebu za nedepolarizirajućim mišićnim relaksansima za najmanje 15%. Stupanj postsinaptičke potenciranosti ovisi kako o korištenom anestetiku (izofluran, sevofluran, desfluran i enfluran > halotan > dušikov oksid/kiseonik/opijat) tako i o korištenom mišićnom relaksantu (tubokurarin i pancuronij > vekuronijum i atrakurij).

^ 3. Pojačavajući učinak drugih nedepolarizirajućih mišićnih relaksansa: kombinacija nekih nedepolarizirajućih mišićnih relaksansa (na primjer, tubokurarina i pancuronijuma) uzrokuje ne aditivni, već potencirajući učinak. Dodatna prednost nekih kombinacija je

Postoji smanjenje nuspojava: na primjer, pancuronium slabi hipotenzivno dejstvo tu-bocurarine. Nedostatak potenciranja u interakciji mišićnih relaksansa slične strukture (na primjer, vekuronija i pancuronijuma) doveo je do teorije da potenciranje nastaje kao rezultat manjih razlika u mehanizmu djelovanja.

^ Utjecaj nekih parametara na farmakološka svojstva nedepolarizirajući relaksanti mišića

A. Temperatura. Hipotermija produžava neuromuskularni blok zbog inhibicije metabolizma (npr. mivakurij, atrakurij) i sporog izlučivanja (npr. tubokurarina, metokurina, pancuronijuma).

^ B. Acid-bazna ravnoteža. Respiratorna acidoza pojačava djelovanje većine nedepolarizirajućih mišićnih relaksansa i inhibira obnovu neuromišićne provodljivosti inhibitorima acetilholinesteraze. Posljedično, hipoventilacija u postoperativnom periodu sprječava potpunu obnovu neuromišićne provodljivosti. Utjecaj drugih acidobaznih poremećaja je kontroverzan zbog istovremenih promjena u pH ekstracelularne tekućine, unutarćelijskom pH, koncentracijama elektrolita i strukturnim razlikama između mišićnih relaksansa (npr. mono- i bis-kvaternarnih amonijumskih spojeva; steroidnih relaksansa i benzohinolina).

^ B. Poremećaji elektrolita. Hipokalemija i hipokalcemija potenciraju nedepolarizirajući blok. Efekat hiperkalcemije je nepredvidiv. Hipermagneziemija, koja se može javiti tokom liječenja preeklampsije magnezijum sulfatom, potencira nedepolarizirajući blok zbog nadmetanja s kalcijem u završnim pločama skeletnih mišića.

↑ G. Age. Novorođenčad ima povećanu osjetljivost na relaksante mišića zbog nezrelosti neuromišićnih spojeva. Međutim, ova preosjetljivost ne uzrokuje nužno smanjenje potrebe za mišićnim relaksansima – veliki ekstracelularni prostor kod novorođenčadi povećava volumen distribucije.

^ D. Interakcija s lijekovima. Kao što je već navedeno, mnogi lijekovi potenciraju nedepolarizirajući blok (Tabela 9-4). Interakcija se odvija na raznim nivoima: presinaptičke strukture, postsinaptički holinergički receptori, membrane mišićnih ćelija.

^ E. Popratne bolesti. Bolesti nervnog sistema i mišića imaju dubok uticaj na delovanje mišićnih relaksansa (tabela 9-7). Ciroza jetre i kronična bubrežna insuficijencija često povećavaju volumen distribucije i smanjuju koncentraciju u plazmi lijekova topivih u vodi, kao što su mišićni relaksanti. Istovremeno, produžava se trajanje djelovanja lijekova čiji metabolizam ovisi o izlučivanju putem jetre i bubrega. Stoga je kod ciroze jetre i kronične bubrežne insuficijencije preporučljiva upotreba veće početne (opterećene) doze mišićnog relaksansa i niže doze održavanja (u odnosu na standardna stanja).

^ G. Reakcija razne grupe mišiće. Početak opuštanja mišića i njegovo trajanje uvelike variraju u različite grupe mišiće. Ova varijabilnost može biti posljedica neravnomjernog protoka krvi, različita udaljenost do velikih sudova, nejednak sastav vlakana. Štaviše, relativna osjetljivost mišićnih grupa varira s različitim mišićnim relaksansima. Uvođenjem nedepolarizirajućih mišićnih relaksansa u dijafragmu, mišiće larinksa i u kružni mišić oka dolazi do opuštanja mišića i nestaje brže nego u mišićima thumbčetke. U ovom slučaju, otvor blende se može smanjiti čak i kada totalno odsustvo reakcije mišića abduktora palca na stimulaciju ulnarnog živca (kao dodatna garancija sigurnosti, ova karakteristika dezorijentira anesteziologa). Mišići glotisa mogu biti otporni na djelovanje mišićnih relaksansa, što se često opaža tijekom laringoskopije.

Mnogi faktori utiču na trajanje i dubinu mišićne relaksacije, stoga je za procjenu djelovanja mišićnih relaksansa potrebno pratiti neuromišićnu provodljivost. Preporučene doze, uključujući i one navedene u ovom poglavlju, su indikativne i zahtijevaju prilagođavanje ovisno o individualnoj osjetljivosti.

tubokurarin

Struktura

Tubokurarin (d-tubokurarin) je monokvaternarno amonijum jedinjenje koje sadrži tercijarnu amino grupu (slika 9-3). Kvaternarna amonijumska grupa oponaša pozitivno nabijeni dio molekula acetilholina i stoga je odgovorna za vezivanje za receptor, dok veliki prstenasti dio molekula tubokurarina sprječava stimulaciju receptora.

^ TABELA 9-7. Bolesti kod kojih se mijenja odgovor na relaksante mišića

Bolest	Reakcija na depolarizirajuće relaksante mišića	^ Odgovor na nedepolarizirajuće relaksante mišića
Amiotrofična lateralna skleroza	Kontraktura	Preosjetljivost
Autoimune bolesti (sistemski eritematozni lupus, polimiozitis, dermatomiozitis)	Preosjetljivost	Preosjetljivost
opekotine	Hiperkalemija	Slabljenje efekta
Cerebralna paraliza	Minor Preosjetljivost	Slabljenje efekta
Porodična periodična paraliza (hiperkalemija)	Miotonija i hiperkalemija	Preosjetljivost?
Guillain-Barréov sindrom	Hiperkalemija	Preosjetljivost
hemiplegija	Hiperkalemija	Slabljenje efekta Na zahvaćenoj strani
Mišićna denervacija (povreda perifernog živca)	Hiperkalijemija i kontraktura	Normalna reakcija Ili slabljenje efekta
Mišićna distrofija (Duchenne)	Hiperkalemija I maligna hipertermija	Preosjetljivost
miastenija gravis (miastenija gravitacije)	Slabljenje efekta I tendencija razvoja Il faze	Preosjetljivost
miastenični sindrom	Preosjetljivost	Preosjetljivost
miotonija (distrofična, kongenitalna, paramiotonija)	Generalizirano Kontrakcije mišića	Normalna reakcija Ili preosjetljivost
teške hronične infekcije (tetanus, botulizam)	Hiperkalemija	Slabljenje efekta

^ Metabolizam i izlučivanje

Tubokurarin se ne metaboliše u velikoj meri. Eliminacija se odvija uglavnom putem bubrega (50% lijeka se izlučuje u prva 24 sata) i, u manjoj mjeri, putem žuči (10%). Prisustvo zatajenja bubrega produžava djelovanje lijeka.

Doziranje

Doza tubokurarina potrebna za intubaciju je 0,5-0,6 mg/kg, a primjenjuje se polako tokom 3 minute. Intraoperativna relaksacija se postiže udarnom dozom od 0,15 mg/kg, koja se zamjenjuje frakcijskom injekcijom od 0,05 mg/kg. S tjelesnom težinom od 70 kg, to odgovara udarnoj dozi od 9 mg, a zatim se daje 3 mg lijeka svakih 20-30 minuta.

Kod djece potreba za udarnom dozom nije manja, dok su intervali između primjene doza održavanja lijeka duži. Osetljivost novorođenčadi na tubokurarin je značajna

Varira. Tubokurarin se oslobađa u količini od 3 mg u 1 ml rastvora. Čuvati na sobnoj temperaturi.

^ Nuspojave i karakteristike aplikacije

Javljaju se prvenstveno zbog oslobađanja histamina. Učinak tubokurarina na autonomne ganglije igra sporednu ulogu.

^ B. Bronhospazam. Uzrokuje oslobađanje histamina. Tubokurarin se ne smije koristiti u bronhijalna astma.

Metocurine

Struktura

Metokurin je biskvaternarni derivat tubokurarina, poznat i kao dimetiltubokurarin. Sličnost mnogih farmakoloških karakteristika i nuspojava tubokurarina i metokurina je rezultat strukturne analogije.

^ Metabolizam i izlučivanje

Kao i tubokurarin, metokurin se ne metabolizira i izlučuje se prvenstveno putem

Bubrezi (50% lijeka u prva 24 sata). Prisustvo zatajenja bubrega produžava djelovanje lijeka. Izlučivanje žuči igra sporednu ulogu (
Doziranje

Intubacija je moguća uz uvođenje lijeka u dozi od 0,3 mg / kg. Sporo davanje tokom 1-2 minute smanjuje nuspojave. Doza opterećenja za intraoperativnu relaksaciju mišića je 0,08 mg/kg, doza održavanja je 0,03 mg/kg.

Karakteristike primjene tubokurarina u pedijatriji također se odnose na upotrebu metokurina. Bez obzira na godine, moć metokurina je 2 puta veća od snage tubokurarina.

^ Nuspojave i karakteristike aplikacije

Uvođenje metokurina u dozama ekvivalentnim dozama tubokurarina uzrokuje oslobađanje polovine količine histamina. Ipak, uvođenjem visokih doza dolazi do arterijske hipotenzije, tahikardije, bronhospazma i alergijskih reakcija. Alergija na jod (što je, na primjer, kod alergije na ribu) je kontraindikacija za upotrebu, jer lijek sadrži jod.

^ Atracurium Structure

Sastav atrakurija, koji je tipičan za sve relaksante mišića, uključuje kvarternu amonijumsku grupu. Istovremeno, benzokinolinska struktura atrakurija osigurava metabolizam lijeka.

^ Metabolizam i izlučivanje

Metabolizam atrakurija je toliko intenzivan da njegova farmakokinetika ne ovisi o stanju funkcije jetre i bubrega: manje od 10% lijeka se izlučuje nepromijenjeno urinom i žuči. Metabolizam se odvija kroz dva nezavisna procesa.

^ A. Hidroliza estarske veze. Ovaj proces kataliziraju nespecifične esteraze, a acetilholinesteraza i pseudoholinesteraza nisu s njim povezane.

^ B. Eliminacija Hoffmana. Pri fiziološkom pH i tjelesnoj temperaturi, atrakurijum se podvrgava spontanoj neenzimskoj hemijskoj degradaciji.

Doziranje

Doza potrebna za intubaciju je 0,5 mg/kg koja se daje tokom 30-60 sekundi. Doza opterećenja za intraoperativnu relaksaciju mišića je 0,25 mg/kg, doza održavanja je 0,1 mg/kg svakih 10-20 minuta. Infuzija u dozi od 5-10 mcg/(kg x min) je potpuna zamjena za frakcionu primjenu.

Iako potreba za lijekom malo ovisi o dobi pacijenta, trajanje djelovanja atrakurija kod djece je još uvijek kraće nego kod odraslih.

Atracurium se proizvodi u obliku otopina koje sadrže 10 mg po 1 ml. Lijek treba čuvati u hladnjaku na temperaturi od 2-8 0 C, jer svaki mjesec čuvanja na sobnoj temperaturi smanjuje njegovu snagu za 5-10%.

^ Nuspojave i klinička upotreba

U poređenju sa tubokurarinom i metokurinom, atrakurijum u manjoj meri oslobađa histamin.

A. Arterijska hipotenzija i tahikardija. Nuspojave u odnosu na cirkulatorni sistem su rijetke, pod uslovom da doza lijeka ne prelazi 0,5 mg/kg. Atrakurijum je takođe sposoban da izazove prolazno smanjenje perifernog vaskularnog otpora i povećanje srčanog indeksa nezavisno od oslobađanja histamina. Spora brzina ubrizgavanja smanjuje ozbiljnost ovih nuspojava.

^ B. Bronhospazam. Atracurium ne treba koristiti kod bronhijalne astme. Štaviše, atrakurijum može izazvati jak bronhospazam čak i ako nema istorije bronhijalne astme.

^ B. Toksičnost laudanozina. Laudanozin je metabolički produkt atrakurija koji je rezultat Hoffmanove eliminacije. Laudanozin pobuđuje centralni nervni sistem, što povećava potrebu za anesteticima (MAC se povećava) i čak izaziva konvulzije. Ozbiljnost ovih efekata u velikoj većini slučajeva ne dostiže klinički značaj; izuzeci se javljaju kod primjene pretjerano visoke ukupne doze lijeka ili kod zatajenja jetre (laudanozin se metabolizira u jetri).

^ D. Preosjetljivost na tjelesnu temperaturu i pH. Hipotermija i acidoza inhibiraju Hoffmanovu eliminaciju, što produžava djelovanje atrakurija.

D. Hemijska nekompatibilnost. Ako se atrakurijum daje u sistem za intravensku infuziju koji sadrži alkalni rastvor (npr. tiopental), on se precipitira kao kiselina.

^ Cisatracurium Structure

Cisatrakurijum je novi nedepolarizujući relaksant koji je izomer atrakurija. Ovaj lijek se trenutno testira.

^ Metabolizam i izlučivanje

Pri fiziološkom pH i tjelesnoj temperaturi, cisatracurium, kao i atracurium, podliježe Hoffmanovoj eliminaciji. Kao rezultat ove reakcije nastaju metaboliti (monokvaternarni akriulat i laudanozin) koji ne uzrokuju neuromišićni blok. Nespecifične esteraze nisu uključene u metabolizam cisatrakurija. Prisustvo bubrežne i jetrene insuficijencije ne utiče na metabolizam i eliminaciju cisatrakurija.

Doziranje

Doza za intubaciju je 0,1-0,15 mg/kg koja se daje tijekom 2 minute, što dovodi do srednje djelujuće neuromišićne blokade. Infuzija u dozi od 1-2 mcg/(kg x min) omogućava održavanje intraoperativne miorelaksacije. Dakle, cisatrakurijum je podjednako efikasan kao i vekuronijum.

Cisatracurium treba čuvati u frižideru na temperaturi od 2-8 0 C. Nakon vađenja iz frižidera i čuvanja na sobnoj temperaturi, lek treba iskoristiti u roku od 21 dana.

^ Nuspojave i karakteristike aplikacije

Cisatrakurij, za razliku od atrakurijuma, ne uzrokuje trajno povećanje nivoa histamina u plazmi ovisno o dozi. Cisatrakurijum ne utiče na rad srca, krvni pritisak i autonomni nervni sistem, čak ni u dozi koja prelazi LD 95 za 8 puta.

Toksičnost laudanozina, osjetljivost na tjelesnu temperaturu i pH, te hemijska nekompatibilnost karakteristična za atrakurijum, jednako su karakteristični za cisatracurium.

^ Mivacurium Struktura

Mivakurijum je derivat benzohinolina.

Metabolizam i izlučivanje

Mivakurijum se, kao i sukcinilholin, hidrolizira pseudoholinesterazom. Prava holinesteraza zauzima izuzetno malu ulogu u metabolizmu mivakurija. Stoga, ako je koncentracija pseudoholinesteraze smanjena (Tablica 9-3) ili je to atipična varijanta, onda će se trajanje djelovanja mivakurija značajno povećati. Kod heterozigotnog defektnog gena za pseudoholinesterazu blok traje 2-3 puta duže nego inače, kod homozigotnog može trajati satima. Budući da kod homozigotnog defekta pseudoholinesteraza ne metabolizira mivakurij, trajanje neuromuskularnog bloka postaje slično onom s uvođenjem dugodjelujućih mišićnih relaksansa. Za razliku od sukcinilholina, inhibitori acetilholinesteraze eliminišu mioparalitički efekat mivakurija u prisustvu barem slabog odgovora mišića na nervnu stimulaciju. Unatoč činjenici da metabolizam mivakurija ne ovisi izravno o stanju funkcije jetre ili bubrega, trajanje njegovog djelovanja u prisustvu zatajenja jetre ili bubrega povećava se zbog smanjenja koncentracije pseudoholinesteraze u plazmi.

Doziranje

Doza potrebna za intubaciju je 0,15-0,2 mg/kg. Infuzija u početnoj dozi od 4-10 mcg/(kg x min) omogućava intraoperativnu relaksaciju mišića. Točna doza ovisi o koncentraciji pseudoholinesteraze u plazmi. Što se tiče tjelesne težine, djeci su potrebne veće doze lijeka nego odraslima (u pogledu tjelesne površine, doze su iste).

^ Nuspojave i karakteristike aplikacije

Mivakurijum oslobađa histamin kvantitativno slično kao atrakurijum. Sporo davanje lijeka (unutar 1 min) omogućava minimiziranje arterijske hipotenzije i tahikardije zbog oslobađanja histamina. Međutim, ako doza mivakurija prelazi 0,15 mg/kg, tada kod srčanih bolesti čak i sporo davanje lijeka ne sprječava nagli pad krvni pritisak. Početak djelovanja mivakurija je sličan onome kod atrakurija (2-3 minute). Glavna prednost mivakurija je kratko trajanje djelovanja (20-30 min), koje je 2-3 puta duže od faze I sukcinilkolinskog bloka, ali 2 puta kraće od trajanja djelovanja atrakurija, vekuronija i rokuronija. Kod djece lijek počinje djelovati brže, a trajanje djelovanja je kraće nego kod odraslih. Mivacurium se može čuvati na sobnoj temperaturi 18 meseci.

Doxacurium

Struktura

Doksakurijum je benzokinolinsko jedinjenje slično po strukturi mivakuriju i atrakuriju.

^ Metabolizam i izlučivanje

Ovaj snažan dugodjelujući mišićni relaksans samo je malo hidroliziran plazma holinesterazom. Kao i kod drugih dugodjelujućih mišićnih relaksansa, glavni put eliminacije je preko bubrega. U prisustvu bubrežne bolesti, trajanje djelovanja doksakurija se produžava. Izlučivanje žuči ne igra značajnu ulogu u eliminaciji doksakurijuma.

Doziranje

Doza potrebna za intubaciju je 0,05 mg/kg. Intubacija se može izvesti 5 minuta nakon injekcije. Doza opterećenja za intraoperativnu relaksaciju mišića je 0,02 mg/kg, a frakcijske doze održavanja su 0,005 mg/kg. Doze doksakurijuma kod djece i starijih osoba u odnosu na tjelesnu masu slične su gore navedenim, iako u starijoj dobi doksakurijum traje duže.

^ Nuspojave i karakteristike aplikacije

Doxacurium ne oslobađa histamin i ne utiče na cirkulaciju krvi. Počinje djelovati nešto sporije od ostalih dugodjelujućih nedepolarizirajućih mišićnih relaksansa (nakon 4-6 minuta), dok je trajanje djelovanja slično kao kod pancuronijuma (60-90 minuta).

Pankuronijum

Struktura

Pankuronijum se sastoji od steroidnog prstena na koji su vezana dva modifikovana molekula acetilholina (bis-kvaternarno amonijum jedinjenje). Pankuronijum se vezuje za holinergički receptor, ali ga ne stimuliše.

^ Metabolizam i izlučivanje

Za razliku od tubokurarina i metokurina, pancuronijum se u određenoj mjeri metabolizira.

Mu u jetri (deacetilacija). Metabolički proizvod također daje mioparalitički učinak. Izlučivanje se odvija uglavnom preko bubrega (40%), u manjoj mjeri putem žuči (10%). Naravno, u prisustvu bubrežne insuficijencije, eliminacija pankuronijuma se usporava, a neuromuskularni blok se produžava. Kod ciroze jetre, zbog povećanog volumena distribucije, potrebno je povećati početnu dozu, ali se doza održavanja smanjuje zbog niskog klirensa.

Doziranje

Potentnost pancuronijuma je upola manja od doksakurijuma. 2-3 minute nakon primjene pankuronijuma u dozi od 0,08-0,12 mg/kg, traheja se može intubirati. Doza opterećenja za intraoperativnu relaksaciju mišića je 0,04 mg/kg, doza održavanja je 0,01 mg/kg svakih 20-40 minuta.

Kod djece su potrebe za pankuronijumom nešto veće.

Pankuronijum se oslobađa u obliku otopine, čiji 1 ml sadrži 1-2 mg lijeka. Pankuronijum treba čuvati u frižideru na temperaturi od 2-8 0 C.

^ Nuspojave i karakteristike aplikacije

A. Arterijska hipertenzija i tahikardija.Učinak pancuronijuma na cirkulaciju krvi je posljedica blokade vagusnog živca i oslobađanja kateholamina iz završetaka adrenergičkih nerava. Pankuronijum treba koristiti s oprezom u slučajevima kada je razvoj tahikardije povećan faktor rizika (CHD, hipertrofična kardiomiopatija).

^ B. Aritmije. Povećanje atrioventrikularne provodljivosti i oslobađanje kateholamina povećavaju vjerovatnoću ventrikularnih aritmija kod rizičnih pacijenata. Rizik od aritmije je posebno visok kod kombinacije pankuronijuma, tricikličkih antidepresiva i halotana.

^ B. Alergijske reakcije. U slučaju preosjetljivosti na bromide, može doći do alergije na pankuronijum (pankuronijum bromid).

Vecuronium

Struktura

Vekuronijum je pankuronijum bez kvaternarne metilne grupe (tj. to je monokvaternarno amonijum jedinjenje). Mala strukturna razlika smanjuje ozbiljnost nuspojava bez utjecaja na potenciju.

^ Metabolizam i izlučivanje

U maloj mjeri, metabolizam vekuronija odvija se u jetri. Vekuronijum se izlučuje uglavnom putem žuči, u manjoj meri preko bubrega (25%). Vekuronijum je preporučljivo koristiti kod zatajenja bubrega, mada ponekad ovo stanje produžava dejstvo leka. Kratko trajanje djelovanja vekuronija objašnjava se kraćim poluvijekom eliminacije i bržim klirensom u odnosu na pankuronijum. Dugotrajna upotreba vekuronija u odjeljenjima intenzivne njege uzrokuje produženi neuromišićni blok kod pacijenata (do nekoliko dana), moguće zbog nakupljanja 3-hidroksi metabolita ili zbog razvoja polineuropatije. Faktori rizika uključuju ženskost, zatajenje bubrega, dugotrajna upotreba kortikosteroidi i sepsa. Djelovanje vekuronija je produženo kod AIDS-a. At dugotrajna upotreba razvija se tolerancija na lijek.

Doziranje

Vekuronijum je podjednako efikasan kao i pancuronijum. Doza potrebna za intubaciju je 0,08-0,12 mg/kg. Doza opterećenja za intraoperativnu relaksaciju mišića je 0,04 mg/kg, doza održavanja je 0,01 mg/kg svakih 15-20 minuta. Infuzija u dozi od 1-2 mcg/(kg x min) takođe omogućava postizanje dobrog opuštanja.

Starost ne utječe na zahtjeve za dozom opterećenja, dok intervali između doza održavanja kod novorođenčadi i odojčadi trebaju biti duži. Trajanje djelovanja vekuronija je produženo kod žena koje su tek rodile zbog promjena u krvotoku u jetri i apsorpcije lijeka u jetri.

Vekuronijum je pakovan u obliku praha od 10 mg, koji se rastvori u vodi bez konzervansa neposredno pre primene. Razblaženi preparat se može upotrebiti u roku od 24 sata.

^ Nuspojave i karakteristike aplikacije

A. Cirkulacija krvi.Čak i u dozi od 0,28 mg/kg, vekuronijum ne utiče na cirkulaciju krvi.

B. Otkazivanje jetre. Iako je eliminacija vekuronija određena izlučivanjem žuči, prisutnost jetrene insuficijencije neznatno produžava trajanje lijeka, pod uvjetom da doza ne prelazi 0,15 mg/kg. U anhepatičnoj fazi transplantacije jetre, potreba za vekuronijem je smanjena.

Pipecuronijum

Struktura

Pipekuronijum je biskvaternarno amonijum jedinjenje sa steroidnom strukturom vrlo sličnom pancuronijumu.

^ Metabolizam i izlučivanje

Kao i kod drugih dugodjelujućih nedepolarizirajućih mišićnih relaksansa, metabolizam igra manju ulogu u eliminaciji pipekuronijuma. Eliminacija je određena izlučivanjem, koje se odvija uglavnom preko bubrega (70%) i žuči (20%). Trajanje djelovanja je produženo kod pacijenata s bubrežnom, ali ne i jetrenom insuficijencijom.

Doziranje

Pipekuronijum je nešto snažniji od pancuronijuma. Doza potrebna za intubaciju je 0,06-0,1 mg/kg. Doze za intraoperativno održavanje relaksacije mišića su 20% niže od doza pancuronijuma. Kod dojenčadi je potreba za lijekom u odnosu na kilogram tjelesne težine veća nego kod starije djece i odraslih. Starije godine praktički ne utiče na farmakološki profil pipekuronijuma.

^ Nuspojave i karakteristike aplikacije

Glavna prednost pipekuronijuma u odnosu na pankuronijum je odsustvo nuspojava na cirkulaciju krvi. Pipekuronijum ne izaziva oslobađanje histamina. Početak i trajanje djelovanja ovih lijekova su slični.

Rokuronijum

Struktura

Ovaj monokvaternarni steroidni analog vekuronija sintetiziran je na takav način da obezbijedi brz početak djelovanja.

^ Metabolizam i izlučivanje

Rokuronijum se ne metaboliše i eliminiše se uglavnom putem žuči i, u manjoj meri, putem bubrega. Trajanje djelovanja je produženo kod pacijenata sa zatajenje jetre, dok prisustvo bubrežne insuficijencije nema značajan uticaj na farmakokinetiku leka.

Doziranje

Potentnost rokuronija je niža od one drugih steroidnih relaksansa mišića (snažnost je obrnuto proporcionalna brzini početka efekta). Doza potrebna za intubaciju je 0,45-0,6 mg/kg. Da bi se održala intraoperativna relaksacija mišića, lijek se primjenjuje kao bolus u dozi od 0,15 mg/kg. Doza infuzije varira od 5 do 12 mcg/(kg x min). Trajanje djelovanja rokuronija kod starijih pacijenata je značajno produženo.

^ Nuspojave i karakteristike aplikacije

Rokuronijum (u dozi od 0,9-1,2 mg/kg)- to je jedini nedepolarizirajući relaksant mišića koji počinje djelovati brzo kao sukcinilholin, što ga čini lijekom izbora za brzu sekvencijalnu indukciju. Prosječno trajanje djelovanja rokuronija je slično onom vekuronija i atrakurijuma. Rokuronijum daje nešto izraženiji vagolitički efekat od pancuronijuma.

^ Studija slučaja: odgođeno buđenje nakon opće anestezije

Muškarac star 72 godine podvrgnut je transuretralnoj resekciji prostate u opštoj anesteziji. 20 minuta nakon završetka operacije, pacijent još nije povratio spontano disanje i svijest.

^ Koji je standardni dijagnostički pristup u ovoj situaciji?

Potrebno je proučiti anamnezu, uključujući upotrijebljene lijekove, provesti fizikalni pregled i laboratorijska istraživanja i analizira urađenu anesteziju.

^ Koje bolesti povećavaju rizik od odgođenog oporavka svijesti i neuromišićne provodljivosti?

At arterijska hipertenzija poremećena je autoregulacija cerebralnog krvotoka, što smanjuje toleranciju mozga na epizode hipotenzije. Kod bolesti jetre smanjen je metabolizam lijekova u jetri i njihovo izlučivanje žuči, što produžava trajanje

djelovanje ovih lijekova. Smanjenje koncentracije albumina u krvnom serumu povećava slobodnu (i, prema tome, aktivnu) frakciju lijeka. Hepatična encefalopatija izaziva poremećaje u svijesti. Kod bolesti bubrega, izlučivanje mnogih lijekova je poremećeno. Uremija takođe utiče na nivo svesti. Dijabetes povezana s rizikom od hipoglikemije i hiperosmolarne hiperglikemijske ne-ketoacidotske kome. Šumovi preko karotidnih arterija u kombinaciji sa simptomima cerebralne ishemije, kao i povijest moždanog udara povećavaju rizik od intraoperativnih cerebrovaskularnih nezgoda. Intrakardijalno ranžiranje, posebno kod djece sa urođene mane srca, može uzrokovati paradoksalnu zračnu emboliju: iz kojih dolaze mjehurići zraka kroz defekte venski sistem u arteriju, uključujući arterije mozga. Paradoksalno vazdušna embolija može uzrokovati nepovratno oštećenje mozga. Teška hipotireoza mijenja metabolizam lijekova i, u rijetki slučajevi uzrokuje miksedemsku komu.

^ Koliko je sužena dijagnostička pretraga u prisustvu nekomplikovane prethodne opšte anestezije u anamnezi?

Nekomplikovana prethodna opšta anestezija, tokom koje je korišćen sukcinilholin, omogućava da se isključi urođeni defekt pseudoholin esteraze. Smanjenje koncentracije normalne pseudoholinesteraze ne uzrokuje postoperativnu apneju, osim kod ekstremno kratkotrajnih intervencija. Maligna hipertermija se obično ne manifestira odgođenim buđenjem, iako produžava hipnotički učinak anestetika. Nekomplikovana prethodna opšta anestezija ne isključiti malignu hipertermiju. Povijest odgođenog buđenja nakon anestezije može ukazivati na preosjetljivost na anestetike (npr. kod starijih osoba).

^ Mogu li lijekovi koje bolesnik uzima kod kuće utjecati na buđenje?

Lijekovi koji snižavaju MAC (kao što su rezerpin ili metildopa) povećavaju rizik od predoziranja anestetikom. Akutno trovanja alkoholom inhibira metabolizam barbiturata i, bez obzira na to, daje sedacija. Lijekovi koji smanjuju funkciju jetre

Protok krvi (npr. cimetidin) usporava metabolizam u jetri. Lijekovi za liječenje parkinsonizma i triciklični antidepresivi, koji daju centralni antiholinergički efekat, potenciraju sedaciju izazvanu skopolaminom. Sedativi dugog djelovanja, kao što su benzodiazepini, odlažu buđenje.

^ Utječe li tehnika anestezije na brzinu buđenja?

Tehnika premedikacije može uticati na buđenje. Primjena antiholinergika (s izuzetkom glikopirolata koji ne prodire kroz krvno-moždanu barijeru), opioida i sedativa posebno usporava oporavak svijesti u postoperativnom periodu. Nizak minutni volumen srca usporava apsorpciju lijeka kada se primjenjuje intramuskularno.

Tehnika održavanja anestezije također utiče na brzinu buđenja. Upotreba kombinacije dušikovog oksida s opioidima (npr. fentanil) povezana je s brzim početkom rano simptomi buđenja, kao što je otvaranje očiju ili praćenje verbalnih uputstava. Međutim, stopa potpunog buđenja je približno ista kao za inhalaciona anestezija i za kombinaciju dušikovog oksida s opioidima.

Čest uzrok postoperativne apneje je hiperventilacija tokom operacije. Budući da inhalacijski anestetici povećavaju prag za apneju (tzv maksimalna vrijednost PaCO 2, pri kojoj pacijent još nije počeo samostalno da diše), tada je preporučljiva umjerena postoperativna hipoventilacija za stimulaciju respiratornog centra. Teška intraoperativna hipo- ili hipertenzija povećava rizik od hipoksije i cerebralnog edema.

Hipotermija snižava MAC, inhibira oporavak neuromuskularne provodljivosti i inhibira metabolizam lijekova. Arterijska hipoksija i teška hiperkapnija (PaCO 2 > 70 mm Hg) uzrokuju oštećenje svijesti.

Neke hirurške intervencije (npr. karotidna endarterektomija, kardiopulmonalna premosnica, operacija mozga) su povezane sa povećanim rizikom od postoperativnih neuroloških deficita. Diluciona hiponatremija se često javlja nakon transuretralne resekcije prostate zbog apsorpcije rastvora za irigaciju.

^ Koje simptome može otkriti fizički pregled?

Prečnik zjenice nije uvijek adekvatan pokazatelj. Ipak, ako se isključi upotreba antiholinergika i ganglioblokatora (trimetafan), tada su široke fiksirane zjenice prijeteći simptom. Reakcija na bolni podražaj (na primjer, prisilno izbočenje donje čeljusti) omogućava razlikovanje depresije svijesti i opuštanja mišića. Ista svrha je i stimulacija perifernog živca.

^ Koja laboratorija i instrumentalne metode može li se preporučiti istraživanje?

Preporučljivo je proučavati plinove arterijske krvi i elektrolite u serumu, posebno natrij. Konsultant neurolog može naručiti CT skeniranje mozga.

^ Koji tretman treba propisati?

Neophodno je nastaviti IVL. Ovisno o sumnjivom uzroku odgođenog buđenja, koriste se nalokson, flumazenil, fizostigmin, doksapram ili aminofilin.

^ Selected Literature

Bevan D. R., Bevan J. C., Donati F. Mišićni relaksansi u kliničkoj anesteziji. Mosbyjev godišnjak, 1988.

Katz R. L. (ur.). Mišićni relaksansi: osnovni i klinički aspekti. Grune & Stratton, 1985.

Martyn J. A. J., White D. A., Gronert G. A., Jaffe R. S., Ward J. M. Up-and-down regulacija acetilkolinskih receptora skeletnih mišića. Anesteziologija, 1992; 76: 822. Tačna i sveobuhvatna karakterizacija utjecaja bolesti na broj holinergičkih receptora u skeletnim mišićima i na djelovanje mišićnih relaksansa.

Partridge, B. L. (ur.). Napredak u upotrebi mišićnih relaksansa. Saunders, 1993. Pregled trenutnih istraživanja farmakologije mišićnih relaksansa.

Smith N. T., Corbascio A. N. Interakcija lijekova u anesteziji. Lea & Febriger, 1986. Interakcije između mišićnih relaksansa i drugih lijekova.

Stanski D. R., Watkins W. D. ^ Dispozicija droga u anesteziji. Grune & Stratton, 1985. Principi farmakokinetike, uključujući primjenu na mišićne relaksante.

Relaksanti mišića ili relaksanti mišića su lijekovi koji uzrokuju opuštanje prugasto-prugastih mišića.

Klasifikacija mišićnih relaksansa.

Općenito je prihvaćena klasifikacija u kojoj se mišićni relaksanti dijele na centralne i periferne. Mehanizam djelovanja ove dvije grupe razlikuje se po stepenu uticaja na sinapse. Centralni mišićni relaksanti utiču na sinapse kičmene moždine i duguljastu moždinu. I periferno - direktno na sinapse koje prenose uzbuđenje do mišića. Pored navedenih grupa, postoji klasifikacija koja razdvaja miorelaksante ovisno o prirodi udara.

Centralni mišićni relaksanti se ne koriste široko u anestetičkoj praksi. Ali lijekovi perifernog djelovanja aktivno se koriste za opuštanje skeletnih mišića.

dodijeliti:

depolarizirajući mišićni relaksanti;
antidepolarizirajućim relaksantima mišića.

Postoji i klasifikacija prema trajanju djelovanja:

ultrakratko - djelovanje 5-7 minuta;
kratko - manje od 20 minuta;
srednje - manje od 40 minuta;
dugotrajno - više od 40 minuta.

Ultrashort su depolarizirajući mišićni relaksanti: listenon, sukcinilholin, ditilin. Lijekovi kratkog, srednjeg i dugog djelovanja su uglavnom nedepolarizirajući relaksanti mišića. Kratkog dejstva: mivakurijum. Srednje dejstvo: atrakurijum, rokuronijum, cisatrakurijum. Dugotrajno djelovanje: tubokurorin, orfenadrin, pipekuronijum, baklofen.

Mehanizam djelovanja mišićnih relaksansa.

Nedepolarizirajući mišićni relaksanti se također nazivaju nedepolarizirajućim ili kompetitivnim. Ovaj naziv u potpunosti karakterizira njihov mehanizam djelovanja. Mišićni relaksanti nedepolarizirajućeg tipa konkuriraju acetilkolinu u sinaptičkom prostoru. Tropski su prema istim receptorima. Ali acetilholin se uništava za nekoliko milisekundi pod uticajem holinesteraze. Zbog toga nije u stanju da se takmiči sa mišićnim relaksansima. Kao rezultat ovog djelovanja, acetilkolin nije u stanju djelovati na postsinaptičku membranu i izazvati proces depolarizacije. Prekinut je lanac provođenja neuromišićnog impulsa. Mišić nije uzbuđen. Da bi se zaustavila blokada i obnovila provodljivost, moraju se primijeniti antiholinesterazni lijekovi, kao što su neostigmin ili neostigmin. Ove supstance će uništiti holinesterazu, acetilholin se neće razgraditi i moći će da se takmiči sa relaksansima mišića. Prednost će se dati prirodnim ligandima.

Mehanizam djelovanja depolarizirajućih mišićnih relaksansa je stvaranje trajnog depolarizirajućeg efekta koji traje oko 6 sati. Depolarizirana postsinaptička membrana nije u stanju da prima i provodi nervne impulse, lanac prijenosa signala do mišića je prekinut. U ovoj situaciji, upotreba antiholinesteraze kao antidota bit će pogrešna, jer će nakupljeni acetilkolin uzrokovati dodatnu depolarizaciju i povećati neuromuskularnu blokadu. Depolarizirajući relaksanti su uglavnom ultra kratkog djelovanja.

Ponekad mišićni relaksanti kombiniraju djelovanje depolarizirajućih i kompetitivnih grupa. Mehanizam ovog fenomena je nepoznat. Pretpostavlja se da antidepolarizirajući mišićni relaksanti imaju naknadni učinak, u kojem mišićna membrana dobiva stabilnu depolarizaciju i postaje neosjetljiva neko vrijeme. U pravilu se radi o lijekovima dužeg djelovanja.

Upotreba mišićnih relaksansa.

Prvi relaksanti mišića bili su alkaloidi određenih biljaka ili kurare. Tada su se pojavili njihovi sintetički pandani. Nije sasvim ispravno sve relaksante mišića nazivati tvarima sličnim kurare, jer se mehanizam djelovanja nekih sintetičkih lijekova razlikuje od alkaloida.

Glavno područje primjene mišićnih relaksansa postala je anesteziologija. Trenutno kliničku praksu ne mogu bez njih. Izum ovih supstanci napravio je ogroman skok u polju anesteziologije. Mišićni relaksanti su omogućili smanjenje dubine anestezije, bolju kontrolu funkcionisanja tjelesnih sistema i stvorili uslove za uvođenje endotrahealne anestezije. Za većinu operacija, glavni uslov je dobro opuštanje prugastih mišića.

Učinak mišićnih relaksansa na funkcionisanje tjelesnih sistema ovisi o selektivnosti djelovanja na receptore. kako selektivni lijek, što manje nuspojave iz organa koje izaziva.

U anesteziologiji se koriste sljedeći mišićni relaksanti: sukcinilholin, ditilin, listenon, mivakurij, cisatrakurij, rokuronijum, atrakurij, tubokurarin, mivakurij, pipekuronijum i drugi.

Osim u anesteziologiji, miorelaksanti su našli primenu u traumatologiji i ortopediji za relaksaciju mišića prilikom smanjenja dislokacije, preloma, kao i u liječenju bolesti leđa, ligamenata.

Nuspojave relaksansa.

Sa strane kardiovaskularnog sistema Mišićni relaksanti mogu uzrokovati povećanje otkucaja srca i pritiska. Sukcinilholin ima dvostruki efekat. Ako je doza mala, izaziva bradikardiju i hipotenziju, ako je velika - suprotne efekte.

Relaksanti depolarizirajućeg tipa mogu dovesti do hiperkalemije ako je nivo kalija kod pacijenta u početku povišen. Ova pojava se javlja kod pacijenata sa opekotinama, većim povredama, opstrukcija crijeva, tetanus.

U postoperativnom periodu neželjeni efekti su produžena mišićna slabost i bol. To je zbog tekuće depolarizacije. Dug oporavak respiratornu funkciju može biti povezano i s djelovanjem mišićnih relaksansa i s hiperventilacijom, opstrukcijom dišnih puteva ili predoziranjem lijekova za dekuriranje (neostigmin).

Sukcinilholin može povećati pritisak u komorama mozga, unutar oka, u lobanji. Stoga je njegova upotreba u odgovarajućim operacijama ograničena.

Mišićni relaksanti depolarizirajućeg tipa u kombinaciji s lijekovima za opšta anestezija može uzrokovati maligni porast tjelesne temperature. Ovo je stanje opasno po život koje je teško zaustaviti.

Glavni nazivi lijekova i njihove doze.

Tubocurarine. Doza tubokurarina koji se koristi za anesteziju je 0,5-0,6 mg/kg. Lijek treba davati polako, u trajanju od 3 minute. Tokom operacije, doze održavanja od 0,05 mg/kg se daju frakciono. Ova supstanca je prirodni alkaloid kurare. Ima tendenciju smanjenja pritiska velike doze uzrokuje značajnu hipotenziju. Protuotrov za tubokurarin je Prozerin.

Ditilin. Ovaj lijek pripada depolarizirajućem tipu relaksansa. Ima kratko ali jaka akcija. Stvara dobro kontrolirano opuštanje mišića. Glavne nuspojave: produžena apneja, porast krvnog pritiska. Ne postoji specifičan antidot. Lijekovi imaju sličan učinak listenone, sukcinilholin, mišićni relaksan.

Diplatz in. Nepolarizirajući relaksant mišića. Traje oko 30 minuta. Doza dovoljna za jednu operaciju je 450-700 mg. Nisu uočene značajne nuspojave pri njegovoj upotrebi.

Pipecuronijum. Doza za anesteziju je 0,02 mg/kg. Radi dugo, 1,5 sat. Za razliku od drugih lijekova, selektivniji je i ne utječe na kardiovaskularni sistem.

Esmeron(rokuronijum). Doza za intubaciju 0,45-0,6 mg/kg. Vrijedi do 70 minuta. Bolusne doze tokom operacije 0,15 mg/kg.

Pankuronijum. Poznat kao Pavulon. Doza dovoljna za anesteziju je 0,08-0,1 mg/kg. Doza održavanja od 0,01-0,02 mg/kg se daje svakih 40 minuta. Ima višestruke nuspojave sa strane kardiovaskularnog sistema, jer je neselektivan lijek. Može izazvati aritmiju, hipertenziju, tahikardiju. Značajno utiče intraokularni pritisak. Može se koristiti za operacije carskog reza, jer ne prolazi dobro kroz placentu.

Sve ove lekove koriste isključivo anesteziolozi-reanimatori uz prisustvo specijalizovane respiratorne opreme!

Klasifikacija mišićnih relaksansa. Neuromuskularna blokada

Postoje dvije različite vrste lijekova: depolarizirajući i nedepolarizirajući.

Nedepolarizirajući relaksanti mišića

Praćenje neuromuskularnog bloka

Klasifikacija mišićnih relaksansa.

Mehanizam djelovanja mišićnih relaksansa.

Upotreba mišićnih relaksansa.

Nuspojave relaksansa.

Glavni nazivi lijekova i njihove doze.

Najnoviji

To se mora znati