Soli valprojske kisline. Valprojska kislina

Podolgovate, bikonveksne filmsko obložene tablete, bele ali skoraj bele bele barve s tveganjem. V prerezu je jedro belo ali skoraj belo.

Antiepileptično zdravilo, ki ima osrednji mišični relaksant in sedativni učinek.

Kaže antiepileptično delovanje pri različne vrste epilepsija.

Zdi se, da je glavni mehanizem delovanja povezan s povečanjem vsebnosti gama-aminomaslene kisline (GABA) v centralnem živčnem sistemu (CNS) in aktivacijo GABAergičnega prenosa.

Absorpcija

Biološka uporabnost natrijevega valproata in valprojske kisline pri peroralnem jemanju je blizu %.

Pri jemanju valprojske kisline v odmerku 1000 mg / dan je najmanjša plazemska koncentracija (C min) 44,7 ± 9,8 μg / ml, največja plazemska koncentracija (C m ax) pa 81,6 ± 15,8 μg / ml. Čas za doseganje največje plazemske koncentracije (T m ah) je 6,58 ± 2,23 ure.Ravnotežna koncentracija (C ss) je dosežena v 3-4 dneh rednega dajanja zdravila.

Povprečno terapevtsko območje serumskih koncentracij valprojske kisline je 50-100 mg/l. Če obstaja utemeljena potreba po doseganju višjih plazemskih koncentracij, je treba skrbno pretehtati razmerje med pričakovano koristjo in tveganjem pojava. stranski učinki, zlasti odvisno od odmerka, tk. pri koncentracijah nad 100 μg / ml se pričakuje povečanje neželenih učinkov do razvoja zastrupitve. Pri plazemskih koncentracijah nad 159 µg/ml je potrebno zmanjšanje odmerka.

Distribucija

Volumen porazdelitve valprojske kisline je odvisen od starosti in je običajno 0,13-0,23 l/kg telesne mase oz. mladosti, 0,13-0,19 l/kg telesne teže. Komunikacija z beljakovinami krvne plazme (predvsem z albuminom) je visoka, doseže 90-95%) in je odvisna od odmerka in nasičena. Pri starejših bolnikih, bolnikih z ledvično in jetrno insuficienco se razmerje z beljakovinami krvne plazme zmanjša. V hudi obliki odpoved ledvic koncentracija terapevtsko aktivne (proste) frakcije valprojske kisline se lahko poveča na 8,5-20%.

S hipoproteinemijo lahko celotna koncentracija valprojske kisline (proste frakcije in frakcije, vezane na plazemske beljakovine) ostane nespremenjena ali pa se zmanjša zaradi povečanja presnove proste frakcije valprojske kisline.

Valprojska kislina prodre v cerebrospinalna tekočina in v možganskem tkivu. Koncentracija valprojske kisline v cerebrospinalni tekočini je 10% koncentracije v krvnem serumu.

Valprojska kislina prehaja v materino mleko. Ko je C ss dosežena, se koncentracija valprojske kisline v Materino mleko se giblje od 1 do 10 % njegove koncentracije v krvnem serumu.

Presnova

Presnova valprojske kisline poteka v jetrih z glukuronidacijo, pa tudi z oksidacijo beta, omega in omega 1. Identificiranih je bilo več kot 20 metabolitov. Metaboliti, ki nastanejo po oksidaciji omega, imajo hepatotoksični učinek. ne inducira encimov, ki so del presnovnega sistema citokroma P450: za razliko od večine drugih antiepileptikov ne vpliva na intenzivnost lastne presnove in na stopnjo presnove snovi, kot so estrogeni, progestogeni in posredni antikoagulanti.

vzreja

Po konjugaciji z glukuronsko kislino in beta-oksidaciji se izloča predvsem preko ledvic. Manj kot 5 % valprojske kisline se izloči skozi ledvice v nespremenjeni obliki.

Plazemski očistek valprojske kisline pri bolnikih z epilepsijo je 12,7 ml/min.

Razpolovni čas (T 1/2) je 15-17 ur.Med jemanjem valprojske kisline z antiepileptičnimi zdravili, ki inducirajo mikrosomalne jetrne encime, se plazemski očistek valprojske kisline poveča in T 1/2 zmanjša, resnost teh sprememb je odvisna na stopnjo indukcije jetrnih mikrosomskih encimov z drugimi antiepileptičnimi zdravili.

V primeru prevelikega odmerjanja opazimo podaljšanje T 1/2 do 30 ur.

Hemodializa je podvržena le prosti delež valprojske kisline v krvi 10%).

Druge skupine bolnikov

Vrednosti T 1/2 pri otrocih, starejših od 2 let star en mesec blizu tistim pri odraslih.

Pri bolnikih s simptomi odpoved jeter T 1/2 valprojske kisline se poveča.

S povečanjem volumna porazdelitve valprojske kisline v tretjem trimesečju nosečnosti se poveča njen ledvični in jetrni očistek. Hkrati je pri jemanju zdravila v stalnem odmerku možno zmanjšanje serumske koncentracije valprojske kisline. Med nosečnostjo se lahko razmerje valprojske kisline s plazemskimi beljakovinami spremeni, kar lahko privede do povečanja vsebnosti terapevtsko aktivne (proste) frakcije valprojske kisline v krvnem serumu.

Za tablete valprojske kisline v obliki podaljšanega delovanja v primerjavi z enterično obloženo obliko v ekvivalentnih odmerkih je značilno naslednje:

Odsotnost časa zakasnitve absorpcije po zaužitju;

Podaljšana absorpcija;

Enaka biološka uporabnost;

Manjša vrednost C m ah (zmanjšanje C m ah za približno 25 %), vendar z večjo stabilna faza plato 4 do 14 ur po zaužitju;

Pri odraslih:

Za zdravljenje parcialnih epileptičnih napadov: parcialni napadi s sekundarno generalizacijo ali brez nje (v monoterapiji ali v kombinaciji z drugimi antiepileptičnimi zdravili);

Za zdravljenje in preprečevanje bipolarne motnje afektivne motnje.

Pri otrocih

Za zdravljenje generaliziranih epileptičnih napadov: kloničnih, toničnih, tonično-kloničnih, absensov, miokloničnih, atoničnih; Lennox-Gastautov sindrom (v monoterapiji ali v kombinaciji z drugimi antiepileptičnimi zdravili);

Za zdravljenje parcialnih epileptičnih napadov: parcialni napadi s sekundarno generalizacijo ali brez nje (v monoterapiji ali v kombinaciji z drugimi antiepileptiki).

Preobčutljivost za natrijev valproat, valprojsko kislino, seminatrijev valproat, valpromid ali katerokoli sestavino zdravila;

O akutni hepatitis;

X kronični hepatitis;

Huda bolezen jeter (zlasti hepatitis, povzročen z zdravili) v anamnezi bolnika in / ali njegovih bližnjih krvnih sorodnikov;

T huda poškodba jeter s smrtnim izidom pri uporabi valprojske kisline v bližnjih krvnih sorodnikih bolnika;

T hude motnje jeter ali trebušne slinavke;

jetrna porfirija;

Ugotovljene mitohondrijske bolezni, ki jih povzročajo mutacije v jedrnem genu, ki kodira mitohondrijski encim γ-polimerazo (POLG), kot je Alpers-Huttenlocherjev sindrom, in domnevne bolezni zaradi okvar γ-polimeraze pri otrocih, mlajših od 2 let (pomembno za uporabo dozirne oblike valprojsko kislino, ki so namenjeni za uporabo pri otrocih) (glejte poglavje "Posebna navodila");

Bolniki z ugotovljenimi motnjami cikla sečnine (ciklus sečnine) (glejte poglavje "Posebna navodila");

O hkratni sprejem z meflokinom, s pripravki šentjanževke;

Starost otrok do 6 let (nevarnost udarca s tablico v Airways pri zaužitju).

Bolezni jeter in trebušne slinavke v zgodovini;

nosečnost;

Prirojena fermentopatija;

Zaviranje hematopoeze kostnega mozga (levkopenija, trombocitopenija, anemija);

Ledvična odpoved (potrebna je prilagoditev odmerka);

Hipoproteinemija (glejte poglavja "Farmakokinetika", "Način uporabe in odmerek");

Simultani sprejem več antikonvulzivi(zaradi povečano tveganje poškodbe jeter);

Sočasna uporaba zdravil, ki povzročajo epileptične napade ali znižujejo prag za konvulzije, kot so triciklični antidepresivi, selektivni zaviralci ponovni privzem serotonina, derivati ​​fenotiazina, derivati ​​buterofenona (tveganje za pojav epileptičnih napadov);

Hkratna uporaba antipsihotikov, zaviralcev monoaminooksidaze (MAOI), antidepresivov, benzodiazepinov (možnost povečanja njihovih učinkov);

Sočasna uporaba fenobarbitala, primidona, fenitoina, lamotrigina, zidovudina, felbamata, acetilsalicilna kislina, posredni antikoagulanti, cimetidin, eritromicin, karbapenemi, rifampicin, nimodipin, rufinamid (zlasti pri otrocih), zaviralci proteaz (lopinavir, ritonavir), holestiramin, ta zdravila in/ali valprojska kislina (glejte poglavje "Medsebojno delovanje z drugimi zdravili");

Istočasno imenovanje karbamazepin (povečano tveganje za razvoj toksičnih učinkov karbamazepina in zmanjšanje plazemske koncentracije valprojske kisline);

Sočasno jemanje topiramata ali acetazalomida (tveganje za razvoj encefalopatije);

Obstoječe pomanjkanje palmitoiltransferaze (CPT) tipa II (večje tveganje za rabdomiolizo pri jemanju valprojske kisline).

Plodnost

Zaradi možnosti razvoja neželeni učinki s strani endokrini sistem in spolnih organov pri ženskah (kot so dismenoreja, amenoreja, policistični jajčniki, hiperandrogenizem), je možno zmanjšanje plodnosti pri ženskah (glejte poglavje " Stranski učinek").

Zmanjšajte koncentracijo valprojske kisline v plazmi. Kdaj kombinirano zdravljenje je potrebna prilagoditev odmerka valprojske kisline glede na klinični odziv organizma in koncentracijo valprojske kisline v krvni plazmi. Koncentracija metabolitov valprojske kisline v krvni plazmi se lahko poveča, če se uporablja sočasno s fenitoinom ali fenobarbitalom. Zato je treba bolnike, ki se zdravijo s tema dvema zdraviloma, natančno spremljati glede znakov in simptomov hiperamonemije, saj nekateri metaboliti valprojske kisline lahko zavirajo encime cikla sečnine (cikel sečnine).

Felbamat

S kombinacijo felbamata in valprojske kisline se očistek valprojske kisline zmanjša za 22-50 % in s tem se povečajo plazemske koncentracije valprojske kisline. Treba je spremljati koncentracijo valprojske kisline v plazmi.

meflokin

Meflokin pospešuje presnovo valprojske kisline in je sam po sebi sposoben povzročiti konvulzije, zato je ob njuni sočasni uporabi možen razvoj epileptični napad.

Pripravki Hypericum perforatum

Ob sočasni uporabi valprojske kisline in pripravkov iz šentjanževke se zmanjša antikonvulzivno delovanje valprojska kislina.

Zdravila, ki imajo visoko in močno povezavo z beljakovinami krvne plazme ()

Pri sočasni uporabi z valprojsko kislino je možno povečanje koncentracije proste frakcije valprojske kisline.

Cimetidin, eritromicin

V primeru sočasne uporabe cimetidina in eritromicina (zaradi upočasnitve presnove v jetrih) se lahko koncentracija valprojske kisline v serumu poveča.

Posredni antikoagulanti, vključno z drugimi derivati ​​kumarina

Pri sočasni uporabi valprojske kisline in posrednih antikoagulantov je potrebno skrbno spremljanje protrombinskega indeksa.

Praviloma se okvara jeter pojavi v prvih 6 mesecih zdravljenja, najpogosteje med 2. in 12. tednom zdravljenja in se običajno opazi pri uporabi valprojske kisline kot dela kombiniranega antiepileptičnega zdravljenja. Ko otroci dopolnijo 3 leta starosti, se tveganje za razvoj okvare jeter znatno zmanjša in postopoma upada s starostjo bolnika.

Simptomi, ki kažejo na poškodbo jeter

Za zgodnja diagnoza Okvara jeter zahteva klinično spremljanje bolnikov. Še posebej je treba pozornost nameniti videzu naslednje simptome, ki se lahko pojavi pred pojavom zlatenice, zlasti pri bolnikih s tveganjem:

Nespecifični simptomi, zlasti tiste, ki so se začele nenadoma, kot so astenija, anoreksija, letargija, zaspanost, ki jih včasih spremlja ponavljajoče se bruhanje in bolečine v trebuhu;

Ponovitev napadov pri bolnikih z epilepsijo.

Bolnike ali njihove družinske člane (pri uporabi zdravila pri otrocih) je treba opozoriti, da morajo nemudoma obvestiti lečečega zdravnika o pojavu katerega koli od zgoraj navedenih simptomov. Bolniki morajo nemudoma opraviti klinični pregled in laboratorijske raziskave kazalci delovanja jeter.

Razkrivanje

Opredelitev funkcionalni testi jeter je treba opraviti pred začetkom zdravljenja in nato občasno v prvih 6 mesecih zdravljenja. Najbolj informativne so študije, ki odražajo stanje beljakovinsko-sintetične funkcije jeter, zlasti protrombinski indeks. Odstopanje od norme protrombinskega indeksa, zlasti v kombinaciji z odstopanji od norme drugih laboratorijskih parametrov ( znatno zmanjšanje vsebnost fibrinogena in faktorjev strjevanja krvi, povečanje koncentracije bilirubina in povečanje aktivnosti "jetrnih" transaminaz), pa tudi pojav drugih simptomov, ki kažejo na poškodbo jeter (glejte zgoraj), zahteva prekinitev valprojske kisline . Če so bolniki sočasno prejemali salicilate, je treba iz previdnosti prekiniti tudi njihovo jemanje.

pankreatitis

Obstajajo registrirani redki primeri pojav hude oblike pankreatitis pri otrocih in odraslih, ki se razvija ne glede na starost in trajanje zdravljenja. Opazili so več primerov hemoragičnega pankreatitisa s hitrim napredovanjem bolezni od prvih simptomov do smrti.

Pridruženi hudi krči nevrološke motnje in stalna antikonvulzivna terapija sta lahko dejavnika tveganja za pankreatitis. Odpoved jeter v kombinaciji s pankreatitisom poveča tveganje smrti.

Otroci so izpostavljeni povečanemu tveganju za razvoj pankreatitisa, vendar se to tveganje z otrokovim staranjem zmanjšuje.

Bolniki, ki doživljajo huda bolečina v trebuhu, je treba takoj raziskati slabost, bruhanje in/ali anoreksijo. Če je pankreatitis potrjen, zlasti s povečana aktivnost pankreasnih encimov v krvi, je treba uporabo valprojske kisline prekiniti in predpisati ustrezno zdravljenje.

Samomorilne misli in poskusi

Pri bolnikih, ki so za nekatere indikacije jemali antiepileptična zdravila, so poročali o samomorilnih mislih in poskusih.

Metaanaliza randomiziranih s placebom nadzorovanih preskušanj uporabe antiepileptikov je pokazala, da se med jemanjem zdravil pri bolnikih poveča tveganje za samomorilne misli in poskuse za 0,19 % (vključno s povečanjem za 0,24 % pri bolnikih, ki jemljejo antiepileptike za epilepsijo), v primerjavi z njihovo pogostnostjo pri bolnikih, ki so jemali placebo. Mehanizem tega učinka ni znan.

Bolnike, ki jemljejo valprojsko kislino, je treba nenehno spremljati glede samomorilnih misli ali poskusov in, če se pojavijo, je treba izvesti ustrezno zdravljenje. Bolniki in njihovi skrbniki se morajo nemudoma posvetovati z zdravnikom, če doživijo samomorilne misli ali poskuse samomora.

Ženske v rodni dobi, nosečnice

Zdravila ne smemo uporabljati pri ženskah in mladostnikih, ženskah v rodni dobi in nosečnicah, razen če so alternativna zdravila neučinkovita ali jih ne prenašajo. Ta omejitev je povezana z visoko tveganje teratogenih učinkov in motenj duševnega in telesni razvoj pri otrocih, ki so bili v maternici izpostavljeni valprojski kislini.

Razmerje med koristjo in tveganjem je treba skrbno ponovno oceniti naslednjih primerih: med rednim pregledom zdravljenja, ko deklica doseže puberteto in v nujno, v primeru načrtovanja ali nosečnosti pri ženskah, ki jemljejo valprojsko kislino.

Med zdravljenjem z valprojsko kislino morajo ženske v rodni dobi uporabljati zanesljive metode kontracepcije in jih je treba seznaniti s tveganji, povezanimi z jemanjem zdravila med nosečnostjo (glejte poglavje »Uporaba med nosečnostjo in med dojenje"). Da bi bolnica lažje razumela ta tveganja, ji mora zdravnik, ki ji predpiše valprojsko kislino, zagotoviti informacije o tveganjih, povezanih z jemanjem zdravila med nosečnostjo.

Zdravnik, ki predpisuje valproinsko kislino, mora predvsem zagotoviti, da bolnik razume:

Narava in obseg tveganj, povezanih z uporabo valprojske kisline med nosečnostjo, zlasti tveganja teratogenosti, pa tudi tveganja motenj v duševnem in telesnem razvoju otroka;

Potreba po uporabi učinkovito kontracepcijo;

Potreba po rednem pregledu zdravljenja;

Potreba po nujnem posvetu z zdravnikom, če sumi, da je noseča, ali ko sumi na možnost nosečnosti. Ženska, ki načrtuje nosečnost, bi morala vsekakor poskusiti, če je mogoče, prenesti na alternativno zdravljenje preden poskuša zanositi (glejte poglavje "Uporaba med nosečnostjo in dojenjem").

Zdravljenje z valprojsko kislino se lahko nadaljuje le po posvetovanju z zdravnikom, ki ima izkušnje z zdravljenjem epilepsije in bipolarne motnje bo ponovno ocenil razmerje med koristjo in tveganjem zdravljenja zanjo.

karbapenemi

Sočasna uporaba karbapenemov ni priporočljiva (glejte poglavje "Medsebojno delovanje z drugimi zdravili").

Bolniki z ugotovljeno mitohondrijsko boleznijo ali sumom nanjo

Valprojska kislina lahko sproži ali poslabša manifestacije bolnikovih mitohondrijskih bolezni, ki jih povzročajo mutacije v mitohondrijski DNA, pa tudi v jedrnem genu, ki kodira mitohondrijski encim γ-polimerazo (POLG). Zlasti pri bolnikih s prirojenimi nevrometaboličnimi sindromi, ki jih povzročajo mutacije v genu, ki kodira γ-polimerazo (POLG); na primer, pri bolnikih z Alpers-Huttendocherjevim sindromom je bila uporaba valprojske kisline povezana z večjo pojavnostjo akutne odpovedi jeter in s tem povezane okvare jeter. smrti. Na bolezni zaradi okvar γ-polimeraze lahko posumimo pri bolnikih z družinsko anamnezo takih bolezni ali simptomov, ki kažejo na njihovo prisotnost, vključno z nepojasnjeno encefalopatijo, neodzivno epilepsijo (žariščno, mioklonično), epileptičnim statusom, duševno in telesno zaostalostjo, psihomotorično regresijo, aksonska senzomotorična nevropatija, miopatija, oftalmoplegija ali zapletena migrena z vidom (okcipitalna avra) itd. V skladu s sodobnimi klinična praksa za diagnosticiranje takšnih bolezni je treba opraviti testiranje na mutacije v genu y-polimeraze (POLG) (glejte poglavje "Kontraindikacije").

odpoved ledvic

V primeru ledvične insuficience bo morda treba zmanjšati odmerek valprojske kisline zaradi povečanja koncentracije njene proste frakcije v krvni plazmi. Če koncentracije valprojske kisline v plazmi ni mogoče spremljati, je treba odmerek zdravila prilagoditi glede na klinično opazovanje za bolnikom.

Pomanjkanje encimov karbamidnega cikla (cikel sečnine)

Če obstaja sum na pomanjkanje encimov karbamidnega cikla, je uporaba valprojske kisline kontraindicirana. Pri takih bolnikih je bilo opisanih več primerov hiperamonemije, ki sta jo spremljala stupor ali koma. V teh primerih je treba pred začetkom zdravljenja z valprojsko kislino opraviti presnovne študije (glejte poglavje "Kontraindikacije").

Pri otrocih z nepojasnjenimi gastrointestinalni simptomi(anoreksija, bruhanje, epizode citolize), anamneza letargije ali kome, zapoznela duševni razvoj ali če je v družinski anamnezi umrl novorojenček ali otrok, je treba pred začetkom zdravljenja z valprojsko kislino opraviti presnovne študije, zlasti določitev amonemije (prisotnosti amoniaka in njegovih spojin v krvi) na prazen želodec in po obroku (glejte poglavje "Kontraindikacije").

Bolniki s sistemskim eritematoznim lupusom

Čeprav je bilo dokazano, da med zdravljenjem z valprojsko kislino pride do disfunkcije imunski sistem so izjemno redki, je treba pri predpisovanju valprojske kisline bolnikom s sistemskim eritematoznim lupusom pretehtati možno korist njene uporabe glede na možno tveganje.

Povečanje telesne mase

Bolnike je treba na začetku zdravljenja opozoriti na tveganje povečanja telesne mase in sprejeti ukrepe, predvsem dietne, za zmanjšanje tega pojava.

Bolniki z diabetes

Glede na možnost neželenih učinkov valprojske kisline na trebušno slinavko je treba pri uporabi zdravila pri bolnikih s sladkorno boleznijo skrbno spremljati raven glukoze v krvi. Pri pregledu urina za prisotnost ketonska telesa pri bolnikih s sladkorno boleznijo je možno dobiti lažno pozitivne rezultate, saj se izloča preko ledvic, deloma v obliki ketonskih teles.

Bolniki, okuženi z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV)

V raziskavah in vitro Ugotovljeno je bilo, da pod določenimi pogoji spodbuja razmnoževanje HIV. Klinični pomen to dejstvo ni znano. Poleg tega pomembnost teh podatkov za bolnike, ki prejemajo maksimalno supresivno protiretrovirusno zdravljenje, ni bila dokazana. Vendar je treba te podatke upoštevati pri interpretaciji rezultatov stalnega spremljanja virusne obremenitve pri bolnikih, okuženih s HIV, ki jemljejo valproinsko kislino.

Bolniki z že obstoječim pomanjkanjem palmitoiltransferaze (CPT) tipa II

Bolnike z obstoječim pomanjkanjem CBT tipa II je treba opozoriti na večje tveganje za razvoj rabdomiolize med jemanjem valprojske kisline.

etanol

Med zdravljenjem z valprojsko kislino uporaba etanola ni priporočljiva.

drugo Posebna navodila

Inertni matriks zdravila s podaljšanim delovanjem se zaradi narave njegovih pomožnih snovi ne absorbira v prebavnem traktu; po sprostitvi aktivne snovi inertni matriks se izloči z blatom.

Med jemanjem valprojske kisline je treba bolnike opozoriti na potencial razvoj zaspanosti, zlasti v primeru kombiniranega antikonvulzivna terapija ali pri kombinaciji valprojske kisline z benzodiazepini (glejte poglavje "Medsebojno delovanje z drugimi zdravili"). Glede na navedeno bi morali bolniki posebno nego v situacijah, ko je morda potrebna hitra psihomotorična reakcija.

Filmsko obložene tablete s podaljšanim sproščanjem, 300 mg in 500 mg.

10 tablet v pretisnem omotu.

20, 30, 40, 50 ali 100 tablet v polimernem kozarčku za zdravila s kontrolo prvega odpiranja, zaprto s pokrovom s silikagelom.

1, 2, 3, 4, 5, 6 ali 10 pretisnih omotov iz polivinilkloridne/polivinilidenkloridne folije in potiskane lakirane aluminijaste folije skupaj z navodili za uporabo v kartonski škatli.

1 pločevinka skupaj z navodili za uporabo v škatli iz kartona.

Na mestu, zaščitenem pred svetlobo, pri temperaturi, ki ne presega 25 ° C.

Hraniti izven dosega otrok.

Ne uporabljajte po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na embalaži.