Soli valproinske kiseline. Valproična kiselina
Formula: C8H16O2, hemijski naziv: 2-propilvalerinska kiselina (i u obliku kalcijuma, magnezijuma ili natrijumove soli).
Farmakološka grupa: neurotropni lijekovi / antiepileptički lijekovi; neurotropni lijekovi / normotimici.
Farmakološki efekat: mišićni relaksant, antiepileptik, sedativ.
Farmakološka svojstva
Valproična kiselina zbog inhibicije enzima GABA-transferaze, povećava koncentraciju u centralnoj nervni sistem gama-aminobutirna kiselina, što dovodi do smanjenja nivoa konvulzivna spremnost i prag ekscitabilnosti motoričkih područja mozga. Nakon oralne primjene, valproična kiselina se disocira u valproat ion, koji se apsorbira u krvnu plazmu. Hrana smanjuje brzinu apsorpcije. Maksimalna koncentracija valproične kiseline u plazmi postiže se u roku od 1 do 4 sata. Terapijski nivo valproinske kiseline u krvi je 50 - 100 μg/ml (u zavisnosti od permeabilnosti krvno-moždane barijere kod svakog pojedinačnog pacijenta može biti značajno niži ili veći). Valproična kiselina je otprilike 90% vezana za proteine plazme. Valproična kiselina se metabolizira u jetri: glavni dio se glukuronizira, ostatak se oksidira ili u mitohondrijima hepatocita (beta-oksidacija), ili uz sudjelovanje mikrosomalnih enzima. Poluživot valproične kiseline kreće se od 6 do 16 sati (u zavisnosti od aktivnosti mikrosomalnih enzima jetre). Konjugati i metaboliti valproične kiseline izlučuju se bubrezima. Valproična kiselina se izlučuje u majčino mlijeko.
Indikacije
Različiti oblici generaliziranih napadaja: veliki (konvulzivni), mali (apsansi), polimorfni; dječji tik, fokalni napadi.
Način primjene valproinske kiseline i doze
Valproična kiselina se uzima oralno, odmah nakon ili tokom obroka. Za odrasle dnevna doza na početku terapije je 0,3 - 0,6 g, u roku od 7 - 14 dana postepeno se povećava na 0,9 - 1,5 g, pojedinačna doza za odrasle je 0,3 - 0,45 g. Za djecu, dnevna doza jednaka 15 - 50 mg / kg (na početku terapije - 15 mg / kg, zatim postepeno povećanje za 5 - 10 mg / kg tjedno).
Tokom terapije valproinskom kiselinom preporučljivo je pratiti nivo bilirubina, aktivnost jetrenih transaminaza, aktivnost amilaze, krvnih pločica, sliku periferne krvi, stanje koagulacionog sistema (svaka 3 mjeseca, posebno kada zajednička primjena s drugim antiepileptičkim lijekovima). Kod pacijenata koji primaju druge antiepileptičke lijekove, prijelaz na primjenu valproinske kiseline treba izvršiti postupno, nakon 2 tjedna do dostizanja klinički efikasne doze, tek tada je moguće postupno ukidanje drugih antiepileptičkih lijekova. Kod pacijenata koji nisu primali terapiju drugim antiepileptičkim lijekovima, klinički učinkovitu dozu treba postići nakon 1 sedmice. Rizik razvoja neželjene reakcije sa strane jetre je veći kada se koristi kombinovano antikonvulzivni tretman i kod pacijenata mlađih od 18 godina. Tokom terapije potrebno je suzdržati se od potencijalno opasne vrste aktivnosti (uključujući vožnju vozila) koje zahtijevaju brze psihomotorne reakcije i povećana koncentracija pažnju. Pića koja sadrže etanol nisu dozvoljena. Prije hirurška intervencija treba biti opšta analiza krv, odrediti parametre koagulograma, vrijeme krvarenja. Sa razvojem simptoma tokom terapije valproinskom kiselinom akutni abdomen, prije hirurška intervencija potrebno je odrediti sadržaj amilaze u krvi radi isključivanja akutni pankreatitis. Ukoliko dođe do bilo kakve akutne ozbiljne nuspojave, potrebno je odmah o tome obavijestiti ljekara i odlučiti da li je preporučljivo prekinuti ili nastaviti terapiju. Da biste smanjili vjerojatnost razvoja dispepsije, moguće je uzimati sredstva za omotavanje i antispazmodici. Naglo ukidanje valproične kiseline može dovesti do povećanja broja epileptičkih napada.
Kontraindikacije za upotrebu
Preosjetljivost, uključujući obiteljsku (smrt bliskih srodnika pri korištenju valproinske kiseline), hemoragičnu dijatezu, bolesti gušterače i jetre (kod nekih pacijenata moguć je izražen pad metabolizma valproinske kiseline u jetri).
Ograničenja aplikacija
aplazija koštana srž, djetinjstvo.
Upotreba tokom trudnoće i dojenja
Primjena valproinske kiseline u 1. tromjesečju trudnoće je kontraindicirana. U 2. i 3. trimestru trudnoće upotreba je moguća ako su očekivani efekti liječenja za majku veći mogući rizik za fetus. U vrijeme uzimanja valproične kiseline potrebno je prekinuti dojenje.
Nuspojave valproinske kiseline
Mučnina, dijareja, povraćanje, bol u stomaku, povećan apetit ili anoreksija, funkcionalno stanje jetra, konfuzija, tremor, pospanost, parestezija, periferni edem, leukopenija, krvarenje, trombocitopenija; uz produženu upotrebu - privremeni gubitak kose.
Interakcija valproične kiseline sa drugim supstancama
Efekti valproične kiseline pojačavaju se drugim antikonvulzivima, hipnoticima i sedativi. U pozadini uzimanja omotača i antispazmodika, manje je vjerojatno da će se razviti dispeptički poremećaji uzrokovani uzimanjem valproične kiseline. Hepatotoksični lijekovi (uključujući alkohol) povećavaju rizik od oštećenja jetre, acetilsalicilna kiselina ili antikoagulansi povećavaju mogućnost krvarenja.
Valproična kiselina je aktivna tvar s antiepileptičkim djelovanjem, koja je dio značajnog broja lijekova koji se koriste za liječenje napadaja. Aktivni sastojak predstavljen u obliku natrijeve soli bijele kristalne strukture, rastvorljiv je u vodi i drugim organska jedinjenja.
Kakav je efekat valproične kiseline?
Valproična kiselina ima antikonvulzivno, slabo sedativno i opuštajuće djelovanje mišića. Direktan mehanizam djelovanja povezan je s inhibicijom enzima GABA transferaze, što dovodi do povećanja sadržaja gama-aminobutirna kiselina direktno u strukture centralnog nervnog sistema, i kao rezultat toga, do smanjenja nivoa konvulzivne aktivnosti u većini motoričkih područja mozga.
Upotreba preparata valproinske kiseline povlači za sobom smanjenje učestalosti i težine napadi, olakšava tok epilepsije, smanjuje vjerovatnoću razvoja izuzetno teških komplikacija.
Drugo, valproična kiselina može djelovati na postsinaptičke membrane, inhibirajući prijenos nervnih impulsa. Ova okolnost leži u osnovi opuštajućeg učinka lijekova koji ga sadrže lekovita supstanca.
Kada uđe u lumen crijeva, ljekovita tvar se brzo apsorbira u krvotok, a upotreba lijeka zajedno s hranom smanjuje učinkovitost lijekova koji sadrže valproičnu kiselinu.
Terapijska koncentracija supstance, koja iznosi oko 50 - 100 mikrograma po mililitru, stvara se 1 - 4 sata nakon upotrebe lijeka. Komunikacija sa albuminima u krvi je visoka, dostiže 90 posto.
Dobro prodire većina tkivne barijere. Tragovi ove supstance se određuju ne samo u cerebrospinalnoj tečnosti, već iu velikoj većini drugih unutrašnjih sredina tela, uključujući i amnionsku tečnost.
Metaboličke procese provode ćelije jetre. U ove reakcije su uključeni mikrozomalni enzimi mitohondrija hepatocita. Poluvrijeme eliminacije je od 6 do 16 sati i ovisi o funkcionalnom stanju jetre. krajnji proizvodi metabolizam eliminišu organi sistem za izlučivanje.
Dio lijeka se izlučuje u majčino mlijeko. Zbog ove okolnosti, dok uzimate lijekove, trebate prestati dojenje.
Koje su indikacije za upotrebu lijeka "Valproična kiselina"?
Preparati koji sadrže "Valproičnu kiselinu" upute za upotrebu ovih lijekova dozvoljavaju upotrebu sljedećih bolesti:
Liječenje i prevencija epileptičkih napadaja, fokalnih i generaliziranih;
Konvulzivna stanja sa razne bolesti CNS;
Prevencija komplikacija epilepsije;
Manično-depresivna psihoza, otporna na preparate litijuma;
Dostupnost nervozni krpelj;
Konvulzivna stanja u djetinjstvu.
Podsjećam na nedopustivost nekontrolisane upotrebe preparata valproične kiseline. Samo specijalista sa svim rezultatima neophodna istraživanja, može izabrati efektivnu i bezbedno doziranje lijekovi.
Koje su kontraindikacije za upotrebu lijeka "Valproična kiselina"?
Upotreba lijekova je neprihvatljiva u prisustvu takvih stanja:
bolest jetre;
Patologija pankreasa;
Hemoragijska dijateza;
Individualna netolerancija;
Porfirije.
Upotreba lijeka tijekom trudnoće i dojenja je strogo neprihvatljiva. Tokom terapije, žene treba da koriste pouzdane metode kontracepcije.
Koja je upotreba i doza valproične kiseline?
Dozu treba odabrati pojedinačno. Obično odraslim pacijentima i djeci čija je tjelesna težina veća od 25 kilograma treba propisati 10-15 mg po kilogramu tjelesne težine dnevno.
Nakon nekoliko dana terapije, količinu lijeka treba povećati za 200 mg dnevno. Ovu tehniku treba prakticirati svaka 4 dana dok se ne postigne značajan efekat. Maksimum dnevna doza ne bi trebalo da prelazi 50 mg po kilogramu dnevno.
Intravenska primjena uključuje imenovanje 400 - 800 miligrama natrijum valproata tokom dana. Tokom liječenja, nivo valproata u krvi pacijenta treba stalno procjenjivati, ako je potrebno, prilagođavajući liječenje.
Koje su nuspojave valproične kiseline?
Sa strane nervnog sistema: tremor udova, promene mentalno stanje, dvostruki vid, nistagmus, smetnje vida, glavobolja, pospanost, vrtoglavica, psihomotorna agitacija, teška pospanost, apatija, depresivna stanja.
Sa strane probave: bol u želucu, gubitak apetita, poremećaj stolice, mučnina, povremeno povraćanje, oštećenje jetre.
Ostale posljedice: povećanje ili smanjenje tjelesne težine, postoje alergijske reakcije, kršenja menstrualnog ciklusa, gubitak kose, promjene na hemogramu.
Koji su analozi lijeka "Valproična kiselina"?
Lijekovi su: Konvuleks, Dipromal, Depakin-chrono, Depakin 300 enteric, Depakin chrono 500, Valparin XP, Acediprol, Enkorat chrono, Apilepsin, Enkorat, Everiden, Orfiril, Konvulsofin.
Zaključak
Razgovarali smo o tome šta i kako se liječi konvulzivni sindrom- tretman valproinskom kiselinom. Liječenje bolesti centralnog nervnog sistema je nemoguće bez integrisani pristup, što uključuje sredstva terapija lijekovima, kao i opšte mere: poseban medicinski i zaštitni režim, ispravan uravnoteženu ishranu, prevencija psihoemocionalnog preopterećenja i tako dalje.
Oblik doziranja: tablete sa produženim oslobađanjem, obložene omotač filma spoj: Za jednu tabletu:| 300 mg | 500 mg |
|
| Valproična kiselina, u smislu natrijum valproata | ||
| natrijum valproat | ||
| Ekscipijensi : | ||
| Magnezijum aluminometasilikat | ||
| Giproloza | ||
| Silicijum dioksid koloidni | ||
| Magnezijum stearat | ||
| Težina tablete bez omotača: | ||
| Sastav školjke : | ||
| Hipromeloza E6 | ||
| titanijum dioksid | ||
| Macrogol 6000 | ||
| Težina obložene tablete |
Duguljaste, bikonveksne filmom obložene tablete, bijele ili gotovo bijele boje sa rizikom. Na poprečnom presjeku jezgro je bijelo ili gotovo bijelo.
Farmakoterapijska grupa:Antiepileptik ATX:N.03.A.G.01 Valproična kiselina
farmakodinamika:Antiepileptički lijek koji ima centralni mišićni relaksant i sedativni učinak.
Pokazuje antiepileptičku aktivnost u razne vrste epilepsija.
Čini se da je glavni mehanizam djelovanja povezan s povećanjem sadržaja gama-aminobuterne kiseline (GABA) u centralnom nervnom sistemu (CNS) i aktivacijom GABAergične transmisije.
Farmakokinetika:Apsorpcija
Bioraspoloživost natrijum valproata i valproične kiseline kada se uzimaju oralno je blizu %.
Kod uzimanja valproične kiseline u dozi od 1000 mg/dan, minimalna koncentracija u plazmi (C min) je 44,7 ± 9,8 μg/ml, a maksimalna koncentracija u plazmi (C m ax) je 81,6 ± 15,8 μg/ml. Vrijeme dostizanja maksimalne koncentracije u plazmi (T m ah) je 6,58 ± 2,23 sata.Ravnotežna koncentracija (C ss) se postiže u roku od 3-4 dana redovne primjene lijeka.
Prosječni terapeutski raspon koncentracija valproične kiseline u serumu je 50-100 mg/l. Ako postoji razumna potreba za postizanjem viših koncentracija u plazmi, omjer očekivane koristi i rizika od pojave treba pažljivo odmjeriti. nuspojave, posebno ovisno o dozi, tk. pri koncentracijama iznad 100 μg/ml očekuje se povećanje nuspojava do razvoja trovanja. Kod koncentracija u plazmi iznad 159 μg/ml potrebno je smanjenje doze.
Distribucija
Volumen distribucije valproične kiseline zavisi od starosti i obično iznosi 0,13-0,23 l/kg tjelesne težine ili, kod pacijenata mlada godina, 0,13-0,19 l/kg tjelesne težine. Komunikacija sa proteinima krvne plazme (uglavnom sa albuminom) je visoka, dostiže 90-95%) i zavisi od doze i može se zasititi. Kod starijih pacijenata, pacijenata s bubrežnom i jetrenom insuficijencijom, odnos s proteinima krvne plazme se smanjuje. U teškom obliku otkazivanja bubrega koncentracija terapeutski aktivne (slobodne) frakcije valproične kiseline može porasti na 8,5-20%.
Kod hipoproteinemije, ukupna koncentracija valproične kiseline (slobodne frakcije i frakcije vezane za proteine plazme) može ili ostati nepromijenjena ili se smanjiti zbog povećanja metabolizma slobodne frakcije valproične kiseline.
Valproična kiselina prodire u cerebrospinalnu tečnost i u moždanom tkivu. Koncentracija valproinske kiseline u cerebrospinalnoj tečnosti je 10% od one u krvnom serumu.
Valproična kiselina prelazi u majčino mlijeko. Kada se postigne Css, koncentracija valproične kiseline u majčino mleko kreće se od 1 do 10% njegove koncentracije u krvnom serumu.
Metabolizam
Metabolizam valproične kiseline odvija se u jetri glukuronidacijom, kao i beta, omega i omega 1 oksidacijom. Identificirano je više od 20 metabolita. Metaboliti nastali nakon omega-oksidacije imaju hepatotoksični učinak. ne indukuje enzime koji su deo metaboličkog sistema citokroma P450: za razliku od većine drugih antiepileptičkih lekova, ne utiče na intenzitet sopstvenog metabolizma i na stepen metabolizma supstanci kao što su estrogeni, gestageni i indirektni antikoagulansi.
uzgoj
Nakon konjugacije s glukuronskom kiselinom i beta-oksidacije, izlučuje se uglavnom putem bubrega. Manje od 5% valproične kiseline izlučuje se bubrezima nepromijenjeno.
Klirens valproične kiseline u plazmi kod pacijenata sa epilepsijom je 12,7 ml/min.
Poluvrijeme (T 1/2) je 15-17 sati.Prilikom uzimanja valproične kiseline s antiepileptičkim lijekovima koji induciraju mikrosomalne enzime jetre, klirens valproične kiseline u plazmi se povećava, a T 1/2 smanjuje, težina ovih promjena zavisi o stepenu indukcije mikrozomalnih enzima jetre s drugim antiepileptičkim lijekovima.
U slučaju predoziranja, primećuje se produženje T 1/2 do 30 sati.
Hemodijalizi se podvrgava samo slobodna frakcija valproične kiseline u krvi 10%).
Druge grupe pacijenata
Vrijednosti T 1/2 kod djece starije od 2 godine star mesec dana bliski onima odraslih.
Kod pacijenata sa simptomima zatajenje jetre Povećava se T 1/2 valproične kiseline.
Sa povećanjem volumena distribucije valproične kiseline u trećem tromjesečju trudnoće, povećava se njen bubrežni i jetreni klirens. Istovremeno, dok se lijek uzima u stalnoj dozi, moguće je smanjenje koncentracije valproične kiseline u serumu. Tijekom trudnoće može se promijeniti odnos valproinske kiseline i proteina plazme, što može dovesti do povećanja sadržaja terapeutski aktivne (slobodne) frakcije valproinske kiseline u krvnom serumu.
Tablete valproične kiseline u obliku produženog djelovanja u odnosu na oblik obložene enteričkom prevlakom, u ekvivalentnim dozama, karakteriziraju sljedeće:
Odsustvo vremena kašnjenja apsorpcije nakon ingestije;
Produžena apsorpcija;
Identična bioraspoloživost;
Manja vrijednost C m ah (smanjenje C m ah za oko 25%), ali sa više stabilna faza plato 4 do 14 sati nakon ingestije;
- linearnija korelacija između doze i koncentracije lijeka u krvnoj plazmi. Indikacije:Kod odraslih:
Za liječenje parcijalnih epileptičkih napada: parcijalni napadi sa ili bez sekundarne generalizacije (u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim antiepileptičkim lijekovima);
Za liječenje i prevenciju bipolarne bolesti afektivni poremećaji.
Kod djece
Za liječenje generaliziranih epileptičkih napada: kloničnih, toničkih, toničko-kloničkih, absansnih, miokloničnih, atoničnih; Lennox-Gastaut sindrom (u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim antiepileptičkim lijekovima);
Za liječenje parcijalnih epileptičkih napada: parcijalni napadi sa ili bez sekundarne generalizacije (u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim antiepileptičkim lijekovima).
Kontraindikacije:Preosjetljivost na natrijum valproat, valproičnu kiselinu, seminatrium valproat, valpromid ili bilo koju od komponenti lijeka;
O akutni hepatitis;
X hronični hepatitis;
Teška bolest jetre (posebno hepatitis izazvan lijekovima) u anamnezi pacijenta i/ili njegovih bliskih krvnih srodnika;
T teško oštećenje jetre sa smrtnim ishodom kada se koristi valproinska kiselina kod bliskih krvnih srodnika pacijenta;
T teška oštećenja jetre ili pankreasa;
hepatična porfirija;
Utvrđene mitohondrijalne bolesti uzrokovane mutacijama u nuklearnom genu koji kodira mitohondrijski enzim γ-polimerazu (POLG), kao što je Alpers-Huttenlocherov sindrom, i sumnje na bolesti zbog defekta γ-polimeraze kod djece mlađe od 2 godine (relevantno za upotrebu dozni oblici valproičnu kiselinu, koji su namijenjeni djeci) (pogledajte odjeljak „Posebna uputstva“);
Pacijenti sa utvrđenim poremećajima ciklusa uree (ciklus uree) (videti odeljak „Posebna uputstva“);
O istovremeni prijem sa meflokinom, sa preparatima kantariona;
Uzrast djece do 6 godina (rizik od udara tablete Airways kada se proguta).
Pažljivo:Bolesti jetre i pankreasa u anamnezi;
Trudnoća;
Kongenitalna fermentopatija;
Inhibicija hematopoeze koštane srži (leukopenija, trombocitopenija, anemija);
Zatajenje bubrega (potrebno je prilagođavanje doze);
Hipoproteinemija (videti odeljke „Farmakokinetika“, „Način primene i doza“);
Simultani prijem nekoliko antikonvulzivi(zahvaljujući povećan rizik oštećenje jetre);
Istovremena upotreba lijekova koji izazivaju napade ili snižavaju prag napadaja, kao što su triciklički antidepresivi, selektivni inhibitori ponovni unos serotonina, derivati fenotiazina, derivati buterofenona (rizik od razvoja napadaja);
Istovremena primjena antipsihotika, inhibitora monoaminooksidaze (MAOI), antidepresiva, benzodiazepina (mogućnost pojačavanja njihovog djelovanja);
Istovremena primjena fenobarbitala, primidona, fenitoina, lamotrigina, zidovudina, felbamata, acetilsalicilna kiselina, indirektni antikoagulansi, cimetidin, eritromicin, karbapenemi, rifampicin, nimodipin, rufinamid (posebno kod djece), inhibitori proteaze (lopinavir, ritonavir), kolestiramin, ovi lijekovi i/ili valproinska kiselina (vidjeti dio „Interakcije s drugim lijekovima“);
Simultani termin karbamazepin (povećan rizik od razvoja toksičnih efekata karbamazepina i smanjenje koncentracije valproične kiseline u plazmi);
Istovremena primena topiramata ili acetazalomida (rizik od razvoja encefalopatije);
Postojeći nedostatak tipa II palmitoiltransferaze (CPT) (veći rizik od rabdomiolize pri uzimanju valproične kiseline).
Trudnoća i dojenje:Plodnost
Zbog mogućnosti razvoja neželjeni efekti sa strane endokrini sistem i genitalnih organa kod žena (kao što su dismenoreja, amenoreja, policistični jajnici, hiperandrogenizam), moguće je smanjenje plodnosti kod žena (vidjeti dio " Nuspojava").
Smanjite koncentraciju valproične kiseline u plazmi. Kada kombinovana terapija potrebno je prilagođavanje doze valproične kiseline u zavisnosti od klinički odgovor organizma i koncentraciju valproične kiseline u krvnoj plazmi. Koncentracija metabolita valproične kiseline u krvnoj plazmi može se povećati ako se koristi istovremeno s fenitoinom ili fenobarbitalom. Stoga pacijente koji se liječe ova dva lijeka treba pomno pratiti zbog znakova i simptoma hiperamonemije, kao neki metaboliti valproične kiseline mogu inhibirati enzime ciklusa uree (ciklus uree).
Felbamate
Kombinacijom felbamata i valproinske kiseline klirens valproinske kiseline se smanjuje za 22-50% i shodno tome se povećavaju koncentracije valproične kiseline u plazmi. Treba pratiti koncentraciju valproične kiseline u plazmi.
Mefloquine
Meflokin ubrzava metabolizam valproinske kiseline i sam je sposoban izazvati konvulzije, pa se uz njihovu istovremenu primjenu može razviti epileptični napad.
Preparati Hypericum perforatum
Uz istovremenu primjenu valproične kiseline i preparata kantariona dolazi do smanjenja antikonvulzivno dejstvo valproična kiselina.
Lijekovi koji imaju visoku i jaku vezu s proteinima krvne plazme ()
Uz istovremenu primjenu s valproinskom kiselinom, moguće je povećanje koncentracije slobodne frakcije valproične kiseline.
Cimetidin, eritromicin
Koncentracije valproične kiseline u serumu mogu se povećati u slučaju istovremene primjene cimetidina i eritromicina (kao rezultat usporavanja njegovog metabolizma u jetri).
Indirektni antikoagulansi, uključujući druge derivate kumarina
Uz istovremenu primjenu valproinske kiseline i indirektnih antikoagulansa, potrebno je pažljivo praćenje protrombinskog indeksa.
Oštećenje jetre u pravilu nastaje tokom prvih 6 mjeseci liječenja, najčešće između 2 i 12 sedmica liječenja i obično se opaža primjenom valproinske kiseline u sklopu kombinirane antiepileptičke terapije. Kada djeca navrše 3 godine, rizik od razvoja oštećenja jetre se značajno smanjuje i progresivno opada kako se dob pacijenta povećava.
Simptomi koji upućuju na oštećenje jetre
Za rana dijagnoza Oštećenje jetre zahtijeva kliničko praćenje pacijenata. Posebno treba obratiti pažnju na izgled sledeće simptome, koji može prethoditi pojavi žutice, posebno kod pacijenata sa rizikom:
Nespecifični simptomi, posebno one koje su počele iznenada, kao što su astenija, anoreksija, letargija, pospanost, koje su ponekad praćene ponovljenim povraćanjem i bolovima u trbuhu;
Ponavljanje napadaja kod pacijenata sa epilepsijom.
Pacijente ili članove njihovih porodica (kada koriste lijek kod djece) treba upozoriti da o pojavi bilo kojeg od gore navedenih simptoma treba odmah obavijestiti ljekara koji prisustvuje. Pacijente treba odmah podvrgnuti kliničkom pregledu i laboratorijska istraživanja indikatori funkcije jetre.
Otkrivanje
Definicija funkcionalni testovi jetre treba obaviti prije početka liječenja, a zatim periodično tokom prvih 6 mjeseci liječenja. Najinformativnije su studije koje odražavaju stanje proteinsko-sintetske funkcije jetre, posebno protrombinski indeks. Odstupanje od norme protrombinskog indeksa, posebno u kombinaciji sa odstupanjima od norme drugih laboratorijskih parametara ( značajno smanjenje sadržaj fibrinogena i faktora zgrušavanja krvi, povećanje koncentracije bilirubina i povećanje aktivnosti "jetrenih" transaminaza), kao i pojava drugih simptoma koji ukazuju na oštećenje jetre (vidi gore), zahtijevaju prekid valproinske kiseline . Iz predostrožnosti, ako su pacijenti istovremeno primali salicilate, njihov unos također treba prekinuti.
Pankreatitis
Postoje registrovani rijetki slučajevi pojava teški oblici pankreatitis kod djece i odraslih, koji se razvija bez obzira na godine i trajanje liječenja. Uočeno je nekoliko slučajeva hemoragičnog pankreatitisa sa brzim napredovanjem bolesti od prvih simptoma do smrti.
Pridružene teške konvulzije neurološki poremećaji i tekuća antikonvulzivna terapija mogu biti faktori rizika za pankreatitis. Zatajenje jetre u kombinaciji s pankreatitisom povećava rizik od smrti.
Djeca imaju povećan rizik od razvoja pankreatitisa, ali se taj rizik smanjuje kako dijete stari.
Pacijenti koji doživljavaju jak bol u abdomenu, mučninu, povraćanje i/ili anoreksiju treba odmah ispitati. Ako se potvrdi pankreatitis, posebno sa povećana aktivnost enzima pankreasa u krvi, primjenu valproične kiseline treba prekinuti i propisati odgovarajuće liječenje.
Suicidalne misli i pokušaji
Suicidalne misli i pokušaji su prijavljeni kod pacijenata koji su uzimali antiepileptike zbog nekih indikacija.
Metaanaliza randomiziranih placebom kontroliranih ispitivanja upotrebe antiepileptičkih lijekova pokazala je da tijekom uzimanja lijekova kod pacijenata postoji povećanje rizika od suicidalnih misli i pokušaja za 0,19% (uključujući povećanje od 0,24% kod pacijenata koji uzimaju antiepileptike za epilepsiju), u poređenju sa njihovom učestalošću kod pacijenata koji uzimaju placebo. Mehanizam ovog efekta je nepoznat.
Bolesnike koji uzimaju valproičnu kiselinu treba stalno pratiti zbog suicidalnih misli ili pokušaja, a ako se dogode, potrebno je provesti odgovarajuće liječenje. Pacijenti i njihovi njegovatelji trebaju odmah kontaktirati svog liječnika ako dožive samoubilačke misli ili pokušaje.
Žene u reproduktivnoj dobi, trudnice
Lijek se ne smije koristiti kod ženske djece i adolescenata, žena u reproduktivnoj dobi i trudnica, osim ako su alternativni tretmani nedjelotvorni ili se ne tolerišu. Ovo ograničenje je povezano sa visokog rizika teratogena dejstva i poremećaji mentalnog i fizički razvoj kod djece koja su bila izložena valproičnoj kiselini in utero.
Odnos koristi i rizika treba pažljivo ponovo procijeniti sledećim slučajevima: prilikom redovnog pregleda tretmana, kada djevojčica uđe u pubertet i, u hitno, u slučaju planiranja ili trudnoće kod žena koje uzimaju valproičnu kiselinu.
Tokom liječenja valproinskom kiselinom, žene u reproduktivnom periodu trebale bi koristiti pouzdane metode kontracepcije i treba ih informirati o rizicima povezanim s uzimanjem lijeka tokom trudnoće (vidjeti dio „Primjena tokom trudnoće i tokom trudnoće dojenje"). Da bi pomogao pacijentkinji da razumije ove rizike, ljekar koji joj prepisuje valproičnu kiselinu treba da pruži pacijentu informacije o rizicima povezanim s uzimanjem lijeka tokom trudnoće.
Posebno, liječnik koji propisuje valproičnu kiselinu mora osigurati da pacijent razumije:
Priroda i veličina rizika povezanih sa upotrebom valproične kiseline tokom trudnoće, posebno rizici od teratogenosti, kao i rizici od poremećenog mentalnog i fizičkog razvoja djeteta;
Potreba za korištenjem efikasna kontracepcija;
Potreba za redovnim pregledom tretmana;
Potreba za hitnim savjetovanjem sa svojim ljekarom ako sumnja da je trudna, ili kada sumnja na mogućnost trudnoće. Žena koja planira trudnoću svakako treba pokušati, ako je moguće, da se prebaci u alternativni tretman pre nego što pokuša da zatrudni (pogledajte odeljak „Upotreba tokom trudnoće i dojenja“).
Liječenje valproinskom kiselinom treba nastaviti samo nakon što liječnik ima iskustva u liječenju epilepsije i bipolarni poremećajiće ponovo procijeniti odnos koristi/rizika liječenja za nju.
Karbapenemi
Ne preporučuje se istovremena primjena karbapenema (vidjeti dio "Interakcije s drugim lijekovima").
Pacijenti sa utvrđenim ili sumnjivim mitohondrijalnim bolestima
Valproična kiselina može inicirati ili pogoršati manifestacije mitohondrijalnih bolesti pacijenata uzrokovanih mutacijama u mitohondrijskoj DNK, kao i u nuklearnom genu koji kodira mitohondrijski enzim γ-polimerazu (POLG). Posebno kod pacijenata sa kongenitalnim neurometaboličkim sindromima uzrokovanim mutacijama gena koji kodira γ-polimerazu (POLG); na primjer, kod pacijenata s Alpers-Huttendocher sindromom, upotreba valproinske kiseline je povezana s većom incidencom akutnog zatajenja jetre i povezanog oštećenja jetre. smrti. Bolesti uzrokovane defektima γ-polimeraze mogu se posumnjati kod pacijenata s porodičnom anamnezom takvih bolesti ili simptoma koji ukazuju na njihovo prisustvo, uključujući neobjašnjivu encefalopatiju, refraktornu epilepsiju (fokalnu, miokloničnu), epileptični status, mentalnu i fizičku retardaciju, psihomotornu regresiju, aksonalna senzomotorna neuropatija, miopatija, oftalmoplegija ili komplikovana migrena sa vidom (okcipitalna aura) itd. U skladu sa savremenim kliničku praksu za dijagnosticiranje takvih bolesti potrebno je izvršiti testiranje na mutacije gena y-polimeraze (POLG) (pogledajte odjeljak „Kontraindikacije“).
otkazivanja bubrega
U slučaju bubrežne insuficijencije može biti potrebno smanjiti dozu valproične kiseline zbog povećanja koncentracije njene slobodne frakcije u krvnoj plazmi. Ako nije moguće pratiti koncentraciju valproične kiseline u plazmi, dozu lijeka treba prilagoditi na osnovu kliničko posmatranje iza pacijenta.
Nedostatak enzima karbamidnog ciklusa (ciklus uree)
Ako se sumnja na nedostatak enzima karbamidnog ciklusa, upotreba valproične kiseline je kontraindicirana. Kod takvih pacijenata opisano je nekoliko slučajeva hiperamonemije praćene stuporom ili komom. U tim slučajevima, prije početka terapije valproinskom kiselinom treba provesti metaboličke studije (vidjeti dio „Kontraindikacije“).
Kod djece s neobjašnjivim gastrointestinalni simptomi(anoreksija, povraćanje, epizode citolize), anamneza letargije ili kome, odgođeno mentalni razvoj ili sa porodičnom anamnezom smrti novorođenčeta ili djeteta, prije početka terapije valproinskom kiselinom, potrebno je provesti metaboličke studije, posebno određivanje amonemije (prisustva amonijaka i njegovih spojeva u krvi) na prazan želudac i nakon obroka (vidjeti dio „Kontraindikacije“).
Bolesnici sa sistemskim eritematoznim lupusom
Iako se pokazalo da je tokom liječenja valproinskom kiselinom došlo do disfunkcije imunološki sistem su izuzetno rijetke, potencijalna korist od njegove upotrebe mora se odmjeriti u odnosu na potencijalni rizik kada se propisuje valproinska kiselina pacijentima sa sistemskim eritematoznim lupusom.
Dobivanje na težini
Pacijente treba upozoriti na rizik od povećanja tjelesne težine na početku liječenja i poduzeti mjere, uglavnom dijetetske, kako bi se ovaj fenomen sveo na minimum.
Pacijenti sa dijabetes
S obzirom na mogućnost štetnog djelovanja valproinske kiseline na gušteraču, prilikom primjene lijeka u bolesnika s dijabetesom potrebno je pažljivo pratiti razinu glukoze u krvi. Prilikom pregleda urina na prisustvo ketonska tijela kod pacijenata sa dijabetes melitusom moguće je dobiti lažno pozitivne rezultate, jer se izlučuje putem bubrega, dijelom u obliku ketonskih tijela.
Pacijenti zaraženi virusom humane imunodeficijencije (HIV)
U istraživanju in vitro otkriveno je da stimuliše replikaciju HIV-a pod određenim uslovima. Klinički značaj ova činjenica je nepoznata. Osim toga, značaj ovih podataka za pacijente koji primaju maksimalnu supresivnu antiretrovirusnu terapiju nije utvrđen. Međutim, ove podatke treba uzeti u obzir pri tumačenju rezultata kontinuiranog praćenja virusnog opterećenja kod pacijenata zaraženih HIV-om koji uzimaju valproičnu kiselinu.
Pacijenti sa već postojećim nedostatkom palmitoiltransferaze (CPT) tipa II
Bolesnike sa postojećim nedostatkom CBT tipa II treba upozoriti na veći rizik od razvoja rabdomiolize dok uzimaju valproičnu kiselinu.
etanol
Tokom liječenja valproinskom kiselinom ne preporučuje se upotreba etanola.
Ostalo specialne instrukcije
Inertni matriks lijeka produženog djelovanja zbog prirode njegovih pomoćnih tvari ne apsorbira se u gastrointestinalnom traktu; nakon oslobađanja aktivne supstance inertni matriks se izlučuje izmetom.
Utjecaj na sposobnost upravljanja transportom. cf. i krzno.:Dok uzimaju valproičnu kiselinu, pacijente treba upozoriti potencijal razvoj pospanosti, posebno u slučaju kombinovane antikonvulzivnu terapiju ili kada se valproična kiselina kombinuje sa benzodiazepinima (videti odeljak „Interakcije sa drugim lekovima“). S obzirom na gore navedeno, pacijenti bi trebali posebna njega u situacijama kada može biti potrebna brza psihomotorna reakcija.
Oblik/doziranje:Filmom obložene tablete s produženim oslobađanjem, 300 mg i 500 mg.
Paket:10 tableta u blister pakovanju.
20, 30, 40, 50 ili 100 tableta u polimernoj tegli za lijekovi sa kontrolom prvog otvora, zatvoren poklopcem sa silika gelom.
1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 10 blister pakovanja od polivinil hlorid/poliviniliden hlorid folije i štampane lakirane aluminijumske folije zajedno sa uputstvom za upotrebu u kartonskom pakovanju.
1 limenka zajedno sa uputstvom za upotrebu u pakovanju od kartona.
Uslovi skladištenja:Na mestu zaštićenom od svetlosti, na temperaturi ne višoj od 25°C.
Čuvati van domašaja djece.
Rok trajanja:Ne koristiti nakon isteka roka trajanja navedenog na pakovanju.