Bolezni človeških genov. Kršitev metabolizma aminokislin in drugih vezivnih tkiv - Test

bolezni človeških genov

Genetske bolezniGre za skupino bolezni, ki se razlikujejo po klinični sliki in so posledica mutacije posameznih genov.

Število trenutno znanih monogenih dednih bolezni je približno 4500. Te bolezni se pojavljajo s frekvenco 1: 500 - 1:100.000 ali manj. Monogena patologija se pojavi pri približno 3% novorojenčkov in je vzrok za 10% umrljivosti dojenčkov.

Podedovano monogene bolezni po Mendelovi zakoni.

Začetek patogeneze katere koli genske bolezni je povezan s primarnim učinkom mutantnega alela. Lahko se kaže na naslednje načine: pomanjkanje sinteze beljakovin; nenormalna sinteza beljakovin; kvantitativno presežna sinteza beljakovin; kvantitativno neustrezna sinteza beljakovin.

Patološki proces, ki je posledica mutacije enega samega gena, se pri enem posamezniku manifestira hkrati na molekularni, celični in organski ravni.

Obstaja več pristopov k klasifikaciji monogenih bolezni: genetski, patogenetski, klinični itd.

Klasifikacija, ki temelji na genetskem principu: v skladu z njim lahko monogene bolezni razdelimo na vrste dedovanja avtosomno dominantno, avtosomno recesivno, X-vezano dominantno, X-vezano recesivno, Y-vezano (holandrično). Ta razvrstitev je najbolj priročna, ker omogoča, da se osredotočite na stanje v družini in napoved potomstva.

Druga klasifikacija temelji na klinični princip, tj. o pripisovanju bolezni eni ali drugi skupini, odvisno od organskega sistema, ki je najbolj prizadet patološki proces, - monogene bolezni živčnega, dihalnega, kardiovaskularnega sistema, organov vida, kože, duševnih, endokrinih itd.

Tretja klasifikacija temelji na patogenetskem principu. Glede na to lahko vse monogene bolezni razdelimo v tri skupine:

dedne presnovne bolezni;
monogeni sindromi več prirojenih malformacij;
kombinirane oblike.

Razmislite o najpogostejših monogenskih boleznih.

Kršitev metabolizma aminokislin.

Dedne bolezni, ki jih povzroča motena presnova aminokislin, predstavljajo pomemben del genetske patologije otrok. zgodnja starost. Večina se jih začne po dokaj kratkem obdobju uspešnega razvoja otroka, vendar v prihodnosti vodijo do hudega poraza intelekta in fizičnih kazalcev. Srečuje in akutni potek te bolezni, ko se stanje novorojenčka močno poslabša 2.-5. dan življenja. V takšni situaciji je verjetnost smrti velika, še preden je diagnoza pojasnjena.

Velika večina teh bolezni se deduje avtosomno recesivno. Verjetnost ponovnega rojstva bolnega otroka v družinah, kjer je bila ta patologija že registrirana, je 25%.

Fenilketonurija (PKU)najpogostejša bolezen, ki jo povzroča kršitev presnove aminokislin. Prvič je bil opisan leta 1934. Ta bolezen se deduje avtosomno recesivno.

V zahodni Evropi najdemo enega bolnika s PKU na 10.000-17.000 novorojenčkov, v Belorusiji in Rusiji se pogostost PKU giblje v okviru 1 primera na 6.000-10.000 novorojenčkov. Zelo redko najdemo PKU med črnci, aškenaškimi Judi na Japonskem.

Glavni vzrok PKU je okvara encima fenilalanin-4-hidroksilaze, ki pretvarja aminokislino fenilalanin v tirozin. Fenilalanin je ena od esencialnih aminokislin, ki se ne sintetizirajo v telesu, ampak prihajajo iz hrane, ki vsebuje beljakovine. Fenilalanin je sestavni del številnih človeških beljakovin in je zelo pomemben za zorenje živčnega sistema.

Gen, ki določa strukturo fenilalanin-4-hidroksilaze, se nahaja na dolgem kraku 12. kromosoma in vsebuje 70.000 baznih parov. Najpogosteje je mutacija tega gena posledica zamenjave enega nukleotida (90% vseh primerov bolezni).

Okvara encima v PKU vodi do motenj v pretvorbi fenilalanina v tirozin. Posledično se v telesu pacienta kopiči prekomerna količina fenilalanina in njegovih derivatov: fenilpiruvična, fenillaktična, fenilocetna itd. Hkrati se s PKU v telesu pacienta tvori pomanjkanje reakcijskih produktov: tirozina, ki je pomemben del presnove nevrotransmiterjev (kateholaminov in serotonina) in melanina, ki določa obarvanost kože in las pri ljudeh.

Presežek fenilalanina in njegovih derivatov ima neposredno škodljivo vpliva na živčni sistem, delovanje jeter, presnovo beljakovin in drugih snovi v telesu.

Nosečnost in porod s PKU pri plodu običajno nimata posebnosti. Novorojenček je videti zdrav, saj v obdobju med fetalnim razvojem skrbi materin metabolizem normalno raven fenilalanin v plodu. Po rojstvu otrok začne prejemati beljakovine iz materinega mleka. Okvara fenilalanin hidroksilaze onemogoča izmenjavo fenilalanina, ki ga vsebuje beljakovina materinega mleka, ki se začne postopoma kopičiti v telesu bolnika.

Prve klinične manifestacije PKU lahko opazimo pri dojenčku, starem 2-4 mesece. Koža in lasje začnejo izgubljati pigmentacijo. Oči postanejo modre. Pogosto se pojavijo ekcemom podobne spremembe na koži: pordelost, solzenje in luščenje lic in kožnih gub, rjavkaste skorje v predelu lasišča. Pojavi se specifičen vonj, ki ga imenujemo "mišji", in se nato okrepi.

Otrok postane letargičen, izgubi zanimanje za okolje. Od 4. meseca dalje postane opazna zamuda v motoričnem in duševnem razvoju. Otrok začne sedeti, hoditi veliko kasneje, ne more se vedno naučiti govoriti. Stopnja resnosti poškodbe živčnega sistema je različna, vendar se v odsotnosti zdravljenja običajno zabeleži globoka duševna zaostalost. Približno četrtina bolnih otrok ima konvulzije v drugi polovici življenja. Posebej značilni so kratkotrajni napadi, ki jih spremljajo nagibi glave (»kimanje«). Otroci s PKU, starejši od 1 leta, so običajno dezhibirani in čustveno nestabilni.

Diagnoza PKU ne temelji samo na klinični pregled in rodoslovnih podatkih, temveč tudi o rezultatih laboratorijskih preiskav (določanje fenilpirovične kisline v urinu). Za pojasnitev diagnoze je treba določiti raven fenilalanina v krvi otroka (normalno vsebnost fenilalanina v krvi ni večja od 4 mg%, pri bolniku s PKU presega 10, včasih pa 30 mg% ).

Zaradi glavni razlogČe je živčni sistem poškodovan v klasični obliki PKU, je presežek fenilalanina, nato pa omejevanje njegovega vnosa s hrano v bolnikovem telesu omogoča preprečevanje patoloških sprememb. V ta namen se uporablja posebna prehrana, ki zagotavlja le minimalno starostno zahtevo za fenilalanin za otroka. Ta aminokislina je vključena v strukturo večine beljakovin, zato so iz bolnikove prehrane izključena živila z visoko vsebnostjo beljakovin: meso, ribe, skuta, Beljak, pekovski izdelki in itd.

Zgodnja uvedba diete (v 1. mesecu življenja) in njeno redno upoštevanje zagotavlja praktično normalen razvoj otrok.

Stroga dietna terapija se priporoča do 10-12 leta starosti. Po tem se količina običajne hrane za bolnike s PKU postopoma poveča in bolniki preidejo na vegetarijanska hrana. V primeru povečanega fizičnega ali duševnega stresa je priporočljivo uporabljati beljakovinske nadomestke za hrano.

V odrasli dobi je za ženske s PKU, ki nameravajo imeti otroke, potrebna stroga dieta. Če raven FA v krvi nosečnice presega normalno, bo njen otrok imel mikrocefalijo, prirojeno srčno napako in druge anomalije.

Kršitev metabolizma vezivnega tkiva.

Velika večina teh bolezni je podedovanih avtosomno dominantno. pri ta tip dedni bolniki se pojavljajo v vsaki generaciji; bolni starši rodijo bolnega otroka; verjetnost dedovanja je 100 %, če je vsaj en starš homozigoten, 75 %, če sta oba starša heterozigotna, in 50 %, če je eden od staršev heterozigoten.

Marfanov sindrom.To je eden od dedne oblike prirojena generalizirana patologija vezivnega tkiva, ki jo je leta 1886 prvič opisal V. Marfan. Pogostnost v populaciji 1: 10000-15000.

Etiološki dejavnik Marfanovega sindroma (SM) je mutacija gena za fibrillin, ki se nahaja v dolgem kraku 15. kromosoma.

Bolniki z Marfanovim sindromom imajo značilen videz: visoki so, imajo astenično postavo, njihova količina podkožne maščobe je zmanjšana, okončine so podolgovate predvsem zaradi distalnih odsekov, razpon rok presega dolžino telesa (običajno ti kazalniki sovpadajo). ). Obstajajo dolgi tanki prsti pajkovcev (arahnodaktilija), pogosto je "simptom palec”, pri katerem dolgi 1. prst roke v prečnem položaju doseže ulnarni rob ozke dlani. Pri pokrivanju zapestij druge roke s 1. in 5. prstom se nujno prekrivata (simptom zapestja). Polovica bolnikov ima deformacijo prsnega koša (lijakasto, kobilično), ukrivljenost hrbtenice (kifoza, skolioza), hipermobilnost sklepov, klinodaktilijo mezincev, sandalsko vrzel. S strani srčno-žilnega sistema najbolj patognomonični so razširitev ascendentne aorte z razvojem anevrizme, prolaps srčnih zaklopk. Na strani organov vida so najbolj značilne subluksacije in dislokacije leč, odstop mrežnice, miopija, heterokromija šarenice. Polovica bolnikov ima dimeljske, diafragmalne, popkovne in femoralna kila. Lahko pride do policistične bolezni ledvic, nefroptoze, izgube sluha, gluhosti.

Duševni in intelektualni razvoj bolnikov se ne razlikuje od norme.

Napoved življenja in zdravja je odvisna predvsem od stanja srčno-žilnega sistema. Povprečna pričakovana življenjska doba s hudo obliko Marfanovega sindroma je približno 27 let, čeprav nekateri bolniki živijo do visoke starosti.

Pri obravnavi nosečnic s SM je treba upoštevati možnost disekcije anevrizme aorte in njenega kasnejšega zloma. Ti zapleti se običajno pojavijo pri pozne faze nosečnost.

Marfanov sindrom je trpel ameriški predsednik Abraham Lincoln, violinist Nicolo Paganini.

Kršitev metabolizma ogljikovih hidratov.

Te bolezni se razvijejo v prirojena insuficienca encimov ali transportnih sistemov celičnih membran, ki so potrebni za izmenjavo katerega koli ogljikovega hidrata.

Klinične manifestacije teh patoloških stanj so zelo raznolike. Toda za mnoge od njih je značilen pojav bolezni po vstopu ustreznega ogljikovega hidrata v otrokovo telo. Torej, galaktozemija se razvije od prvih dni otrokovega življenja, potem ko začne jesti mleko, fruktozemija - običajno po uvedbi sokov, sladkorja in dopolnilnih živil. Kršitev presnove ogljikovih hidratov pogosto spremlja kršitev njihove absorpcije v črevesju (sindrom malabsorpcije). Sladkor, ki se kopiči v črevesni lumnu, poveča vsebnost vode v tankem črevesu. Vse to vodi do driske (driske), napenjanja in bolečine v trebuhu, regurgitacije.

Vendar pa se z motnjami v presnovi ogljikovih hidratov določijo tudi poškodbe drugih organov: živčnega sistema, jeter, oči itd.

Te bolezni so relativno redke. Izjema je prirojeno pomanjkanje laktaze.

galaktozemija to je prvič patologija je bil opisan leta 1908. Gen za to bolezen se nahaja na kratkem kraku 9. kromosoma.

Vzrok klasične oblike galaktozemije je pomanjkanje encima galaktoza-1-fosforidiltransferaze, kar vodi do kopičenja galaktoza-1-fosfata v tkivih bolnega otroka. Ta bolezen je podedovana avtosomno recesivno in se pojavlja s pogostnostjo 1:15.000-50.000.

Galaktoza je glavni encim v mleku, vključno z ženskim. Zato se patološke spremembe pojavijo že v prvih dneh otrokovega življenja, takoj ko se začne dojiti.

Najprej je bruhanje, driska, porumenelost kože, ki ni izgine po neonatalnem obdobju. V prihodnosti se povečajo jetra in vranica. Pri jemanju mlečne hrane ima otrok nizko raven glukoze v krvi. AT v prvih mesecih otrokovega življenja nastane zamegljenost očesnih leč (katarakta) in okvarjeno je delovanje ledvic. Postopoma postane opazen zaostanek v duševnem in telesnem razvoju, lahko se pojavijo napadi, celo smrt otroka v ozadju zelo nizka stopnja glukoze v krvi ali ciroze jeter.

Glavna stvar pri zdravljenju te presnovne napake je imenovanje posebne prehrane, ki ne vsebuje izdelkov z galaktozo. Zgodnji začetek takšne terapije prepreči poškodbe jeter in ledvic, hude nevrološke spremembe pri takih bolnikih. Možna resorpcija katarakte. Raven glukoze v krvi se vrne v normalno stanje. Vendar tudi pri bolnikih, ki prejemajo posebna dieta od neonatalnega obdobja se lahko zabeležijo nekateri znaki poškodb živčnega sistema in hipofunkcija jajčnikov pri deklicah.

Trenutno so znane druge vrste galaktozemije, ki jih ne spremlja huda kršitev zdravstveno stanje. Torej, pri atipičnih različicah bolezni, povezanih s pomanjkanjem galaktokinaze in uridin difosfogalaktoza-4-epimeraze, klinične manifestacije običajno niso. Pri pomanjkanju encima galaktokinaze je edini simptom katarakta. Zato je pri otrocih s prirojeno sivo mreno potrebno preveriti raven galaktoze v urinu in krvi. Pri tej bolezni zgodnja dietna terapija pomaga tudi obnoviti prosojnost leče.

Kršitev metabolizma hormonov.

prirojeni hipotiroidizemena najpogostejših presnovnih okvar. To bolezen najdemo pri približno 1 od 4000 novorojenčkov v Evropi in Severna Amerika. Ta patologija je nekoliko pogostejša pri dekletih.

Vzrok bolezni je popolno ali delno pomanjkanje hormonov. Ščitnica(ščitnica), ki ga spremlja zmanjšanje hitrosti presnovnih procesov v telesu. Takšne spremembe vodijo v zaviranje rasti in razvoja otroka.

Prirojeni hipotiroidizem delimo na primarni, sekundarni in terciarni.

Primarni hipotiroidizem predstavlja približno 90% vseh primerov. Nastane zaradi poškodbe same ščitnice. V večini primerov se odkrije njegova odsotnost (aplazija) ali nerazvitost (hipoplazija). Pogosto ščitnica ni na običajnem mestu (na korenu jezika, v sapniku itd.) Ta oblika bolezni je običajno zabeležena kot edini primer v družini. Vendar so bili opisani avtosomno recesivni in avtosomno dominantni vzorci dedovanja malformacij ščitnice.

Približno 10 % vseh primerov primarnega hipotiroidizma je posledica motenj v proizvodnji hormonov. Pri tej obliki bolezni opazimo povečanje velikosti ščitnice pri otroku (prirojena golša). Ta patologija se deduje avtosomno recesivno.

Sekundarni in terciarni hipotiroidizem se zabeleži le v 3-4% primerov. Te oblike bolezni povzročajo motnje v delovanju hipofize in hipotalamusa in se dedujejo avtosomno recesivno.

V zadnjih letih so bili opisani primeri prirojenega hipotiroidizma, ki je posledica neobčutljivosti tkiv na delovanje ščitničnih hormonov. Za to motnjo je značilen tudi avtosomno recesivni vzorec dedovanja.

Pomanjkanje ščitničnih hormonov povzroči zakasnitev diferenciacije možganov, zmanjšanje števila nevronov, nevrotransmiterjev in drugih snovi. Vse to povzroča depresijo delovanja centralnega živčnega sistema in zaostanek v duševnem razvoju otroka.

Poleg tega hipotiroidizem zmanjša aktivnost encimskih sistemov, hitrost oksidativnih procesov in pride do kopičenja premalo oksidiranih presnovnih produktov. Posledično se upočasni rast in diferenciacija skoraj vseh tkiv otrokovega telesa (okostja, mišic, srčno-žilnega in imunskega sistema, endokrinih žlez itd.)

Klinična slika vseh oblik hipotiroidizma je skoraj enaka. Razlikuje se le resnost bolezni. Možen je kot blag, asimptomatski potek z delno ohranjenim delovanjem ščitničnih hormonov in zelo resno stanje bolan.

Prirojeni hipotiroidizem se razvija postopoma v prvih mesecih otrokovega življenja. Nekoliko kasneje se bolezen manifestira pri otrocih, ki so dojeni, saj materino mleko vsebuje ščitnične hormone.

Pri 10-15% bolnih otrok se lahko prvi znaki hipotiroidizma odkrijejo že v prvem mesecu življenja. Porod pri takem otroku običajno nastopi po 40 tednih (popolna nosečnost). Novorojenčki s to boleznijo imajo veliko telesno težo, pogosto več kot 4 kg. Pri pregledu takega otroka lahko opazimo otekanje obraznih tkiv, velik jezik ležanje na ustnicah, otekanje v obliki "blazine" na hrbtni strani rok in nog. V prihodnosti se pri joku opazi grob glas.

Bolan otrok slabo zadržuje toploto, sesa počasi. Pogosto porumenelost kože traja do 1 meseca ali več.

Klinična slika običajno doseže popoln razvoj v 3-6 mesecih. Otrok začne zaostajati v rasti, slabo pridobiva telesno težo, sesa leno. Bolnikova koža postane suha, rumenkasto bleda, zadebeljena, pogosto se lušči. Obstaja velik jezik, nizek hripav glas, krhki, suhi lasje, običajno mrzle roke in noge ter zaprtje. Mišični tonus se zmanjša. V tem obdobju se oblikujejo značilnosti obraznega okostja: širok ugreznjen nos, široko razmaknjene oči in nizko čelo.

Po 5-6 mesecih postane opazna naraščajoča zamuda v psihomotoričnem in telesnem razvoju bolnega otroka. Otrok začne sedeti, hoditi veliko kasneje, nastane duševna zaostalost. Spremenijo se deleži okostja: skrajšajo se vrat, okončine in prsti, pojavi se torakalna kifoza in ledvena lordoza, roke in noge postanejo široke. Otrok začne zaostajati v rasti. Deformacija obraza, voskasta bledica in zadebelitev kože, nizek grob glas so ohranjeni in poslabšani. Mišični tonus se zmanjša. Bolniki trpijo zaradi zaprtja. Pri pregledu je treba opozoriti na povečanje srčnih komor, gluhost njegovih tonov, bradikardijo, napihnjen trebuh, popkovna kila. Laboratorijska študija razkriva kršitev starostne diferenciacije okostja, anemijo, hiperholesterolemijo.

Diagnozo hipotiroidizma potrdimo s študijo hipofiznega ščitničnega stimulirajočega hormona (TSH), ščitničnih hormonov: trijodotironina (TK) in tiroksina (T4) krvi. Za bolnike je značilno znižanje ravni T3 in T4 v krvi. Raven TSH je zvišana pri primarni obliki bolezni in nizka pri sekundarnem in terciarnem hipotiroidizmu.

Glavna stvar pri zdravljenju otrok s prirojenim hipotiroidizmom je stalna, vseživljenjska terapija s pripravki ščitničnih hormonov. Če otrok začne jemati ta zdravila v prvem mesecu življenja, je možen povratni razvoj vseh patoloških sprememb v živčnem sistemu. Glede na zgodnji začetek zdravljenja in stalni vnos potrebnega odmerka ščitničnih hormonov pod nadzorom njihove vsebnosti v krvi je v veliki večini primerov psihomotorični in telesni razvoj bolnih otrok v mejah normale.

Značilnosti oskrbe bolnikov z dedno patologijo.

Bolniki z dedno patologijo potrebujejo stalno spremljanje zdravstveni delavci. Kronično progresivni potek bolezni zahteva dolgotrajno bivanje v bolnišnicah različnih profilov, pogoste obiske ambulantnih ustanov.

Oskrba takih bolnikov je težka naloga. Pogosto se morate ukvarjati ne z eno osebo, ampak s celotno družino, saj morda potrebujejo tudi fizično zdrave sorodnike psihološko podporo negi, včasih pa tudi v preventivnem zdravljenju.

Dnevna rutina bolnika z dedno patologijo mora biti čim bližja običajnemu za ustrezno starost. Organizacija sprehodov, iger, študija, komunikacije z vrstniki prispeva k socialni prilagoditvi bolnikov in njihovih družin. Pri boleznih, za katere je značilen zaostanek v duševnem razvoju, je pomembno zagotoviti pogosto komunikacijo z otrokom, različne igrače in pripomočke ter razvojne dejavnosti. Redna vadba pomaga razvijati motorične sposobnosti fizioterapija in masaža.

Prehrana bolnikov mora biti uravnotežena glede na glavne sestavine in primerna starosti. V primerih, ko je v primeru motenj žvečenja in požiranja potrebno hranjenje po sondi, morajo otroci prejeti pire iz mesa, zelenjave in sadja v skladu s starostjo, ne le mleka in žitaric. Če takega otroka hranimo samo z mlekom in žiti, bo zaostajal v telesni teži in dolžini, pojavi se anemija in stanje imunske pomanjkljivosti.

Posebno pozornost si zasluži posebna dietna terapija pri nekaterih presnovnih boleznih (fenilketonurija, galaktozemija, hiperholesterolemija itd.) Potrebna je stalna pomoč staršem in družinam bolnikov pri organizaciji prehrane. Poleg tega mora takšno dietno terapijo spremljati redno spremljanje otrokove teže in telesne dolžine: v prvem življenjskem obdobju mesečno, do treh let 1-krat v 3 mesecih do adolescence vsakih šest mesecev.

Otroci z dedno patologijo pogosto trpijo zaradi kršitve naravnih funkcij. Da bi preprečili zaprtje, se v prehrano bolnikov vnesejo živila, bogata z vlakninami in sokovi. Če ni samostojnega stola, morate postaviti čistilni klistir. Nekatere presnovne bolezni in malformacije organov gastrointestinalnega trakta spremljajo pogosti iztrebki. V takih primerih je treba skrbno spremljati suhost otrokove kože. Vsakič, ko je treba otroka umiti s toplo vodo, kožo obrisati z mehko krpo in kožne gube namazati z rastlinskim oljem ali otroško kremo.

Dedne bolezni lahko spremljajo motnje uriniranja. S takšno patologijo se zabeleži količina pijane tekočine. Z atonijo mehurja, ki jo povzroči lezija živčnega sistema, se uporablja njegova kateterizacija.

Bolniki z dedno patologijo morajo ustvariti optimalne pogoje za temperaturo in vlažnost v prostorih, kjer so, saj imajo takšni otroci pogosto moteno termoregulacijo in so nagnjeni k pregrevanju in hipotermiji.

Poleg tega v prostorih, v katerih se otrok zadržuje, ne sme biti nevarnih predmetov (prebadanje, rezanje, zelo vroče itd.)

Bolniki prisiljeni dolgo časa izvajajo v ležečem položaju, lahko imajo preležanine. Da bi jih preprečili, je potrebno: pogosto menjavanje spodnjega perila in posteljnina; glajenje gub na tkivu v stiku s kožo pacienta; uporaba posebnih podlog gumijastih krogov ali žimnic iz blaga; sistematično spreminjanje položaja pacientovega telesa. V takih primerih je treba pacientovo kožo zdraviti s kafrovim alkoholom ali kolonjsko vodo 2-3 krat na dan in nato posuti s smukcem.

Najpomembnejši del oskrbe bolnikov z dedno patologijo je delo z njihovimi svojci. Dobrohoten odnos do bolnika, razlaga staršem o naravi bolezni, osvobajanje občutkov krivde do otroka, ustvarjanje pozitivnega odnosa do zdravljenja - vse to zmanjšuje tesnobo v družini in izboljšuje rezultate rehabilitacijskih ukrepov.

Največja skupina dednih presnovnih bolezni. Skoraj vsi se dedujejo avtosomno recesivno. Vzrok bolezni je pomanjkanje enega ali drugega encima, odgovornega za sintezo aminokislin. Tej vključujejo:

fenilketonurija - kršitev pretvorbe fenilalanina v tirozin zaradi močnega zmanjšanja aktivnosti fenilalanin hidroksilaze;
alkaptonurija - kršitev presnove tirozina zaradi zmanjšane aktivnosti encima homogentisinaze in kopičenja homotentizinske kisline v tkivih telesa;
okulokutani albinizem - zaradi pomanjkanja sinteze encima tirozinaze.

Fenilketonurija (PKU) – huda dedna bolezen, za katero je značilna predvsem poškodba živčnega sistema. Zaradi mutacije gena, ki nadzoruje sintezo fenilalanin hidroksilaze, se na stopnji pretvorbe fenilalanina v tirozin razvije presnovni blok, zaradi česar postane glavna pot pretvorbe fenilalanina deaminacija in sinteza strupeni derivati - fenilpirovinska, fenil-mlečna in fenilocetna kislina. V krvi in tkivih se vsebnost finilalanina znatno poveča (do 0,2 g / l ali več s hitrostjo 0,01-0,02 g / l). Bistveno vlogo v patogenezi bolezni igra nezadostna sinteza tirozina, ki je prekurzor kateholaminov in melanina. Bolezen se deduje avtosomno recesivno.

MOTNJE METABOLIZMA AMINOKISLIN. Najpogostejši bolezni, povezani z moteno presnovo aminokislin, sta fenilketonurija in albinizem.
Običajno se aminokislina fenilalanin (FA) pretvori z encimom fenilalanin hidroksilazo v aminokislino tirozin, ta pa se lahko z delovanjem encima tirozinaze pretvori v pigment melanin. Zaradi kršitve aktivnosti teh encimov se razvijejo človeške dedne bolezni fenilketonurija in albinizem.
Fenilketonurija (PKU) se pojavlja pri različnih človeških populacijah s frekvenco 1: 6000-1: 10.000, v Belorusiji - 1: 6000. Deduje se avtosomno recesivno; bolniki so recesivni homozigoti (aa). Mutantni gen, odgovoren za sintezo encima fenilalanin hidroksilaze, je bil mapiran (12q22-q24), identificiran in sekvenciran (nukleotidno zaporedje je bilo določeno).
Fenilalanin je eden od esencialne aminokisline. Samo del FA se porabi za sintezo beljakovin; glavna količina te aminokisline se oksidira v tirozin. Če encim fenilalanin hidroksilaza ni aktiven, se FA ne spremeni v tirozin, ampak se kopiči v krvnem serumu v velikih količinah v obliki fenilpirovične kisline (PPVA), ki se izloči z urinom in znojem, zaradi česar od pacientov prihaja "mišji" vonj. Visoka koncentracija PPVC povzroči motnje v tvorbi mielinske ovojnice okoli aksonov v CNS. Otroci s fenilketonurijo se rodijo zdravi, vendar v prvih tednih življenja razvijejo klinične manifestacije bolezni. FPVC je nevrotropni strup, ki povzroča povečano razdražljivost, mišični tonus, hiperrefleksijo, tremor in konvulzivne epileptiformne napade. Kasneje kršitve najvišjega živčna dejavnost, duševna zaostalost, mikrocefalija. Bolniki imajo šibko pigmentacijo zaradi motene sinteze melanina.
Obstajajo tri oblike te bolezni. Fenilketonurija I ima avtosomno recesivni tip dedovanja, ki ga povzročajo mutacije v genu PAH, ki se nahaja na dolgem kraku 12. kromosoma (12q24.1).
Fenilketonurija // se deduje tudi avtosomno recesivno, genska napaka je lokalizirana v kratkem kraku 4. kromosoma, odsek 4p15.3. Pogostnost bolezni je 1 : 100 000. Zaradi pomanjkanja dihidropteridin reduktaze je motena obnova aktivne oblike tetrahidrobiopterina, ki kot kofaktor sodeluje pri hidroksilaciji fenilalanina, tirozina in triptofana, kar vodi do kopičenje metabolitov, motnje tvorbe prekurzorjev nevrotransmiterjev kateholamina in serotonina. V patogenezi bolezni je pomembno tudi znižanje ravni folatov v krvnem serumu, eritrocitih in cerebrospinalni tekočini.
Fenilketonurija III se deduje avtosomno recesivno in je povezana s pomanjkanjem 6-piruvoil-tetrahidropterin sintaze, ki sodeluje pri sintezi tetrahidrobiopterina iz dihidronopterin trifosfata. Pogostnost bolezni je 1 : 30 000. V nastanku bolezni ima glavno vlogo pomanjkanje tetrahidrobiopterina.
Diagnoza bolezni se izvaja z biokemičnimi metodami: še pred razvojem klinične slike se PPVC določi v urinu, v krvi - visoka vsebnost fenilalanin. V porodnišnicah je presejalni test za fenilketonurijo obvezen.
Albinizem se pojavlja v različnih populacijah z različno pogostnostjo – od 1 : 5000 do 1 : 25 000. Njegova najpogostejša oblika, okulokutani tirozinaza-negativni albinizem, se deduje avtosomno recesivno.
Glavne klinične manifestacije albinizma v kateri koli starosti so odsotnost melanina v kožnih celicah (njena mlečno bela barva), zelo blond lasje, svetlo siva ali svetlo modra šarenica, rdeča zenica, preobčutljivost na UV sevanje (vzroki vnetne bolezni kožo). Bolniki na koži nimajo temne lise, zmanjšana ostrina vida. Diagnoza bolezni ni težavna.

61. Dedne bolezni presnove ogljikovih hidratov (galaktozemija)

Med dedne bolezni, povezane z moteno presnovo ogljikovih hidratov, sodijo npr. galaktozemija, pri katerem je moten proces encimske pretvorbe galaktoze v glukozo. Posledično se galaktoza in njeni presnovni produkti kopičijo v celicah in škodljivo vplivajo na jetra, centralni živčni sistem itd.), zakasnitev duševnega in telesnega razvoja.

Dedne motnje presnove ogljikovih hidratov vključujejo diabetes (glej Diabetes diabetes) in številne druge bolezni.

Patologija presnove ogljikovih hidratov. Zvišanje glukoze v krvi - hiperglikemija se lahko pojavi zaradi prekomerno intenzivne glukoneogeneze ali kot posledica zmanjšanja sposobnosti izkoriščanja glukoze v tkivih, na primer zaradi kršitve procesov njenega transporta skozi celične membrane. Znižanje glukoze v krvi - hipoglikemija - je lahko simptom različnih bolezni in patoloških stanj, pri čemer so možgani še posebej ranljivi: posledica hipoglikemije je lahko nepopravljiva okvara njihovih funkcij.

Gensko povzročene okvare encimov U. so vzrok mnogih dedne bolezni. Primer genetsko pogojene dedne motnje presnove monosaharidov je galaktozemija, ki se razvije kot posledica okvare v sintezi encima galaktoza-1-fosfat uridiltransferaze. Znaki galaktozemije so opaženi tudi z genetsko okvaro UDP-glukoza-4-epimeraze. Značilni znaki galaktozemije so hipoglikemija, galaktozurija, pojav in kopičenje v krvi skupaj z galaktozo galaktoza-1-fosfata, pa tudi izguba teže, maščobna degeneracija in ciroza jeter, zlatenica, katarakta, ki se razvijejo v zgodnji starosti. in psihomotorična zaostalost. Pri hudi galaktozemiji otroci pogosto umrejo v prvem letu življenja zaradi okvarjenega delovanja jeter ali zmanjšane odpornosti proti okužbam.

Primer dedne intolerance za monosaharide je intoleranca za fruktozo, ki je posledica genetske okvare fruktozo-fosfat-aldolaze in v nekaterih primerih zmanjšanja aktivnosti fruktozo-1,6-difosfat-aldolaze. Za bolezen je značilna poškodba jeter in ledvic. Za klinično sliko so značilni konvulzije, včasih pogosto bruhanje koma. Simptomi bolezni se pojavijo v prvih mesecih življenja, ko so otroci premeščeni v mešane oz umetna prehrana. Obremenitev s fruktozo povzroči hudo hipoglikemijo.

Bolezni, ki jih povzročajo motnje v presnovi oligosaharidov, so v glavnem sestavljene iz kršitve razgradnje in absorpcije prehranskih ogljikovih hidratov, ki se pojavlja predvsem v tankem črevesu. Maltoza in nizkomolekularni dekstrini, ki nastanejo iz škroba in živilskega glikogena pod delovanjem a-amilaze sline in soka trebušne slinavke, mlečne laktoze in saharoze, se razgradijo z disaharidazami (maltazo, laktazo in saharazo) na ustrezne monosaharide predvsem v mikrovilih sluznico tankega črevesa, nato pa, če proces transporta monosaharidov ni moten, pride do njihove absorpcije. Odsotnost ali zmanjšanje aktivnosti disaharidaz na sluznici tankega črevesa je glavni vzrok intolerance na ustrezne disaharide, kar pogosto vodi do poškodb jeter in ledvic, je vzrok za drisko, napenjanje (glej. Sindrom malabsorpcije ). Za posebno hude simptome je značilna dedna intoleranca za laktozo, ki se običajno pojavi že od samega rojstva otroka. Za diagnozo intolerance na sladkor se običajno uporabljajo obremenitveni testi z vnosom ogljikovih hidratov per os na prazen želodec, za katerega obstaja sum na intoleranco. Natančnejšo diagnozo lahko postavimo z biopsijo črevesne sluznice in določitvijo aktivnosti disaharidaz v pridobljenem materialu. Zdravljenje je sestavljeno iz izključitve hrane, ki vsebuje ustrezen disaharid. Večji učinek pa je opaziti z imenovanjem encimskih pripravkov, ki takšnim bolnikom omogoča uživanje navadne hrane. Na primer, v primeru pomanjkanja laktaze, ki ga vsebuje encimski pripravek, je zaželeno dodati mleku, preden ga zaužijete. Pravilna diagnoza bolezni, ki jih povzroča pomanjkanje disaharidaze, je izjemno pomembna. Najpogostejša diagnostična napaka v teh primerih je postavitev lažne diagnoze dizenterije, drugih črevesnih okužb in zdravljenje z antibiotiki, kar vodi do hitrega poslabšanja stanja bolnih otrok in resnih posledic.

Bolezni, ki jih povzroča motena presnova glikogena, sestavljajo skupino dednih encimopatij, združenih pod imenom glikogenoze. Značilne so glikogenoze prekomerno kopičenje glikogena v celicah, kar lahko spremlja tudi sprememba strukture molekul tega polisaharida. Glikogenoze imenujemo tako imenovane bolezni skladiščenja. Glikogenoze (glikogena bolezen) se dedujejo avtosomno recesivno ali spolno vezano. Pri aglikogenozi opazimo skoraj popolno odsotnost glikogena v celicah, katere vzrok je popolna odsotnost ali zmanjšana aktivnost jetrne glikogen sintetaze.

Bolezni, ki jih povzroča kršitev presnove različnih glikokonjugatov, so v večini primerov posledica prirojenih motenj razgradnje glikolipidov, glikoproteinov ali glikozaminoglikanov (mukopolisaharidov) v različnih organih. So tudi skladiščne bolezni. Glede na to, katera spojina se nenormalno kopiči v telesu, ločimo glikolipidoze, glikoproteinode in mukopolisaharidoze. Veliko lizosomskih glikozidaz, katerih okvara je osnova dedne motnje presnovo ogljikovih hidratov, obstajajo v obliki različnih oblik, t.i množinske oblike, ali izoencimi. Bolezen je lahko posledica okvare katerega koli izoencima. Na primer. Tay-Sachsova bolezen je posledica okvare oblike AN-acetilheksosaminidaze (heksosaminidaze A), okvara oblik A in B tega encima pa vodi v Sandhoffovo bolezen.

Večina akumulacijskih bolezni je izjemno težkih, veliko jih je še neozdravljivih. Klinična slika razne bolezni kopičenje je lahko podobno in, nasprotno, ista bolezen se lahko pri različnih bolnikih kaže drugače. Zato je treba v vsakem posameznem primeru ugotoviti encimsko napako, ki jo ugotavljamo predvsem v levkocitih in fibroblastih kože bolnikov. Kot substrat se uporabljajo glikokonjugati ali različni sintetični glikozidi. Z različnimi mukopolisaharidoze, kot tudi pri nekaterih drugih boleznih skladiščenja (na primer pri manozidozi) se z urinom izločajo znatne količine oligosaharidov, ki se razlikujejo po strukturi. Za diagnosticiranje bolezni shranjevanja se izvaja izolacija teh spojin iz urina in njihova identifikacija. Določanje encimske aktivnosti v gojenih celicah, izoliranih iz amnijske tekočine, pridobljene z amniocentezo, v primeru suma na skladiščno bolezen omogoča prenatalno diagnozo.

Pri nekaterih boleznih resne motnje pri. pojavijo sekundarno. Primer takšne bolezni je sladkorna bolezen, ki nastanejo bodisi zaradi poškodbe B-celic otočkov trebušne slinavke bodisi zaradi napak v strukturi samega insulina ali njegovih receptorjev na membranah celic tkiv, občutljivih na insulin. Prehranska hiperglikemija in hiperinzulinemija vodita v razvoj debelosti, kar poveča lipolizo in uporabo neesterificiranih maščobnih kislin (NEFA) kot energijskega substrata. To poslabša izrabo glukoze v mišično tkivo in spodbuja glukoneogenezo. Po drugi strani pa presežek NEFA in insulina v krvi vodi do povečane sinteze trigliceridov v jetrih (glejte. Maščobe ) in holesterol in posledično do povečanja koncentracije v krvi lipoproteini zelo nizka in nizka gostota. Eden od razlogov, ki prispevajo k razvoju tako hudih zapletov pri sladkorni bolezni, kot so katarakta, nefropatija, anglopatija in tkivna hipoksija, je neencimska glikozilacija beljakovin.

62. Dedne vezivnotkivne bolezni (mukopolisaharidoze)

Mukopolisaharidoze ali krajše MPS ali MPS (iz (mucopolisaccharides + -ōsis)) je skupina presnovnih bolezni vezivnega tkiva, povezanih z moteno presnovo kislih glikozaminoglikanov (GAG, mukopolisaharidi), ki nastanejo zaradi pomanjkanja lizosomskih encimov presnove glikozaminoglikanov. Bolezni so povezane z dednimi presnovnimi anomalijami, kažejo se v obliki "bolezni kopičenja" in povzročajo različne okvare kosti, hrustanca in vezivnega tkiva.

Vrste bolezni

Glede na naravo encimske okvare ločimo več glavnih vrst mukopolisaharidoz:

Tip I - Hurlerjev sindrom (mukompolisaharidoza I H - Hurler), Hurler-Scheiejev sindrom (mukopolisaharidoza I H / S - Hurler-Scheie), Scheijev sindrom (mukopolisaharidoza I S - Scheie). Nastane zaradi pomanjkanja alfa-L-iduronidaze (encim za katabolizem mukopolisaharidov). Bolezen postopoma vodi do kopičenja heparan sulfata in dermatan sulfata v tkivih. Obstajajo trije fenotipi: Hurlerjev sindrom, Scheyejev sindrom in Hurler-Scheiejev sindrom.
Tip II - Hunterjev sindrom
III vrsta- Sanfilippov sindrom
IV tip - Morquiov sindrom
Tip V - Scheyejev sindrom
Tip VI - Maroteau-Lamijev sindrom
Tip VII - Slyjev sindrom pomanjkanje p-glukuronidaze

63. Mendelizacijski znaki pri ljudeh

Mendelske lastnosti so tiste, katerih dedovanje poteka po zakonih, ki jih je določil G. Mendel. Mendelske lastnosti določa en gen monogensko (iz grščine monos-en), to je, ko je manifestacija lastnosti določena z interakcijo alelni geni, od katerih eden dominira (zatira) drugega. Mendelski zakoni veljajo za avtosomne gene s polno penetrantnostjo (iz lat. penetrans - prodoren, segajoč) in konstantno ekspresivnostjo (stopnjo izraženosti lastnosti).
Če so geni lokalizirani na spolnih kromosomih (z izjemo homologne regije na kromosomih X in Y) ali so povezani na istem kromosomu ali v DNK organelov, potem rezultati križanja ne bodo sledili Mendelovim zakonom. .
Splošne zakonitosti dedovanja so enake za vse evkarionte. Človek ima tudi mendelske lastnosti in zanj so značilne vse vrste njihovega dedovanja: avtosomno dominantno, avtosomno recesivno, povezano s spolnimi kromosomi (s homolognim delom X- in Y-kromosomov).

Vrste dedovanja mendelskih lastnosti:
I. Avtosomno dominantni tip dedovanja. Po avtosomno dominantnem tipu se dedujejo nekateri normalni in patološki znaki:
1) bel koder nad čelo;
2) lasje so trdi, ravni (ježek);
3) volnata dlaka - kratka, zlahka cepljiva, skodrana, bujna;
4) koža je debela;
5) sposobnost zvijanja jezika v cev;
6) Habsburški zaliv - spodnja čeljust ozka, štrleča, spodnja ustnica povešena in napol odprta usta;
7) polidaktilija (iz grščine polus - številni, daktylos - prst) - polidaktilizem, ko je šest ali več prstov;
8) sindaktilija (iz grščine syn - skupaj) - zlitje mehkih ali kostnih tkiv falangov dveh ali več prstov;
9) brahidaktilija (kratki prsti) - nerazvitost distalne falange prsti;
10) arahnodaktilija (iz grške agahna - pajek) - močno podolgovati "pajkovi" prsti

II. Avtosomno recesivna vrsta dedovanja.
Če so recesivni geni lokalizirani v avtosomih, se lahko pojavijo, ko sta dva heterozigota ali homozigota za recesivni alel poročena.
Naslednje lastnosti se dedujejo avtosomno recesivno:
1) lasje so mehki, ravni;
2) koža je tanka;
3) krvna skupina Rh-;
4) ne čuti grenkega okusa fenilkarbamida;
5) nezmožnost zlaganja jezika v cev;
6) fenilketonurija - pretvorba fenilalanina v tirozin je blokirana, ta pa se spremeni v fenilpiruvično kislino, ki je nevrotropni strup (znaki - konvulzivni sindromi, duševna zaostalost, impulzivnost, razdražljivost, agresija);
7) galaktozemija - kopičenje galaktoze v krvi, ki zavira absorpcijo glukoze in ima toksični učinek na delovanje jeter, možganov, očesne leče;
8) albinizem.
Pogostnost recesivnih dednih bolezni je še posebej povečana pri izolatih in med populacijami z visok odstotek sorodstvene poroke.
Nekatere lastnosti so dolgo veljale za mendelske, vendar njihov mehanizem dedovanja verjetno temelji na bolj zapletenem genetskem modelu in lahko vključuje več kot en gen. Tej vključujejo:
barva las
Barva oči
Mortonov prst
zvijanje jezika

64. Dedne bolezni cirkulacijskih beljakovin (talasemije)

Talasemija (Cooleyjeva anemija) - podeduje se po recesivnem tipu (sistem dveh halelov), ki temelji na zmanjšanju sinteze polipeptidnih verig, ki so del strukture normalnega hemoglobina. Običajno je glavna različica hemoglobina (97 %) pri odraslem hemoglobin A. Je tetramer, sestavljen iz dveh monomerov α-verige in dveh monomerov β-verige. 3 % hemoglobina pri odraslih predstavlja hemoglobin A2, sestavljen iz dveh alfa in dveh delta verig. Obstajata dva gena HBA1 in HBA2, ki kodirata alfa monomer, in en gen HBB, ki kodira beta monomer. Prisotnost mutacije v genih hemoglobina lahko privede do motenj v sintezi verig določene vrste.

65. Človeški kareotip. Zgradba in vrste kromosomov. Glej vprašanje. 12 in 22

66. . Dedne bolezni beljakovin v obtoku (anemija srpastih celic)

anemija srpastih celic- to je dedna hemoglobinopatija, povezana s takšno kršitvijo strukture beljakovine hemoglobina, v kateri pridobi posebno kristalno strukturo - tako imenovani hemoglobin S. Rdeče krvne celice, ki nosijo hemoglobin S namesto normalnega hemoglobina A pod mikroskopom imajo značilno obliko polmeseca (oblika srpa), za katero je ta oblika hemoglobinopatij in se imenuje anemija srpastih celic.

Eritrociti, ki prenašajo hemoglobin S, imajo zmanjšano odpornost in zmanjšano sposobnost prenosa kisika, zato je pri bolnikih s srpastocelično anemijo povečano uničenje eritrocitov v vranici, krajša njihova življenjska doba, povečana hemoliza, pogosto pa so prisotni znaki kronične hipoksija (pomanjkanje kisika) ali kronično "prekomerno draženje" eritrocitov kostnega mozga.

Anemija srpastih celic se deduje avtosomno recesivno (s nepopolna prevlada). Pri nosilcih, heterozigotnih za gen za anemijo srpastih celic, sta hemoglobin S in hemoglobin A v eritrocitih prisotna v približno enakih količinah hemoglobina S in hemoglobina A. Hkrati se v normalnih pogojih simptomi pri nosilcih skoraj nikoli ne pojavijo in srpasto eritrocite odkrijejo naključno v laboratorijski preiskavi krvi. Simptomi pri nosilcih se lahko pojavijo med hipoksijo (na primer pri plezanju v gore) ali hudo dehidracijo telesa. Homozigoti za gen srpastocelične anemije imajo samo srpasto oblikovane rdeče krvne celice, ki prenašajo hemoglobin S v krvi, in bolezen je huda.

Anemija srpastih celic je zelo pogosta v regijah sveta, endemičnih za malarijo, in bolniki z anemijo srpastih celic imajo povečano (čeprav ne absolutno) prirojeno odpornost na okužbo z različnimi sevi malarijskega plazmodija. Srpasti eritrociti teh bolnikov tudi niso dovzetni za okužbo. malarijski plazmodij in vitro. Heterozigoti-prenašalci, ki nimajo anemije, imajo tudi povečano odpornost na malarijo (prednost heterozigotov), kar pojasnjuje visoko pogostnost tega škodljivega alela v Afriki.

Ker presnova dušika združuje predvsem izmenjavo beljakovin, katerih strukturne enote so aminokisline. Kršitev te izmenjave se imenuje proteinopatije, tj. bolezni "specifičnih proteinov". Za takšne motnje je Pauling leta 1049 uvedel koncept "molekularnih bolezni" ali "molekularnih patologij".

Proteinopatije so:

1. Encimske (fermentopatije ali encimopatije);

2. Neencimski (povezan z okvarami neencimskih beljakovin, ki opravljajo druge funkcije: transport, imunološki, receptor);

3. Mešani, ko protein združuje katalitično in kakšno drugo funkcijo.

Najpomembnejši znak proteinopatije je blokada verige in preoblikovanje snovi, ki jih povzroča pomanjkanje encima. Na primer transformacija substrati A, B, C kataliziran z encimi E1, E2, E3

Fermentopatije presnove aminokislin

Osnovne presnovne transformacije fenilalanina in tirozina.

Številke v krogih prikazujejo bloke reakcij pri fenilketonuriji (blok 1), tirozinozi (blok 2), albinizmu (blok 3) in alkaptonuriji (blok 4).

E blok 1 - fenilalanil hidroksilaze

E blok 2 - tirozinaza

E blok 3 - n-hidroksifenilpiruvat oksidaza

E blok 4 - homogenizirana oksidaza

Fenilalanil- nepogrešljiv AK, v primeru kršitve njegove menjave, pa tudi v primeru kršitve menjave tirozin, najpogostejše so 4 vrste molekularnih bolezni:

Encimske motnje

Fenilketonurija(fenilpiruvična oligofrenija), povezana z okvaro E fenilalanin hidroksilaze(Blok 1), ki katalizira pretvorbo fenilalanina v tirozin. Hkrati se v krvi in urinu poveča vsebnost fenilalanila in njegovih razpadnih produktov - fenilpiruvata, fenillaktata in fenilacetata.

Biokemični diagnostična funkcija - povečanje vsebnosti fenilalanina v krvi in fenilpiruvata v urinu.

Fenilpiruvat je strupena snov za možganske celice na eni strani, na drugi strani pa kopičenje vpliva na presnovo, pomembno za centralni živčni sistem (npr. zmanjša vsebnost serotonina).

S fenilketonurijo lahko vsebnost fenilalanila v krvi doseže 600 mg / l (običajno 15 mg / l), v cerebrospinalni tekočini - 80 mg / l (običajno 1,5 mg / l). Značilnosti bolezni - ostra upočasnitev duševnega razvoja otroka, konvulzije. Razvoj bolezni lahko preprečimo z občutnim zmanjšanjem vnosa fenilalanina s hrano od samega rojstva otroka.

albinizem- prirojena odsotnost pigmentov v koži, laseh in mrežnici. Presnovna okvara je povezana z izgubo sposobnosti melanocitov za sintezo tirozinaza- encim, ki katalizira oksidacijo tirozina v dihidroksifenilalanin (DOPA) in dihidroksifenilalanin kinon (DOPAC), ki sta prekurzorja melanina.

Značilni znaki so šibka pigmentacija kože, blond lasje, rdečkasta barva šarenice oči (zaradi prosojnih kapilar). Resnih kršitev ne pride, izogibati se je treba le neposredni sončni svetlobi.

Tirozinemija- blok 3. S pomanjkanjem E parahidroksifenilpiruvat hidroksioksidaza homogentizinska kislina ne nastane, tj. poveča se vsebnost tirozina in n-hidroksifenilpirovinske kisline v krvi in urinu. Bolni otroci imajo zaostanek v razvoju.

Alkaptonurija- blok 4, okvara E homogentisit oksidaza. Zanj je značilno izločanje velikih količin (do 0,5 g / dan) homogentizinske kisline z urinom, katere oksidacija z atmosferskim kisikom daje urin. temna barva(kot posledica polimerizacije homogentizinske kisline s tvorbo črnega pigmenta - alkapton). V napredovalih primerih se razvije ohronoza, opazimo odlaganje pigmenta alkaptona v tkivih, kitah, hrustancu, sklepih in zatemnitev nosu, ušes in beločnice. Z znatnim odlaganjem alkaptona v sklepih je njihova gibljivost motena.

Hartnupova bolezen Presnovna okvara je povezana s prirojenimi motnjami absorpcije triptofana v črevesju in reabsorpcije triptofana ter triptofana in njegovih presnovnih produktov v ledvičnih tubulih.

Glavna manifestacija bolezni, poleg pelagre podobnih kožne lezije, duševne motnje in ataksija (motena koordinacija gibanja), je hiperaminoacidurija (povečana koncentracija indolil acetata in indikana (FAFS + indol) v urinu). Glede na kemično sestavo derivatov indolila v urinu in krvi lahko presojamo naravo bolezni (karcinoidni tumor, fenilketonurija itd.) In mehanizem presnovnih motenj triptofana, kar je pomembno za pravilno diagnozo in ustrezno zdravljenje.

Neenzimske motnje

aminoacidurija - napako v proteinih enega od transportnih sistemov AA v ledvicah, kjer se reabsorbirajo, spremlja izguba AA v urinu 3-5 krat več kot običajno. Razlikovati povečala in zmanjšano izločanje aminokislin.

Hiperaminoacidurija deljeno s ledvična povezana s pridobljenimi ali prirojenimi okvarami reabsorpcije aminokislin v ledvicah in zunajledvična zaradi povečanja koncentracije vseh ali posameznih aminokislin v krvi.

Reabsorpcija aminokislin (reabsorpcija) v ledvicah poteka proti koncentracijskemu gradientu. pri kronični nefritis več lizina, arginina, prolina in citrulina se izloči z urinom, čeprav lahko njihova raven v krvi ostane v normalnem območju. Nefroza skoraj vedno sprošča več etanolamina, tavrina in β-aminomaslene kisline, ta hiperaminoacidurija pa velja za neugoden prognostični znak. Ta patologija se pojavi pri majhnih otrocih v slabo preskrbljenih družinah, ko jedo hrano z nizko vsebnostjo beljakovin (banane, riž).

Pogostejše dedne okvare absorpcijo AA v ledvicah.

Glavna presnovna napaka je povezana s prirojeno okvaro reabsorpcije skoraj vseh aminokislin (z izjemo cikličnih) v tubulih ledvic; Posledica tega je 5–10-kratno povečanje izločanja aminokislin, 20–30-kratno povečanje cistina in cisteina ter selektivno odlaganje cistina v retikularnih celicah kostnega mozga, vranice, jeter in celic. roženice očesa.

cistinurija- dokaj pogosta dedna bolezen. Presnovna napaka se kaže v izločanju z urinom 50-krat večje količine 4 aminokislin od norme: cistina, lizina, arginina in ornitina.

Raven cistina v krvi običajno ni višja od normalnih vrednosti. Ljudje s cistinurijo so precej zdravi, razen nagnjenosti k tvorbi kamnov v telesu. to prirojena anomalija metabolizem je posledica popolne blokade reabsorpcije cistina in delne malabsorpcije drugih treh aminokislin v ledvicah; motenj v vmesni izmenjavi teh aminokislin niso odkrili.

Hepatocerebralna distrofija (Wilsonova bolezen). Poleg generalizirane (splošne) hiperaminoacidurije se zmanjša koncentracija beljakovin, ki vsebujejo baker. ceruloplazmin v krvnem serumu in odlaganje bakra v možganih, jetrih, ledvicah. Genetska okvara je povezana z oslabljeno sintezo ceruloplazmin. Morda nastanek bakrovih kompleksov z aminokislinami, ki se ne absorbirajo v tubulih. Podobno hiperaminoacidurijo opazimo pri galaktozemija, Lowejev sindrom in druge dedne bolezni. Zmanjšano izločanje aminokislin je opisano v kwashiorcore.

Oskrba telesa z beljakovinami iz več virov določa raznoliko etiologijo motenj presnove beljakovin. Slednji je lahko primarni ali sekundarni.

Eden najpogostejših vzrokov za splošne motnje presnove beljakovin je kvantitativni ali kvalitativni pomanjkanje beljakovin primarni (eksogeni) izvor. S tem povezane okvare so posledica omejenega vnosa eksogenih beljakovin med popolnim ali delnim stradanjem, nizke biološke vrednosti prehranskih beljakovin, pomanjkanja esencialnih aminokislin (valin, izolevcin, levcin, lizin, metionin, treonin, triptofan, fenilalanin, histidin). , arginin).

Pri nekaterih boleznih se lahko razvijejo motnje presnove beljakovin zaradi motenj prebave in absorpcije beljakovinskih izdelkov (z gastroenteritisom, ulcerozni kolitis), povečana razgradnja beljakovin v tkivih (pod stresom, nalezljive bolezni), povečana izguba endogenih beljakovin (z izgubo krvi, nefrozo, travmo), motena sinteza beljakovin (s hepatitisom). Te kršitve pogosto povzročijosekundarni (endogeni) pomanjkanje beljakovin z značilno negativno bilanco dušika.

Pri dolgotrajnem pomanjkanju beljakovin je biosinteza beljakovin v različnih organih močno motena, kar vodi do patološke spremembe metabolizem na splošno.

Pomanjkanje beljakovin se lahko razvije tudi z zadostnim vnosom beljakovin s hrano, vendar s kršitvijo presnove beljakovin.

Lahko je posledica:

kršitev razgradnje in absorpcije beljakovin v prebavnem traktu;
upočasnitev oskrbe organov in tkiv z aminokislinami;
kršitev biosinteze beljakovin; kršitev vmesne izmenjave aminokislin;
sprememba hitrosti razgradnje beljakovin;
patologija izobraževanja končnih izdelkov metabolizem beljakovin.

Motnje prebave in absorpcije beljakovin.

V prebavnem traktu se beljakovine razgradijo pod vplivom proteolitičnih encimov. Hkrati je na eni strani beljakovine in druge dušikove spojine, ki sestavljajo hrano, izgubijo posebne lastnosti, po drugi strani pa aminokisline nastanejo iz beljakovin, nukleotidi iz nukleinskih kislin itd. Snovi, ki vsebujejo dušik, z majhno molekulsko maso, ki nastanejo med prebavo hrane ali so v njej, se absorbirajo.

Obstajajo primarni (z različne oblike patologija želodca in črevesja - kronični gastritis, peptični ulkus, rak) in sekundarne (funkcionalne) motnje sekretornih in absorpcijskih funkcij epitelija kot posledica edema sluznice želodca in črevesja, motene prebave beljakovin in absorpcije aminokislin v prebavilih.

Glavni vzroki za nezadostno prebavo beljakovin so kvantitativno zmanjšanje izločanja klorovodikove kisline in encimov, zmanjšanje aktivnosti proteolitičnih encimov (pepsin, tripsin, kimotripsin) in s tem povezana nezadostna tvorba aminokislin, zmanjšanje časa njihove izpostavljenosti (pospešek peristaltike). Torej, z oslabitvijo izločanja klorovodikove kisline se kislost želodčnega soka zmanjša, kar vodi do zmanjšanja nabrekanja prehrambenih beljakovin v želodcu in oslabitve pretvorbe pepsinogena v njegovo aktivno obliko - pepsin. V teh pogojih del beljakovinskih struktur preide iz želodca v dvanajstnik v nespremenjenem stanju, kar ovira delovanje tripsina, kimotripsina in drugih črevesnih proteolitičnih encimov. Pomanjkanje encimov, ki razgrajujejo rastlinske beljakovine, vodi v intoleranco na žitne beljakovine (riž, pšenica itd.) in razvoj celiakije.

Nezadostna tvorba prostih aminokislin iz živilskih beljakovin se lahko pojavi, če je vnos soka trebušne slinavke v črevesju omejen (s pankreatitisom, stiskanjem, blokado kanala). Insuficienca trebušne slinavke vodi do pomanjkanja tripsina, kimotripsina, karboanhidraze A, B in drugih proteaz, ki delujejo na dolge polipeptidne verige ali cepijo kratke oligopeptide, kar zmanjša intenzivnost abdominalne ali parietalne prebave.

Nezadostno delovanje prebavnih encimov na beljakovine se lahko pojavi zaradi pospešenega prehajanja hrane skozi črevesje s povečano peristaltiko (z enterokolitisom) ali zmanjšanjem absorpcijskega območja (z takojšnja odstranitev velike dele tankega črevesa). To vodi do močnega zmanjšanja časa stika vsebine himusa z apikalno površino enterocitov, nepopolnosti procesov encimske razgradnje, pa tudi aktivne in pasivne absorpcije.

Vzroki za malabsorpcijo aminokislin so poškodbe stene tankega črevesa (otekanje sluznice, vnetje) ali neenakomerna absorpcija posameznih aminokislin v času. To vodi do kršitve (neravnovesja) razmerja aminokislin v krvi in sinteze beljakovin na splošno, saj morajo biti esencialne aminokisline v telesu dobavljene v določenih količinah in razmerjih. Najpogosteje primanjkuje metionina, triptofana, lizina in drugih aminokislin.

Razen skupne manifestacije presnovne motnje aminokislinspecifične motnje povezana z odsotnostjo določene aminokisline. Torej pomanjkanje lizina (zlasti v razvijajoči se organizem) zavira rast in splošni razvoj, znižuje vsebnost hemoglobina in rdečih krvničk v krvi. S pomanjkanjem triptofana v telesu se pojavi hipokromna anemija. Pomanjkanje arginina vodi do motene spermatogeneze, histidina pa do razvoja ekcema, zaviranja rasti in zaviranja sinteze hemoglobina.

Poleg tega nezadostno prebavo beljakovin v zgornjem prebavnem traktu spremlja povečanje prehoda njegovih nepopolnih razgradnih produktov v debelo črevo in pospešitev bakterijske razgradnje aminokislin. Posledično se poveča tvorba strupenih aromatskih spojin (indol, skatol, fenol, krezol) in razvije se splošna zastrupitev telesa s temi produkti razpada.

Upočasnitev oskrbe organov in tkiv z aminokislinami.

Aminokisline, absorbirane iz črevesja, vstopijo neposredno v krvni obtok in delno v limfni sistem, kjer predstavljajo zalogo različnih dušikovih snovi, ki so nato vključene v vse vrste metabolizma. Običajno aminokisline, absorbirane v kri iz črevesja, krožijo v krvi 5-10 minut in jih zelo hitro absorbirajo jetra in delno drugi organi (ledvice, srce, mišice). Povečanje časa tega kroženja kaže na kršitev sposobnosti tkiv in organov (predvsem jeter) za absorpcijo aminokislin.

Ker so številne aminokisline izhodiščni material za tvorbo biogenih aminov, njihovo zadrževanje v krvi ustvarja pogoje za kopičenje ustreznih proteinogenih aminov v tkivih in krvi ter manifestacijo njihovega patogenega učinka na različne organe in sisteme. Povečana vsebnost tirozina v krvi prispeva k kopičenju tiramina, ki je vpleten v patogenezo maligna hipertenzija. Dolgotrajno povečanje vsebnosti histidina povzroči povečanje koncentracije histamina, kar prispeva k motnjam krvnega obtoka in prepustnosti kapilar. Poleg tega se povečanje vsebnosti aminokislin v krvi kaže v povečanem izločanju z urinom in nastankom posebne oblike presnovnih motenj - aminoacidurije. Slednje je lahko splošno, povezano s povečanjem koncentracije več aminokislin v krvi ali selektivno - s povečanjem vsebnosti katere koli aminokisline v krvi.

Kršitev sinteze beljakovin.

Sinteza beljakovinskih struktur v telesu je osrednji člen v presnovi beljakovin. Tudi majhne kršitve specifičnosti biosinteze beljakovin lahko povzročijo globoke patološke spremembe v telesu.

Med vzroki za motnje sinteze beljakovin pomembno mesto zavzemajo različne vrste prehranske insuficience (popolno, nepopolno stradanje, pomanjkanje esencialnih aminokislin v hrani, kršitev količinskih razmerij med esencialnimi aminokislinami, ki vstopajo v telo). Če so na primer v tkivnem proteinu triptofan, lizin, valin v enakih razmerjih (1:1:1) in z živilske beljakovine te aminokisline prihajajo v razmerju (1: 1: 0,5), potem bo sinteza tkivnih beljakovin zagotovljena le za polovico. Če v celicah ni vsaj ene od 20 esencialnih aminokislin, se sinteza beljakovin kot celote ustavi.

Kršitev hitrosti sinteze beljakovin je lahko posledica disfunkcije ustreznih genetskih struktur, na katerih se ta sinteza pojavi (transkripcija DNA, prevod, replikacija). Poškodba genetskega aparata je lahko dedna in pridobljena, ki nastane pod vplivom različnih mutagenih dejavnikov ( ionizirajoče sevanje, ultravijolično sevanje itd.). Nekateri antibiotiki lahko povzročijo kršitev sinteze beljakovin. Tako lahko pride do napak pri branju genetske kode pod vplivom streptomicina, neomicina in nekaterih drugih antibiotikov. Tetraciklini zavirajo dodajanje novih aminokislin v rastočo polipeptidno verigo. Mitomicin zavira sintezo beljakovin zaradi alkilacije DNA (nastanek močnih kovalentnih vezi med njenimi verigami) in preprečuje cepitev verig DNA.

Eden od pomembni razlogi ki povzročajo kršitev sinteze beljakovin, lahko pride do kršitve regulacije tega procesa. Intenzivnost in smer presnove beljakovin uravnava živčni in endokrini sistem, katerih učinek je verjetno v njihovem delovanju na različne encimske sisteme. Klinične in eksperimentalne izkušnje kažejo, da odklop organov in tkiv od osrednjega živčevja vodi do lokalnih motenj presnovnih procesov v denerviranih tkivih, poškodba osrednjega živčevja pa povzroči motnje presnove beljakovin. Odstranitev možganske skorje pri živalih povzroči zmanjšanje sinteze beljakovin.

Hipofizni rastni hormon, spolni hormoni in inzulin stimulativno vplivajo na sintezo beljakovin. Nazadnje, vzrok za patologijo sinteze beljakovin je lahko sprememba aktivnosti encimskih sistemov celic, ki sodelujejo pri biosintezi beljakovin. V skrajnih primerih pogovarjamo se o blokadi metabolizma, ki je vrsta molekularne motnje, ki je osnova nekaterih dednih bolezni.

Posledica delovanja vseh teh dejavnikov je prekinitev ali zmanjšanje hitrosti sinteze tako posameznih beljakovin kot beljakovine kot celote.

Poudarite kakovost in kvantitativne kršitve biosinteza beljakovin. O tem. Kakšen je pomen kvalitativnih sprememb v biosintezi beljakovin v patogenezi različnih bolezni, je mogoče oceniti na primeru nekaterih vrst anemije s pojavom patoloških hemoglobinov. Zamenjava le enega aminokislinskega ostanka (glutamina) v molekuli hemoglobina z valinom vodi v resno bolezen – anemijo srpastih celic.

Posebej zanimive so kvantitativne spremembe v biosintezi beljakovin v organih in krvi, ki vodijo v premik razmerij posameznih frakcij beljakovin v krvnem serumu - disproteinemija. Poznamo dve obliki disproteinemije: hiperproteinemija (povečanje vsebnosti vseh oz. določene vrste beljakovine) in hipoproteinemija (zmanjšanje vsebnosti vseh ali posameznih beljakovin). Torej, številne bolezni jeter (ciroza, hepatitis), ledvic (nefritis, nefroza) spremlja izrazito zmanjšanje vsebnosti albuminov. Številne nalezljive bolezni, ki jih spremljajo obsežni vnetni procesi, vodijo do povečanja vsebnosti γ-globulinov.

Razvoj disproteinemije praviloma spremljajo resni premiki v homeostazi telesa (kršitev onkotičnega tlaka, presnova vode). Znatno zmanjšanje sinteze beljakovin, zlasti albumina in γ-globulinov, povzroči močno zmanjšanje odpornosti telesa na okužbe, zmanjšanje imunološke odpornosti. Pomen hipoproteinemije v obliki hipoalbuminemije je določen tudi z dejstvom, da albumin tvori bolj ali manj stabilne komplekse z različnimi snovmi, kar zagotavlja njihov transport med različnimi organi in transport skozi celične membrane s sodelovanjem specifičnih receptorjev. Znano je, da so železove in bakrove soli (izjemno toksične za telo) pri pH krvnega seruma težko topne in je njihov transport možen le v obliki kompleksov s specifičnimi serumskimi proteini (transferin in ceruloplazmin), kar preprečuje zastrupitev s temi solmi. Približno polovica kalcija se zadrži v krvi v obliki, vezani na serumski albumin. Hkrati se v krvi vzpostavi določeno dinamično ravnovesje med vezano obliko kalcija in njegovimi ioniziranimi spojinami.

Pri vseh boleznih, ki jih spremlja znižanje vsebnosti albuminov (bolezen ledvic), je oslabljena tudi sposobnost uravnavanja koncentracije ioniziranega kalcija v krvi. Poleg tega so albumini nosilci nekaterih sestavin presnove ogljikovih hidratov (glikoproteinov) in glavni nosilci prostih (neesterificiranih) maščobnih kislin in številnih hormonov.

S poškodbami jeter in ledvic, nekatere akutne in kronične vnetni procesi(revmatizem, infekcijski miokarditis, pljučnica), se v telesu začnejo sintetizirati posebni proteini s spremenjenimi lastnostmi ali nenavadnimi za normo. Klasičen primer bolezni, ki jih povzroča prisotnost patoloških beljakovin, so bolezni, povezane s prisotnostjo patološkega hemoglobina (hemoglobinoze), motnje strjevanja krvi s pojavom patoloških fibrinogenov. Nenavadne krvne beljakovine vključujejo krioglobuline, ki se lahko oborijo pri temperaturah pod 37 ° C, kar vodi do tromboze. Njihov videz spremlja nefroza, ciroza jeter in druge bolezni.

Patologija vmesnega metabolizma beljakovin (kršitev metabolizma aminokislin).

Glavne poti vmesne presnove beljakovin so reakcije transaminacije, deaminacije, amidacije, dekarboksilacije, remetilacije in resulfonacije.

Reakcija transaminacije kot glavni vir tvorbe novih aminokislin zavzema osrednje mesto v vmesnem metabolizmu beljakovin.

Kršitev transaminacije se lahko pojavi kot posledica pomanjkanja vitamina B6 v telesu. To je posledica dejstva, da je fosforilirana oblika vitamina B 6 - fosfopiridoksal - aktivna skupina transaminaz - specifičnih encimov za transaminacijo med amino in keto kislinami. Nosečnost, dolgotrajna uporaba sulfonamidov zavirajo sintezo vitamina B 6 in lahko povzročijo motnje presnove aminokislin.

patološko ojačanje transaminacijske reakcije so možne v pogojih poškodbe jeter in pomanjkanja insulina, ko se vsebnost prostih aminokislin znatno poveča. Nazadnje, zmanjšanje aktivnosti transaminacije se lahko pojavi kot posledica zaviranja aktivnosti transaminaz zaradi kršitve sinteze teh encimov (med stradanjem beljakovin) ali kršitve regulacije njihove aktivnosti z nekaterimi hormoni. Torej, tirozin (esencialna aminokislina), ki prihaja s prehranskimi beljakovinami in nastane iz fenilalanina, se v jetrih delno oksidira v fumarno in acetoocetno kislino. Vendar pa do te oksidacije tirozina pride šele po njegovem ponovnem ojačanju z α-ketoglutarno kislino. Z izčrpanostjo beljakovin je transaminacija tirozina opazno oslabljena, zaradi česar je motena njegova oksidacija, kar vodi do povečanja vsebnosti tirozina v krvi. Kopičenje tirozina v krvi in njegovo izločanje z urinom je lahko povezano tudi z dedno okvaro tirozin aminotransferaze. Klinično stanje ki se razvije kot posledica teh motenj, je znana kot tirozinoza. Za bolezen so značilne ciroza jeter, rahitisu podobne spremembe v kosteh, krvavitve, lezije ledvičnih tubulov.

Procesi transaminacije aminokislin so tesno povezani s procesioksidativna deaminacija . med katerim pride do encimske cepitve amoniaka iz aminokislin. Deaminacija določa nastanek končnih produktov presnove beljakovin in vstop aminokislin v energijsko presnovo. Oslabitev deaminacije se lahko pojavi zaradi kršitve oksidativnih procesov v tkivih (hipoksija, hipovitaminoza C, PP, B 2). Vendar najbolj ostra kršitev deaminacija se pojavi, ko se aktivnost aminooksidaz zmanjša, bodisi zaradi oslabitve njihove sinteze (difuzna poškodba jeter, pomanjkanje beljakovin) bodisi zaradi relativne nezadostnosti njihove aktivnosti (povečanje vsebnosti prostih aminokislin v krvi). ). Zaradi kršitve oksidativne deaminacije aminokislin pride do oslabitve tvorbe sečnine, povečanja koncentracije aminokislin in povečanega njihovega izločanja z urinom (aminoacidurija).

Vmesna izmenjava številnih aminokislin ne poteka le v obliki transaminacije in oksidativne deaminacije, temveč tudi preko njihovedekarboksilacija (izguba CO 2 iz karboksilne skupine) s tvorbo ustreznih aminov, imenovanih "biogeni amini". Torej, ko se histidin dekarboksilira, nastane histamin, tirozin - tiramin, 5-hidroksitriptofan - serotonin itd. Vsi ti amini so biološko aktivni in imajo izrazito farmakološki učinek na plovilih. Če se običajno tvorijo v majhnih količinah in se hitro uničijo, potem, ko je dekarboksilacija motena, se ustvarijo pogoji za kopičenje ustreznih aminov v tkivih in krvi ter manifestacijo njihovega toksičnega učinka. Vzroki za kršitev procesa dekarboksilacije so lahko povečana aktivnost dekarboksilaz, zaviranje aktivnosti aminoksidaz in kršitev vezave aminov na beljakovine.

Sprememba hitrosti razgradnje beljakovin.

Beljakovine v telesu so nenehno v dinamičnem stanju: v procesu nenehnega razpada in biosinteze. Kršitev pogojev, potrebnih za izvajanje tega mobilnega ravnovesja, lahko povzroči tudi razvoj splošnega pomanjkanja beljakovin.

Običajno se razpolovna doba različnih beljakovin razlikuje od nekaj ur do več dni. Tako je biološki čas za prepolovitev človeškega serumskega albumina približno 15 dni. Vrednost tega obdobja je v veliki meri odvisna od količine beljakovin v hrani: z zmanjšanjem zadrževanje beljakovin, se poveča, s povečanjem pa zmanjša.

Znatno povečanje hitrosti razgradnje tkivnih in krvnih beljakovin opazimo s povišanjem telesne temperature, obsežnimi vnetnimi procesi, hude poškodbe, hipoksija, maligni tumorji, ki je povezan bodisi z delovanjem bakterijskih toksinov (v primeru okužbe), bodisi z znatnim povečanjem aktivnosti proteolitičnih krvnih encimov (med hipoksijo) ali toksičnim učinkom produktov razpada tkiva (med poškodbami). V večini primerov pospešeno razgradnjo beljakovin spremlja razvoj negativne bilance dušika v telesu zaradi prevlade procesov razgradnje beljakovin nad njihovo biosintezo.

Patologija končne faze presnove beljakovin.

Glavna končna produkta presnove beljakovin sta amoniak in sečnina. Patologija končne faze presnove beljakovin se lahko kaže s kršitvijo tvorbe končnih produktov ali kršitvijo njihovega izločanja.

riž. 9.3. Shema motene sinteze sečnine

Vezava amoniaka v tkivih telesa je velikega fiziološkega pomena, saj ima amoniak toksičen učinek predvsem na centralni živčni sistem, kar povzroča njegovo močno vzburjenje. V krvi zdrava oseba njegova koncentracija ne presega 517 µmol/L. Vezava in nevtralizacija amoniaka poteka z uporabo dveh mehanizmov: v jetrih stvorba sečnine, in v drugih tkivih - z dodajanjem amoniaka glutaminski kislini (z aminacijo).tvorba glutamina .

Glavni mehanizem vezave amoniaka je proces tvorbe sečnine v ciklu citrulin-arginin-nornitin (slika 9.3).

Kršitve tvorbe sečnine se lahko pojavijo kot posledica zmanjšanja aktivnosti encimskih sistemov, ki sodelujejo v tem procesu (pri hepatitisu, cirozi jeter), splošnega pomanjkanja beljakovin. V primeru kršitve tvorbe sečnine v krvi in tkivih se kopiči amoniak in poveča koncentracija prostih aminokislin, kar spremlja razvojhiperazotemija . pri hude oblike hepatitis in ciroza jeter, ko je njegova funkcija tvorbe sečnine močno motena, izrazitzastrupitev z amoniakom (moteno delovanje centralnega živčnega sistema z razvojem kome).

Osnova kršitve tvorbe sečnine so lahko dedne okvare v delovanju encimov. Tako je lahko povečanje koncentracije amoniaka (amonemija) v krvi povezano z zaviranjem karbamil fosfat sintetaze in ornitin karbomoil transferaze. katalizirajo vezavo amoniaka in tvorbo ornitina. Z dedno okvaro arginin sukcinat sintetaze se koncentracija citrulina v krvi močno poveča, posledično se citrulin izloča z urinom (do 15 g na dan), tj. razvijacitrulinurija .

V drugih organih in tkivih (mišice, živčevje) se pri reakciji veže amoniakamidacija z dodatkom prostih dikarboksilnih aminokislin na karboksilno skupino. Glavni substrat je glutaminska kislina. Kršitev procesa amidacije se lahko pojavi z zmanjšanjem aktivnosti encimskih sistemov, ki zagotavljajo reakcijo (glutaminaza), ali kot posledica intenzivnega nastajanja amoniaka v količinah, ki presegajo možnosti njegove vezave.

Drugi končni produkt presnove beljakovin, ki nastane pri oksidaciji kreatina (mišične dušikove snovi), jekreatinina . Normalna dnevna vsebnost kreatinina v urinu je približno 1-2 g.

Kreatinurija - zvišanje ravni kreatinina v urinu - opaženo pri nosečnicah in otrocih v obdobju intenzivne rasti.

S stradanjem, avitaminozo E, vročino nalezljive bolezni, tirotoksikoza in druge bolezni, pri katerih opazimo presnovne motnje v mišicah, kreatinurija kaže na kršitev presnove kreatina.

drugo splošna oblika pride do kršitev končne faze presnove beljakovinv nasprotju z izločanjemkončni produkti presnove beljakovin pri patologiji ledvic. Pri nefritisu se sečnina in drugi dušikovi produkti zadržujejo v krvi, preostali dušik se poveča in razvijehiperazotemija. ekstremno izločanje dušikovih metabolitov jeuremija.

Ob hkratni poškodbi jeter in ledvic pride do motenj tvorbe in izločanja končnih produktov presnove beljakovin.

Skupaj z splošne kršitve lahko pride do presnove beljakovin s pomanjkanjem beljakovin inspecifične motnje pri izmenjavi posameznih aminokislin. Na primer, pri pomanjkanju beljakovin je delovanje encimov, ki sodelujejo pri oksidaciji histidina, močno oslabljeno, funkcija histidin dekarboksilaze, zaradi katere nastane histamin iz histidina, ne le da ne trpi, ampak tudi na nasprotno, povečuje. To pomeni znatno povečanje tvorbe in kopičenja histamina v telesu. Za stanje so značilne kožne lezije, oslabljena srčna aktivnost in delovanje prebavil.

Za medicinsko prakso so še posebej pomembnidedna aminoacidopatija , katerih število je danes približno 60 različnih nosoloških oblik. Po vrsti dedovanja so skoraj vsi avtosomno recesivni. Patogeneza je posledica pomanjkanja enega ali drugega encima, ki katabolizira in anabolizira aminokisline. Pogost biokemični znak aminoaiidopatij je tkivna acidoza in aminoacidurija. Najpogostejše dedne presnovne okvare so štiri vrste encimopatij, ki so med seboj povezane običajen način presnova aminokislin: fenilketonurija, tirozinemija, albinizem, alkaptonurija.

Najpogostejši bolezni, povezani z moteno presnovo aminokislin, sta fenilketonurija in albinizem.

Običajno se aminokislina fenilalanin (FA) pretvori z encimom fenilalanin hidroksilazo v aminokislino tirozin, ta pa se lahko z delovanjem encima tirozinaze pretvori v pigment melanin. Zaradi kršitve aktivnosti teh encimov se razvijejo človeške dedne bolezni fenilketonurija in albinizem.

Fenilketonurija (PKU) se pojavlja v različnih človeških populacijah s pogostnostjo 1 : 6000-1 : 10 000. Deduje se avtosomno recesivno; bolniki so recesivni homozigoti (aa). Mutantni gen, odgovoren za sintezo encima fenilalanin hidroksilaze, je bil mapiran (12q22-q24), identificiran in sekvenciran (nukleotidno zaporedje je bilo določeno).

Fenilalanin je ena izmed esencialnih aminokislin. Samo del FA se porabi za sintezo beljakovin; glavna količina te aminokisline se oksidira v tirozin. Če encim fenilalanin hidroksilaza ni aktiven, se FA ne spremeni v tirozin, ampak se kopiči v krvnem serumu v velikih količinah v obliki fenilpirovične kisline (PPVA), ki se izloči z urinom in znojem, zaradi česar od pacientov prihaja "mišji" vonj. Visoka koncentracija PPVC povzroči motnje v tvorbi mielinske ovojnice okoli aksonov v CNS.

Otroci s fenilketonurijo se rodijo zdravi, vendar v prvih tednih življenja razvijejo klinične manifestacije bolezni. FPVC je nevrotropni strup, ki povzroča povečano razdražljivost, mišični tonus, hiperrefleksijo, tremor in konvulzivne epileptiformne napade. Kasneje se pridružijo motnje višjega živčnega delovanja, duševna zaostalost, mikrocefalija. Bolniki imajo šibko pigmentacijo zaradi motene sinteze melanina.

Albinizem se pojavlja v različnih populacijah z različno pogostnostjo – od 1 : 5000 do 1 : 25 000. Njegova najpogostejša oblika, okulokutani tirozinaza-negativni albinizem, se deduje avtosomno recesivno. Glavne klinične manifestacije albinizma v kateri koli starosti so odsotnost melanina v kožnih celicah (njena mlečno bela barva), zelo svetli lasje, svetlo siva ali svetlo modra šarenica, rdeča zenica, povečana občutljivost na UV sevanje (povzroča vnetne kožne bolezni). ). Pri bolnikih na koži ni pigmentnih madežev, ostrina vida je zmanjšana. Diagnoza bolezni ni težavna.

Bolezni presnove aminokislin

Največja skupina dednih presnovnih bolezni. Skoraj vsi se dedujejo avtosomno recesivno. Vzrok bolezni je pomanjkanje enega ali drugega encima, odgovornega za sintezo aminokislin. Tej vključujejo:

Fenilketonurija - kršitev pretvorbe fenilalanina v tirozin zaradi močnega zmanjšanja aktivnosti fenilalanin hidroksilaze;

Fenilketonurimija (fenilpirovinska oligofrenija) je dedna bolezen iz skupine fermentopatij, povezana z moteno presnovo aminokislin, predvsem fenilalanina; spremlja kopičenje fenilalanina in njegovih strupenih produktov, kar vodi do hud poraz CNS, ki se kaže kot kršitev duševnega razvoja. V večini primerov (klasična oblika) je bolezen povezana z močnim zmanjšanjem ali popolno odsotnostjo aktivnosti jetrnega encima fenilalanin-4-hidroksilaze, ki običajno katalizira pretvorbo fenilalanina v tirozin.

Zaradi presnovne blokade se aktivirajo stranske poti presnove fenilalanina, v telesu pa se kopičijo njegovi toksični derivati, fenilpiruvična in fenilmlečna kislina, ki se normalno praktično ne tvorita. Poleg tega se tvorita tudi feniletilamin in ortofenilacetat, ki sta skoraj popolnoma odsotna v normi, katerih presežek povzroči motnje presnove lipidov v možganih. To vodi do progresivnega zmanjšanja inteligence pri takih bolnikih do idiotizma.

alkaptonurija - kršitev presnove tirozina zaradi zmanjšane aktivnosti encima homogentisinaze in kopičenja homotentizinske kisline v tkivih telesa;
okulokutani albinizem - zaradi pomanjkanja sinteze encima tirozinaze.

Alkaptomnurimija je recesivno dedna bolezen, ki jo povzroča izguba funkcije oksidaze homogentezinske kisline.

Z alkaptonurijo opazimo ohronozo - zatemnitev hrustančnega tkiva in hitro zatemnitev urina, ko je alkaliziran zaradi oksidacije homogentezinske kisline s tvorbo temnih pigmentov.

V normalnih pogojih se homogentezinska kislina, vmesni produkt razgradnje tirozina in fenilalanina, pretvori v maleilacetoocetno kislino, iz katere na koncu nastaneta fumarna in acetoocetna kislina, ki vstopita v druge biokemične cikle. Zaradi encimske okvare je ta proces zavrt, homogentezinska kislina, ki ostane v presežku, pa se s polifenol oksidazo pretvori v kinonske polifenole (alkaptone), ki se izločijo preko ledvic. Ker se alkapton ne izloči v celoti z urinom, se odlaga v hrustanec in drugo vezivno tkivo, kar povzroča njihovo temnenje in povečano krhkost. Najpogosteje se spredaj pojavi pigmentacija beločnice in ušesnega hrustanca.

Radikalnega zdravljenja ni, uporablja se simptomatsko zdravljenje in velike odmerke askorbinske kisline.

Homocistinurija. Etiologija in patogeneza. Dedna encimopatija.

Bolezen temelji na pomanjkanju encima cistationin sintetaze, zaradi česar se v krvi kopičita metionin in homocistin, ki toksično vplivata na otrokov organizem. Obstajata dve obliki homocistinrije: od piridoksina odvisna in na piridoksin odporna. V 2. letu življenja so lahko simptomi bolezni odsotni. Potem je nekaj zaostanka v fizičnem in duševni razvoj. deformacije kosti, subluksacija leče, nevrološki simptomi, premajhna telesna teža. V urinu se poveča vsebnost homocistina. V krvi - visoka raven homocistina in metionina.