paraneoplastični sindromi. Gastrointestinalni paraneoplastični sindromi. Hematološki paraneoplastični sindromi

Praktičarima je odavno poznato da maligni tumori ne samo da uzrokuju lokalne simptome (bol, krvarenje i sl.), već imaju i brojne nespecifične efekte na organizam, bez obzira na prirodu, lokaciju i obim tumorskog procesa. Termin "paraneoplastični sindrom" uveden je relativno nedavno, 1948. godine.

PARANEOPLASTIČNI SINDROM(PNS) uobičajeno je označiti kliničke i laboratorijske manifestacije uzrokovane ne lokalnim rastom primarnog ili metastatskog tumora, već nespecifičnim reakcijama razna tijela i sistemi ili ektopična tumorska proizvodnja biološki aktivnih supstanci.

Poznavanje PNS-a važno je za doktore svih specijalnosti, jer se tumori različitih lokalizacija u određenim fazama prije pojave lokalnih simptoma mogu manifestirati nespecifičnim znacima koji se pogrešno tumače kao samostalne bolesti kože, zglobova, bubrega itd. , s jedne strane, može dovesti do neopravdane terapije, as druge strane do odlaganja onkološke pretrage i zakašnjelog prepoznavanja tumora.

Opće karakteristike PNS-a

Uz svu raznolikost prirode i težine kliničkih i laboratorijskih manifestacija, hronologiju pojavljivanja, daljeg toka, postoje i neke zajedničke karakteristike i obrasci PNS-a:

patogenetski mehanizmi;

Razvoj samo kod malignih tumora;

Nespecifične kliničke i laboratorijske manifestacije;

Nedostatak paralelizma s lokalnim simptomima tumora;

Mogućnost pojave prije razvoja lokalnih simptoma tumora;

Otpor na tekuću terapiju;

Nestati nakon radikalan tretman tumori i ponovna pojava nakon relapsa.

U patogenezi razvoja PNS-a važne su reakcije imunog sistema kao odgovor na prisustvo tumora, imunološki stranog antigena. Ovaj mehanizam se odvija tokom razvoja kliničkih simptoma dermatomiozitisa na pozadini nekih tumora, reumatoidni artritis, autoimune hemolitička anemija i druge sistemske manifestacije. Drugi patogenetski mehanizam PNS-a je ektopična proizvodnja biološki aktivnih supstanci (hormoni, interleukini, itd.) od strane tumorskih ćelija koje formiraju određene manifestacije (Cushingov sindrom, groznica, eritrocitoza itd.).

Karakteristika PNS-a je činjenica da se javljaju samo kod malignih tumora. Mehanizam razvoja pleuralnog izliva i ascitesa kod pacijenata ostaje nejasan. benigni tumor jajnika (Meigsov sindrom).

Možemo govoriti o nekoj „vezanosti“ individualnog PNS-a za tumore određene lokalizacije i morfološkog sastava (hipertrofična osteoartropatija kod karcinoma pluća zobi, hiperkalcemija kod multiplog mijeloma, crna akantoza kod raka želuca itd.). Međutim, ne postoji stroga specifičnost kliničkih i laboratorijskih manifestacija PNS-a kod određenih tumora. Osim toga, mnogi klinički i laboratorijski znaci koji se razmatraju u okviru PNS javljaju se kada neoplastične bolesti(hipertrofična osteoartropatija kod gnojnih plućnih bolesti, nodularni eritem sa sarkoidozom i dr.) ili kao samostalne bolesti i sindromi (autoimuna hemolitička anemija, Cushingov sindrom itd.).

Hronologija pojave PNS-a u odnosu na pojavu lokalnih simptoma primarnog tumora može biti različita. U nekim slučajevima, PNS-u prethodi lokalni simptomi tumori, kod drugih - pojavljuju se istovremeno s njima i, konačno, mogu se pojaviti nakon verifikacije tumorskog procesa. Najveće poteškoće nastaju u situacijama kada su različiti PNS (groznica, lezije kože, tromboflebitis) prethode lokalne manifestacije rast tumora i tretiraju se kao samostalne bolesti ili sindromi koji služe kao razlog za propisivanje odgovarajućeg liječenja. Treba naglasiti da su PNS u većini slučajeva otporni na liječenje (glukokortikoidi, nesteroidni protuupalni lijekovi, antikoagulansi itd.) i skloni recidivima (rekurentni nodozni eritem, migrirajući tromboflebitis). U isto vrijeme, PNS može oslabiti ili čak nestati tokom liječenja tumora ( hirurško uklanjanje, kemoterapija) i ponovo se pojavljuju kada se tumor ponovi ili metastazira. Moguća je kombinacija nekoliko PNS-a s različitim kliničkim i laboratorijskim manifestacijama, što otežava dijagnozu i pravovremeno prepoznavanje tumora.

Paraneoplastični sindromi mogu biti uzrokovani:
jedan). Proizvodnja različitih supstanci od strane tumora.
2). Apsorpcija od strane tumora neophodan organizmu supstance.
3). Razvoj antitumorskog imunološkog odgovora, koji postaje pretjeran i prelazi u sindrom.
Tumori mogu lučiti neke hormone, neke faktore rasta i citokine (npr. IL-1 i TNF), antitijela (npr. kod Lambert-Eatonovog sindroma).

Kožne manifestacije

Paraneoplastične manifestacije često su lokalizirane na koži. Postoji nekoliko desetina dermatoza koje se javljaju kod malignih tumora, ali nemaju sve iste dijagnostička vrijednost. Među kožnim PNS-om, najveći klinički značaj imaju: crnu akantozu; prsten centrifugalni eritem Daria; dermatitis herpetiformis Dühring; pruritus odraslih; svrab kože; nodularni eritem; panikulitis.

Razmatra se klasični PNS sa kožnim manifestacijama crna akantoza (papilarno-pigmentna distrofija kože), koja se javlja uglavnom kod karcinoma želuca, pankreasa, rektuma, rjeđe kod raka dojke, jajnika. Kod raka dojke i pluća uvijek postoje metastaze trbušne duplje. Prisustvo crne akantoze posebno je sumnjivo kod osoba starijih od 40-50 godina, kod kojih je, prema različitim izvorima, ova dermatoza povezana s tumorima. gastrointestinalnog trakta u 60-100% slučajeva. Klinički, crnu akantozu karakterizira pigmentacija kože od sivo-kafe do crne, bradavičaste izrasline, hiperkeratoza. Otprilike polovina pacijenata ima papilarne izrasline na sluznicama usne šupljine, usnama. Proces je lokaliziran uglavnom na stražnjoj strani vrata, u aksilarnim šupljinama, laktovima, femoro-ingvinalnim naborima, oko pupka, anusa, na vanjskim genitalijama.

Centrifugalna prstenasti eritem Daria Karakterizira ga prisustvo blijedoružičastih, edematoznih, neljuskavih (češće) crvenih osipa na trupu, rjeđe na vratu i ekstremitetima. Elementi osipa imaju izdignut obod i udubljeni centar normalne boje kože. Eritem Darier teži perifernom radijalnom rastu („centrifugalni” eritem). Češći je kod karcinoma dojke i gastrointestinalnog trakta.

Duhringov dermatitis herpetiformis pripada grupi takozvanih cističnih (vezikularno-buloznih) dermatoza. Klinički je karakteriziran polimorfnim osipom na eritematoznoj pozadini u obliku čvorova, mrlja, mjehurića, vezikula, koji su grupirani u žarišta, ponekad tvoreći bizarne figure. Osip je praćen jakim svrabom i lokaliziran je uglavnom na simetričnim područjima fleksorne površine udova, ramena i trupa. Karakterizira ga pogoršanje osipa prilikom podmazivanja kože preparatima koji sadrže jod. Dühringov dermatitis se može uočiti kod mnogih malignih tumora različitih lokalizacija.

šuga (prurigo) može se manifestirati višestrukim malim gustim čvorovima, na čijoj se površini formira vezikula sa seroznim sadržajem. zbog jak svrab noduli su ponekad prekriveni serozno-krvavim koricama. Ekskorijacije se mogu inficirati.

Svrab kože bez specifičnih osipa, može se pojaviti kao PNS mnogo prije drugih manifestacija malignog tumora. Svrab je u pravilu generaliziran, ali može biti i lokaliziran (nos, analna regija, vulva). U nekim slučajevima, kod raširenog tumorskog procesa, javlja se dugotrajan svrab nogu, unutrašnje strane bedara, gornje polovine tijela i ekstenzornih površina. gornji udovi. Uz dugotrajan i intenzivan svrbež, pojavljuje se grebanje kože, nokti dobijaju pojačan sjaj (simptom "poliranih" noktiju), zbog stalnog trenja pločice za nokte. Uprkos činjenici da se pruritus javlja kod raznih netumorskih bolesti (kolestaza, dijabetes, hronična bubrežna insuficijencija, itd.), prisutnost bez uzroka svrab kože, posebno kod starijih i starost, zahtijeva isključenje tumorskog procesa.
Nodularni eritem odnosi se na duboki vaskulitis kože i karakterizira ga pojava bolnih svijetlocrvenih gustih čvorova na koži nogu. Često dolazi do povećanja temperature, bolova u zglobovima. Nakon 2-3 sedmice, čvorovi obično nestaju bez traga. Moguć je recidivirajući kurs. Uz neoplastične bolesti, nodularni eritem se može javiti kod streptokoknih infekcija, rjeđe kod drugih infekcija, tuberkuloze i sarkoidoze.

Weber-Christian panikulitis je nespecifična žarišna upala potkožnog masnog tkiva i karakterizira je prisustvo potkožnih čvorova, češće lokaliziranih na ekstremitetima. Koža iznad njih je hiperemična, ponekad čvorovi postaju nekrotizirani sa stvaranjem čireva, koji naknadno postaju ožiljci. U roku od nekoliko mjeseci, čvorovi mogu spontano nestati, a zatim se ponovo pojaviti. Smatra se da 5-10% pacijenata sa panikulitisom ima tumorsku bolest.

Neurološke manifestacije raka

Patogeneza. Uzrok i patogeneza mnogih neurološke manifestacije rak je nepoznat. Razni simptomi objašnjavaju različitim mehanizmima. 1888. Oppenheim je sugerirao da tumori mogu oslobađati neurotoksične tvari. Trenutno ne postoji poznat paraneoplastični sindrom s ovim mehanizmom. Nervni sistem može biti sekundarno pogođen zbog hormona (ACTH, paratiroidni hormon) i citokina (TNF i IL) koje luči tumor.

Paraneoplastični sindrom može biti posljedica oportunističke infekcije. Progresivni multifokalni encefalitis u okviru paraneoplastičnog sindroma uzrokovan je JC virusom. Kod 12,5% pacijenata s paraneoplastičnim neurološkim sindromom (uključujući paraneoplastičnu degeneraciju malog mozga i limbički encefalitis) otkriva se protein 14-3-3 u CSF-u, koji se javlja kod Creutzfeldt-Jakobove bolesti. Još nije jasno kakvu ulogu protein 14-3-3 igra u razvoju paraneoplastičnog sindroma i istraživanja su u toku.

Drugi mogući mehanizam je uzimanje biohemijskih supstanci od strane tumorskih ćelija. Na primjer, kod velikih metastatskih karcinoidnih tumora, encefalopatija se razvija zbog preuzimanja triptofana i niacina od strane tumora. Međutim, nije poznato više tumora koji bi ovim mehanizmom doveli do ovog sindroma. Osim toga, nije jasno kako mali tumori mogu apsorbirati mnoge tvari, do te mjere da se razvije njihova insuficijencija.

Mnogi sindromi nastaju mehanizmom T-ćelija. Pregledom CNS-a pacijenata sa paraneoplastičnim sindromom pokazuje se intenzitet inflamatornog infiltrata (uključujući T ćelije). Većina neuroloških paraneoplastičnih sindroma razvija se autoimunim mehanizmom. Neki tumori proizvode antigene koji se normalno proizvode samo u CNS-u. Imuni sistem reaguje na ove antigene i napade nervni sistem. Subakutna cerebelarna degeneracija, optički neuritis, opsoklonus-mioklonus, subakutna senzorna neuropatija, mijastenija gravis, miastenični Lambert-Eatonov sindrom povezani su sa proizvodnjom autoantitijela. Lambert-Eatonov sindrom je dobro opisan kada se kod mijelocelularnog karcinoma pluća proizvode autoantitijela protiv naponsko zavisnih kalcijumskih kanala.

Encefalomijelitis

Encefalomijelitis je morfološki karakteriziran upalna reakcija, perivaskularna limfocitna infiltracija, nakupljanje limfocita u mozgu. Manifestacije mogu biti vrlo različite ovisno o lokaciji lezije. Na primjer, kada su uključeni u proces kičmena moždina može postojati transverzalni mijelitis ili motorna neuropatija, sa oštećenjem simpatičkog NS-a - ortostatska hipertenzija. Ostaje nepoznato zašto različiti ljudi zahvaćeni su različiti dijelovi CNS-a. Liječenje nije razvijeno i kršenja dovode do teške slabosti.

Cerebelarna degeneracija

Klinički okarakterisan cerebelarni simptomi- ataksija, dizartrija, disfagija i patogenetski - oštećenje Purkinje ćelija malog mozga. Ovo je najčešći neurološki paraneoplastični sindrom. Javlja se kod 1% pacijenata oboljelih od raka. Obično se javlja kod karcinoma malih ćelija pluća, raka jajnika, limfoma (posebno Hodgkinovog), raka dojke.

U većini slučajeva, neurološki simptomi prethode otkrivanju tumora mjesecima do godinama. Početak je obično nagao, sa simetričnom ataksijom ruku i nogu, koja napreduje sedmicama do mjesecima. Obično postoji dizartrija, a ponekad nistagmus. Seropozitivni pacijenti brže "napreduju". Obično je karakteristična blaga ili umjerena demencija. MRI i CT ne otkrivaju nikakve abnormalnosti, samo uključeni završnim fazama- blaga atrofija malog mozga. CSF može biti normalan, ali obično pokazuje pleocitozu i povišen protein. U likvoru, Ig G je često povišen i prisutne su oligoklonske supstance.

Nekoliko autoantitijela je povezano s degeneracijom malog mozga. Njihov titar je veći u likvoru nego u krvi, što ukazuje na njihovu proizvodnju u CNS-u. Najčešće pronađena autoantitijela su anti-Yo (poliklonska antitijela Ig G klase na Purkinje ćelije). Obično se nalaze kod žena s popratnim rakom dojke, jajnika, ženskih genitalnih organa.

Drugi pacijenti nemaju anti-Yo autoantitijela, ali imaju anti-neuronska nuklearna autoantitijela tipa 1 (anti-Hu) i anti-Ri antitijela. Anti-Hu je također povezan s paraneoplastičnim encefalomijelitisom i senzornom neuropatijom. Sa Hodgkinovom bolešću i nekim drugim tumorima, ne specifična antitela nisu otkriveni.

AT rijetki slučajevi moguća je remisija, uglavnom kod pacijenata sa Hodgkinovom bolešću i u odsustvu antitela na Purkinje ćelije.

limbički encefalitis

Paraneoplastični limbički encefalomijelitis - rijetka komplikacija karcinom testisa, karcinom malih ćelija pluća i neke druge neoplazme. Može se javiti iu odsustvu raka. Patološki, sindrom karakterizira smrt neurona u amigdali, hipokampusu i korteksu. Obično postoji glioza, infiltracija krvni sudovi limfociti, mikroglijalni čvorovi. Klinika se manifestuje subakutnim razvojem poremećaja ličnosti i oštećenjem kratkoročnog pamćenja. Rjeđe se mogu javiti konvulzije, halucinacije, dehoorijentacija. Anti-Ta autoantitijela se nalaze kod pacijenata s limbičkim encefalitisom i rakom testisa. efikasan tretman br. Objavljeno je da liječenje tumora dovodi do poboljšanja.

Paraneoplastični opsoklonus-mioklonus

Opsoklonus - povremena nestabilnost očne jabučice, odlikuje se visokoamplitudnim, autonomnim, haotičnim, prijateljskim pokretom očiju. Često se povezuje s lokalnim mioklonusom i ataksijom. Opsoklonus se razmatra u dva aspekta. Djeca mogu imati opsoklonus zbog virusna infekcijašto utiče na mozak. Rjeđe se opsoklonus (sa mioklonusom ili bez njega) razvija kao dio paraneoplastičnog sindroma. Kod djece, opsoklonus se obično javlja s neuroblastomom i javlja se kod 2% djece s ovim tumorom. Otprilike 50% sa opsoklonusom ima neuroblastom. Paraneoplastični opsoklonus-mioklonus kod djece reaguje na terapiju kortikosteroidima. Međutim, u nekim studijama, rezidualni neurološki događaji su uočeni u 69% slučajeva.

Kod odraslih je opsoklonus-mioklonus rjeđi i rjeđe povezan s tumorom. Samo 20% ima tumor i u većini slučajeva to je tumor pluća. Kao i kod mnogih drugih neuroloških paraneoplastičnih sindroma, neurološki simptomi obično prethode dijagnozi raka. Blaga pleocitoza se obično nalazi u CSF i blagi porast vjeverica. MRI i CT obično ne pokazuju nikakve promjene. Tretman je neefikasan. Kod nekih pacijenata nalaze se anti-Hu i anti-Ri antitijela.

Retinopatija povezana s rakom

Degeneracija fotoreceptora u retini je rijedak paraneoplastični sindrom. Uglavnom (90%) se javlja kod sitnoćelijskog karcinoma pluća. Ali to može biti s melanomom i drugim tumorima. Dolazi do degeneracije štapića, čunjeva, ganglijskih ćelija retine. Obično se takođe nađe i limfocitna infiltracija vanjskog sloja retine. Klinički se utvrđuje fotosenzibilnost, skotomi, smanjenje promjera arteriola. Često dolazi do smanjenja vida boja, noćnog sljepila, smanjenja vidne oštrine. CSF je obično normalan. U nekim slučajevima, autoantitijela ne idu u stanice retine. Kortikosteroidi ponekad dovode do poboljšanja funkcija organa vida.

Subakutna senzorna neuropatija

Subakutna senzorna neuropatija je rijedak paraneoplastični sindrom koji karakterizira gubitak osjeta u ekstremitetima. Češći je bez raka i obično je povezan sa primarnim Sjogrenovim sindromom. U većini slučajeva senzorna neuropatija prethodi dijagnozi raka, u 20% se razvija u pozadini raka. U 90% slučajeva javlja se kod sitnoćelijskog karcinoma pluća. Žene obolijevaju češće od muškaraca.

Patološke promjene nalaze se u ganglijama stražnjih korijena i Gaserovim ganglijima. Često dostupan limfocitna infiltracija ganglija i sekundarnog gubitka bijele tvari stražnjih stubova kičmene moždine. Main kliničkih simptoma- ovo je utrnulost, trnci, bol u udovima. Gubitak osjeta napreduje danima do sedmicama i postepeno zahvaća sva četiri uda, a zatim se diže do trupa i glave. Tetive su izgubljene duboki refleksi. Motorna funkcija je obično očuvana. Većina pacijenata ne može hodati. Liječenje kortikosteroidima i plazmafereza su nedjelotvorni. Sindrom se ponekad poboljšava spontano ili nakon liječenja tumora.

Subakutna motorna neuropatija

Subakutna motorna neuropatija je obično povezana s Hodgkinovom bolešću i drugim limfomima. Sindrom je karakteriziran postupnim povećanjem mišićne slabosti, bez značajnog gubitka osjeta. Brzina nervna provodljivost normalno. Elektromiografija pokazuje kršenje inervacije. Nivoi proteina u likvoru obično su povišeni, ali nema pleocitoze. Postoji patologija stanica prednjih rogova kičmene moždine, demijelinizacija prednjih korijena i demijelinizacija bijele tvari kičmene moždine. Hodgkinova bolest je često povezana sa specifičnom motornom neuropatijom - Guillain-Barréovim sindromom. Efikasan tretman još nije pronađen.

Senzomotorna periferna neuropatija

Mješovita motorna i senzorna neuropatija je vrlo česta kod pacijenata s rakom. U većini slučajeva povezuje se s neurotoksičnom kemoterapijom, pothranjenošću i metabolički poremećaji i ne odnosi se na paraneoplastiku. Opisani su slučajevi senzomotorne neuropatije kod karcinoma pluća. Neuropatiju karakterišu senzorni poremećaji tipa "rukavice i čarape". Bulbarne strukture su obično netaknute. CSF je normalan ili blago povišen u proteinima. Obično postoji povreda brzine provođenja duž nervnog vlakna i na elektromiografiji - znakovi denervacije. Histološki se otkriva degeneracija aksona i/ili segmentna demijelinizacija. Ne postoji specifičan tretman.

Miastenični Lambert-Eatonov sindrom

Lambert-Eatonov sindrom karakterizira poremećena provodljivost impulsa na neuromuskularnom spoju, što rezultira slabošću mišića. Otprilike 40% pacijenata sa ovim sindromom nema rak. Žene češće obolijevaju. U 60% slučajeva razvija se uz rak pluća.

Lambert-Eatonov sindrom nastaje kao rezultat iscrpljivanja naponsko zavisnih Ca-kanala antitijelima. Kao rezultat, ulazak Ca u terminalni dio aksona je poremećen i oslobađanje acetilholina je smanjeno. Lambert-Eatonov sindrom se eksperimentalno reprodukuje na životinjama uvođenjem Ig G od bolesne osobe.

Klinički karakterizira slabost mišića i umor. Za razliku od klasične mijastenije gravis, bulbarni mišići nisu zahvaćeni, iako 30% ima disfagiju. Oko polovine pacijenata ima poremećaj holinergičnog autonomnog sistema (suva usta, impotencija).

Za razliku od mnogih paraneoplastičnih sindroma, Lambert-Eatonov sindrom dobro reagira na liječenje plazmaferezom, intravenskom primjenom Ig i imunosupresivnom terapijom. Koriste se i agensi koji povećavaju oslobađanje transmitera (npr. 3,4-diaminopiridin). Piridostigmin produžava dejstvo 3,4-diaminopiridina, ali je sam po sebi neefikasan. Liječenje tumora također dovodi do poboljšanja.

Dermatomiozitis i polimiozitis

Dermatomiozitis i polimiozitis su upalne miopatije koje karakteriziraju pod akutni razvoj slabost mišića, sa ili bez boli. Dermatomiozitis ima klasičan heliotropni osip na licu, laktovima i kolenima, pored mišićne slabosti. U većini slučajeva, ova stanja su idiopatska, a samo 10% je povezano s tumorom. Češći je kod raka pluća i dojke. Osim mišićne slabosti i lezija kože, povećava se kreatin kinaza u krvi. Nalazi biopsije mišića inflamatorni infiltrati, nekroza vlakana, atrofija vlakana. Standardna terapija- imunosupresivi, uključujući kortikosteroide. Sindrom ima nestabilan tok.

Hematološki PNS

Među promjenama u hematopoetskom tkivu i sistemu hemostata, praćenim odgovarajućim kliničkim manifestacijama, kod pacijenata sa malignim tumorima „nehematopoetske“ lokalizacije najčešće su: anemija, trombocitopenija, eritrocitoza, trombocitoza, eozinofilijabilna sinofilija DIC), hiperleukocitoza, plazmocitoza koštane srži, limfadenopatija.

Najčešći "laboratorijski pratilac" malignih tumora je anemija , što daje osnovu u gotovo svim slučajevima anemije da se posumnja na prisustvo tumorskog procesa i izvrši onkološki pregled. Ovdje je, međutim, prikladno podsjetiti da anemija kod neoplastičnih bolesti može biti posljedica različitih patogenetskih mehanizama. Dakle, kod tumora želuca i crijeva se razvija Anemija zbog nedostatka gvožđa zahvaljujući hronični gubitak krvi; kod karcinoma fundusa želuca, anemija može biti povezana s nedostatkom vitamina B12 i metastazama u Koštana srž javlja se zbog zatajenja koštane srži. Među paraneoplastičnim anemijama češće su hemolitičke anemije, posebno autoimune i takozvane mikroangiopatske. Autoimuna hemolitička anemija najčešće nastaje kod limfoproliferativnih bolesti (limfogranulomatoza, hronična limfocitna leukemija), ali može biti i sa drugim tumorima (rak želuca, pluća, jajnika itd.). Mikroangiopatske hemolitičke anemije uzrokovane su mehaničkim uništavanjem eritrocita u samom tumorskom tkivu ili fibrinskih niti u mikrožilama tokom razvoja DIC-a. Osim toga, paraneoplastična anemija može biti povezana s preraspodjelom željeza u ćelije makrofagnog sistema, kao što je slučaj s anemijom u pozadini aktivnog upalni proces infektivnog i neinfektivnog porijekla (anemija kroničnih bolesti).

Uz anemiju, kod tumora određene lokalizacije (bubrezi, jetra, jajnici, mali mozak), eritrocitoza sa povećanjem nivoa hemoglobina do 200 x 1012 / l ili više. glavni mehanizam ovaj sindrom je proizvodnja eritropoetina od strane tumorskih stanica. Često je potrebno diferencijalna dijagnoza sa eritromijom, za koju je karakterističnije prisustvo pancitoze i pletore.

Kvantitativne promjene u trombocitnoj klici kod malignih tumora javljaju se u obliku trombocitopenija i trombocitoza . Trombocitopenije su u pravilu imune prirode ili su rezultat potrošnje trombocita u DIC-u na pozadini tumora različitih lokalizacija (pankreasa i prostate, karcinoma želuca). Trombocitopenija može biti teška i praćena hemoragijski sindrom. Tako smo posmatrali bolesnika sa dubokom trombocitopenijom, kompliciranom fatalnim moždanim krvarenjem. Patološkim pregledom utvrđen je rak štitne žlijezde.

Tipičniji hematološki PNS je trombocitoza (broj trombocita u krvi je iznad 450 x 109/l). Trombocitoza se nalazi kod 48% pacijenata sa mezoteliomom i kod 24% pacijenata sa bronhogenim karcinomom. Broj trombocita se može povećati i kod tumora drugih lokalizacija (želudac, crijeva). Trombocitoza je faktor rizika za razvoj trombotičkih komplikacija kod pacijenata sa malignim tumorima. Istovremeno, moguće su hemoragijske komplikacije, unatoč značajnom povećanju broja trombocita, budući da su funkcionalno defektni.

Eozinofilija uočeno kod trećine pacijenata sa bronhogenim karcinomom, može se javiti i kod tumora druge lokalizacije. Vjerovatno, pod utjecajem tumorskih antigena, kao i pod utjecajem helmintičkih i medicinskih antigena, dolazi do aktivacije eozinopoeze, skraćuje se vrijeme njihovog sazrijevanja, a produžava se trajanje recirkulacije eozinofila u krvi.

Prisutnost plazmocitoze koštane srži kod malignih tumora se već duže vrijeme posvećuje pažnja, posebno povećanju broja plazma ćelije do 20% kod pacijenata s hipernefromom, što je prvi primijetio I. A. Kassirsky. Noviji podaci ukazuju na povećanje broja plazma ćelija u koštanoj srži kod skoro 20% pacijenata sa malignim tumorima.

Jedan od PNS-a kod pacijenata sa rakom je kršenje hemostaze sa sklonošću hiperkoagulaciji i razvojem trombotičkih komplikacija. Najčešće se duboka venska tromboza javlja kod tumora, poznatih od sredine prošlog stoljeća. Svojevremeno je poznati francuski kliničar Trousseau, na osnovu bezuzročne tromboze vena nogu, sugerirao da ima rak želuca. Predosjećaj i intuicija ga nisu prevarili - Trousseau je umro od raka želuca.

Prema nekim izvještajima, flebotromboza je pronađena na obdukciji kod oko trećine pacijenata sa karcinomom tijela i repa pankreasa. Od 136 pacijenata hospitaliziranih zbog idiopatske duboke venske tromboze, kod 16 (12%) je dijagnosticiran karcinom različite lokalizacije. Paraneoplastične flebotromboze karakteriše migratorna priroda, rekurentni tok, otpornost na terapiju antikoagulansima, a često su praćene razvojem plućne embolije. Takva klinička situacija trebala bi poslužiti kao razlog za provođenje onkološke pretrage. U slučajevima pravovremenog radikalnog uklanjanja tumora, moguće je trajno izlječenje rekurentne tromboze. Trombotički procesi kod tumorskih bolesti zasnivaju se na trombocitozi, kao i na stvaranju tumorom fibrinopeptida A (tumorskog markera), čija količina može biti proporcionalna veličini tumora. Aktivacija sistema hemostaze kod pacijenata oboljelih od raka ostvaruje se vanjskim mehanizmom koagulacije, odnosno djelovanjem tkivnog tromboplastina na faktore VII i X. Mnoge tumorske ćelije proizvode veliki broj tkivni tromboplastin, kao i poseban „prokoagulant raka“, koji su u stanju da aktiviraju faktore VII i X. Mnogi pacijenti sa karcinomom imaju značajno povećanje nivoa u plazmi tkiva tromboplastina i aktiviranog VII faktor. Detaljan pregled je neophodan kada se tromboza pojavi ili poveća, posebno u prisustvu drugih manifestacija koje mogu biti paraneoplastične prirode (groznica, artralgija itd.).

Kao PNS kod pacijenata oboljelih od raka, hemoragični vaskulitis s tipičnim kliničkim manifestacijama (simetrični hemoragični osip, koji se dižu iznad kože, ne nestaju s pritiskom, itd.).

Endocrine PNS

Endokrini PNS nastaje zbog sposobnosti nekih tumorskih ćelija da luče biološki aktivne supstance koje imaju svojstva različitih hormona, čiji višak određuje kliničke manifestacije PNS-a.

Među paraneoplastičnim endokrinopatijama je najpoznatija Cushingov sindrom , koji se često razvija akutno zbog ektopične proizvodnje ACTH tumori pluća, pankreasa, štitne i prostate, jajnika i drugih malignih tumora. Povećana koncentracija ACTH se otkriva kod otprilike 40% pacijenata sa ovsenim ćelijama rak pluća(karcinom ovsenih ćelija). Cushingov PNS se razlikuje od klasičnog i karakterizira ga često akutni razvoj, rjeđa hiperglikemija, osteoporoza, a češća hipokalemija i slabost mišića. Uz povećanu proizvodnju ACTH, neki tumori luče hormon koji stimulira melanocite, što se manifestira hiperpigmentacijom kože.

manjeg kliničkog značaja ektopična proizvodnja antidiuretskog hormona , koji je identičan ADH hipofize i detektuje se u plazmi kod 1-2% pacijenata sa karcinomom pluća ovsenih ćelija. Hiponatremija može nastati zbog povećane reapsorpcije vode u bubrežnim tubulima.

Jedan od PNS može biti ginekomastija zbog viška sekrecije od strane tumora gonadotropni hormon. Prema nekim izvještajima, ginekomastija se javlja kod 5% muškaraca s bronhogenim karcinomom uz povećanje sadržaja HGH i njegovih frakcija u krvi i tumorskom tkivu. Paraneoplastična ginekomastija je češće bilateralna, iako je samo mamografijom moguće pouzdano suditi o jednostranom ili bilateralnom procesu. Ovo drugo je glavna metoda diferencijalna dijagnoza ginekomastija i rak dojke. U prisustvu ginekomastije, niz urođenih ili stečenih endokrinoloških sindroma (Klinefelterov sindrom, kongenitalna hiperplazija kora nadbubrežne žlijezde, hipotireoza), medikamentozna ginekomastija (spironolakton, preparati digitalisa, antagonisti kalcijuma, ciklosporin A itd.), patologija jetre, dijalizna ginekomastija i neke druge bolesti.

Različite varijante bronhogenog karcinoma, karcinoma bubrega, gušterače i prostate, jajnika imaju sposobnost lučenja paratiroidnog hormona u odsustvu tumorskih lezija kostiju (na primjer, s metastazama). Uz produženo prekomjerno lučenje paratiroidnog hormona, moguć je razvoj kalcifikacije organa i tkiva (bubrezi i dr.), povećanje želučane sekrecije. Također je moguće da neki tumori proizvode kalcitonin, koji je antagonist paratiroidnog hormona, koji inhibira mobilizaciju kalcija iz kostiju i pojačava izlučivanje kalcija kroz bubrege. Kao rezultat toga, razvija se hipokalcemija s odgovarajućim kliničkim manifestacijama (u obliku konvulzija). Možda, lezije kostiju kod multiplog mijeloma su rezultat ne samo i ne toliko infiltracije koštane srži stanicama mijeloma, koliko proizvodnje faktora koji aktivira osteoklaste.

Jedna od varijanti PNS-a je karcinoidni sindrom nalazi se kod 2% pacijenata sa bronhogenim karcinomom. U srži kliničke manifestacije karcinoid PNS laži proizvodi tumorsko tkivo(pluća, crijeva, gušterača) serotonin, gastrin, glukagon, peptid sličan insulinu, vazoaktivni crijevni peptidi i drugi biološki aktivni proizvodi. Klinička slika karcinoidni sindrom uključuje tahikardiju, hipotenziju, tremor, dispeptičke poremećaje, navale vrućine sa crvenilom lica i vrata, anksioznost. Ove manifestacije se mogu uočiti u različitim kombinacijama i u određenoj mjeri su određene lokalizacijom karcinoida. Laboratorijska verifikacija karcinoida se vrši ispitivanjem nivoa serotonina u krvi i njegovih metabolita u urinu.

Galaktoreja koja se javlja kod tumora nastaje zbog povećanja nivoa prolaktina, čija je glavna funkcija povezana s reproduktivnim procesima (trudnoća, dojenje) i metabolizmom vode i soli.

Mnogi pacijenti sa bronhogenim karcinomom, kao i tumorima gušterače, želuca, jetre, nadbubrežne žlijezde, mogu doživjeti hipoglikemiju. Jedan od mehanizama paraneoplastične hipoglikemije je, očigledno, povećana upotreba glukoze u tumorskom tkivu, kao i lučenje peptida sličnog insulinu.

Bubrežne manifestacije raka

Jatrogene nefropatije, tubulo-intersticijski, glomerularni poremećaji i neravnoteža vode i elektrolita česti su kod pacijenata sa rakom. Radijacijski nefritis, toksičnost lijekova (cisplastin, antibiotici, analgetici, radiokontrastna sredstva) dovode do razne forme otkazivanja bubrega. Infiltrati kod leukemije, taloženje u tubulima raznih supstanci (proteinska nefropatija, kalcijum, mokraćna kiselina) dovodi do tubulo-intersticijskih lezija. Membranska glomerulopatija minimalna promjena, amiloidoza, konzumna koagulopatija dovode do glomerularnih poremećaja. U konačnici, hiperkalcemija, hipokalcemija, hiponatremija dovode do narušavanja ravnoteže vode i elektrolita.

Glomerularni poremećaji

Većina membranoznih nefropatija su idiopatske, ali ponekad mogu biti povezane s rakom, posebno kod starijih osoba. U jednoj studiji od 101 osobe s idiopatskim nefrotskim sindromom, 11% je bilo povezano s rakom, od čega je 8% bila membranska nefropatija. nefrotski sindrom karakterizira proteinurija, hipertenzija i mikroskopska hematurija. 60% oboljelih od karcinoma pluća, želuca i debelog crijeva ima membransku nefropatiju. Kod karcinoma rektuma, pankreasa, jajnika, prostate, bubrega, kože može doći do glomerulonefritisa. Imunofluorescentni pregled otkriva grubu luminescenciju imunoglobulina i komplementa, dok elektronska mikroskopija otkriva subepitelne naslage. Poraz glomerula kod raka nosi imunokompleksni mehanizam.

Nefrotski sindrom se povlači nakon liječenja tumora. Za simptomatsko liječenje koristiti diuretike petlje, koji ublažavaju periferne edeme. Pažljivo pratiti razvoj tromboembolijskih komplikacija, posebno tromboze bubrežnih vena.

Ostali glomerularni poremećaji uključuju membranoproliferativni glomerulonefritis i bolest minimalnih promjena. U većini slučajeva uzrok bolesti minimalnih promjena je Hodgkinova bolest, vrlo rijetko - rak pankreasa, mezoteliom. Postoji veza između aktivnosti limfoma i stepena proteinurije. Kod kronične limfocitne leukemije može doći do glomeruskleroze, membransko-proliferativnog glomerulonefritisa. U rijetkim slučajevima može doći do progresivnog glomerulonefritisa.

Mikrovaskularne lezije

Hemolitičko-uremijski sindrom se često javlja nakon kemoterapije (mitomicin C), ali se može javiti i kao paraneoplastični sindrom. Uglavnom se nalazi kod džinovskih hemangioma, raka prostate, želuca. Bubrežni vaskulitis sekundarni Henoch-Schoenlein purpuri opisan je kod pacijenata sa karcinomom pluća, ali je vrlo rijedak. Češće se javlja sekundarni vaskulitis bubrega s krioglobulinemijom, komplikacijom hepatocelularnog karcinoma i hepatitisa C.

Infiltracija tumora

Prema obdukcijama, bubrezi su vrlo često zahvaćeni infiltrativnim i proliferativnim procesima. 40-60% pacijenata sa leukemijom ima infiltrate u bubrezima. Ne-Hodgkinovi limfomi češće oštećuju bubrege nego Hodgkinova bolest. Postoji snažna veza između zahvaćenosti bubrega i koštane srži. Kod limfoma lezija je nodularna, kod leukemije - infiltrativna. Liječenje tumora dovodi do povlačenja promjena na bubrezima.

Paraneoplastični sindromi

Paraneoplastični sindromi su sindromi uzrokovani neoplazmama udaljenim od primarnog tumora i njegovim metastazama.

Paraneoplastični sindromi mogu biti uzrokovani: 1). Proizvodnja različitih supstanci od strane tumora. 2). Apsorpcija tumora tvari neophodnih tijelu. 3). Razvoj antitumorskog imunološkog odgovora, koji postaje pretjeran i prelazi u sindrom. Tumori mogu lučiti neke hormone, neke faktore rasta i citokine (npr. IL-1 i TNF), antitijela (npr. kod Lambert-Eatonovog sindroma). Mnogi paraneoplastični sindromi, posebno imunološke prirode, ne popravljaju se nakon liječenja tumora. Paraneoplastični sindrom može biti prva manifestacija tumora, a njihovo znanje je u osnovi rane dijagnoze neoplazmi. Za tumore koji luče proteini, moguće je pratiti liječenje tumora prema njihovom nivou. U nekim slučajevima, kada tumor nije izlječiv, može se ukloniti paraneoplastični sindrom i njegove komplikacije.

Vrste paraneoplastičnih sindroma: - endokrinopatija - hematološki - gastrointestinalni - bubrežni - kožni - neurološki - drugi.

Endokrinopatija

Sindrom ektopične proizvodnje ACTH

Godine 1928. Brown je prvi opisao sindrom ektopične proizvodnje ACTH kod pacijenta s karcinomom malih stanica pluća koji je imao hirzutizam, dijabetes melitus, hipertenziju i hiperplaziju kore nadbubrežne žlijezde. Godine 1965. opisano je 88 pacijenata sa Cushingovim sindromom kod raka. Nedavno je otkriveno da se ACTH ne oslobađa u svom čistom obliku, već u obliku prekursora - proopiomelanokortin, koji pored ACTH sadrži i beta-endorfin i alfa-melanocit-stimulirajući hormon. Za razliku od Cushingove bolesti (hiperkorticizam u adenomu hipofize), kod sindroma ektopične proizvodnje ACTH povećan je omjer hormonskih prekursora i nivoa ACTH. Ovaj sindrom se često razvija kod karcinoma pluća malih ćelija. Cushingov sindrom se razvija kod 3-7% pacijenata sa sitnim karcinomom pluća. Kod mnogih pacijenata, uprkos činjenici da imaju povećanu količinu prekursora ACTH, sindrom se ne razvija.

Klinika. Karakteristični su gojaznost, hirzutizam (kod žena rast kose muški tip, zbog dehidroepiandrosterona), mjesečevo lice, ljubičaste strije, depresija, amenoreja, hipertenzija, slabost, edem (zbog aldosterona), dijabetes melitus (GCS povećavaju glukozu u krvi uglavnom zbog glukoneogeneze u jetri). Prilikom utvrđivanja povećane proizvodnje kortizola kod bolesnika potrebno je provesti diferencijalnu dijagnozu između Cushingove bolesti (najčešća, u 55-82%), disfunkcije kore nadbubrežne žlijezde (5-32%), ektopičnog sindroma proizvodnje ACTH (11-25%) i povećana proizvodnja kortikotropin-oslobađajućeg hormona (CRH) (1-2%). Sindrom ektopične proizvodnje ACTH karakterizira miopatija sa slabošću, hiperpigmentacijom i hipokalemijom, što može biti opasno za pacijenta. Cushingova bolest je češća kod žena (3:1), dok je ektopični ACTH sindrom češći kod starijih muškaraca.

Dijagnostika. Prvi korak dijagnostičkog programa je određivanje stupnja patologije – razlika između primarnih poremećaja u korteksu nadbubrežne žlijezde, adenoma hipofize i sindroma ektopične proizvodnje ACTH. Koriste se različiti dijagnostički testovi - najčešći od njih su određivanje nivoa kortizola u dnevnom urinu, test niske i visoke doze deksametazona. Kod zdravih ljudi niske doze deksametazona (2 mg) potiskuju proizvodnju kortizola, a kod Cushingove bolesti i sindroma ektopične proizvodnje ACTH one se ne mijenjaju. Rezultati se procjenjuju na osnovu nivoa 17-kortikosteroida u urinu. Osim toga, metodom radioanalize možete direktno mjeriti nivo ACTH u krvi. Kod primarnih poremećaja u korteksu nadbubrežne žlijezde nivo ACTH je nizak, dok je kod Cushingove bolesti i ACTH-zavisnog Cushingovog sindroma povišen. Nivoi u plazmi su obično viši kod ektopičnog ACTH nego kod Cushingove bolesti, ali to nije uvijek slučaj, posebno kod spororastućih tumora (npr. bronhijalni karcinoid). Prema nivou ACTH mogu se isključiti primarni poremećaji u korteksu nadbubrežne žlijezde, a zatim je indiciran test visoke doze (velike) deksametazona. Visoke doze (8 mg) deksametazona suzbijaju proizvodnju kortizola kod Cushingove bolesti i ne potiskuju proizvodnju kortizola kod ektopičnog ACTH sindroma i primarnih poremećaja u korteksu nadbubrežne žlijezde. Lažno pozitivni rezultati velikog deksametazonskog testa mogu se dobiti uz pojačani metabolizam deksametazona (uzimanje difenilhidantoina, fenobarbitala, primidona, kod tireotoksikoze). Osim toga, kod bronhijalnog karcinoida, proizvodnja kortizola je smanjena u 40-50% slučajeva. Iako su deksametazonski testovi pouzdani, teško ih je izvesti, a njihova osjetljivost i specifičnost nisu savršeni. Postoje još dva testa - test sa metiraponom i CRH-stimulirajući test. Metirapon blokira sintezu kortizola iz 11-deoksikortizola u korteksu nadbubrežne žlijezde, koji u zdravi ljudi dovodi do povećanja nivoa ACTH. Kod Cushingove bolesti nivo ACTH je povišen, dok kod sindroma ektopične proizvodnje ACTH nije. Identično kao i kod drugog testa, uvođenje CRH kod Cushingove bolesti povećava nivo ACTH, a kod sindroma ektopične proizvodnje ne. Kombinacija deksametazonskih testova i CRH stimulacijskih testova daje dijagnostičku preciznost od 98%. Možete koristiti i druge, manje uobičajene testove: - vađenje krvi iz donje petrosalne vene i poređenje sa perifernom krvlju. Ovaj test se može izvesti sa ili bez primjene CRH. Međutim, invazivan je i veoma skup. - dugotrajna infuzija deksametazona u trajanju od 7 sati (1 mg/sat) - osjetljivost 100%, specifičnost 90%, dijagnostička tačnost 98%. - određivanje serumskog hromogranina A, koji je marker sindroma ektopične proizvodnje ACTH.

Sindrom ektopične proizvodnje često se nalazi kod tumora pluća. Dakle, to diktira rendgenski snimak pluća. Renigenografija i CT mogu otkriti tumor pluća u 90% slučajeva i bronhijalni karcinoid u 36% rendgenskim snimkom i 85% CT. Tumori koji proizvode ACTH obično imaju oktreotidne receptore i stoga se oktreotidna scintigrafija može koristiti za dijagnozu. Osim toga, radioaktivni oktreotid ili somatostatin mogu se koristiti za liječenje takvih tumora.

Hirurško liječenje je metoda izbora u ranim fazama tumora pluća s Cushingovim sindromom, koji naknadno ublažava simptome. Neki pacijenti mogu biti podvrgnuti bilateralnoj adrenalektomiji praćenoj zamjenskom terapijom kortikosteroidima i mineralokortikoidima. Pacijenti s teškom slabošću mišića i nekontroliranom hipertenzijom kandidati su za ovu operaciju.

Za neoperabilne tumore koriste se inhibitori kortizola kao što su mitotan, aminoglutetimid, metirapon i ketokonazol. Mitotan je efikasan u snižavanju nivoa kortizola, ali je vrlo toksičan i sporo djeluje. Aminoglutetimid - koristi se u ograničenim situacijama jer nije uvijek efikasan. Metirapon se obično koristi, posebno u kombinaciji sa aminoglutetimidom. Lijek izbora je ketokonazol u dozi od 400-1200 mg/dan, neki mogu imati hipoadrenalizam. Oktreotid se takođe može koristiti.

Sindrom ektopične proizvodnje ADH

Prvi put opisano kod dva pacijenta sa karcinomom pluća koji su imali hiponatremiju. Arginin vazopresin je izolovan 1968. Radioimunotestom je moguće utvrditi da se vazopresin nalazi u većini malih karcinoma pluća, ali samo 3-15% razvije ovaj sindrom. Vasopresin se vezuje za receptore u sabirnim kanalima i uzlaznom ekstremitetu Henleove petlje. Kao rezultat, voda se reapsorbuje, a natrijum odlazi u distalni nefron. Tumorske ćelije nastavljaju da luče ADH uprkos smanjenom osmolarnosti, što na kraju dovodi do hiponatremije.

Klinika i dijagnostika.

Glavni simptomi sindroma ektopične proizvodnje ADH su intoksikacija vodom i hiponatremija, smanjen osmolaritet krvi, povećan osmolaritet urina zbog visokog sadržaja ima natrijuma u sebi. Sve se to opaža kod normalnog BCC-a (bez hipovolemije), uz normalnu funkciju bubrega, nadbubrežne žlijezde i štitne žlijezde. Većina pacijenata nema pritužbi. Ako se razviju, onda je to zbog intoksikacije centralnog nervnog sistema - slabosti, gubitka apetita, glavobolje, smanjene mentalne funkcije. Sa progresijom, može doći do delirija i konvulzija.

Ako se kod oboljelog od raka pronađe hiponatremija, potrebno je otkriti njen uzrok. Prvi korak dijagnostičkog programa je definicija BCC-a. Kod sindroma ektopične proizvodnje ADH, BCC je u granicama normale. Kod zatajenja srca, nefrotskog sindroma, malignog ascitesa i teške bolesti jetre, hiponatremija je povezana s hipervolemijom. Hiponatremija sa normalnim bcc može biti uz hipotireozu, patologiju bubrega, Addisonovu bolest, uzimanje određenih lijekova.

Ako se otkrije hiperprodukcija ADH, treba tražiti uzrok. Može biti bolest CNS-a plućne bolesti uzimanje određenih lijekova. Sindrom ektopične proizvodnje ADH utvrđuje se isključivanjem drugih uzroka. Međutim, za liječenje nije bitno otkriti uzrok povećane proizvodnje ADH. Među neoplazmama, hiperprodukcija ADH se javlja kod karcinoma malih ćelija pluća (75%), karcinoma ne-malih ćelija pluća, tumora glave i vrata. Mnogi ljudi razvijaju prekomjernu proizvodnju ADH nakon liječenja raka pluća malih stanica. Mnogi lijekovi za kemoterapiju (vinkristin, vinblastin, vinorelbin, ifosfamid, ciklofosfamid, cisplastin) mogu uzrokovati prolazno povećanje ADH.

Obično, nakon kemoterapije za karcinom malih ćelija pluća, sindrom također nestaje. Oni također smanjuju BCC i koriste različite farmakološke agense. Kada je nivo Na manji od 130 mmol/l, dnevno se iz organizma izbaci 500 ml tečnosti. Ako ovaj događaj ne poveća Na iznad 130 mmol / l, tada se propisuje demeklociklin (u dozi od 600-1200 mg / dan), koji je antagonist vazopresina. Koriste se i frudrokortizon, urea i litijum. AT teški slučajevi(koma, konvulzije), mogu se koristiti hipertonične otopine s furosemidom. Međutim, Na ne bi trebalo da se povećava prebrzo, jer može doći do mijelinolize centralnog pontina.

hipokalcemija

Hipokalcemija se obično javlja kao rezultat metastaza raka dojke, prostate, raka pluća u kosti ili ako tumor proizvodi kalcitonin. Iako je hipokalcemija češća od hiperkalcemije, manje je vjerovatno da će uzrokovati simptome. Samo u teškim slučajevima javljaju se konvulzije. Infuzija kalcija počinje s pozitivnim simptomima Chvosteka i Trousseaua (karpalni spazam sa smanjenim protokom krvi).

Tumorska osteomalacija

Osteomalacija kod odraslih može biti praćena malapsorpcijom, bubrežnom tubularnom acidozom, kroničnom bubrežnom insuficijencijom. Tumorska osteomalacija se karakteriše omekšavanjem kostiju, hipofosfatemijom, hiperfosfaturijom i smanjenjem nivoa vitamina D. Obično se javlja u dobi od 30-40 godina. Pacijenti imaju bol u kostima, fosfaturiju, renalnu glukozuriju, hipofosfatemiju, normokalcemiju, normalnu funkciju paratiroidnog hormona, smanjen 1,25-dioksivitamin D3 i povišenu alkalnu fosfatazu. Predloženi mehanizam osteomalacije je kršenje stvaranja 1,25-dioksivitamina D i lučenja fosfaturnih supstanci od strane tumorskih stanica. Obično se javlja kod benignih mezenhimalnih tumora (hemangiomi, hemangiopericitomi), rjeđe kod raka prostate i multiplog mijeloma. Liječenje: Uklanjanje tumora, primjena velike doze vitamin D i fosfat.

Tumorska proizvodnja kalcitonina

Kalcitonin proizvode C-ćelije štitne žlijezde. Kalcitonin sprječava ispiranje kalcija iz kostiju i povećava izlučivanje kalcija, natrijuma i fosfata u urinu. Javlja se kod medularnog karcinoma štitnjače. Prema njegovom nivou, možete pratiti tok bolesti. Također, kalcitonin se može osloboditi kod karcinoma malih ćelija pluća, karcinoida, raka dojke i gastrointestinalnog trakta.

Proizvodnja gonadotropina

Iz gonadotropina kod ljudi sintetiziraju se folikulostimulirajući hormon, luteinizirajući hormon i ljudski korionski gonadotropin. FSH i LH proizvodi hipofiza. HCG luči placenta i obično se nalazi samo kod trudnica. Zbog činjenice da nivo FSH i LH uveliko varira u normi, HCG je od vrijednosti za paraneoplastične sindrome. Glavni problem hiperprodukcije gonadotropina je ginekomastija kod muškaraca. U takvim situacijama se utvrđuje nivo HCG, pažljivo se pregledaju testisi i radi se rendgenski snimak grudnog koša. Glavni razlog povećanja HCG su tumori zametnih ćelija testisa i tumori pluća, ali HCG se može osloboditi i kod karcinoma kore nadbubrežne žlijezde, hepatoma i raka gastrointestinalnog trakta. Kao i kod svih tumora zametnih stanica, ovi pacijenti su podložni kemoterapiji.

Drugi tumori koji proizvode hormone

Netrofoblastični nongonadni tumori mogu lučiti ljudski placentni laktogen. To se može manifestovati povećanjem nivoa estrogena, HCG-a i ginekomastijom. Ljudski placentni laktogen kod netrudnih žena je znak paraneoplastičnog sindroma. Tumori pankreasa, bronhijalni karcinoid mogu lučiti hormon rasta koji oslobađa hormon, što dovodi do akromegalije. Za liječenje se koriste analozi somatostatina. Tumori pluća, debelog crijeva, dojke, jajnika, grlića materice, hipernefrom mogu lučiti prolaktin, što dovodi do galaktoreje kod žena. Tumori testisa mogu lučiti hormon koji stimulira štitnjaču i dovesti do tireotoksikoze.

hipoglikemija

Hipoglikemija se obično javlja kod insulinoma, ali se može javiti i kod sarkoma, mezotelioma. Mehanizmi hipoglikemije su različiti – oslobađanje faktora rasta sličnih insulinu 1 i 2, hipermetabolizam glukoze, masivno klijanje tumora u jetri, oslobađanje supstanci koje stimulišu proizvodnju insulina, proliferacija insulinskih receptora i lučenje inzulina samim tumorom. Liječenje paraneoplastične hipoglikemije - infuzija glukoze, potkožna ili intramuskularna injekcija glukagon ili visoke doze kortikosteroida.

Hematološke manifestacije raka

Eritrocitoza

Eritrocitoza je češća kod karcinoma bubrega zbog povećane proizvodnje eritropoetina. Bubrežne ciste takođe mogu dovesti do eritrocitoze. Kod Wilmsovog tumora i hemangioma bubrega, eritrocitoza je rijetka. Eritrocitoza može biti i kod hepatoma, cerebelarnog hemangioblastoma, feohromocitoma, tumora kore nadbubrežne žlijezde (takođe zbog povećane proizvodnje eritropoetina). Tumori kore nadbubrežne žlijezde i virilizirajući tumori jajnika mogu lučiti androgene, što dovodi do povećanja broja crvenih krvnih stanica. Djelovanje eritropoetina može biti pojačano prostaglandinima, pa tumori koji proizvode prostaglandin mogu dovesti i do eritrocitoze. Neophodno je provesti diferencijalnu dijagnozu sa eritrocitozom netumorskog porijekla. Kod prave policitemije (polycythemia vera) obično se opaža povećan broj leukocita, trombocita i splenomegalija. Eritrocitoza može biti uz hemoglobinopatije, povećan sadržaj karboksihemoglobina. Tumorska eritrocitoza obično ne zahtijeva liječenje, ali ako je hematokrit vrlo visok (55% za muškarce i 50% za žene), radi se flebotomija. Nivoi eritrocita mogu se koristiti za praćenje liječenja tumora.

Najčešći tipovi anemije kod pacijenata sa rakom su normocitna normohromna anemija, anemija zbog metastaza u koštanoj srži i anemija zbog kemoterapije i radioterapije. Normohromna normocitna anemija kod tumora se karakteriše niskim nivoom gvožđa u krvi, normalnim ili povišenim nivoima feritina, normalnim zalihama gvožđa i niskim nivoom eritropoetina. Vjeruje se da IL-1, TNF inhibiraju djelovanje eritropoetina. Manje često, anemija je uzrokovana aplazijom eritrocita, koja se javlja kod timoma, kronične mijelocitne leukemije, drugih leukemija i limfoma. Kod tumora B-limfocita (hronična limfocitna leukemija, limfomi) može se uočiti autoimuna hemolitička anemija. Odlikuje se pozitivnim direktnim antiglobulinskim testom, retikulocitozom, smanjenjem nivoa haptoglobina i povećanjem LDH. Kortikosteroidi su manje efikasni kod takve anemije nego kod drugih autoimunih bolesti. Coombsova reakcija može postati negativna s liječenjem tumora. Kod trombotičke trombocitopenične purpure, kongenitalnih vaskularnih anomalija, hemolitičko-uremičkog sindroma, kod karcinoma gastrointestinalnog trakta, srca, pluća, prostate, uz kemoterapiju mitomicinom C može doći do mikroangiopatske hemolitičke anemije. Obično je povezan s trombocitopenijom. Pacijenti također često imaju šistocitozu i mikrosferocitozu.

Granulocitoza

Granulocitoza sa povećanjem broja leukocita više od 15x10 (9)/l često se nalazi kod Hodgkinove bolesti, limfoma, raka želuca, pluća, pankreasa, melanoma. Njegov mehanizam je stvaranje kolonije stimulirajućeg faktora granulocita-makrofaga, IL-3, IL-1 itd., od strane tumorskih ćelija.leukocita, povećava se vitamin B12 i sposobnost da ga veže, postoji Philadelphia hromozom.

Granulocitopenija

Granulocitopenija se može pojaviti u vezi s kemoterapijom, radioterapijom i invazijom tumora u koštanu srž. Njegov mehanizam je da tumor proizvodi supstance koje inhibiraju granulopoezu. Kod Hodgkinove bolesti mogu se lučiti antitijela protiv granulocita. Liječenje je korištenje faktora stimulacije kolonije granulocita, faktora stimulacije kolonije granulocita-makrofaga.

Eozinofilija i bazofilija

Eozinofilija se često vidi u Hodgkinovoj bolesti. Tumorske stanice proizvode faktor koji selektivno inducira stvaranje eozinofila. Takođe, eozinofilija se objašnjava oslobađanjem faktora koji stimuliše kolonije granulocita-makrofaga, IL-3, IL-5. Visoka eozinofilija dovodi do simptoma sličnih Loefflerovom sindromu, koji karakteriziraju nodularni infiltrati u plućima, kašalj i groznica. Bazofilija se obično nalazi kod kronične mijelogene leukemije i rijetko je klinički značajna.

trombocitoza

Trombocitoza se viđa kod Hodgkinove bolesti, limfoma, nekih karcinoma i leukemija. Trombocitoza se javlja kod mnogih mijeloproliferativnih poremećaja, uključujući prava policitemija i kronične mijelogene leukemije, kod upalnih bolesti, krvarenja, nedostatka željeza, hemolitičke anemije, nakon splenektomije. Njegov mehanizam je proizvodnja trombopoetina od strane tumora. Trombocitoza kod tumora vrlo rijetko dovodi do tromboze i krvarenja, a liječenje obično nije potrebno.

Trombocitopenija

Njegovi uzroci kod pacijenata sa rakom su obično kemoterapija, terapija zračenjem, DIC, infiltracija tumora u koštanu srž. Javlja se kod hronične leukemije, limfoma, Hodgkinove bolesti. Pacijenti mogu imati krvarenje, petehije i purpuru. Liječenje je prednizonom i/ili splenektomijom. Trombocitopenija se može javiti i pri uzimanju heparina, tiazidnih diuretika i drugih lijekova.

Tromboflebitis

Po prvi put vezu između tromboflebitisa i tumora uočio je Trousseau i ovaj sindrom nosi njegovo ime. Karakteristična je migratorna priroda tromboflebitisa. Ponavljajuća duboka venska tromboza, rezistencija na varfarin, tromboza na atipičnim mjestima bi trebali povećati sumnju na rak. Rizik od migracije tromboflebitisa kod raka gušterače je posebno visok, ali može biti i kod raka dojke, jajnika i prostate. Bolesnici od raka imaju povišene faktore zgrušavanja krvi. Mucinozni adenokarcinomi proizvode sijaličnu kiselinu, koja aktivira faktor X i dovodi do stanja hiperkoagulacije. Kod tumorske tromboze javlja se niz poremećaja u sistemu zgrušavanja krvi: povećanje katabolizma fibrinogena i trombocita, smanjenje proteina C, S i antitrombina, direktno stvaranje trombina, trombocitoza. Liječenje se može započeti heparinom, iako je to obično neuspješno. Bolje je koristiti heparine niske molekularne težine.

Koagulopatija i DIC

Glavni poremećaji u sistemu koagulacije krvi kod pacijenata sa rakom su povišen nivo fibrina, produkata razgradnje fibrinogena, trombocitoza, hiperfibrinogenemija, DIC sa fibrinolizom. Sve to može biti popraćeno povećanom sintezom faktora zgrušavanja krvi i trombocita. DIC sa konzumiranjem trombocita i faktora zgrušavanja je rijedak, obično kod akutne promijelocitne leukemije ili adrenokarcinoma. DIC karakterizira normalno protrombinsko vrijeme, trombocitopenija i hipofibrinogenemija. Kod 90% pacijenata je povećan broj trombocita. Najvredniji test za dijagnosticiranje DIC-a je određivanje produkata razgradnje fibrina. Glavna stvar u uvođenju pacijenata sa DIC-om je određivanje faktora koagulacije krvi i njihovo liječenje. Koristi se kombinacija faktora zgrušavanja krvi, trombocita sa heparinom. Monoterapija heparinom je kontroverzna i obično se koristi kod kroničnog DIC-a. Koriste se i antiagregacioni agensi, inhibitori i aktivatori fibrinolize, ali njihova efikasnost nije dokazana. Epsilon-aminokaproična kiselina je kontraindicirana. Najvažnije je liječenje tumora.

Nebakterijski trombotički endokarditis

Nebakterijski trombotički endokarditis može dovesti do trombotičkih i hemoragijskih komplikacija i može biti sa ili bez DIC-a. Karakteriziraju ga sterilne komplikacije trombocita na zaliscima lijevog srca. Tipična manifestacija u mozgu je pojava lokalnih ili difuznih neuroloških simptoma. Difuzni simptomi su zbunjenost, konvulzije, dezorijentacija. dijagnostički test- cerebralna angiografija, koja omogućava otkrivanje višestrukih arterijskih okluzija. Mnogi imaju šumove na srcu. Ehokardiografija otkriva vegetacije veće od 2 mm. Nebakterijski trombotički endokarditis obično se javlja sa adenokarcinomom pluća, limfomima i leukemijama. Može doći do krvarenja u kožu, CNS, gastrointestinalni trakt, gornji respiratorni trakt, urogenitalni trakt i donji respiratorni trakt. Glavni tretman je liječenje tumora. Prikazano je imenovanje antikoagulansa.

Gastrointestinalne manifestacije raka

Enteropatija sa gubitkom proteina

Enteropatiju koja gubi proteine ​​karakterizira prekomjeran gubitak whey proteina u gastrointestinalnom traktu, što rezultira hipoproteinemijom. Ranije se vjerovalo da je hipoproteinemija posljedica kršenja sinteze proteina. Međutim, sada je dokazano da je sinteza proteina normalna ili čak povećana, a poluživot proteina u krvi je smanjen. Takođe se pokazalo da gubitak proteina kroz crijeva doprinosi hipoproteinemiji, a da nije jedini uzrok.

Normalno, gastrointestinalni trakt igra manju ulogu u katabolizmu proteina u serumu. Samo oko 10% albumina i globelina se gubi kroz gastrointestinalni trakt. Vjeruje se da kod enteropatije koja gubi protein dolazi do povećanja propusnosti sluznice za proteine ​​zbog kršenja stanične strukture, erozije, čireva i poremećenog odljeva limfe. Teoretski, hipoalbuminemija može biti povezana sa bilo kojim karcinomom gastrointestinalnog trakta. Hipoalbminemija je također opisana kod AIDS-a i Kaposijevog sarkoma. Uključenost crijeva u limfome (uključujući Waldenstromovu makroglobulinemiju), Hodgkinova bolest također može dovesti do enteropatije koja gubi protein.

Za razliku od gubitka proteina u bubrezima, gubitak proteina kod GI poremećaja ne zavisi od veličine proteina. Kod enteropatije sa gubitkom proteina gube se proteini svih veličina – albumini, imunoglobulini, ceruloplazmin – za razliku od nefortičkog sindroma. Kod hipoproteinemije različitih uzroka dolazi do većeg smanjenja onih proteina koji dugo kruže u krvi (na primjer, albumina) nego kod onih kratkotrajnih (na primjer, proteina koji veže retinol). Također, kod hipoproteinemije, željezo, bakar i kalcij mogu se smanjiti.

Klinička enteropatija koja gubi proteine ​​manifestuje se hipoproteinemijom. Može biti praćen edemom, ali je vrlo rijetko povezan s teškim edemom i anasarkom. Unatoč činjenici da dolazi do smanjenja globulina i faktora zgrušavanja krvi, rijetko se javlja dodavanje oportunističkih infekcija i razvoj koagulopatije. Pacijenti mogu imati dijareju.

Dijagnoza enteropatije koja gubi protein općenito nije teška. Potrebno je isključiti druge uzroke hipoproteinemije - pothranjenost, bolest jetre. Gubitak proteina u fecesu je istražen u prošlosti. Sada se koriste nove metode istraživanja koristeći alfa1-antitripsin, protein koji se ne razgrađuje u gastrointestinalnom traktu. Stoga, ako se izgube, onda se potpuno izlučuju stolicom. Klirens ovog proteina se koristi za potvrdu dijagnoze enteropatije koja gubi protein.

Liječenje je liječenje primarnog tumora. Kod limfne opstrukcije indicirana je dijeta s niskim udjelom masti. Koriste se TAG srednjeg lanca, koji se ne transportuju kroz limfni sistem. Ovim tretmanom simptomi nestaju kod 50% pacijenata.

Anoreksija i kahecija kod oboljelih od raka

Sindrom anoreksije-kaheksije kod pacijenata sa rakom najčešći je paraneoplastični sindrom koji karakterizira gubitak apetita, mučnina i gubitak težine. Kod 15% pacijenata sa karcinomom gubitak težine je veći od 10%. Pacijenti s gubitkom više od 10% tjelesne težine imaju nisku stopu preživljavanja zbog infekcije i slabog zacjeljivanja rana. Neki tretmani raka mogu dovesti do metaboličkih poremećaja kao što su postoperativni ileus, ezofagitis, stomatitis.

Tumori proizvode tvari koje mijenjaju percepciju hrane, posebno okus i miris, što dovodi do nedostatka sitosti. U CNS-u se mijenja nivo serotonina. Zbog poremećenog lučenja žuči i pankreasnog soka može doći do maldigestije i malapsorpcije. Pacijenti s mučninom mogu razviti averziju prema hrani koju je teško liječiti.

Kod pacijenata sa karcinomom u krvi se povećava nivo IL1, IL6, TNF, gama-interferona, serotonina. Primjena ovih citokina dovodi do anoreksije i kaheksije, što dokazuje njihovu etiološku ulogu. Fiziološke promene pod uticajem ovih citokina su veoma brojne, složenim mehanizmima dovode do gubitka težine. At normalni ljudi tokom gladovanja, depoi masti se prvo iscrpljuju, dok se kod pacijenata sa rakom iscrpljuju i masni depoi i proteini skeletnih mišića.

Liječenje se provodi parenteralnom ishranom. Međutim, mnoge studije su pokazale da ukupna parenteralna prehrana ne poboljšava prognozu pacijenata zbog infekcije i mehaničkih komplikacija. Ako je moguće, osobu treba hraniti kroz gastrointestinalni trakt, što je jeftinije i fiziološkije. Harris-Benedict formula se koristi za određivanje bazalnih troškova energije. Još 20-30% se dodaje tumorskom procesu. Kada se infekcija pridruži, dodaje se još više.

Također se koristi farmakološki preparati Stimulatori apetita, kortikosteroidi, anabolički steroidi, antidepresivi, analgetici, antiemetici. GCS u kratkom kursu poboljšava apetit i raspoloženje, ali je njihova upotreba ograničena zbog slabosti mišića. Progesteroni - megestrol i medroksiprogesteron acetat - su stimulansi apetita. Imenovanje megestrol acetata (480 mg / dan) - tokom 12 sedmica - povećava tjelesnu težinu u prosjeku za 5,41 kg, ali ne poboljšava preživljavanje. Ovo povećava rizik od tromboembolije. Dronabiol se takođe koristi, ali je efikasniji za AIDS anoreksiju. Nažalost, liječenje anoreksije i kaheksije kod pacijenata s rakom je neučinkovito.