paraneoplastični sindromi. Gastrointestinalni paraneoplastični sindromi. Hematološki paraneoplastični sindromi

Zdravniki že dolgo vedo, da maligni tumorji ne povzročajo le lokalnih simptomov (bolečine, krvavitve itd.), Temveč imajo tudi številne nespecifične učinke na telo, ne glede na naravo, lokalizacijo in razširjenost tumorskega procesa. Izraz "paraneoplastični sindrom" je bil uveden relativno nedavno, leta 1948.

PARANEOPLASTIČNI SINDROM(PNS) je običajno označevati klinične in laboratorijske manifestacije, ki jih ne povzroča lokalna rast primarnega ali metastatskega tumorja, temveč nespecifične reakcije iz različna telesa in sistemi ali ektopična tumorska proizvodnja biološko aktivnih snovi.

Poznavanje PNS je pomembno za zdravnike vseh specialnosti, saj se lahko tumorji različnih lokalizacij na določenih stopnjah pred pojavom lokalnih simptomov manifestirajo z nespecifičnimi znaki, ki se napačno razlagajo kot samostojne bolezni kože, sklepov, ledvic itd. po eni strani lahko to privede do neupravičene terapije, po drugi strani pa do zamude pri onkološkem iskanju in prepoznega prepoznavanja tumorja.

Splošne značilnosti PNS

Z vso raznolikostjo narave in resnosti kliničnih in laboratorijskih manifestacij, kronologije pojavljanja, nadaljnjega poteka, obstaja nekaj skupne značilnosti in vzorci PNS:

patogenetski mehanizmi;

Razvoj le pri malignih tumorjih;

Nespecifične klinične in laboratorijske manifestacije;

Pomanjkanje vzporednosti z lokalnimi simptomi tumorja;

Možnost pojava pred razvojem lokalnih simptomov tumorja;

Odpornost na tekočo terapijo;

Izgine po radikalno zdravljenje tumorji in ponovni pojav po ponovitvi.

V patogenezi razvoja PNS so pomembne reakcije imunskega sistema kot odgovor na prisotnost tumorja, imunološko tujega antigena. Ta mehanizem poteka med razvojem kliničnih simptomov dermatomiozitisa v ozadju nekaterih tumorjev, revmatoidni artritis, avtoimunsko hemolitična anemija in druge sistemske manifestacije. Drugi patogenetski mehanizem PNS je zunajmaternična proizvodnja biološko aktivnih snovi (hormonov, interlevkinov itd.) S tumorskimi celicami, ki tvorijo določene manifestacije (Cushingov sindrom, vročina, eritrocitoza itd.).

Značilnost PNS je dejstvo, da se pojavijo le pri malignih tumorjih. Mehanizem razvoja plevralnega izliva in ascitesa pri bolnikih ostaja nejasen. benigni tumor jajčnika (Meigsov sindrom).

Lahko govorimo o določeni "pritrjenosti" posameznega PNS na tumorje določene lokalizacije in morfološke sestave (hipertrofična osteoartropatija pri pljučnem raku ovsenih celic, hiperkalciemija pri multiplim mielomu, akantoza nigricans pri raku želodca itd.). Vendar pa ni stroge specifičnosti kliničnih in laboratorijskih manifestacij PNS pri nekaterih tumorjih. Poleg tega se številni klinični in laboratorijski znaki, obravnavani v okviru PNS, pojavijo, ko neoplastične bolezni(hipertrofična osteoartropatija pri gnojnih pljučnih boleznih, nodularni eritem s sarkoidozo itd.) ali kot samostojne bolezni in sindromi (avtoimunska hemolitična anemija, Cushingov sindrom itd.).

Kronologija nastanka PNS glede na pojav lokalnih simptomov primarnega tumorja je lahko drugačna. V nekaterih primerih je pred PNS lokalni simptomi tumorji, v drugih - se pojavijo hkrati z njimi in se končno lahko pojavijo po potrditvi tumorskega procesa. Največje težave nastanejo v situacijah, ko se pojavijo različni PNS (povišana telesna temperatura, kožne lezije, tromboflebitis) pred lokalne manifestacije rast tumorja in se obravnavajo kot samostojne bolezni ali sindromi, ki služijo kot razlog za predpisovanje ustreznega zdravljenja. Poudariti je treba, da je PNS v večini primerov odporen na zdravljenje (glukokortikoidi, nesteroidna protivnetna zdravila, antikoagulanti itd.) in nagnjen k recidivom (ponavljajoči se nodozni eritem, migrirajoči tromboflebitis). Hkrati lahko med zdravljenjem tumorja PNS oslabi ali celo izgine ( kirurška odstranitev, kemoterapija) in se ponovno pojavijo, ko se tumor ponovi ali metastazira. Možna je kombinacija več PNS z različnimi kliničnimi in laboratorijskimi manifestacijami, kar otežuje diagnozo in pravočasno prepoznavanje tumorja.

Paraneoplastični sindromi so lahko posledica:
ena). Proizvodnja različnih snovi v tumorju.
2). Absorpcija s strani tumorja potrebno za telo snovi.
3). Razvoj protitumorskega imunskega odziva, ki postane pretiran in preide v sindrom.
Tumorji lahko izločajo nekatere hormone, nekatere rastne faktorje in citokine (npr. IL-1 in TNF), protitelesa (npr. pri Lambert-Eatonovem sindromu).

Kožne manifestacije

Paraneoplastične manifestacije so pogosto lokalizirane na koži. Obstaja več deset dermatoz, ki se pojavijo pri malignih tumorjih, vendar niso vse enake diagnostična vrednost. Med kožnimi PNS največji klinični pomen imajo naslednje: črna akantoza; prstan centrifugalni eritem Daria; herpetiformni dermatitis Dühring; pruritus pri odraslih; srbenje kože; nodularni eritem; panikulitis.

Upošteva se klasični PNS s kožnimi manifestacijami črna akantoza (papilarno-pigmentna distrofija kože), ki se odkrije predvsem pri raku želodca, trebušne slinavke, danke, manj pogosto pri raku dojke, jajčnikov. Pri raku dojke in pljuč so vedno metastaze trebušna votlina. Prisotnost črne akantoze je še posebej sumljiva pri ljudeh, starejših od 40–50 let, pri katerih je po različnih virih ta dermatoza povezana s tumorji. prebavila v 60-100% primerov. Klinično je za črno akantozo značilna pigmentacija kože od sive kave do črne, bradavičaste rasti, hiperkeratoza. Približno polovica bolnikov ima papilarne izrastke na sluznici ustne votline, sramnih ustnic. Proces je lokaliziran predvsem na zadnji strani vratu, v aksilarnih votlinah, komolcih, femoro-dimeljskih gubah, okoli popka, anusa, na zunanjih spolovilih.

Centrifugalni anularni eritem Daria Zanj je značilna prisotnost bledo rožnatih, edematoznih, neluskastih (pogosteje) rdečih izpuščajev na trupu, manj pogosto na vratu in okončinah. Elementi izpuščaja imajo dvignjen rob in poglobljeno središče z normalno barvo kože. Darierjev eritem je nagnjen k periferni radialni rasti ("centrifugalni" eritem). Pogostejša je pri raku dojk in prebavil.

Duhringov herpetiformni dermatitis spada v skupino tako imenovanih cističnih (vezikularno-buloznih) dermatoz. Klinično so značilni polimorfni izpuščaji na eritematoznem ozadju v obliki nodulov, madežev, mehurčkov, veziklov, ki so združeni v žarišča in včasih tvorijo bizarne figure. Izpuščaje spremlja hudo srbenje in so lokalizirani predvsem na simetričnih območjih fleksorne površine okončin, ramen in trupa. Zanj je značilno poslabšanje izpuščajev pri mazanju kože s pripravki, ki vsebujejo jod. Dühringov dermatitis lahko opazimo pri številnih malignih tumorjih različnih lokalizacij.

garje (prurigo) se lahko manifestira z več majhnimi gostimi noduli, na površini katerih se oblikuje vezikel z serozno vsebino. zaradi hudo srbenje vozli so včasih prekriti s serozno-krvavimi skorjami. Ekskoriacije se lahko okužijo.

Srbenje kože brez specifičnih izpuščajev se lahko pojavi kot PNS veliko pred drugimi manifestacijami malignega tumorja. Srbenje je praviloma generalizirano, lahko pa tudi lokalizirano (nos, analni predel, vulva). V nekaterih primerih z razširjenim tumorskim procesom obstaja dolgotrajno srbenje nog, notranjih stegen, zgornje polovice telesa in ekstenzorskih površin. zgornjih udov. Ob dolgotrajnem in močnem srbenju se pojavi praskanje kože, nohti zaradi nenehnega trenja pridobijo povečan sijaj (simptom "poliranih" nohtov). nohtne plošče. Kljub temu, da se pruritus pojavlja pri različnih netumorskih boleznih (holestaza, diabetes, kronična odpoved ledvic itd.), prisotnost brez vzroka srbenje kože, zlasti pri starejših in stara leta, zahteva izključitev tumorskega procesa.
Nodularni eritem se nanaša na globok vaskulitis kože in je značilen po pojavu bolečih svetlo rdečih gostih vozlov na koži nog. Pogosto se poveča temperatura, bolečine v sklepih. Po 2-3 tednih vozlišča običajno izginejo brez sledi. Možen je recidivni potek. Skupaj z neoplastičnimi boleznimi se lahko nodularni eritem pojavi pri streptokoknih okužbah, manj pogosto pri drugih okužbah, tuberkulozi in sarkoidozi.

Weber-Christianov panikulitis je nespecifično žariščno vnetje podkožnega maščobnega tkiva, za katerega je značilna prisotnost podkožnih vozlov, ki so pogosteje lokalizirani na okončinah. Koža nad njimi je hiperemična, včasih vozlišča postanejo nekrotična s tvorbo razjed, ki nato zabrazgotinijo. V nekaj mesecih lahko vozli spontano izginejo in se nato znova pojavijo. Menijo, da ima 5-10% bolnikov s panikulitisom tumorsko bolezen.

Nevrološke manifestacije raka

Patogeneza. Vzrok in patogeneza mnogih nevrološke manifestacije rak ni znan. Različni simptomi pojasnjujejo z različnimi mehanizmi. Leta 1888 je Oppenheim predlagal, da lahko tumorji sproščajo nevrotoksične snovi. Trenutno ni znanega paraneoplastičnega sindroma s tem mehanizmom. Živčevje je lahko sekundarno prizadeto zaradi hormonov (ACTH, obščitnični hormon) in citokinov (TNF in IL), ki jih izloča tumor.

Paraneoplastični sindrom je lahko posledica oportunistične okužbe. Progresivni multifokalni encefalitis v okviru paraneoplastičnega sindroma povzroča virus JC. Pri 12,5% bolnikov s paraneoplastičnim nevrološkim sindromom (vključno s paraneoplastično degeneracijo malih možganov in limbičnim encefalitisom) se v cerebrospinalni tekočini odkrije protein 14-3-3, ki se pojavi pri Cretzfeldt-Jakobovi bolezni (Creutzfeldt-Jakobova bolezen). Ni še jasno, kakšno vlogo ima beljakovina 14-3-3 pri razvoju paraneoplastičnega sindroma in raziskave so v teku.

Drug možen mehanizem je privzem biokemičnih snovi s tumorskimi celicami. Na primer, pri velikih metastatskih karcinoidnih tumorjih se encefalopatija razvije zaradi privzema triptofana in niacina v tumor. Ni pa znanih več tumorjev, ki bi preko tega mehanizma vodili do tega sindroma. Poleg tega ni jasno, kako lahko majhni tumorji absorbirajo veliko snovi do te mere, da se razvije njihova insuficienca.

Mnogi sindromi nastanejo z mehanizmom T-celic. Pregled CŽS bolnikov s paraneoplastičnim sindromom pokaže intenzivnost vnetnega infiltrata (vključno s T celicami). Večina nevroloških paraneoplastičnih sindromov se razvije z avtoimunskim mehanizmom. Nekateri tumorji proizvajajo antigene, ki se običajno proizvajajo samo v CNS. Imunski sistem reagira na te antigene in napade živčni sistem. Subakutna cerebelarna degeneracija, optični nevritis, opsoklonus-mioklonus, subakutna senzorična nevropatija, miastenija gravis, miastenični Lambert-Eatonov sindrom so povezani s tvorbo avtoprotiteles. Lambert-Eatonov sindrom je dobro opisan, ko se pri mielocelularnem pljučnem raku proizvajajo avtoprotitelesa proti napetostno odvisnim kalcijevim kanalom.

Encefalomielitis

Encefalomielitis je morfološko značilen vnetna reakcija, perivaskularna limfocitna infiltracija, kopičenje limfocitov v možganih. Manifestacije so lahko zelo različne, odvisno od lokacije lezije. Na primer, ko je vključen v proces hrbtenjača lahko pride do transverzalnega mielitisa ali motorične nevropatije, s poškodbo simpatičnega NS - ortostatska hipertenzija. Zakaj, ostaja neznanka različni ljudje prizadeti so različni deli CNS. Zdravljenje ni razvito in kršitve vodijo do hude šibkosti.

Cerebelarna degeneracija

Klinično značilno cerebelarni simptomi- ataksija, dizartrija, disfagija in patogenetsko - poškodba Purkinjejevih celic malih možganov. To je najpogostejši nevrološki paraneoplastični sindrom. Pojavi se pri 1 % bolnikov z rakom. Običajno se pojavi pri drobnoceličnem pljučnem raku, raku jajčnikov, limfomih (zlasti Hodgkinovem), raku dojke.

V večini primerov se nevrološki simptomi pojavijo nekaj mesecev ali let pred odkritjem tumorja. Začetek je običajno nenaden, s simetrično ataksijo rok in nog, ki napreduje v tednih do mesecih. Običajno je prisotna dizartrija in včasih nistagmus. Seropozitivni bolniki hitreje »napredujejo«. Običajno je značilna blaga ali zmerna demenca. MRI in CT ne zaznava nobenih nepravilnosti, le na končne faze- blaga atrofija malih možganov. CSF je lahko normalen, vendar običajno kaže pleocitozo in povišane beljakovine. V CSF je Ig G pogosto povišan in prisotne so oligoklonalne snovi.

Več avtoprotiteles je bilo povezanih z degeneracijo malih možganov. Njihov titer je višji v cerebrospinalni tekočini kot v krvi, kar kaže na njihovo nastajanje v CNS. Najpogosteje najdena avtoprotitelesa so anti-Yo (poliklonska protitelesa razreda Ig G proti Purkinjejevim celicam). Običajno jih najdemo pri ženskah s sočasnim rakom dojk, jajčnikov, ženskih spolnih organov.

Drugi bolniki nimajo avtoprotiteles anti-Yo, imajo pa avtoprotitelesa proti nevronskemu jedru tipa 1 (anti-Hu) in protitelesa proti Ri. Anti-Hu je povezan tudi s paraneoplastičnim encefalomielitisom in senzorično nevropatijo. Pri Hodgkinovi bolezni in nekaterih drugih tumorjih ne specifična protitelesa niso odkriti.

AT redki primeri remisija je mogoča predvsem pri bolnikih s Hodgkinovo boleznijo in v odsotnosti protiteles proti Purkinjejevim celicam.

limbični encefalitis

Paraneoplastični limbični encefalomielitis - redek zaplet rak mod, drobnocelični rak pljuč in nekatere druge novotvorbe. Lahko se pojavi tudi v odsotnosti raka. Patološko je za sindrom značilna smrt nevronov v amigdali, hipokampusu in korteksu. Ponavadi je glioza, infiltracija krvne žile limfociti, mikroglialni noduli. Klinika se kaže v subakutnem razvoju osebnostne motnje in oslabljenem kratkoročnem spominu. Manj pogosto lahko pride do konvulzij, halucinacij, dehorientacije. Avtoprotitelesa proti Ta najdemo pri bolnikih z limbičnim encefalitisom in rakom mod. učinkovito zdravljenješt. Objavljeno je, da zdravljenje tumorja povzroči izboljšanje.

Paraneoplastični opsoklonus-mioklonus

Opsoklonus - občasna nestabilnost zrkla, je značilno visoko amplitudo, avtonomno, kaotično, prijazno gibanje oči. Pogosto povezana z lokalnim mioklonusom in ataksijo. Opsoklonus obravnavamo z dveh vidikov. Otroci imajo lahko opsoklonus zaradi virusna infekcija ki vpliva na možgane. Manj pogosto se opsoklonus (z ali brez mioklonusa) razvije kot del paraneoplastičnega sindroma. Pri otrocih se opsoklonus običajno pojavi z nevroblastomom in se pojavi pri 2% otrok s tem tumorjem. Približno 50 % z opsoklonusom ima nevroblastom. Paraneoplastični opsoklonus-mioklonus pri otrocih se odziva na zdravljenje s kortikosteroidi. Vendar so v nekaterih študijah rezidualne nevrološke dogodke opazili v 69 % primerov.

Pri odraslih je opsoklonus-mioklonus manj pogost in manj pogosto povezan s tumorjem. Le 20% jih ima tumor in v večini primerov je to pljučni tumor. Kot pri mnogih drugih nevroloških paraneoplastičnih sindromih se nevrološki simptomi običajno pojavijo pred diagnozo raka. V cerebrospinalni tekočini običajno najdemo blago pleocitozo rahlo povečanje veverica. MRI in CT običajno ne pokažeta sprememb. Zdravljenje je neučinkovito. Pri nekaterih bolnikih najdemo protitelesa anti-Hu in anti-Ri.

Retinopatija, povezana z rakom

Degeneracija fotoreceptorjev v mrežnici je redek paraneoplastični sindrom. Večinoma (90 %) se pojavi pri drobnoceličnem pljučnem raku. Lahko pa je z melanomom in drugimi tumorji. Obstaja degeneracija palic, stožcev, ganglijskih celic mrežnice. Običajno najdemo tudi limfocitno infiltracijo zunanje plasti mrežnice. Klinično se določi fotosenzitivnost, skotomi, zmanjšanje premera arteriol. Pogosto pride do zmanjšanja barvnega vida, nočne slepote, zmanjšane ostrine vida. CSF je običajno normalen. V nekaterih primerih avtoprotitelesa ne pridejo do celic mrežnice. Kortikosteroidi včasih vodijo do izboljšanja delovanja organa vida.

Subakutna senzorična nevropatija

Subakutna senzorična nevropatija je redek paraneoplastični sindrom, za katerega je značilna izguba občutka v okončinah. Pogostejša je brez raka in je običajno povezana s primarnim Sjögrenovim sindromom. V večini primerov je senzorična nevropatija pred diagnozo raka, v 20% se razvije v ozadju raka. V 90% primerov se pojavi pri drobnoceličnem pljučnem raku. Ženske zbolijo pogosteje kot moški.

Patološke spremembe najdemo v ganglijih posteriornih korenin in Gasserjevih ganglijih. Pogosto prisoten limfocitna infiltracija ganglijev in sekundarna izguba bele snovi zadnjih stebrov hrbtenjače. Glavni klinični simptomi- to je otrplost, mravljinčenje, bolečine v okončinah. Izguba občutka napreduje več dni do tednov in postopoma zajame vse štiri okončine, nato pa se dvigne do trupa in glave. Tetive so izgubljene globoki refleksi. Motorična funkcija je običajno ohranjena. Večina bolnikov ne more hoditi. Zdravljenje s kortikosteroidi in plazmafereza sta neučinkovita. Sindrom se včasih izboljša spontano ali po zdravljenju tumorja.

Subakutna motorična nevropatija

Subakutna motorična nevropatija je pogosto povezana s Hodgkinovo boleznijo in drugimi limfomi. Za sindrom je značilno postopno povečevanje mišične oslabelosti brez pomembne izgube občutka. Hitrost živčno prevodnost normalno. Elektromiografija kaže kršitev inervacije. Raven beljakovin v cerebrospinalni tekočini je običajno povišana, pleocitoze pa ni. Obstaja patologija celic sprednjih rogov hrbtenjače, demielinizacija sprednjih korenin in demielinizacija bele snovi hrbtenjače. Hodgkinova bolezen je pogosto povezana s specifično motorično nevropatijo – Guillain-Barréjevim sindromom. Učinkovitega zdravljenja še ni bilo.

Senzomotorna periferna nevropatija

Mešana motorična in senzorična nevropatija je zelo pogosta pri bolnikih z rakom. V večini primerov je povezana z nevrotoksično kemoterapijo, podhranjenostjo in presnovne motnje in ne velja za paraneoplastične. Opisani so primeri senzomotorične nevropatije pri pljučnem raku. Za nevropatijo so značilne senzorične motnje tipa "rokavice in nogavice". Bulbarne strukture so običajno nedotaknjene. CSF je normalen ali rahlo povišan v beljakovinah. Običajno pride do kršitve hitrosti prevodnosti vzdolž živčnega vlakna in na elektromiografiji - znaki denervacije. Histološko se odkrije aksonska degeneracija in/ali segmentna demielinizacija. Specifičnega zdravljenja ni.

Miastenični Lambert-Eatonov sindrom

Za Lambert-Eatonov sindrom je značilno oslabljeno prevajanje impulzov na živčno-mišičnem stiku, kar ima za posledico mišično oslabelost. Približno 40 % bolnikov s tem sindromom nima raka. Ženske zbolijo pogosteje. V 60% primerov se razvije s pljučnim rakom.

Lambert-Eatonov sindrom se razvije kot posledica izčrpanja napetostno odvisnih Ca-kanalčkov s protitelesi. Zaradi tega je moten vstop Ca v terminalni del aksona in zmanjšano sproščanje acetilholina. Lambert-Eatonov sindrom se eksperimentalno reproducira na živalih z vnosom Ig G od bolne osebe.

Klinično značilna mišična oslabelost in utrujenost. Za razliko od klasične miastenije gravis bulbarne mišice niso vključene, čeprav ima 30% disfagijo. Približno polovica bolnikov ima motnjo holinergičnega avtonomnega sistema (suha usta, impotenca).

Za razliko od mnogih paraneoplastičnih sindromov se Lambert-Eatonov sindrom dobro odziva na zdravljenje s plazmaferezo, intravenskim dajanjem Ig in imunosupresivno terapijo. Uporabljajo se tudi sredstva, ki povečajo sproščanje transmiterja (npr. 3,4-diaminopiridin). Piridostigmin podaljša učinek 3,4-diaminopiridina, vendar je sam po sebi neučinkovit. Zdravljenje tumorja vodi tudi do izboljšanja.

Dermatomiozitis in polimiozitis

Dermatomiozitis in polimiozitis sta vnetni miopatiji, ki sta značilni pod akutni razvoj mišična oslabelost, z ali brez bolečine. Dermatomiozitis ima poleg mišične oslabelosti klasičen heliotropni izpuščaj na obrazu, komolcih in kolenih. V večini primerov so ta stanja idiopatska in le 10% jih je povezanih s tumorjem. Pogostejša je pri raku pljuč in dojke. Poleg mišične oslabelosti in kožnih lezij se kreatin-kinaza poveča v krvi. Ugotovitve mišične biopsije vnetni infiltrati, nekroza vlaken, atrofija vlaken. Standardna terapija- imunosupresivi, vključno s kortikosteroidi. Sindrom ima nestabilen potek.

Hematološki PNS

Med spremembami v hematopoetskem tkivu in sistemu hemostaze, ki jih spremljajo ustrezne klinične manifestacije, pri bolnikih z malignimi tumorji "nehematopoetske" lokalizacije so najpogostejše naslednje: anemija, trombocitopenija, eritrocitoza, trombocitoza, eozinofilija, hiperkoagulacijski sindrom ( DIC), hiperlevkocitoza, plazmocitoza kostnega mozga, limfadenopatija.

Najpogostejši "laboratorijski spremljevalec" malignih tumorjev je slabokrvnost , kar v skoraj vseh primerih anemije utemeljuje sum na prisotnost tumorskega procesa in opravi onkološko preiskavo. Pri tem pa velja opozoriti, da je anemija pri neoplastičnih boleznih lahko posledica različnih patogenetskih mehanizmov. Torej, s tumorji želodca in črevesja se razvije Anemija zaradi pomanjkanja železa zaradi kronična izguba krvi; pri raku fundusa želodca je lahko anemija povezana s pomanjkanjem vitamina B12 in z metastazami v kostni mozeg nastane zaradi odpovedi kostnega mozga. Med paraneoplastičnimi anemijami so pogostejše hemolitične anemije, predvsem avtoimune in tako imenovane mikroangiopatske. Avtoimunska hemolitična anemija se najpogosteje razvije pri limfoproliferativnih boleznih (limfogranulomatoza, kronična limfocitna levkemija), lahko pa tudi z drugimi tumorji (rak želodca, pljuč, jajčnikov itd.). Mikroangiopatske hemolitične anemije so posledica mehanskega uničenja eritrocitov v samem tumorskem tkivu ali fibrinskih niti v mikrožilah med razvojem DIC. Poleg tega je paraneoplastična anemija lahko povezana s prerazporeditvijo železa v celice makrofagnega sistema, kot je to v primeru anemije v ozadju aktivnega vnetni proces infekcijskega in neinfekcijskega izvora (anemija kroničnih bolezni).

Skupaj z anemijo pri tumorjih določene lokalizacije (ledvice, jetra, jajčniki, mali možgani) eritrocitoza s povečanjem ravni hemoglobina do 200 x 1012 / l ali več. glavni mehanizem ta sindrom je proizvodnja eritropoetina s tumorskimi celicami. Pogosto je treba diferencialna diagnoza z eritromijo, za katero je bolj značilna prisotnost pancitoze in pletore.

Kvantitativne spremembe trombocitnega kalčka pri malignih tumorjih se pojavijo v obliki trombocitopenija in trombocitoza . Trombocitopenije so praviloma imunske narave ali so posledica porabe trombocitov pri DIC na ozadju tumorjev različnih lokalizacij (trebušna slinavka in prostata, rak želodca). Trombocitopenija je lahko huda in jo spremlja hemoragični sindrom. Tako smo opazovali bolnika z globoko trombocitopenijo, zapleteno s smrtno možgansko krvavitvijo. Patološka preiskava je pokazala raka ščitnice.

Bolj značilen hematološki PNS je trombocitoza (število trombocitov v krvi je nad 450 x 109/l). Trombocitozo najdemo pri 48 % bolnikov z mezoteliomom in pri 24 % bolnikov z bronhogenim rakom. Število trombocitov se lahko poveča tudi pri tumorjih drugih lokalizacij (želodec, črevesje). Trombocitoza je dejavnik tveganja za nastanek trombotičnih zapletov pri bolnikih z malignimi tumorji. Hkrati so možni hemoragični zapleti, kljub znatnemu povečanju števila trombocitov, saj so funkcionalno okvarjeni.

Eozinofilija opažen pri tretjini bolnikov z bronhogenim rakom, se lahko pojavi tudi pri tumorjih druge lokalizacije. Verjetno pod vplivom tumorskih antigenov, pa tudi pod vplivom helminthic in zdravilnih antigenov pride do aktivacije eozinopoeze, čas njihovega zorenja se skrajša in trajanje recirkulacije eozinofilcev v krvi se poveča.

Na prisotnost plazmocitoze kostnega mozga pri malignih tumorjih se že dolgo opozarja, zlasti na povečanje števila plazemske celice do 20% pri bolnikih s hipernefromom, ki ga je prvi opazil I. A. Kassirsky. Novejši podatki kažejo na povečanje števila plazemskih celic v kostnem mozgu pri skoraj 20% bolnikov z malignimi tumorji.

Eden od PNS pri bolnikih z rakom je kršitev hemostaze s nagnjenostjo k hiperkoagulaciji in razvoju trombotičnih zapletov. Najpogosteje se globoka venska tromboza pojavi pri tumorjih, znanih že od sredine prejšnjega stoletja. Nekoč je znani francoski klinik Trousseau na podlagi brezvzročne tromboze ven na nogi domneval, da ima raka na želodcu. Slutnja in intuicija ga nista varali - Trousseau je umrl zaradi raka na želodcu.

Po nekaterih poročilih je bila flebotromboza ugotovljena ob obdukciji pri približno tretjini bolnikov z rakom telesa in repa trebušne slinavke. Med 136 bolniki, ki so bili hospitalizirani zaradi idiopatske globoke venske tromboze, je bilo 16 (12 %) diagnosticiranih z rakom različne lokalizacije. Za paraneoplastične flebotromboze je značilna migracijska narava, ponavljajoči se potek, odpornost na antikoagulantno terapijo in jih pogosto spremlja razvoj pljučna embolija. Takšna klinična situacija bi morala služiti kot razlog za onkološko iskanje. V primerih pravočasne radikalne odstranitve tumorja je možna trajna ozdravitev ponavljajoče se tromboze. Trombotični procesi pri tumorskih boleznih temeljijo na trombocitozi, pa tudi na tvorbi tumorja fibrinopeptida A (tumorskega markerja), katerega količina je lahko sorazmerna z velikostjo tumorja. Aktivacija sistema hemostaze pri bolnikih z rakom se izvaja z zunanjim mehanizmom koagulacije, to je z učinkom tkivnega tromboplastina na faktorja VII in X. Mnoge tumorske celice proizvajajo veliko število tkivni tromboplastin, pa tudi poseben "prokoagulant raka", ki lahko aktivirata faktorja VII in X. Mnogi bolniki z rakom imajo znatno povečanje plazemske ravni tkivnega tromboplastina in aktiviranega VII faktor. Ob pojavu ali povečanju tromboze je potreben temeljit pregled, zlasti ob prisotnosti drugih manifestacij, ki so lahko paraneoplastične narave (zvišana telesna temperatura, artralgija itd.).

Kot PNS pri bolnikih z rakom, hemoragični vaskulitis s tipičnimi kliničnimi manifestacijami (simetrični hemoragični izpuščaji, ki se dvigajo nad kožo, ne izginejo s pritiskom itd.).

Endokrini PNS

Endokrini PNS je posledica sposobnosti nekaterih tumorskih celic, da izločajo biološko aktivne snovi, ki imajo lastnosti različnih hormonov, katerih presežek določa klinične manifestacije PNS.

Med paraneoplastičnimi endokrinopatijami je najbolj znana Cushingov sindrom , ki se pogosto razvije akutno zaradi zunajmaternične proizvodnje ACTH pljučni tumorji, trebušna slinavka, ščitnica in prostata, jajčniki in drugi maligni tumorji. Povečana koncentracija ACTH odkrijejo pri približno 40% bolnikov z ovseno celico pljučni rak(karcinom ovsenih celic). Cushingov PNS se razlikuje od klasičnega in zanj je značilen pogosto akuten razvoj, redkejša hiperglikemija, osteoporoza ter pogostejša hipokalemija in mišična oslabelost. Poleg povečane proizvodnje ACTH nekateri tumorji izločajo melanocite stimulirajoči hormon, kar se kaže s hiperpigmentacijo kože.

manj kliničnega pomena ektopična proizvodnja antidiuretičnega hormona , ki je identičen hipofiznemu ADH in ga odkrijejo v plazmi pri 1–2 % bolnikov s pljučnim rakom iz ovsenih celic. Hiponatremija se lahko pojavi zaradi povečane reabsorpcije vode v ledvičnih tubulih.

Eden od PNS je lahko ginekomastija zaradi prekomernega izločanja tumorjev gonadotropnega hormona. Po nekaterih poročilih se ginekomastija pojavi pri 5% moških z bronhogenim rakom s povečanjem vsebnosti HGH in njegovih frakcij v krvi in ​​tumorskem tkivu. Paraneoplastična ginekomastija je pogosteje obojestranska, čeprav je mogoče zanesljivo presoditi o enostranskem ali dvostranskem procesu le z mamografijo. Slednja je glavna metoda diferencialna diagnoza ginekomastija in rak dojke. Ob prisotnosti ginekomastije, vrste prirojenih ali pridobljenih endokrinoloških sindromov (Klinefelterjev sindrom, prirojena hiperplazija nadledvična skorja, hipotiroidizem), medikamentozna ginekomastija (spironolakton, pripravki digitalisa, kalcijevi antagonisti, ciklosporin A itd.), patologija jeter, dializna ginekomastija in nekatere druge bolezni.

Različne različice bronhogenega raka, raka ledvic, trebušne slinavke in prostate, jajčnikov imajo sposobnost izločanja paratiroidnega hormona v odsotnosti tumorskih lezij kosti (na primer z metastazami). Pri dolgotrajnem prekomernem izločanju obščitničnega hormona je možen razvoj kalcifikacije organov in tkiv (ledvic itd.), Povečano izločanje želodca. Možno je tudi, da nekateri tumorji proizvajajo kalcitonin, ki je antagonist paratiroidnega hormona, ki zavira mobilizacijo kalcija iz kosti in poveča izločanje kalcija skozi ledvice. Posledično se razvije hipokalcemija z ustreznimi kliničnimi manifestacijami (v obliki konvulzij). mogoče, lezije kosti pri diseminiranem plazmocitomu so posledica ne samo in ne toliko infiltracije mielomskih celic v kostni mozeg, kot produkcije faktorja, ki aktivira osteoklaste.

Ena od variant PNS je karcinoidni sindrom najdemo pri 2% bolnikov z bronhogenim rakom. V jedru klinične manifestacije produkti karcinoidnega PNS tumorsko tkivo(pljuča, črevesje, trebušna slinavka) serotonin, gastrin, glukagon, inzulinu podoben peptid, vazoaktivni intestinalni peptidi in drugi biološki aktivni izdelki. Klinična slika karcinoidni sindrom vključuje tahikardijo, hipotenzijo, tremor, dispeptične motnje, navale vročine z zardevanjem obraza in vratu, tesnobo. Te manifestacije lahko opazimo v različnih kombinacijah in so v določeni meri določene z lokalizacijo karcinoida. Laboratorijsko preverjanje karcinoida se izvaja s preiskavo ravni serotonina v krvi in ​​njegovih metabolitov v urinu.

Galaktoreja, ki se pojavi pri tumorjih, je posledica povečanja ravni prolaktina, katerega glavna funkcija je povezana z reproduktivnimi procesi (nosečnost, dojenje) in presnovo vode in soli.

Mnogi bolniki z bronhogenim rakom, pa tudi s tumorji trebušne slinavke, želodca, jeter, nadledvične žleze lahko doživijo hipoglikemijo. Eden od mehanizmov paraneoplastične hipoglikemije je očitno povečana uporaba glukoze v tumorskem tkivu, pa tudi izločanje inzulinu podobnega peptida.

Ledvične manifestacije raka

Pri bolnikih z rakom so pogoste jatrogene nefropatije, tubulo-intersticijske, glomerularne motnje in vodno-elektrolitna neravnovesja. Radiacijski nefritis, toksičnost zdravil (cisplastin, antibiotiki, analgetiki, radiokontrastna sredstva) povzročijo različne oblike odpoved ledvic. Infiltrati pri levkemiji, precipitacija v tubulih različnih snovi (proteinska nefropatija, kalcij, nefropatija sečne kisline) vodi do tubulo-intersticijskih lezij. Bolezen membranske glomerulopatije minimalna sprememba, amiloidoza, potrošniška koagulopatija vodijo do glomerularnih motenj. Navsezadnje hiperkalciemija, hipokalciemija, hiponatremija vodijo do motenj ravnovesja vode in elektrolitov.

Glomerularne motnje

Večina membranskih nefropatij je idiopatskih, včasih pa so lahko povezane z rakom, zlasti pri starejših. V eni študiji s 101 osebo z idiopatskim nefrotskim sindromom jih je bilo 11 % povezanih z rakom, od tega 8 % z membransko nefropatijo. nefrotski sindrom značilna proteinurija, hipertenzija in mikroskopska hematurija. 60 % bolnikov z rakom pljuč, želodca in debelega črevesa ima membransko nefropatijo. Pri raku danke, trebušne slinavke, jajčnikov, prostate, ledvic, kože lahko pride do glomerulonefritisa. Imunofluorescentna preiskava razkrije grungy luminescenco imunoglobulinov in komplementa, medtem ko elektronska mikroskopija razkrije subepitelijske depozite. Poraz glomerulov pri raku nosi imunokompleksni mehanizem.

Nefrotski sindrom izzveni po zdravljenju tumorja. Za simptomatsko zdravljenje uporabite diuretike zanke, ki lajšajo periferne edeme. Skrbno spremljajte razvoj trombemboličnih zapletov, zlasti tromboze ledvične vene.

Druge glomerularne bolezni vključujejo membranoproliferativni glomerulonefritis in bolezen minimalnih sprememb. V večini primerov je vzrok minimalne spremembe Hodgkinova bolezen, zelo redko - rak trebušne slinavke, mezoteliom. Obstaja povezava med aktivnostjo limfoma in stopnjo proteinurije. Pri kronični limfocitni levkemiji lahko pride do glomeruskleroze, membransko-proliferativnega glomerulonefritisa. V redkih primerih lahko pride do progresivnega glomerulonefritisa.

Mikrovaskularne lezije

Hemolitično-uremični sindrom se pogosto pojavi po kemoterapiji (mitomicin C), lahko pa tudi kot paraneoplastični sindrom. Najdemo ga predvsem pri velikanskih hemangiomih, raku prostate, želodcu. Ledvični vaskulitis, ki je posledica Henoch-Schoenleinove purpure, je bil opisan pri bolniku s pljučnim rakom, vendar je zelo redek. Pogosteje se sekundarni ledvični vaskulitis pojavi s krioglobulinemijo, zapletom hepatocelularnega karcinoma in hepatitisa C.

Infiltracija tumorja

Glede na obdukcije so ledvice zelo pogosto prizadete zaradi infiltrativnih in proliferativnih procesov. 40-60% bolnikov z levkemijo ima infiltrate v ledvicah. Ne-Hodgkinovi limfomi pogosteje poškodujejo ledvice kot Hodgkinova bolezen. Obstaja močna povezava med prizadetostjo ledvic in kostnega mozga. Pri limfomih je lezija nodularna, pri levkemiji - infiltrativna. Zdravljenje tumorja vodi do razrešitve sprememb na ledvicah.

Paraneoplastični sindromi

Paraneoplastični sindromi so sindromi, ki jih povzročajo neoplazme stran od primarnega tumorja in njegovih metastaz.

Paraneoplastični sindromi so lahko posledica: 1). Proizvodnja različnih snovi v tumorju. 2). Absorpcija snovi, potrebnih za telo, s strani tumorja. 3). Razvoj protitumorskega imunskega odziva, ki postane pretiran in preide v sindrom. Tumorji lahko izločajo nekatere hormone, nekatere rastne faktorje in citokine (npr. IL-1 in TNF), protitelesa (npr. pri Lambert-Eatonovem sindromu). Mnogi paraneoplastični sindromi, zlasti imunske narave, se po zdravljenju tumorja ne izboljšajo. Paraneoplastični sindrom je lahko prva manifestacija tumorja, njihovo poznavanje pa je podlaga za zgodnjo diagnozo neoplazem. Za tumorje, ki izločajo beljakovine, je mogoče spremljati zdravljenje s tumorjem po njihovi ravni. V nekaterih primerih, ko tumor ni ozdravljiv, je mogoče odstraniti paraneoplastični sindrom in njegove zaplete.

Vrste paraneoplastičnih sindromov: - endokrinopatija - hematološki - gastrointestinalni - ledvični - kožni - nevrološki - drugi.

endokrinopatija

Sindrom ektopične proizvodnje ACTH

Leta 1928 je Brown prvič opisal sindrom ektopične proizvodnje ACTH pri bolniku z drobnoceličnim pljučnim rakom, ki je imel hirzutizem, diabetes mellitus, hipertenzijo in hiperplazijo skorje nadledvične žleze. Leta 1965 je bilo opisanih 88 bolnikov s Cushingovim sindromom pri raku. Nedavno je bilo ugotovljeno, da se ACTH ne sprošča v čisti obliki, temveč v obliki predhodnika - proopiomelanokortin, ki poleg ACTH vsebuje še beta-endorfin in alfa-melanocite stimulirajoči hormon. V nasprotju s Cushingovo boleznijo (hiperkorticizem pri adenomu hipofize) je pri sindromu ektopične proizvodnje ACTH povečano razmerje med prekurzorji hormonov in nivoji ACTH. Ta sindrom se pogosto razvije pri drobnoceličnem pljučnem raku. Cushingov sindrom se razvije pri 3-7% bolnikov z drobnoceličnim pljučnim rakom. Pri mnogih bolnikih se sindrom ne razvije kljub dejstvu, da imajo povečano količino prekurzorja ACTH.

Klinika. Značilni so debelost, hirzutizem (pri ženskah poraščenost moški tip, zaradi dehidroepiandrosterona), lunin obraz, vijolične strije, depresija, amenoreja, hipertenzija, šibkost, edem (zaradi aldosterona), diabetes mellitus (GCS povečajo glukozo v krvi predvsem zaradi glukoneogeneze v jetrih). Pri ugotavljanju povečane proizvodnje kortizola pri bolniku je treba opraviti diferencialno diagnozo med Cushingovo boleznijo (najpogosteje, v 55-82%), disfunkcijo nadledvične skorje (5-32%), ektopičnim sindromom proizvodnje ACTH. (11–25 %) in povečana proizvodnja kortikotropin sproščajočega hormona (CRH) (1–2 %). Za sindrom ektopičnega nastajanja ACTH je značilna miopatija s šibkostjo, hiperpigmentacijo in hipokalemijo, ki je lahko nevarna za bolnika. Cushingova bolezen je pogostejša pri ženskah (3:1), medtem ko je ektopični ACTH sindrom pogostejši pri starejših moških.

Diagnostika. Prvi korak diagnostičnega programa je določitev stopnje patologije - razlikovanje med primarnimi motnjami v skorji nadledvične žleze, adenomom hipofize in sindromom ektopične produkcije ACTH. Uporabljajo se različni diagnostični testi – najpogostejši med njimi so določanje ravni kortizola v dnevnem urinu, nizko- in visokodozni deksametazonski test. Pri zdravih ljudeh nizki odmerki deksametazona (2 mg) zavirajo nastajanje kortizola, pri Cushingovi bolezni in sindromu ektopičnega nastajanja ACTH pa se ne spremenijo. Rezultate ocenjujemo glede na raven 17-kortikosteroidov v urinu. Poleg tega lahko z metodo radioanalize neposredno izmerite raven ACTH v krvi. Pri primarnih motnjah v skorji nadledvične žleze je raven ACTH nizka, pri Cushingovi bolezni in od ACTH odvisnem Cushingovem sindromu pa povišana. Plazemske ravni so običajno višje pri ektopičnem sindromu ACTH kot pri Cushingovi bolezni, vendar to ni vedno tako, zlasti pri počasi rastočih tumorjih (npr. bronhialni karcinoid). Glede na raven ACTH lahko izključimo primarne motnje v skorji nadledvične žleze, nato pa je indiciran visokodozni (veliki) test deksametazona. Visoki odmerki (8 mg) deksametazona zavirajo nastajanje kortizola pri Cushingovi bolezni in ne zavirajo nastajanja kortizola pri ektopičnem sindromu ACTH in primarnih motnjah v skorji nadledvične žleze. Lažno pozitivne rezultate velikega testa deksametazona lahko dobimo s povečano presnovo deksametazona (jemanje difenilhidantoina, fenobarbitala, primidona, s tirotoksikozo). Poleg tega se pri bronhialnem karcinoidu proizvodnja kortizola zmanjša v 40-50% primerov. Čeprav so testi z deksametazonom zanesljivi, jih je težko izvesti, njihova občutljivost in specifičnost pa nista popolni. Obstajata še dva testa - test z metiraponom in CRH-stimulacijski test. Metirapon blokira sintezo kortizola iz 11-deoksikortizola v skorji nadledvične žleze, kar v zdravi ljudje vodi do zvišanja ravni ACTH. Pri Cushingovi bolezni je raven ACTH povišana, pri sindromu ektopičnega nastajanja ACTH pa ne. Enako kot pri drugem testu, uvedba CRH pri Cushingovi bolezni poveča raven ACTH, pri sindromu ektopične produkcije pa ne. Kombinacija deksametazonskih testov in stimulacijskega testa CRH daje diagnostično natančnost 98 %. Uporabite lahko tudi druge, manj običajne preiskave: - odvzem krvi iz spodnje kamenčaste vene in primerjava s periferno krvjo. Ta test se lahko izvede z dajanjem CRH ali brez njega. Vendar je invaziven in zelo drag. - dolgotrajna infuzija deksametazona 7 ur (1 mg / uro) - občutljivost 100%, specifičnost 90%, diagnostična točnost 98%. - določanje serumskega kromogranina A, ki je marker sindroma ektopične produkcije ACTH.

Sindrom ektopične produkcije pogosto najdemo pri pljučnih tumorjih. Torej narekuje rentgensko slikanje pljuč. Z renigenografijo in CT lahko v 90 % primerov odkrijemo pljučni tumor, z RTG pa v 36 % bronhialni karcinoid, s CT pa v 85 % primerov. Tumorji, ki proizvajajo ACTH, imajo običajno oktreotidne receptorje, zato se za diagnozo lahko uporabi scintigrafija z oktreotidom. Poleg tega se za zdravljenje takih tumorjev lahko uporablja radioaktivni oktreotid ali somatostatin.

Kirurško zdravljenje je metoda izbire zgodnjih stadijev pljučnega tumorja s Cushingovim sindromom, ki kasneje lajša simptome. Pri nekaterih bolnikih lahko opravijo dvostransko adrenalektomijo, ki ji sledi nadomestno zdravljenje s kortikosteroidi in mineralokortikoidi. Za to operacijo so kandidati bolniki s hudo mišično oslabelostjo in nenadzorovano hipertenzijo.

Pri neoperabilnih tumorjih se uporabljajo zaviralci kortizola, kot so mitotan, aminoglutetimid, metirapon in ketokonazol. Mitotan je učinkovit pri zniževanju ravni kortizola, vendar je zelo toksičen in deluje počasi. Aminoglutetimid – uporablja se v omejenih situacijah, ker ni vedno učinkovit. Metirapon se pogosto uporablja, zlasti v kombinaciji z aminoglutetimidom. Zdravilo izbora je ketokonazol v odmerku 400-1200 mg/dan, pri nekaterih je lahko hipoadrenalizem. Lahko se uporablja tudi oktreotid.

Sindrom ektopične proizvodnje ADH

Prvič opisano pri dveh bolnikih s pljučnim rakom, ki sta imela hiponatremijo. Arginin vazopresin je bil izoliran leta 1968. Z uporabo radioimunskega testa je bilo mogoče ugotoviti, da vazopresin vsebuje večina drobnoceličnega pljučnega raka, vendar le 3-15% razvije ta sindrom. Vazopresin se veže na receptorje v zbiralnih kanalih in na naraščajočem kraku Henlejeve zanke. Posledično se voda ponovno absorbira, natrij pa gre v distalni nefron. Tumorske celice še naprej izločajo ADH kljub zmanjšani osmolarnosti, kar sčasoma povzroči hiponatriemijo.

Klinika in diagnostika.

Glavni simptomi sindroma ektopičnega nastajanja ADH so zastrupitev z vodo in hiponatremija, zmanjšana osmolarnost krvi, povečana osmolarnost urina zaradi visoka vsebnost vsebuje natrij. Vse to opazimo pri normalnem BCC (brez hipovolemije), pri normalnem delovanju ledvic, nadledvičnih žlez in ščitnice. Večina bolnikov nima pritožb. Če se razvijejo, je to posledica zastrupitve centralnega živčnega sistema - šibkost, izguba apetita, glavobol, zmanjšana duševna funkcija. Z napredovanjem lahko pride do delirija in konvulzij.

Če pri bolniku z rakom ugotovimo hiponatremijo, je treba ugotoviti njen vzrok. Prvi korak diagnostičnega programa je opredelitev BCC. Pri sindromu ektopične proizvodnje ADH je BCC v mejah normale. Pri srčnem popuščanju, nefrotskem sindromu, malignem ascitesu in hudi bolezni jeter je hiponatremija povezana s hipervolemijo. Hiponatremija z normalnim bcc je lahko s hipotiroidizmom, ledvično patologijo, Addisonovo boleznijo, jemanjem nekaterih zdravil.

Če se odkrije hiperprodukcija ADH, je treba poiskati vzrok. Lahko gre za bolezen CŽS pljučne bolezni jemanje določenih zdravil. Sindrom ektopičnega nastajanja ADH ugotovimo z izključitvijo drugih vzrokov. Vendar pa za zdravljenje ugotovitev vzroka povečane proizvodnje ADH ni bistvena. Med neoplazmami se hiperprodukcija ADH pojavi pri drobnoceličnem pljučnem raku (75 %), nedrobnoceličnem pljučnem raku, tumorjih glave in vratu. Mnogi ljudje po zdravljenju drobnoceličnega pljučnega raka razvijejo prekomerno proizvodnjo ADH. Številna zdravila za kemoterapijo (vinkristin, vinblastin, vinorelbin, ifosfamid, ciklofosfamid, cisplastin) lahko povzročijo prehodno zvišanje ADH.

Običajno po kemoterapiji drobnoceličnega raka pljuč tudi sindrom izgine. Znižujejo tudi BCC in uporabljajo različna farmakološka sredstva. Pri vrednosti Na pod 130 mmol/l se dnevno iz telesa odstrani 500 ml tekočine. Če ta dogodek ne poveča Na nad 130 mmol / l, se predpiše demeklociklin (v odmerku 600-1200 mg / dan), ki je antagonist vazopresina. Uporabljajo se tudi frudrokortizon, sečnina in litij. AT hudi primeri(koma, konvulzije), lahko uporabimo hipertonične raztopine s furosemidom. Vendar pa se Na ne sme povečati prehitro, saj lahko pride do mielinolize centralnega pontina.

hipokalcemija

Hipokalciemija se običajno pojavi kot posledica metastaz raka dojke, prostate, pljuč v kosti ali če tumor proizvaja kalcitonin. Čeprav je hipokalciemija pogostejša od hiperkalciemije, je manj verjetno, da bo povzročila simptome. Samo v hudih primerih se pojavijo konvulzije. Infuzijo kalcija začnemo s pozitivnimi simptomi Chvosteka in Trousseauja (karpalni spazem z zmanjšanim pretokom krvi).

Tumorska osteomalacija

Osteomalacija pri odraslih je lahko povezana z malabsorpcijo, ledvično tubularno acidozo, kronično odpovedjo ledvic. Za tumorsko osteomalacijo so značilni mehčanje kosti, hipofosfatemija, hiperfosfaturija in zmanjšanje ravni vitamina D. Običajno se pojavi v starosti 30-40 let. Bolniki imajo bolečine v kosteh, fosfaturijo, ledvično glukozurijo, hipofosfatemijo, normokalcemijo, normalno delovanje paratiroidnega hormona, znižan 1,25-dioksivitamin D3 in povišano alkalno fosfatazo. Predlagani mehanizem osteomalacije je kršitev tvorbe 1,25-dioksivitamina D in izločanja fosfaturnih snovi s tumorskimi celicami. Običajno se pojavi pri benignih mezenhimskih tumorjih (hemangiomi, hemangiopericitomi), redkeje pri raku prostate in diseminiranem mielomu. Zdravljenje: Odstranitev tumorja, aplikacija velikih odmerkih vitamin D in fosfat.

Tumorska proizvodnja kalcitonina

Kalcitonin proizvajajo C-celice ščitnice. Kalcitonin preprečuje izpiranje kalcija iz kosti in poveča izločanje kalcija, natrija in fosfata z urinom. Pojavi se pri medularnem karcinomu ščitnice. Glede na njegovo raven lahko spremljate potek bolezni. Prav tako se kalcitonin lahko sprošča pri drobnoceličnem pljučnem raku, karcinoidu, raku dojke in prebavnem traktu.

Proizvodnja gonadotropinov

Iz gonadotropinov pri ljudeh se sintetizirajo folikle stimulirajoči hormon, luteinizirajoči hormon in humani horionski gonadotropin. FSH in LH proizvaja hipofiza. HCG izloča posteljica in je običajno prisoten le pri nosečnicah. Zaradi dejstva, da se raven FSH in LH v normi zelo razlikuje, je HCG pomemben za paraneoplastične sindrome. Glavni problem hiperprodukcije gonadotropinov je ginekomastija pri moških. V takšnih situacijah se določi raven HCG, testisi se skrbno pregledajo in opravi rentgenska slika prsnega koša. Glavni razlog za povišanje HCG so tumorji zarodnih celic testisov in pljučni tumorji, HCG pa se lahko sprošča tudi pri karcinomu skorje nadledvične žleze, hepatomu in raku prebavil. Kot pri vseh tumorjih zarodnih celic so ti bolniki dovzetni za kemoterapijo.

Drugi tumorji, ki proizvajajo hormone

Netrofoblastni negonadni tumorji lahko izločajo humani placentni laktogen. To se lahko kaže v povečanju ravni estrogena, HCG in ginekomastije. Človeški placentni laktogen pri nenosečih ženskah je znak paraneoplastičnega sindroma. Tumorji trebušne slinavke, bronhialni karcinoid lahko izločajo hormon, ki sprošča rastni hormon, kar vodi do akromegalije. Za zdravljenje se uporabljajo analogi somatostatina. Tumorji pljuč, debelega črevesa, dojke, jajčnikov, materničnega vratu, hipernefroma lahko izločajo prolaktin, kar pri ženskah povzroči galaktorejo. Testikularni tumorji lahko izločajo ščitnico stimulirajoči hormon in povzročijo tirotoksikozo.

hipoglikemija

Hipoglikemija se običajno pojavi pri insulinomih, lahko pa tudi pri sarkomih, mezoteliomih. Mehanizmi hipoglikemije so različni - sproščanje inzulinu podobnih rastnih faktorjev 1 in 2, hipermetabolizem glukoze, množično kalitev tumorja v jetrih, sproščanje snovi, ki spodbujajo nastajanje inzulina, proliferacija insulinskih receptorjev in izločanje inzulina s samim tumorjem. Zdravljenje paraneoplastične hipoglikemije - infuzija glukoze, subkutana oz. intramuskularna injekcija glukagon ali visoki odmerki kortikosteroidov.

Hematološke manifestacije raka

Eritrocitoza

Eritrocitoza je pogostejša pri ledvičnem karcinomu zaradi povečane proizvodnje eritropoetina. Ledvične ciste lahko povzročijo tudi eritrocitozo. Pri Wilmsovem tumorju in hemangiomu ledvic je eritrocitoza redka. Eritrocitoza je lahko tudi pri hepatomu, cerebelarnem hemangioblastomu, feokromocitomu, tumorjih skorje nadledvične žleze (tudi zaradi povečane tvorbe eritropoetina). Tumorji nadledvične skorje in virilizirajoči tumorji jajčnikov lahko izločajo androgene, kar povzroči povečanje števila rdečih krvnih celic. Delovanje eritropoetina lahko povečajo prostaglandini, zato lahko tumorji, ki proizvajajo prostaglandin, vodijo tudi do eritrocitoze. Diferencialno diagnozo je treba izvesti z eritrocitozo netumorskega izvora. Pri pravi policitemiji (polycythemia vera) običajno opazimo povečano število levkocitov, trombocitov in splenomegalijo. Eritrocitoza je lahko s hemoglobinopatijami, povečano vsebnostjo karboksihemoglobina. Tumorska eritrocitoza običajno ne zahteva zdravljenja, če pa je hematokrit zelo visok (55 % pri moških in 50 % pri ženskah), opravimo flebotomijo. Ravni eritrocitov se lahko uporabljajo za spremljanje zdravljenja tumorja.

Najpogostejše vrste anemije pri bolnikih z rakom so normocitna normokromna anemija, anemija zaradi metastaz v kostnem mozgu ter anemija zaradi kemoterapije in radioterapije. Za normokromno normocitno anemijo pri tumorjih so značilne nizke ravni železa v krvi, normalne ali povišane ravni feritina, normalne zaloge železa in nizke ravni eritropoetina. Menijo, da IL-1, TNF zavirata delovanje eritropoetina. Manj pogosto je anemija posledica aplazije eritrocitov, ki se pojavi pri timomu, kronični mielocitni levkemiji, drugih levkemijah in limfomih. Pri tumorjih B-limfocitov (kronična limfocitna levkemija, limfomi) lahko opazimo avtoimunsko hemolitično anemijo. Zanj so značilni pozitiven direktni antiglobulinski test, retikulocitoza, znižanje ravni haptoglobina in zvišanje LDH. Kortikosteroidi so pri takšni anemiji manj učinkoviti kot pri drugih avtoimunskih boleznih. Coombsova reakcija lahko z zdravljenjem tumorja postane negativna. S trombotično trombocitopenično purpuro, prirojenimi vaskularnimi anomalijami, hemolitično-uremičnim sindromom, z rakom prebavil, srca, pljuč, prostate, s kemoterapijo z mitomicinom C lahko pride do mikroangiopatske hemolitične anemije. Običajno je povezana s trombocitopenijo. Bolniki imajo pogosto tudi shistocitozo in mikrosferocitozo.

granulocitoza

Granulocitozo s povečanjem števila levkocitov nad 15x10 (9) / l pogosto najdemo pri Hodgkinovi bolezni, limfomu, raku želodca, pljuč, trebušne slinavke, melanomu. Njegov mehanizem je tvorba tumorskih celic faktorja kolonije stimulirajočih granulocitov-makrofagov, IL-3, IL-1 itd., levkocitov, poveča se vitamin B12 in sposobnost njegove vezave, obstaja kromosom Philadelphia.

granulocitopenija

Granulocitopenija se lahko pojavi v povezavi s kemoterapijo, radioterapijo in invazijo tumorja v kostni mozeg. Njegov mehanizem je, da tumor proizvaja snovi, ki zavirajo granulopoezo. Pri Hodgkinovi bolezni se lahko izločajo protitelesa proti granulocitom. Zdravljenje je uporaba granulocitnega kolonije stimulirajočega faktorja, granulocitno-makrofagnega kolonijsko stimulirajočega faktorja.

Eozinofilija in bazofilija

Eozinofilijo pogosto opazimo pri Hodgkinovi bolezni. Tumorske celice proizvajajo faktor, ki selektivno inducira nastanek eozinofilcev. Prav tako je eozinofilija razložena s sproščanjem kolonije stimulirajočega faktorja granulocitnih makrofagov, IL-3, IL-5. Visoka eozinofilija vodi do simptomov, podobnih Loefflerjevemu sindromu, za katerega so značilni nodularni infiltrati v pljučih, kašelj in vročina. Bazofilijo običajno najdemo pri kronični mielogeni levkemiji in je redko klinično pomembna.

trombocitoza

Trombocitozo opazimo pri Hodgkinovi bolezni, limfomih, nekaterih karcinomih in levkemijah. Trombocitoza se pojavi pri številnih mieloproliferativnih boleznih, vključno z prava policitemija in kronični mielogeni levkemiji, pri vnetnih boleznih, krvavitvah, pomanjkanju železa, hemolitični anemiji, po splenektomiji. Njegov mehanizem je proizvodnja trombopoetina v tumorju. Trombocitoza pri tumorjih zelo redko povzroči trombozo in krvavitev, zato zdravljenje običajno ni potrebno.

trombocitopenija

Njeni vzroki pri bolnikih z rakom so običajno kemoterapija, radioterapija, DIC, infiltracija tumorja v kostni mozeg. Pojavlja se pri kronični levkemiji, limfomih, Hodgkinovi bolezni. Pri bolnikih se lahko pojavijo krvavitve, petehije in purpura. Zdravljenje poteka s prednizonom in/ali splenektomijo. Trombocitopenija se lahko pojavi tudi pri jemanju heparina, tiazidnih diuretikov in drugih zdravil.

tromboflebitis

Prvič je povezavo med tromboflebitisom in tumorji opazil Trousseau in ta sindrom nosi njegovo ime. Za tromboflebitis je značilna migracijska narava. Ponavljajoče se globoke venske tromboze, rezistenca na varfarin, tromboze na atipičnih mestih naj povečajo sum na raka. Tveganje za selitveni tromboflebitis je še posebej veliko pri raku trebušne slinavke, lahko pa tudi pri raku dojke, jajčnikov in prostate. Bolniki z rakom imajo povišane faktorje strjevanja krvi. Mucinozni adenokarcinomi proizvajajo sialno kislino, ki aktivira faktor X in povzroči hiperkoagulabilno stanje. Pri tumorski trombozi se pojavijo številne motnje v sistemu strjevanja krvi: povečan katabolizem fibrinogena in trombocitov, znižanje proteina C, S in antitrombina, neposredna tvorba trombina, trombocitoza. Zdravljenje lahko začnemo s heparinom, vendar je to običajno neuspešno. Bolje je uporabiti heparine z nizko molekulsko maso.

Koagulopatija in DIC

Glavne motnje v sistemu koagulacije krvi pri bolnikih z rakom so povečana raven fibrina, produktov razgradnje fibrinogena, trombocitoza, hiperfibrinogenemija, DIC s fibrinolizo. Vse to lahko spremlja povečana sinteza krvnega koagulacijskega faktorja in trombocitov. DIC s porabo trombocitov in faktorjev strjevanja je redek, običajno pri akutni promielocitni levkemiji ali adrenokarcinomu. Za DIC so značilni normalen protrombinski čas, trombocitopenija in hipofibrinogenemija. Pri 90% bolnikov je število trombocitov povečano. Najdragocenejši test za diagnosticiranje DIC je določanje produktov razgradnje fibrina. Glavna stvar pri uvajanju bolnikov z DIC je določanje faktorjev strjevanja krvi in ​​njihovo zdravljenje. Uporablja se kombinacija faktorjev strjevanja krvi, trombocitov s heparinom. Monoterapija s heparinom je kontroverzna in se običajno uporablja pri kroničnem DIC. Uporabljajo se tudi antitrombocitna sredstva, zaviralci in aktivatorji fibrinolize, vendar njihova učinkovitost ni dokazana. Epsilon-aminokaprojska kislina je kontraindicirana. Najpomembnejše je zdravljenje tumorja.

Nebakterijski trombotični endokarditis

Nebakterijski trombotični endokarditis lahko vodi do trombotičnih in hemoragičnih zapletov in je lahko z ali brez DIC. Zanj so značilni sterilni trombocitni zapleti na levi srčni zaklopki. Tipična manifestacija v možganih je pojav lokalnih ali difuznih nevroloških simptomov. Difuzni simptomi so zmedenost, konvulzije, dezorientacija. diagnostični test- cerebralna angiografija, ki omogoča odkrivanje večkratnih arterijskih okluzij. Mnogi imajo srčne šume. Ehokardiografija razkrije vegetacije, večje od 2 mm. Nebakterijski trombotični endokarditis se običajno pojavi pri pljučnem adenokarcinomu, limfomih in levkemijah. Lahko pride do krvavitev v kožo, centralni živčni sistem, prebavila, zgornje dihalne poti, urogenitalni trakt in spodnje dihalne poti. Glavno zdravljenje je zdravljenje tumorja. Prikazano je imenovanje antikoagulantov.

Gastrointestinalne manifestacije raka

Enteropatija z izgubo beljakovin

Za enteropatijo z izgubo beljakovin je značilna prekomerna izguba beljakovin sirotke v prebavnem traktu, kar povzroči hipoproteinemijo. Prej je veljalo, da je hipoproteinemija posledica kršitve sinteze beljakovin. Sedaj pa je dokazano, da je sinteza beljakovin normalna ali celo povečana, razpolovna doba beljakovin v krvi pa zmanjšana. Dokazano je tudi, da izguba beljakovin skozi črevesje prispeva k hipoproteinemiji, ne da bi bila edini vzrok.

Običajno ima gastrointestinalni trakt manjšo vlogo pri katabolizmu serumskih beljakovin. Le okoli 10 % albuminov in globelinov se izgubi skozi prebavila. Menijo, da je pri enteropatiji z izgubo beljakovin povečana prepustnost sluznice za beljakovine zaradi kršitve celične strukture, erozij, razjed in motenega odtoka limfe. Teoretično je lahko hipoalbuminemija povezana s katerimkoli rakom prebavil. Hipoalbminemija je bila opisana tudi pri aidsu in Kaposijevem sarkomu. Vpletenost črevesja v limfome (vključno z Waldenstromovo makroglobulinemijo), Hodgkinovo bolezen lahko vodi tudi do enteropatije z izgubo beljakovin.

Za razliko od ledvične izgube beljakovin je izguba beljakovin pri motnjah GI neodvisna od velikosti beljakovin. Pri enteropatiji, ki izgublja beljakovine, se v nasprotju z nefortičnim sindromom izgubljajo beljakovine vseh velikosti - albumini, imunoglobulini, ceruloplazmin. S hipoproteinemijo različnih vzrokov pride do večjega zmanjšanja tistih beljakovin, ki dolgo krožijo v krvi (na primer albumini), kot pri kratkotrajnih (na primer protein, ki veže retinol). Tudi s hipoproteinemijo se lahko železo, baker in kalcij zmanjšajo.

Klinična enteropatija z izgubo beljakovin se kaže s hipoproteinemijo. Lahko ga spremlja edem, vendar je zelo redko povezan s hudim edemom in anasarko. Kljub zmanjšanju globulinov in krvnih koagulacijskih faktorjev je dodatek oportunističnih okužb in razvoj koagulopatije redek. Bolniki imajo lahko drisko.

Diagnoza enteropatije z izgubo beljakovin na splošno ni težavna. Treba je izključiti druge vzroke hipoproteinemije - podhranjenost, bolezen jeter. Izguba beljakovin v blatu je bila raziskana v preteklosti. Zdaj se uporabljajo nove raziskovalne metode z uporabo alfa1-antitripsina, beljakovine, ki se v prebavilih ne razgradi. Torej, če se izgubijo, potem se popolnoma izloči z blatom. Očistek tega proteina se uporablja za potrditev diagnoze enteropatije z izgubo beljakovin.

Zdravljenje je zdravljenje primarnega tumorja. Pri limfni obstrukciji je indicirana dieta z nizko vsebnostjo maščob. Uporabljajo se srednjeverižni TAG, ki se ne prenašajo po limfnem sistemu. S tem zdravljenjem simptomi izginejo pri 50% bolnikov.

Anoreksija in kahecija pri bolnikih z rakom

Sindrom anoreksije-kaheksije pri bolnikih z rakom je najpogostejši paraneoplastični sindrom, za katerega so značilni izguba apetita, slabost in hujšanje. Pri 15 % bolnikov z rakom je izguba teže večja od 10 %. Bolniki z izgubo več kot 10 % telesne teže imajo nizko stopnjo preživetja zaradi okužbe in slabega celjenja ran. Nekatera zdravljenja raka lahko povzročijo presnovne motnje, kot so pooperativni ileus, ezofagitis, stomatitis.

Tumorji proizvajajo snovi, ki spremenijo zaznavanje hrane, zlasti okus in vonj, kar povzroči pomanjkanje sitosti. V centralnem živčnem sistemu se spremeni raven serotonina. Zaradi motenega izločanja žolča in soka trebušne slinavke lahko pride do maldigestije in malabsorpcije. Bolniki s slabostjo lahko razvijejo odpor do hrane, ki ga je težko zdraviti.

Pri bolnikih z rakom se v krvi poveča raven IL1, IL6, TNF, gama-interferona, serotonina. Dajanje teh citokinov vodi v anoreksijo in kaheksijo, kar dokazuje njihovo etiološko vlogo. Fiziološke spremembe pod vplivom teh citokinov so zelo številne, preko kompleksnih mehanizmov vodijo do izgube teže. pri normalni ljudje med stradanjem se najprej izčrpajo maščobni depoji, pri bolnikih z rakom pa tako maščobni depoji kot beljakovine skeletnih mišic.

Zdravljenje poteka s parenteralno prehrano. Številne študije pa so pokazale, da popolna parenteralna prehrana ne izboljša prognoze bolnikov zaradi okužbe in mehanskih zapletov. Če je možno, naj se človek hrani preko prebavil, kar je ceneje in bolj fiziološko. Harris-Benedictova formula se uporablja za določanje bazalnih stroškov energije. Še 20-30% se doda tumorskemu procesu. Ko se okužba pridruži, se doda še več.

Tudi rabljeno farmakološki pripravki Sredstva za spodbujanje apetita, kortikosteroidi, anabolični steroidi, antidepresivi, analgetiki, antiemetiki. GCS v kratkem času izboljšajo apetit in razpoloženje, vendar je njihova uporaba omejena zaradi mišične oslabelosti. Progesteroni - megestrol in medroksiprogesteron acetat - so stimulansi apetita. Imenovanje megestrol acetata (480 mg / dan) - 12 tednov - poveča telesno težo v povprečju za 5,41 kg, vendar ne izboljša preživetja. To poveča tveganje za tromboembolijo. Dronabiol se uporablja tudi, vendar je učinkovitejši pri anoreksiji zaradi aidsa. Na žalost je zdravljenje anoreksije in kaheksije pri bolnikih z rakom neučinkovito.