Bolesti ljudskih gena. Kršenje metabolizma aminokiselina i drugih vezivnih tkiva - Test

bolesti ljudskih gena

Genetske bolesti -Ovo je grupa bolesti koja je raznolika po svojoj kliničkoj slici i uzrokovana mutacijama u pojedinačnim genima.

Broj trenutno poznatih monogenih nasljednih bolesti je oko 4500. Ove bolesti se javljaju sa učestalošću od 1:500 - 1:100.000 ili manje. Monogena patologija se utvrđuje kod približno 3% novorođenčadi i uzrok je 10% smrtnosti novorođenčadi.

Naslijeđeno monogene bolesti prema Mendelovi zakoni.

Početak patogeneze bilo koje genske bolesti povezan je s primarnim efektom mutiranog alela. Može se manifestirati na sljedeće načine: nedostatak sinteze proteina; abnormalna sinteza proteina; kvantitativno višak sinteze proteina; kvantitativno neadekvatna sinteza proteina.

Patološki proces koji je rezultat mutacije jednog gena manifestuje se istovremeno na molekularnom, ćelijskom i organskom nivou kod jedne osobe.

Postoji nekoliko pristupa klasifikaciji monogenih bolesti: genetski, patogenetski, klinički itd.

Klasifikacija zasnovana na genetskom principu: prema njoj se monogene bolesti mogu podijeliti na tipove nasljeđivanja - autosomno dominantno, autosomno recesivno, X-vezano dominantno, X-vezano recesivno, Y-vezano (holandrično). Ova klasifikacija je najpogodnija, jer omogućava vam da se fokusirate na stanje u porodici i prognoza potomstva.

Druga klasifikacija se zasniva na klinički princip, tj. o pripisivanju bolesti jednoj ili drugoj grupi, u zavisnosti od sistema organa koji je najviše uključen patološki proces, - monogena oboljenja nervnog, respiratornog, kardiovaskularnog sistema, organa vida, kože, mentalnog, endokrinog i dr.

Treća klasifikacija zasniva se na patogenetskom principu. Po njemu se sve monogene bolesti mogu podijeliti u tri grupe:

nasljedne metaboličke bolesti;
monogeni sindromi višestrukih kongenitalnih malformacija;
kombinovane forme.

Razmotrite najčešće monogene bolesti.

Kršenje metabolizma aminokiselina.

Nasljedne bolesti uzrokovane poremećenim metabolizmom aminokiselina čine značajan dio genetske patologije djece. rane godine. Većina njih počinje nakon prilično kratkog perioda uspješnog razvoja djeteta, ali u budućnosti dovode do teškog poraza intelekta i fizičkih pokazatelja. Upoznaje i akutni tok ove bolesti, kada se stanje novorođenčeta naglo pogorša 2.-5. dana života. U takvoj situaciji je velika vjerovatnoća smrti i prije razjašnjenja dijagnoze.

Velika većina ovih bolesti nasljeđuje se autosomno recesivno. Vjerovatnoća ponovnog rođenja bolesnog djeteta u porodicama u kojima je ova patologija već registrovana je 25%.

fenilketonurija (PKU) -najčešća bolest uzrokovana kršenjem metabolizma aminokiselina. Prvi put je opisan 1934. Ova bolest se nasljeđuje autosomno recesivno.

U zapadnoj Evropi jedan pacijent sa PKU se nalazi na 10.000-17.000 novorođenčadi; u Bjelorusiji i Rusiji učestalost PKU varira unutar 1 slučaja na 6.000-10.000 novorođenčadi. Vrlo rijetko se PKU nalazi kod crnaca, aškenazi Jevreja, u Japanu.

Glavni uzrok PKU je defekt enzima fenilalanin-4-hidroksilaze, koji pretvara aminokiselinu fenilalanin u tirozin. Fenilalanin je jedna od esencijalnih aminokiselina koje se ne sintetiziraju u tijelu, već dolaze iz hrane koja sadrži proteine. Fenilalanin je sastavni dio mnogih ljudskih proteina i od velike je važnosti za sazrijevanje nervnog sistema.

Gen koji određuje strukturu fenilalanin-4-hidroksilaze nalazi se na dugom kraku 12. hromozoma i sadrži 70.000 parova baza. Najčešće je mutacija ovog gena uzrokovana zamjenom jednog nukleotida (90% svih slučajeva bolesti).

Defekt enzima u PKU dovodi do poremećaja u konverziji fenilalanina u tirozin. Kao rezultat toga, u tijelu pacijenta se akumulira prekomjerna količina fenilalanina i njegovih derivata: fenilpirovina, fenillaktička, feniloctena kiselina itd. važan dio metabolizma neurotransmitera (kateholamina i serotonina) i melanina, koji određuje boju kože i kose kod ljudi.

Višak fenilalanina i njegovih derivata ima direktnu štetno deluje na nervni sistem, funkciju jetre, metabolizam proteina i drugih materija u organizmu.

Trudnoća i porođaj sa PKU kod fetusa obično nemaju nikakve specifične karakteristike. Novorođena beba izgleda zdravo, jer u periodu fetalnog razvoja obezbeđuje metabolizam majke normalan nivo fenilalanin u fetusu. Nakon rođenja, beba počinje da prima proteine iz majčinog mlijeka. Defekt fenilalanin hidroksilaze onemogućava razmjenu fenilalanina sadržanog u proteinu majčinog mlijeka, koji se počinje postepeno akumulirati u tijelu pacijenta.

Prve kliničke manifestacije PKU mogu se uočiti kod bebe od 2-4 mjeseca. Koža i kosa počinju gubiti pigmentaciju. Oči postaju plave. Često se javljaju promene na koži nalik ekcemu: crvenilo, sukanje i ljuštenje obraza i kožnih nabora, smeđe kore u predelu vlasišta. Javlja se specifičan miris, opisan kao "miš", a zatim se pojačava.

Dijete postaje letargično, gubi interesovanje za okolinu. Od 4 mjeseca postaje primjetno zaostajanje u motoričkom i mentalnom razvoju. Dijete počinje sjediti, hodati mnogo kasnije, nije uvijek u stanju naučiti govoriti. Stepen težine oštećenja nervnog sistema varira, ali u nedostatku liječenja obično se bilježi duboka mentalna retardacija. Otprilike četvrtina bolesne djece ima konvulzije u drugoj polovini života. Posebno su karakteristični kratkotrajni napadi, praćeni nagibima glave („klimanje“). Djeca sa PKU starija od 1 godine obično su dezinhibirana i emocionalno nestabilna.

Dijagnoza PKU se ne zasniva samo na klinički pregled i genealoškim podacima, ali i rezultatima laboratorijskih pretraga (određivanje fenilpirogrožđane kiseline u urinu). Da bi se razjasnila dijagnoza, potrebno je odrediti nivo fenilalanina u krvi djeteta (normalno sadržaj fenilalanina u krvi nije veći od 4 mg, kod pacijenata sa PKU prelazi 10, a ponekad i 30 mg% ).

Zbog glavni razlog Ako je nervni sistem oštećen u klasičnom obliku PKU-a je višak fenilalanina, onda ograničavanje njegovog unosa hranom u organizam pacijenta omogućava prevenciju patoloških promjena. U tu svrhu koristi se posebna dijeta koja osigurava samo minimalnu dob za fenilalanin za dijete. Ova aminokiselina je uključena u strukturu većine bjelančevina, pa je iz ishrane pacijenta isključena hrana bogata proteinima: meso, riba, svježi sir, bjelance, pekarski proizvodi i sl.

Ranim uvođenjem dijete (u 1. mjesecu života) i njenim redovnim pridržavanjem se praktično obezbjeđuje normalan razvoj dijete.

Do 10-12 godina života preporučuje se stroga dijetalna terapija. Nakon toga se postepeno povećava količina uobičajene hrane za pacijente sa PKU i pacijenti se prebacuju na vegetarijanska hrana. U slučaju povećanog fizičkog ili psihičkog stresa preporučuje se upotreba proteinskih nadomjestaka za hranu.

U odrasloj dobi potrebna je stroga dijeta za žene sa PKU koje planiraju da imaju djecu. Ako je nivo FA u krvi trudnice veći od normalnog, tada će njeno dijete imati mikrocefaliju, urođenu srčanu bolest i druge anomalije.

Kršenje metabolizma vezivnog tkiva.

Velika većina ovih bolesti se nasljeđuje autosomno dominantno. At ovaj tip nasljedni pacijenti se javljaju u svakoj generaciji; bolesni roditelji rađaju bolesno dijete; vjerovatnoća nasljeđivanja je 100% ako je barem jedan roditelj homozigot, 75% ako su oba roditelja heterozigotna i 50% ako je jedan roditelj heterozigot.

Marfanov sindrom.Ovo je jedan od nasljedne forme kongenitalna generalizirana patologija vezivnog tkiva, prvi put opisao V. Marfan 1886. godine. Učestalost u populaciji je 1:10000-15000.

Etiološki faktor Marfanovog sindroma (SM) je mutacija gena fibrilina koji se nalazi u dugom kraku 15. hromozoma.

Bolesnici s Marfanovim sindromom imaju karakterističan izgled: visoki su, imaju asteničnu tjelesnu građu, smanjena im je količina potkožnog masnog tkiva, udovi su im izduženi uglavnom zbog distalnih presjeka, raspon ruku prelazi dužinu tijela (obično se ovi pokazatelji podudaraju) . Primjećuju se dugi tanki prsti - arahnid (arahnodaktilija), često postoji "simptom thumb“, u kojoj dugi 1. prst ruke u poprečnom položaju dopire do ulnarne ivice uskog dlana. Kada se zapešća druge ruke pokriju 1. i 5. prstom, oni se nužno preklapaju (simptom ručnog zgloba). Kod polovice pacijenata uočava se deformitet grudnog koša (lijevkast, kobilica), zakrivljenost kralježnice (kifoza, skolioza), hipermobilnost zglobova, klinodaktilija malih prstiju i sandalni jaz. Sa strane kardiovaskularnog sistema najpatognomoničnije su proširenje ascendentne aorte s razvojem aneurizme, prolaps srčanih zalistaka. Na dijelu organa vida najkarakterističnije su subluksacije i dislokacije sočiva, ablacija retine, miopija, heterokromija šarenice. Polovina pacijenata ima ingvinalne, dijafragmalne, pupčane i femoralna kila. Može postojati policistična bolest bubrega, nefroptoza, gubitak sluha, gluvoća.

Mentalni i intelektualni razvoj pacijenata ne razlikuje se od norme.

Prognozu života i zdravlja određuje prvenstveno stanje kardiovaskularnog sistema. Prosječan životni vijek s teškim oblikom Marfanovog sindroma je oko 27 godina, iako neki pacijenti dožive duboku starost.

Pri liječenju trudnica sa SM potrebno je imati na umu mogućnost disekcije aneurizme aorte i njenog naknadnog rupture. Ove komplikacije se obično javljaju u kasne faze trudnoća.

Marfanov sindrom pretrpio je američki predsjednik Abraham Lincoln, violinista Nicolo Paganini.

Kršenje metabolizma ugljikohidrata.

Ove bolesti se razvijaju u kongenitalna insuficijencija enzimi ili transportni sistemi ćelijskih membrana koji su neophodni za razmjenu bilo kojeg ugljikohidrata.

Kliničke manifestacije ovih patoloških stanja su vrlo raznolike. Ali mnoge od njih karakterizira početak bolesti nakon što odgovarajući ugljikohidrati uđu u djetetov organizam. Dakle, galaktozemija se razvija od prvih dana djetetova života nakon što počne da jede mlijeko, fruktozemija - obično nakon uvođenja sokova, šećera i komplementarne hrane. Kršenje metabolizma ugljikohidrata često je popraćeno kršenjem njihove apsorpcije u crijevima (sindrom malapsorpcije). Šećer koji se nakuplja u lumenu crijeva povećava sadržaj vode u tankom crijevu. Sve to dovodi do dijareje (proljeva), nadimanja i bolova u abdomenu, regurgitacije.

Međutim, kod kvarova u metabolizmu ugljikohidrata utvrđuje se i oštećenje drugih organa: nervnog sistema, jetre, očiju itd.

Ove bolesti su relativno rijetke. Izuzetak je urođeni nedostatak laktaze.

Galaktozemija - ovo je prvi put patologija opisana je 1908. Gen za ovu bolest nalazi se na kratkom kraku 9. hromozoma.

Uzrok klasičnog oblika galaktozemije je nedostatak enzima galaktoza-1-fosforidiltransferaze, što dovodi do nakupljanja galaktoza-1-fosfata u tkivima bolesnog djeteta. Ova bolest se nasljeđuje autosomno recesivno i javlja se sa učestalošću od 1:15.000-50.000.

Galaktoza je glavni enzim u mlijeku, uključujući i mlijeko za žene. Stoga se patološke promjene javljaju od prvih dana djetetovog života, čim počne dojiti.

Prvo se javlja povraćanje, proliv, žutilo kože, što nije nestaje nakon neonatalnog perioda. U budućnosti se povećavaju jetra i slezena. Kada uzima mliječnu hranu, dijete ima nizak nivo glukoze u krvi. AT u prvim mjesecima djetetovog života nastaje zamućenje očnih sočiva (katarakta) i oštećenje funkcije bubrega. Postepeno, zastoj u mentalnom i fizičkom razvoju postaje primjetan, mogu se javiti napadi, čak i smrt djeteta u pozadini vrlo nizak nivo glukoze u krvi ili ciroze jetre.

Glavna stvar u liječenju ovog metaboličkog poremećaja je imenovanje posebne dijete koja ne sadrži proizvode s galaktozom. Rano započinjanje takve terapije sprečava oštećenje jetre i bubrega, teške neurološke promjene kod takvih pacijenata. Moguća resorpcija katarakte. Nivo glukoze u krvi se vraća u normalu. Međutim, čak i kod pacijenata koji primaju posebna dijeta od neonatalnog perioda mogu se zabilježiti neki znaci oštećenja nervnog sistema i hipofunkcije jajnika kod djevojčica.

Trenutno su poznate i druge vrste galaktozemije koje nisu praćene teški prekršaj zdravstveno stanje. Dakle, kod atipičnih varijanti bolesti povezanih s nedostatkom galaktokinaze i uridin difosfogalaktoza-4-epimeraze, kliničke manifestacije obično izostaju. Kada je enzim galaktokinaza manjkav, jedini simptom je katarakta. Stoga je kod djece sa urođenom mrenom potrebno ispitati nivo galaktoze u urinu i krvi. Kod ove bolesti, rana dijetalna terapija takođe pomaže da se vrati transparentnost sočiva.

Kršenje metabolizma hormona.

kongenitalna hipotireoza- jedan od najčešćih metaboličkih defekata. Ova bolest se nalazi kod oko 1 od 4000 novorođenčadi u Evropi i sjeverna amerika. Ova patologija je nešto češća kod djevojčica.

Uzrok bolesti je potpuni ili djelomični nedostatak hormona. štitne žlijezde(tiroidna), što je praćeno smanjenjem brzine metaboličkih procesa u tijelu. Takve promjene dovode do inhibicije rasta i razvoja djeteta.

Kongenitalna hipotireoza se dijeli na primarnu, sekundarnu i tercijarnu.

Primarni hipotireoza čini oko 90% svih slučajeva. Uzrokuje ga oštećenje same štitne žlijezde. U većini slučajeva otkriva se njegov nedostatak (aplazija) ili nerazvijenost (hipoplazija). Često štitna žlezda nije na svom uobičajenom mestu (kod korena jezika, u traheji i sl.) Ovaj oblik bolesti se obično beleži kao jedini slučaj u porodici. Međutim, opisani su autosomno recesivni i autosomno dominantni obrasci nasljeđivanja malformacija štitnjače.

Otprilike 10% svih slučajeva primarne hipotireoze nastaje zbog kvara u proizvodnji hormona. Kod ovog oblika bolesti bilježi se povećanje veličine štitne žlijezde kod djeteta (kongenitalna gušavost). Ova patologija se nasljeđuje autosomno recesivno.

Sekundarni i tercijarni hipotireoza se bilježi samo u 3-4% slučajeva. Ovi oblici bolesti uzrokovani su disfunkcijom hipofize i hipotalamusa, a nasljeđuju se autosomno recesivno.

Posljednjih godina opisani su slučajevi kongenitalne hipotireoze uzrokovane neosjetljivošću tkiva na djelovanje tiroidnih hormona. Ovaj poremećaj također karakterizira autosomno recesivni obrazac nasljeđivanja.

Nedostatak hormona štitnjače dovodi do kašnjenja u diferencijaciji mozga, smanjenja broja neurona, neurotransmitera i drugih supstanci. Sve to uzrokuje depresiju funkcije centralnog nervnog sistema i zastoj u mentalnom razvoju djeteta.

Osim toga, hipotireoza smanjuje aktivnost enzimskih sistema, brzinu oksidativnih procesa i dolazi do nakupljanja nedovoljno oksidiranih metaboličkih proizvoda. Kao rezultat, usporava se rast i diferencijacija gotovo svih tkiva u djetetovom tijelu (skelet, mišići, kardiovaskularni i imuni sistem, endokrine žlezde itd.)

Klinička slika svih oblika hipotireoze je gotovo ista. Razlikuje se samo težina bolesti. Moguća je kao blagi, asimptomatski tok sa djelimično očuvanom funkcijom tiroidnih hormona, a vrlo ozbiljno stanje bolestan.

Kongenitalna hipotireoza se razvija postepeno tokom prvih mjeseci djetetovog života. Nešto kasnije bolest se manifestuje kod dece koja su dojena, jer majčino mleko sadrži hormone štitnjače.

Kod 10-15% bolesne djece prvi znaci hipotireoze mogu se otkriti već u prvom mjesecu života. Porođaj s takvim djetetom obično se javlja nakon 40 sedmica (posttermalna trudnoća). Novorođenčad sa ovom bolešću imaju veliku tjelesnu težinu, često preko 4 kg. Prilikom pregleda takvog djeteta može se primijetiti oticanje tkiva lica, veliki jezik ležeći na usnama, otok u obliku "jastuka" na stražnjoj površini šaka i stopala. U budućnosti se primjećuje grub glas prilikom plača.

Bolesno dijete ne zadržava dobro toplinu, sporo siše. Često žutilo kože traje do 1 mjesec ili više.

Klinička slika obično dostiže potpuni razvoj za 3-6 mjeseci. Dijete počinje zaostajati u rastu, slabo dobiva na tjelesnoj težini, lijeno sisa. Pacijentova koža postaje suha, žućkasto-blijeda, zadebljana, često se ljušti. Postoji veliki jezik, nizak promukao glas, lomljiva, suva kosa, obično hladne ruke i stopala, i zatvor. Tonus mišića je smanjen. Tokom ovog perioda formiraju se karakteristike skeleta lica: široki udubljeni most nosa, široko razmaknute oči i nisko čelo.

Nakon 5-6 mjeseci primjetno je sve veće kašnjenje u psihomotoričkom i fizičkom razvoju bolesnog djeteta. Dijete počinje sjediti, hodati mnogo kasnije, formira se mentalna retardacija. Proporcije skeleta se mijenjaju: skraćuju se vrat, udovi i prsti, torakalna kifoza i lumbalna lordoza, ruke i stopala postaju široki. Dijete počinje zaostajati u rastu. Deformacija lica, voštano bljedilo i zadebljanje kože, tihi hrapavi glas su očuvani i pogoršani. Tonus mišića je smanjen. Pacijenti pate od zatvora. Prilikom pregleda skreće se pažnja na povećanje srčanih komora, gluvoću njegovih tonova, bradikardiju, naduti stomak, pupčana kila. Laboratorijska studija otkriva kršenje dobne diferencijacije skeleta, anemiju, hiperholesterolemiju.

Dijagnoza hipotireoze potvrđuje se ispitivanjem tireostimulirajućeg hormona hipofize (TSH), hormona štitnjače: trijodtironina (TK) i tiroksina (T4) krvi. Pacijente karakterizira smanjenje nivoa T3 i T4 u krvi. Nivo TSH je povećan u primarnom obliku bolesti, a nizak je kod sekundarnog i tercijarnog hipotireoze.

Glavna stvar u liječenju djece sa urođenom hipotireozom je stalna, doživotna terapija preparatima tiroidnih hormona. Ako dijete počne uzimati ove lijekove u prvom mjesecu života, tada je moguć obrnuti razvoj svih patoloških promjena u nervnom sistemu. S obzirom na rani početak liječenja i stalni unos potrebne doze tiroidnih hormona pod kontrolom njihovog sadržaja u krvi, u velikoj većini slučajeva psihomotorni i fizički razvoj bolesne djece je u granicama normale.

Značajke njege pacijenata s nasljednom patologijom.

Pacijenti s nasljednom patologijom trebaju stalno praćenje medicinski radnici. Hronični progresivni tok bolesti iziskuje dug boravak u bolnicama različitih profila, česte posjete ambulantnim ustanovama.

Briga o takvim pacijentima je težak zadatak. Često morate imati posla ne s jednom osobom, već s cijelom porodicom, jer čak i fizički zdravim rođacima možda treba psihološka podrška njezi, a ponekad iu preventivnom liječenju.

Dnevna rutina bolesnika s nasljednom patologijom treba biti što bliža uobičajenoj za odgovarajuću dob. Organizacija šetnji, igara, učenja, komunikacije sa vršnjacima doprinosi socijalnoj adaptaciji pacijenata i njihovih porodica. Kod bolesti koje karakteriziraju poremećaj mentalnog razvoja, važno je osigurati čestu komunikaciju s djetetom, razne igračke i pomagala, te razvojne aktivnosti. Redovno vježbanje pomaže u izgradnji motoričkih sposobnosti fizikalnu terapiju i masaža.

Ishrana pacijenata treba da bude uravnotežena u pogledu glavnih sastojaka i prilagođena uzrastu. U slučajevima kada je hranjenje na sondu neophodno u slučaju narušavanja žvakanja i gutanja, deca treba da dobijaju pire od mesa, povrća i voća u skladu sa uzrastom, a ne samo mleko i žitarice. Ako se takvo dijete hrani samo mlijekom i žitaricama, zaostajat će u tjelesnoj težini i dužini, doći će do anemije i stanja imunodeficijencije.

Posebnu pažnju zaslužuje posebna dijetoterapija kod određenih metaboličkih oboljenja (fenilketonurija, galaktozemija, hiperholesterolemija i dr.) Potrebna je stalna pomoć roditeljima i porodicama pacijenata u organizaciji ishrane. Uz to, ovakvu dijetoterapiju treba pratiti redovno praćenje težine i tjelesne dužine djeteta: u 1. godini života - mjesečno, do tri godine - jednom u 3 mjeseca do adolescencije - svakih šest mjeseci.

Djeca s nasljednom patologijom često pate od kršenja prirodnih funkcija. Kako bi se spriječio zatvor, u ishranu pacijenata uvode se namirnice bogate vlaknima i sokovima. U nedostatku nezavisne stolice, potrebno je staviti klistir za čišćenje. Neke metaboličke bolesti i malformacije organa gastrointestinalnog trakta praćene su učestalom stolicom. U takvim slučajevima potrebno je pažljivo pratiti suhoću djetetove kože. Svaki put kada se dijete mora oprati toplom vodom, kožu treba obrisati mekom krpom, a nabore kože tretirati biljnim uljem ili kremom za bebe.

Nasljedne bolesti mogu biti praćene kršenjem mokrenja. Uz takvu patologiju, bilježi se količina popijene tekućine. Kod atonije mjehura uzrokovane lezijom nervnog sistema koristi se njegova kateterizacija.

Bolesnici sa nasljednom patologijom trebaju stvoriti optimalne uslove za temperaturu i vlažnost u prostorijama u kojima se nalaze, jer takva djeca često pate od poremećene termoregulacije i sklona su pregrijavanju i hipotermiji.

Osim toga, prostorije u kojima dijete provodi vrijeme moraju biti očišćene od opasnih predmeta (pirsing, rezanje, jako vruće, itd.)

Pacijenti prisiljeni dugo vrijeme provode se u ležećem položaju, mogu imati čireve od proleža. Da biste ih spriječili, potrebno je: česta promjena donjeg rublja i posteljina; zaglađivanje nabora na tkivu u kontaktu s kožom pacijenta; korištenje posebnih gumenih krugova ili madraca od tkanine; sistematska promjena položaja tijela pacijenta. U takvim slučajevima, kožu pacijenta treba tretirati kamfor alkoholom ili kolonjskom vodom 2-3 puta dnevno, a zatim poprskati talkom.

Najvažniji dio zbrinjavanja pacijenata sa nasljednom patologijom je rad sa njihovim rođacima. Dobronamjeran odnos prema pacijentu, objašnjavanje roditeljima suštine bolesti, oslobađanje od osjećaja krivice prema djetetu, stvaranje pozitivnog stava prema liječenju – sve to smanjuje anksioznost u porodici i poboljšava rezultate rehabilitacijskih mjera.

Najveća grupa nasljednih metaboličkih bolesti. Gotovo svi se nasljeđuju autosomno recesivno. Uzrok bolesti je nedostatak jednog ili drugog enzima odgovornog za sintezu aminokiselina. To uključuje:

fenilketonurija - kršenje konverzije fenilalanina u tirozin zbog oštrog smanjenja aktivnosti fenilalanin hidroksilaze;
alkaptonurija - kršenje metabolizma tirozina zbog smanjene aktivnosti enzima homogentisinaze i nakupljanja homotentizinske kiseline u tkivima tijela;
okulokutani albinizam - zbog nedostatka sinteze enzima tirozinaze.

Fenilketonurija (PKU) - teška nasledna bolest, koju karakteriše uglavnom oštećenje nervnog sistema. Kao rezultat mutacije gena koji kontrolira sintezu fenilalanin hidroksilaze, razvija se metabolički blok u fazi konverzije fenilalanina u tirozin, zbog čega glavni put za konverziju fenilalanina postaje deaminacija i sinteza toksični derivati - fenilpirogrožđana, fenil-mliječna i feniloctena kiselina. U krvi i tkivima sadržaj fvnylalanina značajno se povećava (do 0,2 g / l ili više po stopi od 0,01-0,02 g / l). Bitnu ulogu u patogenezi bolesti igra nedovoljna sinteza tirozina, koji je prekursor kateholamina i melanina. Bolest se nasljeđuje autosomno recesivno.

POREMEĆAJI METABOLIZMA AMINOKISELINA. Najčešće bolesti povezane s poremećenim metabolizmom aminokiselina su fenilketonurija i albinizam.
Normalno, aminokiselinu fenilalanin (FA) enzim fenilalanin hidroksilaza pretvara u aminokiselinu tirozin, koja se zauzvrat, djelovanjem enzima tirozinaze, može pretvoriti u pigment melanin. Kršenjem aktivnosti ovih enzima razvijaju se ljudske nasljedne bolesti fenilketonurija i albinizam.
Fenilketonurija (PKU) se javlja u različitim ljudskim populacijama sa učestalošću od 1:6000-1:10,000, u Bjelorusiji - 1:6000. Nasljeđuje se autosomno recesivno; pacijenti su recesivni homozigoti (aa). Mutantni gen odgovoran za sintezu enzima fenilalanin hidroksilaze je mapiran (12q22-q24), identificiran i sekvencioniran (određena je sekvenca nukleotida).
Fenilalanin je jedan od esencijalne aminokiseline. Samo dio FA se koristi za sintezu proteina; glavna količina ove aminokiseline se oksidira u tirozin. Ako enzim fenilalanin hidroksilaza nije aktivan, tada se FA ne pretvara u tirozin, već se akumulira u krvnom serumu u velikim količinama u obliku fenilpirogrožđane kiseline (PPVA), koja se izlučuje urinom i znojem, uslijed čega od pacijenata dolazi miris "miša". Visoka koncentracija PPVC-a dovodi do poremećaja formiranja mijelinske ovojnice oko aksona u CNS-u. Djeca sa fenilketonurijom se rađaju zdrava, ali u prvim sedmicama života razvijaju kliničke manifestacije bolesti. FPVC je neurotropni otrov koji dovodi do povećane ekscitabilnosti, mišićnog tonusa, hiperrefleksije, tremora i konvulzivnih epileptiformnih napada. Kasnije, kršenja najviših nervna aktivnost, mentalna retardacija, mikrocefalija. Pacijenti imaju slabu pigmentaciju zbog poremećene sinteze melanina.
Postoje tri oblika ove bolesti. Fenilketonurija I ima autosomno recesivni tip nasljeđivanja, uzrokovan mutacijama u genu PAH koji se nalazi na dugom kraku 12. hromozoma (12q24.1).
Fenilketonurija // se također nasljeđuje autosomno recesivno, genski defekt je lokaliziran u kratkom kraku 4. hromozoma, sekcija 4p15.3. Učestalost bolesti je 1 : 100 000. Zbog nedostatka dihidropteridin reduktaze, poremećena je obnova aktivnog oblika tetrahidrobiopterina, koji je kao kofaktor uključen u hidroksilaciju fenilalanina, tirozina i triptofana, što dovodi do nakupljanje metabolita, poremećaj stvaranja prekursora neurotransmitera kateholamina i serotonina. U patogenezi bolesti važno je i smanjenje nivoa folata u krvnom serumu, eritrocitima i cerebrospinalnoj tekućini.
Fenilketonurija III se nasljeđuje autosomno recesivno i povezana je s nedostatkom 6-piruvoil-tetrahidropterin sintaze, koja je uključena u sintezu tetrahidrobiopterina iz dihidronopterin trifosfata. Učestalost bolesti je 1:30 000. Glavnu ulogu u nastanku bolesti ima nedostatak tetrahidrobiopterina.
Dijagnoza bolesti vrši se biohemijskim metodama: čak i prije razvoja kliničke slike, PPVC se utvrđuje u urinu, u krvi - visokog sadržaja fenilalanin. U porodilištima je obavezan skrining test na fenilketonuriju.
Albinizam se javlja u različitim populacijama sa različitim učestalostima - od 1:5000 do 1:25000.Njegov najčešći oblik, okulokutani tirozinaza-negativni albinizam, nasljeđuje se autosomno recesivno.
Glavne kliničke manifestacije albinizma u bilo kojoj dobi su odsustvo melanina u stanicama kože (njegova mliječno bijela boja), vrlo plava kosa, svijetlo siva ili svijetloplava šarenica, crvena zjenica, preosjetljivost na UV zračenje (uzroci inflamatorne bolesti koža). Pacijenti na koži nemaju tamne mrlje, smanjena vidna oštrina. Dijagnoza bolesti nije teška.

61. Nasljedne bolesti metabolizma ugljikohidrata (galaktozemija)

Nasljedne bolesti povezane s poremećenim metabolizmom ugljikohidrata uključuju npr. galaktozemija, u kojem je poremećen proces enzimske konverzije galaktoze u glukozu. Kao rezultat toga, galaktoza i njeni metabolički proizvodi se akumuliraju u ćelijama i štetno djeluju na jetru, centralni nervni sistem i dr.), usporavaju mentalni i fizički razvoj.

Nasljedni poremećaji metabolizma ugljikohidrata uključuju dijabetes (vidi Dijabetes dijabetes) i niz drugih bolesti.

Patologija metabolizma ugljikohidrata. Povećanje glukoze u krvi - hiperglikemija može nastati zbog pretjerano intenzivne glukoneogeneze ili kao rezultat smanjenja sposobnosti iskorištavanja glukoze u tkivima, na primjer, kršenjem procesa njenog transporta kroz stanične membrane. Smanjenje glukoze u krvi - hipoglikemija - može biti simptom raznih bolesti i patoloških stanja, a mozak je posebno ranjiv u tom pogledu: nepovratno oštećenje njegovih funkcija može biti posljedica hipoglikemije.

Genetski uzrokovani defekti enzima U. uzrok su mnogih nasljedne bolesti. Primjer genetski uvjetovanog nasljednog poremećaja metabolizma monosaharida je galaktozemija, razvija se kao rezultat defekta u sintezi enzima galaktoza-1-fosfat uridiltransferaze. Znaci galaktozemije su također zabilježeni kod genetskog defekta u UDP-glukoza-4-epimerazi. Karakteristični znaci galaktozemije su hipoglikemija, galaktozurija, pojava i nakupljanje u krvi zajedno sa galaktozom galaktoza-1-fosfata, kao i gubitak težine, masna degeneracija i ciroza jetre, žutica, katarakte koje se razvijaju u ranoj dobi, psihomotorna retardacija. Kod teške galaktozemije, djeca često umiru u prvoj godini života zbog oštećenja funkcije jetre ili smanjene otpornosti na infekcije.

Primjer nasljedne intolerancije na monosaharide je intolerancija na fruktozu, koja je uzrokovana genetskim defektom fruktoza fosfat aldolaze i, u nekim slučajevima, smanjenjem aktivnosti fruktoza-1,6-difosfat aldolaze. Bolest se karakteriše oštećenjem jetre i bubrega. Kliničku sliku karakteriziraju konvulzije, često povraćanje, ponekad koma. Simptomi bolesti javljaju se u prvim mjesecima života kada se djeca prebacuju na mješoviti ili umjetna prehrana. Opterećenje fruktozom uzrokuje tešku hipoglikemiju.

Bolesti uzrokovane poremećajima u metabolizmu oligosaharida uglavnom se sastoje od kršenja probave i apsorpcije ugljikohidrata iz prehrane, što se javlja uglavnom u tankom crijevu. Maltoza i dekstrini niske molekularne težine koji nastaju iz škroba i glikogena iz hrane pod djelovanjem a-amilaze pljuvačke i soka pankreasa, laktoze mlijeka i saharoze razgrađuju se disaharidazama (maltaza, laktaza i saharaza) do odgovarajućih monosaharida uglavnom u mikrovilima sluznicu tankog crijeva, a zatim, ako nije poremećen proces transporta monosaharida, dolazi do njihove apsorpcije. Nedostatak ili smanjenje aktivnosti disaharidaza na sluznici tankog crijeva glavni je uzrok netolerancije na odgovarajuće disaharide, što često dovodi do oštećenja jetre i bubrega, uzrok je proljeva, nadutosti (vidi. Sindrom malapsorpcije ). Posebno teške simptome karakterizira nasljedna intolerancija na laktozu, koja se obično javlja od samog rođenja djeteta. Za dijagnosticiranje intolerancije na šećer obično se koriste testovi vježbanja uz unošenje ugljikohidrata per os na prazan želudac, na čiju se intoleranciju sumnja. Preciznija dijagnoza se može postaviti biopsijom crijevne sluznice i određivanjem aktivnosti disaharidaza u dobivenom materijalu. Liječenje se sastoji u isključivanju iz hrane hrane koja sadrži odgovarajući disaharid. Međutim, veći učinak primjećuje se imenovanjem enzimskih preparata, koji takvim pacijentima omogućavaju da jedu običnu hranu. Na primjer, u slučaju nedostatka laktaze, koji je sadrži enzimski preparat, poželjno je dodati u mlijeko prije konzumiranja. Ispravna dijagnoza bolesti uzrokovanih nedostatkom disaharidaze je izuzetno važna. Najčešća dijagnostička greška u ovim slučajevima je postavljanje lažne dijagnoze dizenterije, drugih crijevnih infekcija, te liječenje antibioticima, što dovodi do brzog pogoršanja stanja bolesne djece i ozbiljnih posljedica.

Bolesti uzrokovane poremećenim metabolizmom glikogena čine grupu nasljednih enzimopatija, objedinjene pod nazivom glikogenoze. Karakteriziraju se glikogenoze prekomerno nakupljanje glikogena u stanicama, što također može biti praćeno promjenom strukture molekula ovog polisaharida. Glikogenoze se nazivaju takozvane bolesti skladištenja. Glikogenoze (glikogena bolest) se nasljeđuju autosomno recesivno ili spolno vezano. Gotovo potpuno odsustvo glikogena u stanicama bilježi se kod aglikogenoze, čiji je uzrok potpuni nedostatak ili smanjena aktivnost glikogen sintetaze jetre.

Bolesti uzrokovane poremećajem metabolizma različitih glikokonjugata, u većini slučajeva, rezultat su urođenih poremećaja razgradnje glikolipida, glikoproteina ili glikozaminoglikana (mukopolisaharida) u različitim organima. One su i bolesti skladištenja. U zavisnosti od toga koji se spoj abnormalno akumulira u tijelu, razlikuju se glikolipidoze, glikoproteinodi i mukopolisaharidoze. Mnoge lizosomalne glikozidaze, čiji je defekt u osnovi nasljedni poremećaji metabolizam ugljikohidrata, postoje u obliku raznih oblika, tzv oblici množine ili izoenzima. Bolest može biti uzrokovana defektom bilo kojeg izoenzima. Na primjer. Tay-Sachsova bolest je posljedica defekta u obliku AN-acetilheksosaminidaze (heksosaminidaze A), dok defekt oblika A i B ovog enzima dovodi do Sandhoffove bolesti.

Većina akumulacijskih bolesti je izuzetno teška, mnoge od njih su još uvijek neizlječive. Klinička slika razne bolesti akumulacija može biti slična, i obrnuto, ista se bolest može različito manifestirati kod različitih pacijenata. Stoga je potrebno u svakom pojedinom slučaju utvrditi enzimski defekt, koji se najčešće otkriva u leukocitima i fibroblastima kože pacijenata. Kao supstrati koriste se glikokonjugati ili različiti sintetički glikozidi. Sa raznim mukopolisaharidoze, kao i kod nekih drugih bolesti skladištenja (npr. kod manozidoze), značajne količine oligosaharida različite strukture izlučuju se urinom. Izolacija ovih spojeva iz urina i njihova identifikacija provodi se u cilju dijagnosticiranja bolesti skladištenja. Određivanje aktivnosti enzima u kultivisanim ćelijama izolovanim iz amnionske tečnosti dobijene amniocentezom u slučaju sumnje na bolest skladištenja omogućava prenatalnu dijagnozu.

Kod nekih bolesti ozbiljnih smetnji At. nastaju sekundarno. Primjer takve bolesti je dijabetes melitus, uzrokovano oštećenjem b-ćelija otočića pankreasa, ili defektima u strukturi samog inzulina ili njegovih receptora na membranama stanica tkiva osjetljivih na inzulin. Nutritivna hiperglikemija i hiperinzulinemija dovode do razvoja gojaznosti, što povećava lipolizu i upotrebu neesterifikovanih masnih kiselina (NEFA) kao energetskog supstrata. To ometa iskorištavanje glukoze u mišićno tkivo i stimuliše glukoneogenezu. Zauzvrat, višak NEFA i inzulina u krvi dovodi do povećanja sinteze triglicerida u jetri (vidi. Masti ) i holesterol i, posljedično, do povećanja koncentracije u krvi lipoproteini veoma niske i niske gustine. Jedan od razloga koji doprinose razvoju tako teških komplikacija dijabetesa kao što su katarakta, nefropatija, anglopatija i hipoksija tkiva je neenzimska glikozilacija proteina.

62. Nasljedne bolesti vezivnog tkiva (mukopolisaharidoze)

Mukopolisaharidoze, ili skraćeno MPS, ili MPS (od (mucopolisaccharides + -ōsis)) je grupa metaboličkih bolesti vezivnog tkiva povezana sa poremećenim metabolizmom kiselih glikozaminoglikana (GAG, mukopolisaharidi) uzrokovanih nedostatkom lizosomalnih metabolikozaminog enzima. Bolesti su povezane sa nasljednim metaboličkim anomalijama, manifestiraju se u obliku "bolesti akumulacije" i dovode do raznih defekta kostiju, hrskavice i vezivnog tkiva.

Vrste bolesti

Ovisno o prirodi enzimskog defekta, razlikuje se nekoliko glavnih tipova mukopolisaharidoza:

Tip I - Hurlerov sindrom (mukompolisaharidoza I H - Hurler), Hurler-Scheie sindrom (mukopolisaharidoza I H / S - Hurler-Scheie), Scheie sindrom (mukopolisaharidoza I S - Scheie). Uzrokuje ga nedostatak alfa-L-iduronidaze (enzim za katabolizam mukopolisaharida). Bolest postepeno dovodi do nakupljanja heparan sulfata i dermatan sulfata u tkivima. Postoje tri fenotipa: Hurlerov sindrom, Scheye sindrom i Hurler-Scheie sindrom.
Tip II - Hunterov sindrom
III tip- Sanfilippo sindrom
IV tip - Morquiov sindrom
Tip V - Scheyeov sindrom
Tip VI - Maroteau-Lami sindrom
Tip VII - Slyjev sindrom nedostatak p-glukuronidaze

63. Mendelizirajući znakovi kod ljudi

Mendelske osobine su one čije se nasljeđivanje odvija prema zakonima koje je ustanovio G. Mendel. Mendelove osobine određuje jedan gen monogeno (od grčkog monos-jedan), odnosno kada je ispoljavanje osobine određeno interakcijom alelni geni, od kojih jedna dominira (potiskuje) drugu. Mendelovi zakoni važe za autozomne gene sa punom penetracijom (od lat.penetrans - prodoran, dosezanje) i konstantnom ekspresivnošću (stepenom ekspresije osobine).
Ako su geni lokalizirani na polnim hromozomima (sa izuzetkom homologne regije na X i Y hromozomima), ili povezani na istom hromozomu, ili u DNK organela, onda rezultati ukrštanja neće slijediti Mendelove zakone.
Opšti zakoni naslijeđa isti su za sve eukariote. Osoba ima i mendelske osobine, a za nju su karakteristične sve vrste njihovog nasljeđivanja: autosomno dominantno, autosomno recesivno, vezano za polne hromozome (sa homolognim dijelom X- i Y-hromozoma).

Vrste nasljeđivanja Mendelovih osobina:
I. Autosomno dominantni tip nasljeđivanja. Prema autosomno dominantnom tipu, nasljeđuju se neki normalni i patološki znakovi:
1) bijeli uvojak iznad čela;
2) kosa je tvrda, ravna (jež);
3) vunasta dlaka - kratka, lako se cijepa, kovrčava, bujna;
4) koža je debela;
5) sposobnost umotavanja jezika u cev;
6) Habsburški zaliv - donja vilica uske, izbočene, donje usne spuštene i poluotvorena usta;
7) polidaktilija (od grčkog polus - brojan, daktylos - prst) - polidaktilizam, kada ima šest ili više prstiju;
8) sindaktilija (od grčkog syn - zajedno) - spajanje mekih ili koštanih tkiva falangi dva ili više prstiju;
9) brahidaktilija (kratkih prstiju) - nerazvijenost distalne falange prsti;
10) arahnodaktilija (od grčkog agahna - pauk) - jako izduženi "paukovi" prsti

II. Autosomno recesivni tip nasljeđivanja.
Ako su recesivni geni lokalizirani u autosomima, onda se mogu pojaviti kada se vjenčaju dva heterozigota ili homozigota za recesivni alel.
Sljedeće osobine nasljeđuju se autosomno recesivno:
1) kosa je mekana, ravna;
2) koža je tanka;
3) krvna grupa Rh-;
4) ne oseća gorak ukus fenilkarbamida;
5) nemogućnost savijanja jezika u cev;
6) fenilketonurija - blokira se pretvaranje fenilalanina u tirozin, koji se pretvara u fenilpirogrožđanu kiselinu, neurotropni otrov (znakovi - konvulzivni sindromi, mentalna retardacija, impulzivnost, razdražljivost, agresivnost);
7) galaktozemija - nakupljanje galaktoze u krvi, koja inhibira apsorpciju glukoze i ima toksični efekat na funkciju jetre, mozga, očnog sočiva;
8) albinizam.
Učestalost recesivnih nasljednih bolesti posebno je povećana u izolatima i među populacijama sa visok procenat srodnih brakova.
Dugo se smatralo da su neke osobine mendelovske, ali njihov mehanizam nasljeđivanja je vjerovatno zasnovan na složenijem genetskom modelu i može uključivati više od jednog gena. To uključuje:
boja kose
boju očiju
Mortonov prst
uvijanje jezika

64. Nasljedne bolesti cirkulirajućih proteina (talasemije)

Talasemija (Cooleyeva anemija) - nasljeđuje se po recesivnom tipu (dvo-halel sistem), koji se zasniva na smanjenju sinteze polipeptidnih lanaca koji su dio strukture normalnog hemoglobina. Normalno, glavna varijanta hemoglobina (97%) kod odrasle osobe je hemoglobin A. To je tetramer koji se sastoji od dva monomera α-lanca i dva monomera β-lanca. 3% hemoglobina odraslih predstavlja hemoglobin A2, koji se sastoji od dva alfa i dva delta lanca. Postoje dva gena HBA1 i HBA2 koji kodiraju alfa monomer i jedan HBB gen koji kodira beta monomer. Prisutnost mutacije u genima za hemoglobin može dovesti do poremećaja sinteze lanaca određenog tipa.

65. Ljudski kareotip. Struktura i tipovi hromozoma. Vidi pitanje. 12 i 22

66. . Nasljedne bolesti cirkulirajućih proteina (anemija srpastih stanica)

anemija srpastih ćelija- ovo je nasljedna hemoglobinopatija povezana s takvim kršenjem strukture proteina hemoglobina, u kojem on dobiva posebnu kristalnu strukturu - takozvani hemoglobin S. Crvena krvna zrnca koja nose hemoglobin S umjesto normalnog hemoglobina A pod mikroskopom imaju karakterističan oblik polumjeseca (srpast oblik), za koji se ovaj oblik hemoglobinopatija i naziva anemija srpastih stanica.

Eritrociti koji nose hemoglobin S imaju smanjenu otpornost i smanjen kapacitet transporta kiseonika, pa je kod pacijenata sa anemijom srpastih ćelija povećana destrukcija eritrocita u slezeni, skraćen im je životni vek, povećana hemoliza, a često su i znakovi hronične hipoksija (nedostatak kiseonika) ili hronična "preterana iritacija" koštane srži eritrocita.

Anemija srpastih ćelija nasljeđuje se autosomno recesivno (sa nepotpuna dominacija). Kod nosilaca heterozigotnih za gen za anemiju srpastih ćelija, hemoglobin S i hemoglobin A prisutni su u približno jednakim količinama hemoglobina S i hemoglobina A u eritrocitima. U normalnim uslovima simptomi se kod nosioca gotovo nikada ne javljaju, a eritrociti u obliku srpa se slučajno otkrivaju. u laboratorijskoj analizi krvi. Simptomi kod nosioca mogu se pojaviti tijekom hipoksije (na primjer, prilikom penjanja na planine) ili teške dehidracije tijela. Homozigoti za gen za anemiju srpastih ćelija imaju samo eritrocite u obliku srpa koji nose hemoglobin S u krvi, a bolest je teška.

Anemija srpastih stanica je vrlo česta u endemskim regijama svijeta prema malariji, a pacijenti sa anemijom srpastih stanica imaju povećanu (iako ne apsolutnu) urođenu otpornost na infekciju različitim sojevima malarijskog plazmodija. Eritrociti u obliku srpa ovih pacijenata također nisu podložni infekciji. malarijski plazmodijum in vitro. Heterozigoti-nosioci koji ne pate od anemije imaju i povećanu otpornost na malariju (prednost heterozigota), što objašnjava visoku učestalost ovog štetnog alela u Africi.

Budući da metabolizam dušika kombinira uglavnom razmjenu proteina, čije su strukturne jedinice aminokiseline. Kršenje ove razmjene naziva se proteinopatije, tj. bolesti "specifičnih proteina". Za takve poremećaje Pauling je 1049. godine uveo koncept "molekularne bolesti" ili "molekularne patologije".

Proteinopatije su:

1. Enzimske (fermentopatije ili enzimopatije);

2. Neenzimski (povezan sa defektima neenzimskih proteina koji obavljaju druge funkcije: transportnu, imunološku, receptorsku);

3. Mješoviti, kada protein kombinuje katalitičku i neku drugu funkciju.

Najvažniji znak proteinopatije je blokiranje lanca i transformacija supstanci uzrokovana nedostatkom enzima. Na primjer transformacija supstrati A, B, C kataliziraju enzimi E1, E2, E3

Fermentopatije metabolizma aminokiselina

Osnovne metaboličke transformacije fenilalanina i tirozina.

Brojevi u krugovima pokazuju blokove reakcija kod fenilketonurije (Blok 1), tirozinoze (Blok 2), albinizma (Blok 3) i alkaptonurije (Blok 4).

E blok 1 - fenilalanil hidroksilaze

E blok 2 - tirozinaza

E blok 3 - n-hidroksifenilpiruvat oksidaza

E blok 4 - homogentizat oksidaza

fenilalanil- neophodan AK, u slučaju kršenja njegove razmene, kao iu slučaju povrede razmene tirozin, najčešće su 4 vrste molekularnih bolesti:

Enzimski poremećaji

Fenilketonurija(fenilpiruvična oligofrenija) povezana s defektom E fenilalanin hidroksilaze(Blok 1), katalizujući konverziju fenilalanina u tirozin. Istovremeno se povećava sadržaj fenilalanila i njegovih produkata raspadanja - fenilpiruvata, fenillaktata i fenilacetata - u krvi i urinu.

Biohemijski dijagnostička karakteristika - povećanje sadržaja fenilalanina u krvi i fenilpiruvata u urinu.

Fenilpiruvat je toksična supstanca za moždane ćelije s jedne strane, as druge strane, nakupljanje utiče na metabolizam važan za centralni nervni sistem (npr. smanjuje sadržaj serotonina).

Kod fenilketonurije, sadržaj fenilalanila u krvi može doseći 600 mg / l (normalno 15 mg / l), u cerebrospinalnoj tekućini - 80 mg / l (normalno 1,5 mg / l). Karakteristike bolesti - oštro usporavanje mentalnog razvoja djeteta, konvulzije. Razvoj bolesti može se spriječiti značajnim smanjenjem unosa fenilalanina hranom od samog rođenja djeteta.

Albinizam- urođeni nedostatak pigmenata u koži, kosi i retini. Metabolički defekt je povezan s gubitkom sposobnosti melanocita da se sintetizira tirozinaza- enzim koji katalizuje oksidaciju tirozina u dihidroksifenilalanin (DOPA) i dihidroksifenilalanin kinon (DOPAC), koji su prekursori melanina.

Karakteristični znaci su slaba pigmentacija kože, plava kosa, crvenkasta boja šarenice oka (zbog prozirnih kapilara). Ozbiljnih kršenja nema, samo treba izbjegavati direktnu sunčevu svjetlost.

tirozinemija- blok 3. Sa nedostatkom E parahidroksifenilpiruvat hidroksioksidaza ne stvara se homogentizinska kiselina, tj. povećava se sadržaj tirozina i n-hidroksifenilpirogrožđane kiseline u krvi i urinu. Bolesna djeca imaju zaostajanje u razvoju.

Alkaptonurija- blok 4, kvar E homogentizit oksidaza. Karakterizira ga izlučivanje urina velikih količina (do 0,5 g/dan) homogentizinske kiseline čijom oksidacijom atmosferskim kisikom nastaje urin. tamne boje(kao rezultat polimerizacije homogentizinske kiseline sa stvaranjem crnog pigmenta - alkapton). U uznapredovalim slučajevima razvija se ohronoza, uočava se taloženje alkapton pigmenta u tkivima, tetivama, hrskavicama, zglobovima i zatamnjenje nosa, ušiju i bjeloočnice. Sa značajnim taloženjem alkaptona u zglobovima, njihova pokretljivost je poremećena.

Hartnupova bolest Metabolički defekt je povezan s urođenim poremećajima apsorpcije triptofana u crijevima i reapsorpcije triptofana i triptofana i njegovih metaboličkih proizvoda u bubrežnim tubulima.

Glavna manifestacija bolesti, pored sličnih pelagri lezije kože, mentalnih poremećaja i ataksije (poremećena koordinacija pokreta), je hiperaminoacidurija (povećana koncentracija indolil acetata i indikana (FAFS + indol) u urinu). Prema hemijskom sastavu derivata indolila u urinu i krvi može se suditi o prirodi bolesti (karcinoidni tumor, fenilketonurija i dr.) i mehanizmu poremećaja metabolizma triptofana, što je važno za postavljanje tačne dijagnoze i adekvatno lečenje.

Neenzimski poremećaji

aminoacidurija - defekt proteina jednog od transportnih sistema AA u bubrezima, gde se oni reapsorbuju, praćen je gubitkom AA u urinu 3-5 puta većim od normalnog. Razlikovati povećana i smanjena izlučivanje aminokiselina.

Hiperaminoacidurija podijeljena bubrežni povezane sa stečenim ili urođenim defektima u reapsorpciji aminokiselina u bubrezima, i ekstrarenalni zbog povećanja koncentracije svih ili pojedinih aminokiselina u krvi.

Reapsorpcija aminokiselina (reapsorpcija) u bubrezima se odvija u odnosu na gradijent koncentracije. At hronični nefritis više lizina, arginina, prolina i citrulina se izlučuje urinom, iako njihovi nivoi u krvi mogu ostati u granicama normale. Nefroza gotovo uvijek oslobađa više etanolamina, taurina i β-aminobutirne kiseline, a ova hiperaminoacidurija se smatra nepovoljnim prognostičkim znakom. Ova patologija se javlja kod male djece u siromašnim porodicama, kada jedu hranu siromašnu proteinima (banane, pirinač).

Češći nasljedni defekti apsorpcija AA u bubrezima.

Glavni metabolički defekt povezan je s urođenim defektom u reapsorpciji gotovo svih aminokiselina (s izuzetkom cikličkih) u tubulima bubrega; ovo rezultira 5-10 puta povećanjem izlučivanja aminokiselina, 20-30 puta povećanjem cistina i cisteina i selektivnim taloženjem cistina u retikularnim ćelijama koštane srži, slezene, jetre i ćelija rožnjače oka.

cistinurija- prilično česta nasljedna bolest. Metabolički defekt se izražava u izlučivanju urinom 50 puta više od norme količine 4 aminokiseline: cistin, lizin, arginin i ornitin.

Nivo cistina u krvi obično nije veći od normalnih vrijednosti. Ljudi koji pate od cistinurije su prilično zdravi, osim sklonosti stvaranju kamenca u tijelu. Ovo kongenitalna anomalija metabolizam je posljedica potpunog blokiranja reapsorpcije cistina i djelomične malapsorpcije ostale tri aminokiseline u bubrezima; kršenja u međurazmjeni ovih aminokiselina nisu otkrivena.

Hepatocerebralna distrofija (Wilsonova bolest). Osim generalizirane (opće) hiperaminoacidurije, dolazi do smanjenja koncentracije proteina koji sadrži bakar. ceruloplazmin u krvnom serumu i taloženju bakra u mozgu, jetri, bubrezima. Genetski defekt je povezan sa poremećenom sintezom ceruloplazmin. Možda stvaranje kompleksa bakra s aminokiselinama koje se ne apsorbiraju u tubulima. Slična hiperaminoacidurija se opaža i kod galaktozemija, Loweov sindrom i druge nasljedne bolesti. Smanjeno izlučivanje aminokiselina opisano je u kwashiorcore.

Opskrba tijela proteinima iz više izvora određuje raznoliku etiologiju poremećaja metabolizma proteina. Potonje može biti primarno ili sekundarno.

Jedan od najčešćih uzroka općih poremećaja metabolizma proteina je kvantitativni ili kvalitativni nedostatak proteina primarni (egzogeni) porijeklo. Defekti povezani sa ovim su posledica ograničenog unosa egzogenih proteina tokom potpunog ili delimičnog gladovanja, niske biološke vrednosti proteina hrane, nedostatka esencijalnih amino kiselina (valin, izoleucin, leucin, lizin, metionin, treonin, triptofan, fenilalanin, histidin , arginin).

Kod nekih bolesti može doći do poremećaja metabolizma proteina kao posljedica poremećaja u probavi i apsorpciji proteinskih proizvoda (kod gastroenteritisa, ulcerozni kolitis), povećana razgradnja proteina u tkivima (pod stresom, zarazne bolesti), povećan gubitak endogenih proteina (kod gubitka krvi, nefroze, traume), poremećena sinteza proteina (kod hepatitisa). Ova kršenja često rezultirajusekundarno (endogeno) nedostatak proteina sa karakterističnim negativnim balansom dušika.

Kod dugotrajnog nedostatka proteina, biosinteza proteina u različitim organima oštro je poremećena, što dovodi do patoloških promjena metabolizam uopšte.

Nedostatak proteina može se razviti i uz dovoljan unos proteina iz hrane, ali uz poremećaj metabolizma proteina.

To može biti zbog:

kršenje razgradnje i apsorpcije proteina u probavnom traktu;
usporavanje opskrbe aminokiselinama organa i tkiva;
kršenje biosinteze proteina; kršenje međurazmjene aminokiselina;
promjena u brzini razgradnje proteina;
patologija obrazovanja finalni proizvodi metabolizam proteina.

Poremećaji probave i apsorpcije proteina.

U probavnom traktu, proteini se razgrađuju pod utjecajem proteolitičkih enzima. Istovremeno, s jedne strane, proteini i druga azotna jedinjenja koja čine hranu gube svoje specifične karakteristike, s druge strane, aminokiseline nastaju iz proteina, nukleotidi iz nukleinskih kiselina itd. Apsorbiraju se tvari koje sadrže dušik male molekularne težine nastale tijekom probave hrane ili sadržane u njoj.

Postoje primarni (sa razne forme patologija želuca i crijeva - kronični gastritis, peptički ulkus, karcinom) i sekundarni (funkcionalni) poremećaji sekretorne i apsorpcijske funkcije epitela kao posljedica edema sluznice želuca i crijeva, poremećene probave proteina i apsorpcije aminokiselina u gastrointestinalnom traktu.

Glavni uzroci nedovoljne probave proteina sastoji se u kvantitativnom smanjenju lučenja klorovodične kiseline i enzima, smanjenju aktivnosti proteolitičkih enzima (pepsina, tripsina, kimotripsina) i nedovoljnom stvaranju aminokiselina povezanih s tim, smanjenju vremena njihovog izlaganja (ubrzavanje peristaltike). Dakle, sa slabljenjem lučenja klorovodične kiseline, kiselost želučanog soka se smanjuje, što dovodi do smanjenja oticanja proteina hrane u želucu i slabljenja pretvorbe pepsinogena u njegov aktivni oblik - pepsin. U tim uslovima, dio proteinskih struktura prelazi iz želuca u duodenum u nepromijenjenom stanju, što otežava djelovanje tripsina, kimotripsina i drugih intestinalnih proteolitičkih enzima. Nedostatak enzima koji razgrađuju biljne proteine dovodi do intolerancije na proteine žitarica (pirinač, pšenica itd.) i razvoja celijakije.

Nedovoljno stvaranje slobodnih aminokiselina iz proteina hrane može nastati ako je unos soka pankreasa u crijevo ograničen (uz pankreatitis, kompresiju, začepljenje kanala). Insuficijencija gušterače dovodi do manjka tripsina, kimotripsina, karboanhidraze A, B i drugih proteaza koje djeluju na duge polipeptidne lance ili cijepaju kratke oligopeptide, što smanjuje intenzitet kavitarne ili parijetalne probave.

Nedovoljno djelovanje probavnih enzima na proteine može nastati zbog ubrzanog prolaza prehrambenih masa kroz crijeva uz pojačanu peristaltiku (kod enterokolitisa) ili smanjenje područja apsorpcije (kod brzo uklanjanje veliki dijelovi tankog crijeva). To dovodi do naglog smanjenja vremena kontakta sadržaja himusa s apikalnim površinama enterocita, nepotpunosti procesa enzimske razgradnje, kao i aktivne i pasivne apsorpcije.

Uzroci malapsorpcije aminokiselina su oštećenje zida tankog crijeva (oticanje sluznice, upala) ili neravnomjerna apsorpcija pojedinih aminokiselina u vremenu. To dovodi do narušavanja (neravnoteže) omjera aminokiselina u krvi i sinteze proteina općenito, jer se esencijalne aminokiseline moraju dostaviti tijelu u određenim količinama i omjerima. Najčešće se javlja manjak metionina, triptofana, lizina i drugih aminokiselina.

Osim uobičajene manifestacije poremećaji metabolizma aminokiselinaspecifičnih poremećaja povezana s odsustvom određene aminokiseline. Dakle, nedostatak lizina (posebno u organizam u razvoju) usporava rast i opšti razvoj, snižava sadržaj hemoglobina i crvenih krvnih zrnaca u krvi. Sa nedostatkom triptofana u organizmu, javlja se hipohromna anemija. Nedostatak arginina dovodi do poremećene spermatogeneze, a histidina - do razvoja ekcema, usporavanja rasta, inhibicije sinteze hemoglobina.

Osim toga, nedovoljna probava proteina u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta praćena je povećanjem tranzicije njegovih nepotpunih produkata razgradnje u debelo crijevo i ubrzanjem bakterijske razgradnje aminokiselina. Kao rezultat, povećava se stvaranje toksičnih aromatičnih spojeva (indol, skatol, fenol, krezol) i razvija se opća intoksikacija organizma ovim produktima raspadanja.

Usporavanje opskrbe aminokiselinama organa i tkiva.

Aminokiseline koje se apsorbiraju iz crijeva ulaze direktno u krvotok i djelomično u limfni sistem, predstavljajući zalihe različitih azotnih supstanci, koje su potom uključene u sve vrste metabolizma. Normalno, aminokiseline apsorbirane u krv iz crijeva cirkuliraju krvlju 5-10 minuta i vrlo brzo se apsorbiraju u jetri i djelimično u drugim organima (bubrezi, srce, mišići). Povećanje vremena ove cirkulacije ukazuje na kršenje sposobnosti tkiva i organa (prvenstveno jetre) da apsorbuju aminokiseline.

Budući da su brojne aminokiseline polazni materijal za stvaranje biogenih amina, njihovo zadržavanje u krvi stvara uslove za nakupljanje odgovarajućih proteinogenih amina u tkivima i krvi i ispoljavanje njihovog patogenog djelovanja na različite organe i sisteme. Povećan sadržaj tirozina u krvi doprinosi akumulaciji tiramina, koji je uključen u patogenezu maligna hipertenzija. Dugotrajno povećanje sadržaja histidina dovodi do povećanja koncentracije histamina, što doprinosi poremećenoj cirkulaciji krvi i propusnosti kapilara. Osim toga, povećanje sadržaja aminokiselina u krvi očituje se povećanjem njihovog izlučivanja u urinu i stvaranjem posebnog oblika metaboličkih poremećaja - aminoacidurije. Potonje može biti općenito, povezano s povećanjem koncentracije nekoliko aminokiselina u krvi, ili selektivno - s povećanjem sadržaja bilo koje aminokiseline u krvi.

Kršenje sinteze proteina.

Sinteza proteinskih struktura u tijelu je središnja karika u metabolizmu proteina. Čak i mala kršenja specifičnosti biosinteze proteina mogu dovesti do dubokih patoloških promjena u tijelu.

Među uzrocima poremećaja sinteze proteina važno mjesto zauzimaju različite vrste alimentarne insuficijencije (potpuno, nepotpuno gladovanje, nedostatak esencijalnih aminokiselina u hrani, kršenje kvantitativnih odnosa između esencijalnih aminokiselina koje ulaze u organizam). Ako su, na primjer, u proteinu tkiva triptofan, lizin, valin sadržani u jednakim omjerima (1:1:1) i sa proteina hrane ove aminokiseline dolaze u omjeru (1:1:0,5), tada će sinteza proteina tkiva biti osigurana samo upola. U nedostatku najmanje jedne od 20 esencijalnih aminokiselina u stanicama, sinteza proteina u cjelini se zaustavlja.

Kršenje brzine sinteze proteina može biti posljedica disfunkcije odgovarajućih genetskih struktura na kojima se ta sinteza odvija (transkripcija, translacija, replikacija DNK). Oštećenja genetskog aparata mogu biti i nasljedna i stečena, a nastaju pod utjecajem različitih mutagenih faktora ( jonizujuće zračenje, ultraljubičasto zračenje itd.). Neki antibiotici mogu uzrokovati kršenje sinteze proteina. Dakle, greške u čitanju genetskog koda mogu nastati pod uticajem streptomicina, neomicina i nekih drugih antibiotika. Tetraciklini inhibiraju dodavanje novih aminokiselina rastućem polipeptidnom lancu. Mitomicin inhibira sintezu proteina zbog alkilacije DNK (formiranje jakih kovalentnih veza između njegovih lanaca), sprečavajući cijepanje lanaca DNK.

Jedan od važnih razloga koji uzrokuju kršenje sinteze proteina, može doći do kršenja regulacije ovog procesa. Intenzitet i smjer metabolizma proteina reguliraju nervni i endokrini sistem, čiji je efekat vjerovatno u njihovom djelovanju na različite enzimske sisteme. Klinička i eksperimentalna iskustva pokazuju da isključenje organa i tkiva iz CNS-a dovodi do lokalnog poremećaja metaboličkih procesa u denerviranim tkivima, a oštećenje CNS-a uzrokuje poremećaj metabolizma proteina. Uklanjanje cerebralnog korteksa kod životinja dovodi do smanjenja sinteze proteina.

Hormon rasta hipofize, polni hormoni i inzulin imaju stimulativni učinak na sintezu proteina. Konačno, uzrok patologije sinteze proteina može biti promjena aktivnosti enzimskih sistema ćelija uključenih u biosintezu proteina. U ekstremnim slučajevima mi pričamo o blokiranju metabolizma, što je vrsta molekularnog poremećaja koji čini osnovu nekih nasljednih bolesti.

Rezultat djelovanja svih ovih faktora je prekid ili smanjenje brzine sinteze kako pojedinačnih proteina tako i proteina u cjelini.

Istaknite kvalitet i kvantitativnih kršenja biosinteza proteina. O. Koliki je značaj kvalitativnih promjena u biosintezi proteina u patogenezi različitih bolesti može se suditi na primjeru nekih vrsta anemije sa pojavom patoloških hemoglobina. Zamjena samo jednog aminokiselinskog ostatka (glutamina) u molekulu hemoglobina valinom dovodi do ozbiljne bolesti – anemije srpastih stanica.

Od posebnog interesa su kvantitativne promjene u biosintezi proteina u organima i krvi, koje dovode do promjene omjera pojedinih frakcija proteina u krvnom serumu - disproteinemija. Postoje dva oblika disproteinemije: hiperproteinemija (povećanje sadržaja svih ili određene vrste proteini) i hipoproteinemija (smanjenje sadržaja svih ili pojedinačnih proteina). Dakle, niz bolesti jetre (ciroza, hepatitis), bubrega (nefritis, nefroza) praćene su izraženim smanjenjem sadržaja albumina. Brojne zarazne bolesti praćene opsežnim upalnim procesima dovode do povećanja sadržaja γ-globulina.

Razvoj disproteinemije u pravilu je praćen ozbiljnim pomacima u homeostazi tijela (kršenje onkotskog tlaka, metabolizam vode). Značajno smanjenje sinteze proteina, posebno albumina i γ-globulina, dovodi do naglog smanjenja otpornosti organizma na infekcije, smanjenja imunološke otpornosti. Značaj hipoproteinemije u obliku hipoalbuminemije određen je i činjenicom da albumin formira više ili manje stabilne komplekse sa različitim supstancama, osiguravajući njihov transport između različitih organa i transport kroz ćelijske membrane uz sudjelovanje specifičnih receptora. Poznato je da su soli gvožđa i bakra (izuzetno toksične za organizam) teško rastvorljive na pH serumu krvi i njihov transport je moguć samo u obliku kompleksa sa specifičnim serumskim proteinima (transferin i ceruloplazmin), što sprečava intoksikaciju ovim solima. Otprilike polovina kalcijuma se zadržava u krvi u obliku vezanom za serumski albumin. Istovremeno se u krvi uspostavlja određena dinamička ravnoteža između vezanog oblika kalcija i njegovih joniziranih spojeva.

Kod svih oboljenja praćenih smanjenjem sadržaja albumina (bolest bubrega), oslabljena je i sposobnost regulacije koncentracije jonizovanog kalcijuma u krvi. Osim toga, albumini su nosioci nekih komponenti metabolizma ugljikohidrata (glikoproteina) i glavni nosioci slobodnih (neesterificiranih) masnih kiselina i niza hormona.

Sa oštećenjem jetre i bubrega, nekim akutnim i kroničnim upalnih procesa(reumatizam, infektivni miokarditis, upala pluća), u tijelu se počinju sintetizirati posebni proteini s promijenjenim svojstvima ili neuobičajeni za normu. Klasičan primjer bolesti uzrokovanih prisustvom patoloških proteina su bolesti povezane s prisustvom patološkog hemoglobina (hemoglobinoza), poremećaji zgrušavanja krvi sa pojavom patoloških fibrinogena. Neuobičajeni proteini krvi uključuju krioglobuline koji se mogu taložiti na temperaturama ispod 37 °C, što dovodi do tromboze. Njihova pojava je praćena nefrozom, cirozom jetre i drugim bolestima.

Patologija srednjeg metabolizma proteina (kršenje metabolizma aminokiselina).

Glavni putevi srednjeg metabolizma proteina su reakcije transaminacije, deaminacije, amidacije, dekarboksilacije, remetilacije i resulfonacije.

Reakcija transaminacije, kao glavni izvor stvaranja novih aminokiselina, zauzima centralno mjesto u srednjem metabolizmu proteina.

Kršenje transaminacije može nastati kao posljedica nedostatka vitamina B6 u tijelu. To je zbog činjenice da je fosforilirani oblik vitamina B 6 - fosfopiridoksal - aktivna grupa transaminaza - specifičnih enzima za transaminaciju između amino i keto kiselina. Trudnoća, produžena upotreba sulfonamida inhibiraju sintezu vitamina B 6 i mogu uzrokovati kršenje metabolizma aminokiselina.

patološka amplifikacija reakcije transaminacije moguće su u uvjetima oštećenja jetre i nedostatka inzulina, kada se sadržaj slobodnih aminokiselina značajno povećava. Konačno, smanjenje aktivnosti transaminacije može nastati kao rezultat inhibicije aktivnosti transaminaza zbog kršenja sinteze ovih enzima (tokom proteinskog gladovanja) ili kršenja regulacije njihove aktivnosti određenim hormonima. Dakle, tirozin (esencijalna aminokiselina), koji dolazi s proteinima hrane i koji se formira od fenilalanina, djelomično se oksidira u jetri u fumarnu i acetosirćetnu kiselinu. Međutim, do ove oksidacije tirozina dolazi tek nakon njegovog ponovnog pojačavanja sa α-ketoglutarnom kiselinom. S osiromašenjem proteina, transaminacija tirozina je osjetno oslabljena, zbog čega je poremećena njegova oksidacija, što dovodi do povećanja sadržaja tirozina u krvi. Akumulacija tirozina u krvi i njegovo izlučivanje u urinu također može biti povezano s nasljednim defektom tirozin aminotransferaze. Kliničko stanje koja se razvija kao rezultat ovih poremećaja poznata je kao tirozinoza. Bolest se karakterizira cirozom jetre, promjenama na kostima nalik rahitisu, krvarenjima, lezijama tubula bubrega.

Procesi transaminacije aminokiselina su usko povezani sa procesimaoksidativno deaminiranje . tokom kojeg dolazi do enzimskog odvajanja amonijaka od aminokiselina. Deaminacija određuje stvaranje krajnjih produkata metabolizma proteina i ulazak aminokiselina u energetski metabolizam. Do slabljenja deaminacije može doći zbog kršenja oksidativnih procesa u tkivima (hipoksija, hipovitaminoza C, PP, B 2). Međutim, najviše oštro kršenje deaminacija nastaje kada se aktivnost aminooksidaza smanji, bilo zbog slabljenja njihove sinteze (difuzno oštećenje jetre, nedostatak proteina), bilo kao rezultat relativne insuficijencije njihove aktivnosti (povećanje sadržaja slobodnih aminokiselina u krvi ). Zbog kršenja oksidativne deaminacije aminokiselina dolazi do slabljenja stvaranja uree, povećanja koncentracije aminokiselina i povećanja njihovog izlučivanja u urinu (aminoacidurija).

Međurazmjena većeg broja aminokiselina odvija se ne samo u obliku transaminacije i oksidativne deaminacije, već i kroz njihovudekarboksilacija (gubitak CO 2 iz karboksilne grupe) sa stvaranjem odgovarajućih amina, nazvanih "biogeni amini". Dakle, kada se histidin dekarboksilira, nastaje histamin, tirozin - tiramin, 5-hidroksitriptofan - serotonin itd. Svi ovi amini su biološki aktivni i imaju izraženu farmakološki efekat na plovilima. Ako se normalno formiraju u malim količinama i prilično brzo uništavaju, tada se kršenjem dekarboksilacije stvaraju uvjeti za akumulaciju odgovarajućih amina u tkivima i krvi i ispoljavanje njihovog toksičnog učinka. Razlozi za kršenje procesa dekarboksilacije mogu biti povećanje aktivnosti dekarboksilaza, inhibicija aktivnosti amin oksidaza i kršenje vezivanja amina na proteine.

Promjena brzine razgradnje proteina.

Proteini tijela su stalno u dinamičnom stanju: u procesu kontinuiranog raspadanja i biosinteze. Kršenje uslova neophodnih za sprovođenje ovog mobilnog balansa takođe može dovesti do razvoja opšteg nedostatka proteina.

Tipično, poluživot različitih proteina varira od nekoliko sati do nekoliko dana. Dakle, biološko vrijeme za prepolovljenje albumina u ljudskom serumu je oko 15 dana. Vrijednost ovog perioda u velikoj mjeri ovisi o količini proteina u hrani: sa smanjenjem u zadržavajući proteine, povećava se, a sa povećanjem se smanjuje.

Značajno povećanje stope razgradnje proteina tkiva i krvi uočava se povećanjem tjelesne temperature, opsežnim upalnim procesima, teške povrede, hipoksija, malignih tumora, što je povezano ili s djelovanjem bakterijskih toksina (u slučaju infekcije), ili sa značajnim povećanjem aktivnosti proteolitičkih enzima krvi (za vrijeme hipoksije), ili toksičnim djelovanjem produkata raspadanja tkiva (za vrijeme ozljeda). U većini slučajeva, ubrzanje razgradnje proteina je praćeno razvojem negativne ravnoteže dušika u tijelu zbog prevlasti procesa razgradnje proteina nad njihovom biosintezom.

Patologija završne faze metabolizma proteina.

Glavni krajnji proizvodi metabolizma proteina su amonijak i urea. Patologija završne faze metabolizma proteina može se manifestirati kršenjem stvaranja krajnjih proizvoda ili kršenjem njihovog izlučivanja.

Rice. 9.3. Shema poremećene sinteze uree

Vezivanje amonijaka u tkivima tijela je od velike fiziološke važnosti, jer amonijak ima toksični učinak prvenstveno na centralni nervni sistem, uzrokujući njegovu oštru ekscitaciju. U krvi zdrava osoba njegova koncentracija ne prelazi 517 µmol/l. Vezivanje i neutralizacija amonijaka vrši se pomoću dva mehanizma: u jetriformiranje uree, a u drugim tkivima - dodavanjem amonijaka glutaminskoj kiselini (aminacijom) saformiranje glutamina .

Glavni mehanizam vezivanja amonijaka je proces stvaranja uree u ciklusu citrulin-arginin-nornitin (slika 9.3).

Poremećaji stvaranja uree mogu nastati kao rezultat smanjenja aktivnosti enzimskih sistema uključenih u ovaj proces (kod hepatitisa, ciroze jetre), općeg nedostatka proteina. U slučaju kršenja stvaranja uree u krvi i tkivima, amonijak se akumulira i povećava koncentracija slobodnih aminokiselina, što je popraćeno razvojemhiperazotemija . At teški oblici hepatitis i ciroza jetre, kada je njena funkcija stvaranja uree naglo poremećena, izraženaintoksikacija amonijakom (poremećena funkcija centralnog nervnog sistema sa razvojem kome).

Osnova kršenja stvaranja uree mogu biti nasljedni defekti u aktivnosti enzima. Dakle, povećanje koncentracije amonijaka (amonemija) u krvi može biti povezano s blokiranjem karbamil fosfat sintetaze i ornitin karbomoil transferaze. katalizujući vezivanje amonijaka i stvaranje ornitina. S nasljednim defektom arginin sukcinat sintetaze, koncentracija citrulina u krvi naglo raste, kao rezultat toga, citrulin se izlučuje urinom (do 15 g dnevno), tj. razvijacitrulinurija .

U drugim organima i tkivima (mišići, nervno tkivo), amonijak se vezuje u reakcijiamidacija uz dodatak slobodnih dikarboksilnih aminokiselina karboksilnoj grupi. Glavni supstrat je glutaminska kiselina. Do kršenja procesa amidacije može doći smanjenjem aktivnosti enzimskih sistema koji pružaju reakciju (glutaminaza) ili kao rezultat intenzivnog stvaranja amonijaka u količinama koje premašuju mogućnosti njegovog vezivanja.

Drugi krajnji proizvod metabolizma proteina, koji nastaje tokom oksidacije kreatina (mišićne azotne supstance), jekreatinin . Normalan dnevni sadržaj kreatinina u urinu je oko 1-2 g.

Kreatinurija - povećanje nivoa kreatinina u urinu - primećeno kod trudnica i dece tokom perioda intenzivnog rasta.

Sa gladovanjem, avitaminoza E, febrilna zarazne bolesti, tireotoksikoza i druge bolesti kod kojih se uočavaju metabolički poremećaji u mišićima, kreatinurija ukazuje na kršenje metabolizma kreatina.

Ostalo opšti oblik dolazi do kršenja završne faze metabolizma proteinauz kršenje izlučivanjakrajnji produkti metabolizma proteina u patologiji bubrega. Kod nefritisa, urea i drugi dušični produkti se zadržavaju u krvi, rezidualni dušik se povećava i razvija.hiperazotemija. ekstremno izlučivanje azotnih metabolita jeuremija.

Uz istodobno oštećenje jetre i bubrega, dolazi do kršenja stvaranja i izlučivanja krajnjih proizvoda metabolizma proteina.

Zajedno sa opšta kršenja može doći do metabolizma proteina s nedostatkom proteina ispecifičnih poremećaja u razmjeni pojedinih aminokiselina. Na primjer, s nedostatkom proteina, funkcija enzima uključenih u oksidaciju histidina je naglo oslabljena, a funkcija histidin dekarboksilaze, zbog koje se histamin formira iz histidina, ne samo da ne pati, već na naprotiv, povećava se. To podrazumijeva značajno povećanje stvaranja i akumulacije histamina u tijelu. Stanje karakteriziraju lezije kože, poremećena srčana aktivnost i funkcija gastrointestinalnog trakta.

Od posebnog značaja za medicinsku praksu sunasledna aminoacidopatija , čiji broj danas iznosi oko 60 različitih nozoloških oblika. Po vrsti nasljeđivanja, gotovo svi su autosomno recesivni. Patogeneza je uzrokovana nedostatkom jednog ili drugog enzima koji katabolizira i anabolizira aminokiseline. Uobičajeni biohemijski znak aminoaiidopatija je acidoza tkiva i aminoacidurija. Najčešći nasljedni metabolički defekti su četiri vrste enzimopatija koje su međusobno povezane uobičajen način metabolizam aminokiselina: fenilketonurija, tirozinemija, albinizam, alkaptonurija.

Najčešće bolesti povezane s poremećenim metabolizmom aminokiselina su fenilketonurija i albinizam.

Normalno, aminokiselinu fenilalanin (FA) enzim fenilalanin hidroksilaza pretvara u aminokiselinu tirozin, koja se zauzvrat, djelovanjem enzima tirozinaze, može pretvoriti u pigment melanin. Kršenjem aktivnosti ovih enzima razvijaju se ljudske nasljedne bolesti fenilketonurija i albinizam.

Fenilketonurija (PKU) se javlja u različitim ljudskim populacijama sa učestalošću od 1:6 000-1:10 000. Nasljeđuje se autosomno recesivno; pacijenti su recesivni homozigoti (aa). Mutantni gen odgovoran za sintezu enzima fenilalanin hidroksilaze je mapiran (12q22-q24), identificiran i sekvencioniran (određena je sekvenca nukleotida).

Fenilalanin je jedna od esencijalnih aminokiselina. Samo dio FA se koristi za sintezu proteina; glavna količina ove aminokiseline se oksidira u tirozin. Ako enzim fenilalanin hidroksilaza nije aktivan, tada se FA ne pretvara u tirozin, već se akumulira u krvnom serumu u velikim količinama u obliku fenilpirogrožđane kiseline (PPVA), koja se izlučuje urinom i znojem, uslijed čega od pacijenata dolazi miris "miša". Visoka koncentracija PPVC-a dovodi do poremećaja formiranja mijelinske ovojnice oko aksona u CNS-u.

Djeca sa fenilketonurijom se rađaju zdrava, ali u prvim sedmicama života razvijaju kliničke manifestacije bolesti. FPVC je neurotropni otrov koji dovodi do povećane ekscitabilnosti, mišićnog tonusa, hiperrefleksije, tremora i konvulzivnih epileptiformnih napada. Kasnije se pridružuju poremećaji više nervne aktivnosti, mentalna retardacija, mikrocefalija. Pacijenti imaju slabu pigmentaciju zbog poremećene sinteze melanina.

Albinizam se javlja u različitim populacijama sa različitim učestalostima - od 1:5000 do 1:25000.Njegov najčešći oblik, okulokutani tirozinaza-negativni albinizam, nasljeđuje se autosomno recesivno. Glavne kliničke manifestacije albinizma u bilo kojoj dobi su odsustvo melanina u stanicama kože (njegova mliječno bijela boja), vrlo svijetla kosa, svijetlo siva ili svijetloplava šarenica, crvena zjenica, povećana osjetljivost na UV zračenje (uzrokuje upalne bolesti kože). ). Kod pacijenata na koži nema pigmentnih mrlja, smanjena je oštrina vida. Dijagnoza bolesti nije teška.

Bolesti metabolizma aminokiselina

Fenilketonurija - kršenje konverzije fenilalanina u tirozin zbog oštrog smanjenja aktivnosti fenilalanin hidroksilaze;

Fenilketonurija (fenilpiruvična oligofrenija) je nasledna bolest iz grupe fermentopatija povezanih sa poremećenim metabolizmom aminokiselina, uglavnom fenilalanina; praćeno nakupljanjem fenilalanina i njegovih toksičnih produkata, što dovodi do težak poraz CNS, manifestira se kao kršenje mentalnog razvoja. U većini slučajeva (klasični oblik), bolest je povezana s naglim smanjenjem ili potpunim izostankom aktivnosti jetrenog enzima fenilalanin-4-hidroksilaze, koji normalno katalizira pretvorbu fenilalanina u tirozin.

Kao rezultat metaboličkog bloka, aktiviraju se sporedni putevi metabolizma fenilalanina, a u tijelu se nakupljaju njegovi toksični derivati, fenilpirogrožđana i fenilmliječna kiselina, koji se praktički ne formiraju normalno. Osim toga, formiraju se i feniletilamin i ortofenilacetat, koji su gotovo potpuno odsutni u normi, čiji višak uzrokuje kršenje metabolizma lipida u mozgu. To dovodi do progresivnog pada inteligencije kod takvih pacijenata sve do idiotizma.

alkaptonurija - kršenje metabolizma tirozina zbog smanjene aktivnosti enzima homogentisinaze i nakupljanja homotentizinske kiseline u tkivima tijela;
okulokutani albinizam - zbog nedostatka sinteze enzima tirozinaze.

Alkaptomnurimija je recesivno nasljedna bolest uzrokovana gubitkom funkcije oksidaze homogentezinske kiseline.

Kod alkaptonurije se bilježi ohronoza - tamnjenje hrskavičnog tkiva i brzo tamnjenje urina kada se alkalizira zbog oksidacije homogentezinske kiseline s stvaranjem tamno obojenih pigmenata.

U normalnim uslovima, homogentezična kiselina, međuproizvod razgradnje tirozina i fenilalanina, pretvara se u maleilacetosirćetnu kiselinu, iz koje na kraju nastaju fumarna i acetosirćetna kiselina, ulazeći u druge biohemijske cikluse. Zbog defekta enzima, ovaj proces je inhibiran, a preostala homogena kiselina polifenol oksidaza se pretvara u kinon polifenole (alkapton), koji se izlučuju putem bubrega. Alkapton se ne izlučuje u potpunosti urinom, a taloži se u hrskavici i drugom vezivnom tkivu, uzrokujući njihovo tamnjenje i povećanu lomljivost. Najčešće se pigmentacija sklere i hrskavice uha pojavljuje naprijed.

Nema radikalnog tretmana, koristi se simptomatska terapija i velike doze askorbinske kiseline.

Homocistinurija. Etiologija i patogeneza. Nasljedna enzimopatija.

Bolest se zasniva na nedostatku enzima cistationin sintetaze, zbog čega se u krvi akumuliraju metionin i homocistin, koji toksično djeluju na djetetov organizam. Postoje dva oblika homocistinrije: zavisna od piridoksina i rezistentna na piridoksin. U 2. godini života simptomi bolesti mogu izostati. Zatim dolazi do određenog zaostajanja u fizičkom i mentalni razvoj. Deformiteti kostiju, subluksacija sočiva, neurološki simptomi, pothranjenost. U urinu je povećan sadržaj homo-cistina. U krvi - visok nivo homocistina i metionina.