Генни болести на човека. Нарушение на метаболизма на аминокиселините и други съединителни тъкани - Тест

човешки генни заболявания

Генетични заболяванияТова е група от разнообразни по клинична картина заболявания, причинени от мутации в отделни гени.

Броят на известните понастоящем моногенни наследствени заболявания е около 4500. Тези заболявания се срещат с честота 1: 500 - 1:100 000 или по-малко. Моногенната патология се определя при приблизително 3% от новородените и е причина за 10% от детската смъртност.

Наследени моногенни заболявания според Законите на Мендел.

Началото на патогенезата на всяко генно заболяване се свързва с първичния ефект на мутантния алел. Може да се прояви по следните начини: липса на протеинов синтез; анормален протеинов синтез; количествено излишък на протеинов синтез; количествено недостатъчен протеинов синтез.

Патологичният процес в резултат на мутация на единичен ген се проявява едновременно на молекулярно, клетъчно и органно ниво в един индивид.

Има няколко подхода към класификацията на моногенните заболявания: генетични, патогенетични, клинични и др.

Класификация, основана на генетичния принцип: според него моногенните заболявания могат да бъдат разделени на видове наследяване: автозомно-доминантно, автозомно-рецесивно, Х-свързано доминантно, Х-свързано рецесивно, Y-свързано (холандрично). Тази класификация е най-удобна, т.к ви позволява да се съсредоточите върху положението в семейството и прогнозата за потомство.

Втората класификация се основава на клиничен принцип, т.е. за приписване на заболяването към една или друга група, в зависимост от това коя органна система е най-засегната патологичен процес, - моногенни заболявания на нервната, дихателната, сърдечно-съдовата системи, органите на зрението, кожата, психичните, ендокринните и др.

Третата класификация се основава на патогенетичния принцип. Според него всички моногенни заболявания могат да бъдат разделени на три групи:

1. наследствени метаболитни заболявания;
2. моногенни синдроми на множество вродени малформации;
3. комбинирани форми.

Помислете за най-честите моногенни заболявания.

Нарушаване на метаболизма на аминокиселините.

Наследствените заболявания, причинени от нарушен метаболизъм на аминокиселините, заемат значителна част от генетичната патология на децата. ранна възраст. Повечето от тях започват след доста кратък период на успешно развитие на детето, но в бъдеще водят до тежко увреждане на интелекта и физическите показатели. Среща и остро протичанетези заболявания, когато състоянието на новороденото се влошава рязко на 2-5-ия ден от живота. В такава ситуация вероятността от смърт е висока дори преди диагнозата да бъде изяснена.

По-голямата част от тези заболявания се наследяват по автозомно-рецесивен начин. Вероятността за повторно раждане на болно дете в семейства, където вече е регистрирана тази патология, е 25%.

Фенилкетонурия (PKU)най-често срещаното заболяване, причинено от нарушение на метаболизма на аминокиселините. За първи път е описан през 1934 г. Това заболяване се наследява по автозомно-рецесивен начин.

В Западна Европа един пациент с PKU се открива сред 10 000-17 000 новородени; в Беларус и Русия честотата на PKU варира в рамките на 1 случай на 6 000-10 000 новородени. Много рядко PKU се среща сред негри, ашкенази евреи, в Япония.

Основната причина за PKU е дефект в ензима фенилаланин-4-хидроксилаза, който превръща аминокиселината фенилаланин в тирозин. Фенилаланинът е една от незаменимите аминокиселини, които не се синтезират в тялото, но идват от храни, съдържащи протеини. Фенилаланинът е компонент на много човешки протеини и е от голямо значение за съзряването на нервната система.

Генът, който определя структурата на фенилаланин-4-хидроксилазата, се намира на дългото рамо на 12-та хромозома и съдържа 70 000 базови двойки. Най-често мутацията на този ген се причинява от замяната на един нуклеотид (90% от всички случаи на заболяването).

Ензимен дефект в PKU води до прекъсване на превръщането на фенилаланин в тирозин. В резултат на това в тялото на пациента се натрупва прекомерно количество фенилаланин и неговите производни: фенилпирогроздена, фениллактична, фенилоцетна и др. В същото време с PKU в тялото на пациента се образува липса на реакционни продукти: тирозин, който е важна част от метаболизма на невротрансмитери (катехоламини и серотонин) и меланин, който определя цвета на кожата и косата при хората.

Излишъкът от фенилаланин и неговите производни има пряк увреждащ ефект върху нервната система, функцията на черния дроб, метаболизма на протеини и други вещества в организма.

Бременността и раждането с PKU в плода обикновено нямат специфични особености. Новороденото бебе изглежда здраво, тъй като през периода на развитие на плода метаболизмът на майката осигурява нормално нивофенилаланин в плода. След раждането бебето започва да получава протеини от майчиното мляко. Дефектът във фенилаланин хидроксилазата предотвратява обмена на фенилаланин, съдържащ се в протеина на кърмата, който започва постепенно да се натрупва в тялото на пациента.

Първите клинични прояви на PKU могат да се видят при бебе на 2-4 месеца. Кожата и косата започват да губят пигментация. Очите стават сини. Често има екземаподобни промени в кожата: зачервяване, сълзене и лющене на бузите и кожните гънки, кафеникави корички в областта на скалпа. Появява се специфична миризма, описана като "мишка", която след това се засилва.

Детето става летаргично, губи интерес към околната среда. От 4 месеца се забелязва изоставане в двигателното и умствено развитие. Детето започва да седи, ходи много по-късно, не винаги може да се научи да говори. Степента на тежест на увреждане на нервната система варира, но при липса на лечение обикновено се записва дълбока умствена изостаналост. Приблизително една четвърт от болните деца имат конвулсии през втората половина на живота. Особено характерни са краткотрайните пристъпи, придружени от наклони на главата („кимане“). Деца с PKU на възраст над 1 година обикновено са дезинхибирани и емоционално нестабилни.

Диагнозата PKU се основава не само на клиничен прегледи генеалогични данни, но също и върху резултатите от лабораторни изследвания (определяне на фенилпирогроздена киселина в урината). За да се изясни диагнозата, е необходимо да се определи нивото на фенилаланин в кръвта на детето (обикновено съдържанието на фенилаланин в кръвта е не повече от 4 mg%, при пациент с PKU надвишава 10, а понякога и 30 mg% ).

Тъй като главната причинаАко нервната система е увредена в класическата форма на PKU е излишък на фенилаланин, тогава ограничаването на приема му с храна в тялото на пациента позволява да се предотвратят патологични промени. За тази цел се използва специална диета, осигуряваща само минималната възрастова норма за фенилаланин за дете. Тази аминокиселина е включена в структурата на повечето протеини, така че храните с високо съдържание на протеини са изключени от диетата на пациента: месо, риба, извара, яйчен белтък, хлебни изделияи т.н.

Ранното въвеждане на диетата (на 1-ия месец от живота) и нейното редовно спазване на практика осигурява нормално развитиедете.

До 10-12 годишна възраст се препоръчва строга диетична терапия. След това обемът на обичайните храни за пациенти с PKU постепенно се увеличава и пациентите се прехвърлят на вегетарианска храна. При повишено физическо или психическо натоварване се препоръчва използването на протеинови заместители на храната.

В зряла възраст е необходима строга диета за жени с PKU, които планират да имат деца. Ако нивото на FA в кръвта на бременна жена надхвърли нормалното, тогава нейното дете ще има микроцефалия, вродено сърдечно заболяване и други аномалии.

Нарушаване на метаболизма на съединителната тъкан.

По-голямата част от тези заболявания се унаследяват по автозомно-доминантен начин. При този виднаследствените пациенти се срещат във всяко поколение; болни родители раждат болно дете; вероятността за наследяване е 100%, ако поне единият родител е хомозиготен, 75%, ако и двамата родители са хетерозиготни, и 50%, ако единият родител е хетерозиготен.

Синдром на Марфан.Това е един от наследствени формивродена генерализирана патология на съединителната тъкан, описана за първи път през 1886 г. от V. Marfan. Честота в популацията 1: 10000-15000.

Етиологичният фактор на синдрома на Марфан (SM) е мутация във фибрилиновия ген, разположен в дългото рамо на 15-та хромозома.

Пациентите със синдром на Марфан имат характерен външен вид: те са високи, имат астенична физика, количеството на подкожната мазнина е намалено, крайниците са удължени главно поради дисталните участъци, обхватът на ръцете надвишава дължината на тялото (обикновено тези показатели съвпадат ). Има дълги тънки пръсти на паякообразни (арахнодактилия), често има "симптом палец”, при който дългият 1-ви пръст на ръката в напречно положение достига лакътния ръб на тясна длан. При обхващане на китките на другата ръка с 1-ви и 5-ти пръст те задължително се припокриват (симптом на китката). Половината от пациентите имат деформация на гръдния кош (фуниевидна, киловата), изкривяване на гръбначния стълб (кифоза, сколиоза), хипермобилност на ставите, клинодактилия на малките пръсти, сандалово изкривяване. Отстрани на сърдечно-съдовата системанай-патогномоничните са разширяването на възходящата аорта с развитието на аневризма, пролапс на сърдечните клапи. От страна на органите на зрението са най-характерни сублуксации и дислокации на лещите, отлепване на ретината, миопия, хетерохромия на ириса. Половината от пациентите имат ингвинална, диафрагмална, пъпна и феморална херния. Може да има поликистоза на бъбреците, нефроптоза, загуба на слуха, глухота.

Умственото и интелектуалното развитие на пациентите не се различава от нормата.

Прогнозата за живота и здравето се определя преди всичко от състоянието на сърдечно-съдовата система. Средната продължителност на живота с тежка форма на синдрома на Марфан е около 27 години, въпреки че някои пациенти живеят до дълбока старост.

При управлението на бременни жени със СМ е необходимо да се помни възможността за дисекация на аортна аневризма и нейното последващо разкъсване. Тези усложнения обикновено се появяват при късни етапибременност.

Синдромът на Марфан страда от президента на САЩ Ейбрахам Линкълн, цигуларя Николо Паганини.

Нарушаване на въглехидратния метаболизъм.

Тези заболявания се развиват в вродена недостатъчностензими или транспортни системи на клетъчните мембрани, които са необходими за обмяната на всеки въглехидрат.

Клиничните прояви на тези патологични състояния са много разнообразни. Но много от тях се характеризират с началото на заболяването, след като подходящият въглехидрат влезе в тялото на детето. И така, галактоземията се развива от първите дни от живота на детето, след като започне да яде мляко, фруктоземията - обикновено след въвеждането на сокове, захар и допълващи храни. Нарушаването на метаболизма на въглехидратите често е придружено от нарушение на тяхната абсорбция в червата (синдром на малабсорбция). Захарта, натрупваща се в чревния лумен, увеличава водното съдържание в тънките черва. Всичко това води до диария (диария), подуване и болка в корема, регургитация.

Въпреки това, при дефекти във въглехидратния метаболизъм се определят и увреждания на други органи: нервната система, черния дроб, очите и др.

Тези заболявания са относително редки. Изключение е вроденият дефицит на лактаза.

Галактоземия това е патология за първи път е описан през 1908 г. Генът за това заболяване се намира на късото рамо на 9-та хромозома.

Причината за класическата форма на галактоземия е дефицитът на ензима галактозо-1-фосфоридилтрансфераза, което води до натрупване на галактозо-1-фосфат в тъканите на болно дете. Това заболяване се унаследява по автозомно-рецесивен начин и се среща с честота 1:15 000-50 000.

Галактозата е основният ензим в млякото, включително женското. Следователно патологичните промени настъпват от първите дни на живота на детето, веднага след като то започне да суче.

Първо има повръщане, диария, пожълтяване на кожата, което не е така изчезва след неонаталния период. В бъдеще черният дроб и далакът се увеличават. Когато приема млечна храна, детето има ниско ниво на глюкоза в кръвта. AT в първите месеци от живота на детето се образува помътняване на очните лещи (катаракта) и бъбречната функция е нарушена. Постепенно се забелязва изоставане в умственото и физическото развитие, могат да се появят гърчове, дори смърт на дете на фона на много ниско нивокръвна захар или цироза на черния дроб.

Основното при лечението на този метаболитен дефект е назначаването на специална диета, която не съдържа продукти с галактоза. Ранното започване на такава терапия предотвратява увреждане на черния дроб и бъбреците, тежки неврологични промени при такива пациенти. Възможна резорбция на катаракта. Нивото на кръвната захар се връща към нормалното. Въпреки това, дори и при пациенти, които получават специална диетаот неонаталния период могат да се регистрират някои признаци на увреждане на нервната система и хипофункция на яйчниците при момичетата.

Понастоящем са известни други видове галактоземия, които не са придружени от тежко нарушениездравен статус. Така че, при атипични варианти на заболяването, свързани с дефицит на галактокиназа и уридин дифосфогалактоза-4-епимераза, клиничните прояви обикновено липсват. Когато ензимът галактокиназа е дефицитен, единственият симптом е катаракта. Ето защо при деца с вродена катаракта е необходимо да се изследва нивото на галактозата в урината и кръвта. При това заболяване ранната диетична терапия също помага за възстановяване на прозрачността на лещата.

Нарушаване на хормоналния метаболизъм.

вроден хипотиреоидизъмедин от най-честите метаболитни дефекти. Това заболяване се среща при около 1 на 4000 новородени в Европа и Северна Америка. Тази патология е малко по-често при момичетата.

Причината за заболяването е пълен или частичен дефицит на хормони. щитовидната жлеза(щитовидна жлеза), което е придружено от намаляване на скоростта на метаболитните процеси в организма. Такива промени водят до инхибиране на растежа и развитието на детето.

Вроденият хипотиреоидизъм се разделя на първичен, вторичен и третичен.

Първичен хипотиреоидизъм съставлява около 90% от всички случаи. Причинява се от увреждане на самата щитовидна жлеза. В повечето случаи се открива неговата липса (аплазия) или недоразвитие (хипоплазия). Често щитовидната жлеза не е на обичайното си място (в корена на езика, в трахеята и др.) Тази форма на заболяването обикновено се записва като единствен случай в семейството. Въпреки това са описани автозомно-рецесивни и автозомно-доминантни модели на унаследяване на малформации на щитовидната жлеза.

Приблизително 10% от всички случаи на първичен хипотиреоидизъм се дължат на дефект в производството на хормони. При тази форма на заболяването се отбелязва увеличаване на размера на щитовидната жлеза при дете (вродена гуша). Тази патология се наследява по автозомно-рецесивен начин.

Вторичен и третичен хипотиреоидизъм се регистрира само в 3-4% от случаите. Тези форми на заболяването се причиняват от дисфункция на хипофизата и хипоталамуса и се унаследяват по автозомно-рецесивен начин.

През последните години са описани случаи на вроден хипотиреоидизъм, причинен от тъканна нечувствителност към действието на тиреоидните хормони. Това разстройство също се характеризира с автозомно-рецесивен модел на наследяване.

Липсата на хормони на щитовидната жлеза води до забавяне на мозъчната диференциация, намаляване на броя на невроните, невротрансмитерите и други вещества. Всичко това води до потискане на функцията на централната нервна система и забавяне на умственото развитие на детето.

В допълнение, хипотиреоидизмът намалява активността на ензимните системи, скоростта на окислителните процеси и има натрупване на недостатъчно окислени метаболитни продукти. В резултат на това растежът и диференциацията на почти всички тъкани на тялото на детето се забавят (скелет, мускули, сърдечно-съдова и имунна системи, ендокринни жлезии т.н.)

Клиничната картина на всички форми на хипотиреоидизъм е почти еднаква. Различава се само тежестта на заболяването. Възможно е както леко, безсимптомно протичане с частично запазена функция на тиреоидните хормони, така и много тежко състояниеболен.

Вроденият хипотиреоидизъм се развива постепенно през първите месеци от живота на детето. Малко по-късно заболяването се проявява при деца, които са кърмени, тъй като кърмата съдържа хормони на щитовидната жлеза.

При 10-15% от болните деца първите признаци на хипотиреоидизъм могат да бъдат открити още през първия месец от живота. Раждането при такова дете обикновено настъпва след 40 седмици (следносна бременност). Новородените с това заболяване имат голямо телесно тегло, често над 4 кг. При изследване на такова дете може да се отбележи подуване на лицевите тъкани, голям езиклежане на устните, подуване под формата на "възглавници" на задната повърхност на ръцете и краката. В бъдеще при плач се наблюдава груб глас.

Болното дете не задържа добре топлината, суче бавно. Често жълтеникавостта на кожата продължава до 1 месец или повече.

Клиничната картина обикновено достига пълно развитие до 3-6 месеца. Детето започва да изостава в растежа, слабо наддава телесно тегло, суче лениво. Кожата на пациента става суха, жълтеникаво-бледа, удебелена, често се лющи. Има голям език, нисък дрезгав глас, чуплива, суха коса, обикновено студени ръце и крака и запек. Мускулният тонус е намален. През този период се формират черти на лицевия скелет: широк хлътнал мост на носа, широко разположени очи и ниско чело.

След 5-6 месеца се забелязва нарастващо изоставане в психомоторното и физическо развитие на болно дете. Детето започва да седи, ходи много по-късно, образува се умствена изостаналост. Пропорциите на скелета се променят: шията, крайниците и пръстите са скъсени, гръдна кифоза и лумбална лордоза, ръцете и краката стават широки. Детето започва да изостава в растежа. Деформация на лицето, восъчна бледност и удебеляване на кожата, нисък груб глас се запазват и влошават. Мускулният тонус е намален. Пациентите страдат от запек. При преглед се обръща внимание на увеличаването на камерите на сърцето, глухотата на неговите тонове, брадикардия, подут корем, пъпна херния. Лабораторно изследване разкрива нарушение на възрастовата диференциация на скелета, анемия, хиперхолестеролемия.

Диагнозата хипотиреоидизъм се потвърждава от изследването на хипофизния тиреостимулиращ хормон (TSH), тиреоидни хормони: трийодтиронин (TK) и тироксин (Т4) на кръвта. Пациентите се характеризират с намаляване на нивото на Т3 и Т4 в кръвта. Нивото на TSH се повишава при първичната форма на заболяването и е ниско при вторичен и третичен хипотиреоидизъм.

Основното нещо при лечението на деца с вроден хипотиреоидизъм е постоянната, доживотна терапия с препарати от тиреоидни хормони. Ако детето започне да приема тези лекарства през първия месец от живота си, тогава е възможно обратното развитие на всички патологични промени в нервната система. Като се има предвид ранното начало на лечението и постоянният прием на необходимата доза тиреоидни хормони под контрола на съдържанието им в кръвта, в по-голямата част от случаите психомоторното и физическото развитие на болните деца е в рамките на нормалното.

Характеристики на грижите за пациенти с наследствена патология.

Пациентите с наследствена патология се нуждаят от постоянно наблюдение медицински работници. Хроничният прогресивен ход на заболяването налага дълъг престой в болници от различни профили, чести посещения в амбулаторни заведения.

Грижата за такива пациенти е трудна задача. Често трябва да се справяте не с един човек, а с цялото семейство, тъй като дори физически здрави роднини може да се нуждаят психологическа подкрепагрижи, а понякога и превантивно лечение.

Дневният режим на пациент с наследствена патология трябва да бъде възможно най-близък до обичайния за съответната възраст. Организирането на разходки, игри, обучение, комуникация с връстници допринася за социалната адаптация на пациентите и техните семейства. При заболявания, характеризиращи се с нарушено умствено развитие, е важно да се осигури често общуване с детето, разнообразие от играчки и помощни средства и занимания за развитие. Редовните упражнения помагат за изграждането на двигателни умения физиотерапияи масаж.

Храненето на пациентите трябва да бъде балансирано по отношение на основните съставки и да съответства на възрастта. В случаите, когато е необходимо хранене чрез сонда при нарушение на дъвченето и преглъщането, децата трябва да получават пюре от месо, зеленчуци и плодове в съответствие с възрастта, а не само мляко и зърнени храни. Ако такова дете се храни само с мляко и зърнени храни, то ще изостане в телесното тегло и дължина, ще се появи анемия и имунодефицитно състояние.

Особено внимание заслужава специална диетична терапия за някои метаболитни заболявания (фенилкетонурия, галактоземия, хиперхолестеролемия и др.) Необходима е постоянна помощ на родителите и семействата на пациентите при организирането на храненето. В допълнение, такава диетична терапия трябва да бъде придружена от редовен мониторинг на теглото и дължината на тялото на детето: на 1-ва цел от живота месечно, до три години 1 път на 3 месеца до юношеството на всеки шест месеца.

Децата с наследствена патология често страдат от нарушение на естествените функции. За предотвратяване на запек в диетата на пациентите се въвеждат храни, богати на фибри и сокове. При липса на независим стол трябва да поставите почистваща клизма. Някои метаболитни заболявания и малформации на органите на стомашно-чревния тракт са придружени от чести изпражнения. В такива случаи е необходимо внимателно да се следи сухотата на кожата на детето. Всеки път, когато детето трябва да се измие с топла вода, кожата трябва да се попие с мека кърпа и кожните гънки да се третират с растително масло или бебешки крем.

Наследствените заболявания могат да бъдат придружени от нарушение на уринирането. При такава патология се записва количеството изпита течност. При атония на пикочния мехур, причинена от увреждане на нервната система, се използва неговата катетеризация.

Пациентите с наследствена патология трябва да създадат оптимални условия за температура и влажност в помещенията, където се намират, тъй като такива деца често страдат от нарушена терморегулация и са склонни към прегряване и хипотермия.

Освен това в стаите, в които детето прекарва времето си, не трябва да има опасни предмети (пробиващи, режещи, много горещи и др.)

Пациентите принудени дълго времеизвършва в легнало положение, може да има рани от залежаване. За да ги предотвратите е необходимо: честа смяна на бельото и спално бельо; изглаждане на гънки върху тъканта в контакт с кожата на пациента; използването на специални облицовъчни гумени кръгове или тъкани матраци; систематична промяна в позицията на тялото на пациента. В такива случаи кожата на пациента трябва да се третира с камфоров спирт или одеколон 2-3 пъти на ден и след това да се поръси с талк.

Най-важната част от грижата за пациенти с наследствена патология е работата с техните близки. Доброжелателно отношение към пациента, разясняване на естеството на заболяването на родителите, освобождаване от чувство за вина към детето, създаване на положително отношение към лечението - всичко това намалява безпокойството в семейството и подобрява резултатите от рехабилитационните мерки.

Най-голямата група наследствени метаболитни заболявания. Почти всички от тях се унаследяват по автозомно-рецесивен начин. Причината за заболяването е недостатъчността на един или друг ензим, отговорен за синтеза на аминокиселини. Те включват:

• фенилкетонурия - нарушение на превръщането на фенилаланин в тирозин поради рязко намаляване на активността на фенилаланин хидроксилазата;
• алкаптонурия - нарушение на метаболизма на тирозин поради намалена активност на ензима хомогентизиназа и натрупване на хомотентизинова киселина в тъканите на тялото;
• окулокутанен албинизъм - поради липсата на синтез на ензима тирозиназа.

Фенилкетонурия (PKU) - тежка наследствено заболяване, което се характеризира главно с увреждане на нервната система. В резултат на мутацията на гена, който контролира синтеза на фенилаланин хидроксилаза, се развива метаболитен блок на етапа на превръщане на фенилаланин в тирозин, в резултат на което основният път за превръщане на фенилаланин става дезаминиране и синтеза на токсични производни - фенилпирогроздена, фенил-млечна и фенилоцетна киселини. В кръвта и тъканите съдържанието на fvnylalanine значително се увеличава (до 0,2 g / l или повече при скорост от 0,01-0,02 g / l). Съществена роля в патогенезата на заболяването играе недостатъчният синтез на тирозин, който е предшественик на катехоламини и меланин. Заболяването се унаследява по автозомно-рецесивен начин.

НАРУШЕНИЯ В МЕТАБОЛИЗМА НА АМИНОКИСЕЛИНИТЕ.Най-често срещаните заболявания, свързани с нарушен метаболизъм на аминокиселините, са фенилкетонурия и албинизъм.
Обикновено аминокиселината фенилаланин (FA) се превръща от ензима фенилаланин хидроксилаза в аминокиселината тирозин, която от своя страна под действието на ензима тирозиназа може да се превърне в пигмента меланин. При нарушаване на активността на тези ензими се развиват човешки наследствени заболявания фенилкетонурия и албинизъм.
Фенилкетонурия (PKU) се среща в различни човешки популации с честота 1:6000-1:10 000, в Беларус - 1:6000. Унаследява се по автозомно-рецесивен начин; пациентите са рецесивни хомозиготи (аа). Мутантният ген, отговорен за синтеза на ензима фенилаланин хидроксилаза, е картографиран (12q22-q24), идентифициран и секвениран (определена е нуклеотидната последователност).
Фенилаланинът е един от незаменими аминокиселини. Само част от FA се използва за протеинов синтез; основното количество от тази аминокиселина се окислява до тирозин. Ако ензимът фенилаланин хидроксилаза не е активен, тогава FA не се превръща в тирозин, а се натрупва в кръвния серум в големи количества под формата на фенилпировинова киселина (PPVA), която се екскретира в урината и потта, в резултат на което от пациентите идва миризма на "мишка". Високата концентрация на PPVC води до нарушаване на образуването на миелиновата обвивка около аксоните в ЦНС. Децата с фенилкетонурия се раждат здрави, но през първите седмици от живота си развиват клинични прояви на заболяването. FPVC е невротропна отрова, която води до повишена възбудимост, мускулен тонус, хиперрефлексия, тремор и конвулсивни епилептиформни припадъци. По-късно нарушения на най-високите нервна дейност, умствена изостаналост, микроцефалия. Пациентите имат слаба пигментация поради нарушен синтез на меланин.
Има три форми на това заболяване. Фенилкетонурия I има автозомно-рецесивен тип наследяване, причинено от мутации в PAH гена, разположен на дългото рамо на 12-та хромозома (12q24.1).
Фенилкетонурия // също се наследява по автозомно-рецесивен начин, генният дефект е локализиран в късото рамо на 4-та хромозома, раздел 4p15.3. Честотата на заболяването е 1: 100 000. Поради дефицита на дихидроптеридин редуктазата се нарушава възстановяването на активната форма на тетрахидробиоптерина, който участва като кофактор в хидроксилирането на фенилаланин, тирозин и триптофан, което води до натрупване на метаболити, нарушаване на образуването на прекурсори на катехоламини и серотонин невротрансмитери. В патогенезата на заболяването е важно и намаляването на нивото на фолатите в кръвния серум, еритроцитите и цереброспиналната течност.
Фенилкетонурия III се унаследява по автозомно-рецесивен начин и е свързана с дефицит на 6-пирувоил-тетрахидроптерин синтаза, която участва в синтеза на тетрахидробиоптерин от дихидронеоптерин трифосфат. Честотата на заболяването е 1:30 000. Основна роля в генезата на заболяването има дефицитът на тетрахидробиоптерин.
Диагностиката на заболяването се извършва чрез биохимични методи: дори преди развитието на клиничната картина, PPVC се определя в урината, в кръвта - високо съдържаниефенилаланин. В родилните домове е задължителен скрининговият тест за фенилкетонурия.
Албинизмът се среща в различни популации с различна честота – от 1:5 000 до 1:25 000. Най-честата му форма, окулокутанен тирозиназа-негативен албинизъм, се унаследява по автозомно-рецесивен начин.
Основните клинични прояви на албинизъм във всяка възраст са липсата на меланин в клетките на кожата (млечнобял цвят), много руса коса, светло сив или светло син ирис, червена зеница, свръхчувствителностна UV радиация (причини възпалителни заболяваниякожа). Пациентите по кожата нямат никакви тъмни петна, намалена зрителна острота. Диагнозата на заболяването не е трудна.

61. Наследствени заболявания на въглехидратния метаболизъм (галактоземия)

Наследствените заболявания, свързани с нарушен въглехидратен метаболизъм, включват напр. галактоземия, при което е нарушен процесът на ензимно превръщане на галактозата в глюкоза. В резултат на това галактозата и нейните метаболитни продукти се натрупват в клетките и имат увреждащ ефект върху черния дроб, централната нервна система и др.), забавено умствено и физическо развитие.

Наследствените нарушения на въглехидратния метаболизъм включват диабет (вижте Диабет диабет) и редица други заболявания.

Патология на въглехидратния метаболизъм.Повишаване на кръвната захар - хипергликемия може да възникне поради прекомерно интензивна глюконеогенеза или в резултат на намаляване на способността за използване на глюкозата от тъканите, например в нарушение на процесите на нейното транспортиране през клетъчните мембрани. Намаляването на кръвната захар - хипогликемия - може да бъде симптом на различни заболявания и патологични състояния и мозъкът е особено уязвим в това отношение: необратимото увреждане на неговите функции може да бъде следствие от хипогликемия.

Генетично причинени дефекти на ензимите на U. са причина за много наследствени заболявания. Пример за генетично обусловено наследствено нарушение на монозахаридния метаболизъм е галактоземия, развиващи се в резултат на дефект в синтеза на ензима галактозо-1-фосфат уридилтрансфераза. Признаци на галактоземия също се отбелязват при генетичен дефект в UDP-глюкоза-4-епимераза. Характерните признаци на галактоземия са хипогликемия, галактозурия, появата и натрупването в кръвта заедно с галактозата на галактозо-1-фосфат, както и загуба на тегло, мастна дегенерация и цироза на черния дроб, жълтеница, катаракта, които се развиват в ранна възраст и психомоторна изостаналост. При тежка галактоземия децата често умират през първата година от живота поради нарушена чернодробна функция или намалена устойчивост към инфекции.

Пример за наследствена непоносимост към монозахариди е непоносимостта към фруктоза, която се причинява от генетичен дефект във фруктозофосфат алдолазата и в някои случаи от намаляване на активността на фруктозо-1,6-дифосфат алдолазата. Заболяването се характеризира с увреждане на черния дроб и бъбреците. Клиничната картина се характеризира с конвулсии, често повръщане, понякога кома. Симптомите на заболяването се появяват през първите месеци от живота, когато децата се прехвърлят в смесени или изкуствено хранене. Натоварването с фруктоза причинява тежка хипогликемия.

Болестите, причинени от дефекти в метаболизма на олигозахаридите, се състоят главно в нарушение на разграждането и усвояването на хранителните въглехидрати, което се случва главно в тънките черва. Малтозата и декстрините с ниско молекулно тегло, образувани от нишесте и хранителен гликоген под действието на а-амилазата на слюнката и панкреатичния сок, млечната лактоза и захарозата се разграждат от дизахаридази (малтаза, лактаза и сукраза) до съответните монозахариди главно в микровилите на лигавицата на тънките черва и след това, ако не се наруши процесът на транспортиране на монозахаридите, настъпва тяхното усвояване. Липсата или намаляването на активността на дизахаридазите към лигавицата на тънките черва е основната причина за непоносимост към съответните дизахариди, което често води до увреждане на черния дроб и бъбреците, е причина за диария, метеоризъм (вж. Синдром на малабсорбция ). Особено тежки симптоми се характеризират с наследствена непоносимост към лактоза, която обикновено се открива от самото раждане на детето. За диагностика на непоносимост към захар обикновено се използват тестове с натоварване с въвеждане на въглехидрати per os на празен стомах, чиято непоносимост се подозира. По-точна диагноза може да се постави чрез биопсия на чревната лигавица и определяне на активността на дизахаридазите в получения материал. Лечението се състои в изключване от храната на храни, съдържащи съответния дизахарид. По-голям ефект обаче се наблюдава при назначаването на ензимни препарати, което позволява на такива пациенти да ядат обикновена храна. Например, в случай на лактазна недостатъчност, съдържаща го ензимен препарат, е желателно да се добави към млякото преди да се консумира. Изключително важно е правилното диагностициране на заболявания, причинени от дефицит на дизахаридаза. Най-честата диагностична грешка в тези случаи е установяването на фалшива диагноза дизентерия, други чревни инфекции и антибиотично лечение, което води до бързо влошаване на състоянието на болните деца и сериозни последствия.

Болестите, причинени от нарушен метаболизъм на гликоген, представляват група наследствени ензимопатии, обединени под името гликогенози. Характеризират се гликогенозите прекомерно натрупванегликоген в клетките, което също може да бъде придружено от промяна в структурата на молекулите на този полизахарид. Гликогенозите се наричат ​​така наречените болести на съхранение. Гликогенозите (гликогенно заболяване) се унаследяват по автозомно-рецесивен или свързан с пола начин. Почти пълната липса на гликоген в клетките се отбелязва при агликогеноза, причината за която е пълната липса или намалена активност на чернодробната гликоген синтетаза.

Болестите, причинени от нарушение на метаболизма на различни гликоконюгати, в повечето случаи са резултат от вродени нарушения на разграждането на гликолипиди, гликопротеини или гликозаминогликани (мукополизахариди) в различни органи. Те също са болести на съхранение. В зависимост от това кое съединение се натрупва необичайно в тялото, се разграничават гликолипидози, гликопротеиноди и мукополизахаридози. Много лизозомни гликозидази, чийто дефект е в основата наследствени нарушениявъглехидратната обмяна, съществуват под формата на различни форми, т.нар форми за множествено число, или изоензими. Заболяването може да бъде причинено от дефект във всеки един изоензим. Например. Болестта на Тей-Сакс е следствие от дефект във формата на AN-ацетилхексозаминидаза (хексозаминидаза А), докато дефект във формите А и В на този ензим води до болестта на Сандхоф.

Повечето болести на натрупване са изключително тежки, много от тях все още са нелечими. Клиничната картина различни заболяваниянатрупването може да бъде подобно и, обратно, едно и също заболяване може да се прояви по различен начин при различните пациенти. Следователно във всеки случай е необходимо да се установи ензимен дефект, който се открива най-вече в левкоцитите и фибробластите на кожата на пациентите. Като субстрати се използват гликоконюгати или различни синтетични гликозиди. С различни мукополизахаридози, както и при някои други заболявания на съхранението (например при манозидоза), значителни количества олигозахариди, различни по структура, се екскретират в урината. Изолирането на тези съединения от урината и тяхната идентификация се извършват с цел диагностициране на заболявания на съхранението. Определянето на ензимната активност в култивирани клетки, изолирани от амниотична течност, получена чрез амниоцентеза, в случай на съмнение за болест на съхранението позволява пренатална диагностика.

При някои заболявания сериозни нарушения при. възникват вторично. Пример за такова заболяване е захарен диабет, причинени или от увреждане на b-клетките на островите на панкреаса, или от дефекти в структурата на самия инсулин или неговите рецептори върху мембраните на клетките на инсулин-чувствителните тъкани. Хранителната хипергликемия и хиперинсулинемия водят до развитие на затлъстяване, което увеличава липолизата и използването на неестерифицирани мастни киселини (NEFA) като енергиен субстрат. Това нарушава оползотворяването на глюкозата в мускулна тъкани стимулира глюконеогенезата. От своя страна, излишъкът от NEFA и инсулин в кръвта води до увеличаване на синтеза на триглицериди в черния дроб (вж. мазнини ) и холестерол и следователно до повишаване на концентрацията в кръвта липопротеини много ниска и ниска плътност. Една от причините, допринасящи за развитието на такива тежки усложнения при диабет като катаракта, нефропатия, англопатия и тъканна хипоксия, е неензимното гликозилиране на протеини.

62. Наследствени заболявания на съединителната тъкан (мукополизахаридози)

Мукополизахаридозите, или накратко MPS, или MPS (от (mucopolysaccharides + -ōsis)) е група от метаболитни заболявания на съединителната тъкан, свързани с нарушен метаболизъм на киселинни гликозаминогликани (GAG, мукополизахариди), причинени от дефицит на лизозомни ензими на метаболизма на гликозаминогликаните. Болестите са свързани с наследствени метаболитни аномалии, проявяват се под формата на "болест на натрупване" и водят до различни дефекти в костите, хрущялите и съединителната тъкан.

Видове заболявания

В зависимост от характера на ензимния дефект се разграничават няколко основни вида мукополизахаридози:

• Тип I - синдром на Hurler (мукомполизахаридоза I H - Hurler), синдром на Hurler-Scheie (мукополизахаридоза I H / S - Hurler-Scheie), синдром на Scheie (мукополизахаридоза I S - Scheie). Причинява се от дефицит на алфа-L-идуронидаза (ензим за катаболизъм на мукополизахаридите). Заболяването постепенно води до натрупване на хепаран сулфат и дерматан сулфат в тъканите. Има три фенотипа: синдром на Hurler, синдром на Scheye и синдром на Hurler-Scheie.
• Тип II - Синдром на Хънтър
• III тип- Синдром на Sanfilippo
• IV тип - синдром на Morquio
• Тип V - Синдром на Scheye
• Тип VI - синдром на Maroteau-Lami
• Тип VII - синдром на Sly, дефицит на р-глюкуронидаза

63. Менделизиращи признаци при хората

Менделските черти са тези, чието наследяване се извършва според законите, установени от Г. Мендел. Менделските черти се определят от един ген моногенно (от гръцки monos-един), т.е. когато проявата на черта се определя от взаимодействието алелни гени, от които едното доминира (потиска) другото. Законите на Мендел са валидни за автозомни гени с пълна пенетрантност (от лат. penetrans - проникващ, достигащ) и постоянна експресивност (степен на изразеност на признака).
Ако гените са локализирани в половите хромозоми (с изключение на хомоложната област на X и Y хромозомите), или са свързани в една и съща хромозома, или в ДНК на органели, тогава резултатите от кръстосването няма да следват законите на Мендел .
Общите закони на наследствеността са еднакви за всички еукариоти. Човек също има менделски черти и всички видове наследство са характерни за него: автозомно доминантно, автозомно рецесивно, свързано с полови хромозоми (с хомоложен участък от X- и Y-хромозоми).

Видове унаследяване на менделски черти:
I. Автозомно-доминантен тип унаследяване. Според автозомно-доминантния тип се унаследяват някои нормални и патологични признаци:
1) бяла къдрица над челото;
2) косата е твърда, права (таралеж);
3) вълнеста коса - къса, лесно разцепваща се, къдрава, буйна;
4) кожата е дебела;
5) способността да навивате езика в тръба;
6) Хабсбургски залив - Долна челюсттясна, изпъкнала, увиснала долна устна и полуотворена уста;
7) полидактилия (от гръцки polus - многобройни, daktylos - пръст) - полидактилия, когато има шест или повече пръста;
8) синдактилия (от гръцки syn - заедно) - сливане на меки или костни тъкани на фалангите на два или повече пръста;
9) брахидактилия (къси пръсти) - недоразвитие дистални фалангипръсти;
10) арахнодактилия (от гръцки agahna - паяк) - силно удължени "паякови" пръсти

II. Автозомно-рецесивен тип наследяване.
Ако рецесивните гени са локализирани в автозоми, тогава те могат да се появят, когато две хетерозиготи или хомозиготи за рецесивния алел са женени.
Следните черти се наследяват по автозомно рецесивен начин:
1) косата е мека, права;
2) кожата е тънка;
3) кръвна група Rh-;
4) не усещане на горчивия вкус на фенилкарбамид;
5) невъзможност за сгъване на езика в тръба;
6) фенилкетонурия - блокира се превръщането на фенилаланин в тирозин, който се превръща във фенилпирогроздена киселина, която е невротропна отрова (признаци - конвулсивни синдроми, умствена изостаналост, импулсивност, възбудимост, агресивност);
7) галактоземия - натрупването на галактоза в кръвта, което инхибира абсорбцията на глюкоза и има токсичен ефектвърху функцията на черния дроб, мозъка, очната леща;
8) албинизъм.
Честотата на рецесивните наследствени заболявания е особено повишена при изолати и сред популациите с висок процентродствени бракове.
Някои черти отдавна се смятат за менделски, но техният механизъм на наследяване вероятно се основава на по-сложен генетичен модел и може да включва повече от един ген. Те включват:
цвят на косата
Цвят на очите
Пръстът на Мортън
въртене на езика

64. Наследствени заболявания на циркулиращите протеини (таласемии)

Таласемия (анемия на Кули) - унаследява се по рецесивен тип (двухалелова система), която се основава на намаляване на синтеза на полипептидни вериги, които са част от структурата на нормалния хемоглобин. Обикновено основният вариант на хемоглобина (97%) при възрастен е хемоглобин А. Той е тетрамер, състоящ се от два α-верижни мономера и два β-верижни мономера. 3% от хемоглобина при възрастни е представен от хемоглобин А2, състоящ се от две алфа и две делта вериги. Има два гена HBA1 и HBA2, кодиращи алфа мономера и един HBB ген, кодиращ бета мономера. Наличието на мутация в гените на хемоглобина може да доведе до нарушаване на синтеза на вериги от определен тип.

65. Човешки кареотип. Структурата и видовете хромозоми. Вижте въпроса. 12 и 22

66. . Наследствени заболявания на циркулиращите протеини (сърповидноклетъчна анемия)

сърповидно-клетъчна анемия- това е наследствена хемоглобинопатия, свързана с такова нарушение на структурата на протеина на хемоглобина, при което той придобива специална кристална структура - така нареченият хемоглобин S. Червените кръвни клетки, които носят хемоглобин S вместо нормален хемоглобин А под микроскоп имат характерна форма на полумесец (сърповидна форма), за която тази форма на хемоглобинопатии и се нарича сърповидноклетъчна анемия.

Еритроцитите, носещи хемоглобин S, имат намалена резистентност и намален капацитет за транспортиране на кислород, поради което при пациенти със сърповидноклетъчна анемия се увеличава разрушаването на еритроцитите в далака, съкращава се продължителността на живота им, увеличава се хемолизата и често има признаци на хронична хипоксия (кислородна недостатъчност) или хронично "свръхраздразнение" на еритроцитите на костния мозък.

Сърповидно-клетъчната анемия се наследява по автозомно-рецесивен начин (с непълно господство). При носители, хетерозиготни за гена на сърповидноклетъчна анемия, хемоглобин S и хемоглобин А присъстват в приблизително еднакви количества хемоглобин S и хемоглобин А в еритроцитите.В същото време, при нормални условия, симптомите почти никога не се появяват при носителите и сърповидните еритроцитите се откриват случайно при лабораторен кръвен тест. Симптомите при носителите могат да се появят по време на хипоксия (например при изкачване на планини) или тежка дехидратация на тялото. Хомозиготите за гена на сърповидноклетъчната анемия имат само сърповидни червени кръвни клетки, носещи хемоглобин S в кръвта, и заболяването е тежко.

Сърповидноклетъчната анемия е много разпространена в ендемичните за малария региони на света и пациентите със сърповидноклетъчна анемия имат повишена (макар и не абсолютна) вродена резистентност към инфекция с различни щамове малариен плазмодий. Сърповидните еритроцити на тези пациенти също не са податливи на инфекция. малариен плазмодийинвитро. Хетерозиготите-носители, които не страдат от анемия, също имат повишена резистентност към малария (предимство на хетерозиготите), което обяснява високата честота на този вреден алел в африканските

Тъй като азотният метаболизъм съчетава главно обмена на протеини, структурните единици на които са аминокиселини. Нарушаването на този обмен се нарича протеинопатия, т.е. заболявания на "специфични протеини". За такива разстройства Полинг през 1049 г. въвежда понятието „молекулярни заболявания“ или „молекулярни патологии“.

Протеинопатиите са:

1. Ензимни (ферментопатии или ензимопатии);

2. Неензимни (свързани с дефекти в неензимни протеини, които изпълняват други функции: транспортна, имунологична, рецепторна);

3. Смесени, когато протеинът комбинира каталитична и друга функция.

Най-важният признак на протеинопатията е блокирането на веригата и трансформацията на веществата, причинена от ензимен дефицит. Например трансформация субстрати A, B, Cкатализиран от ензими Е1, Е2, Е3

Ферментопатии на метаболизма на аминокиселините

Основни метаболитни трансформации на фенилаланин и тирозин.

Числата в кръгове показват блокове от реакции при фенилкетонурия (блок 1), тирозиноза (блок 2), албинизъм (блок 3) и алкаптонурия (блок 4).

Е блок 1 - фенилаланил хидроксилаза

E блок 2 - тирозиназа

E блок 3 - n-хидроксифенилпируват оксидаза

Е блок 4 - хомогенизирана оксидаза

Фенилаланил- незаменим АК, в случай на нарушение на обмена му, както и в нарушение на обмена тирозиннай-често срещани са 4 вида молекулярни заболявания:

Ензимни нарушения

Фенилкетонурия(фенилпирувинова олигофрения), свързана с дефект Е фенилаланин хидроксилаза(Блок 1), катализиращ превръщането на фенилаланин в тирозин. В същото време съдържанието на фенилаланил и неговите разпадни продукти - фенилпируват, фениллактат и фенилацетат - се увеличават в кръвта и урината.

Биохимичен диагностична функция - повишаване на съдържанието на фенилаланин в кръвта и фенилпируват в урината.

Фенилпируватът е токсично веществоза мозъчните клетки, от една страна, а от друга, натрупването засяга важния за централната нервна система метаболизъм (например, намалява съдържанието на серотонин).

При фенилкетонурия съдържанието на фенилаланил в кръвта може да достигне 600 mg / l (обикновено 15 mg / l), в цереброспиналната течност - 80 mg / l (нормално 1,5 mg / l). Характеристикизаболявания - рязко забавяне на умственото развитие на детето, конвулсии. Развитието на заболяването може да бъде предотвратено чрез значително намаляване на приема на фенилаланин с храна от самото раждане на детето.

Албинизъм- вродена липса на пигменти в кожата, косата и ретината. Метаболитният дефект е свързан със загубата на способността на меланоцитите да синтезират тирозиназа- ензим, който катализира окислението на тирозин до дихидроксифенилаланин (DOPA) и дихидроксифенилаланин хинон (DOPAC), които са прекурсори на меланина.

Характерни признаци са слаба пигментация на кожата, руса коса, червеникав цвят на ириса на очите (поради полупрозрачни капиляри). Не се наблюдават сериозни нарушения, трябва да се избягва само пряка слънчева светлина.

Тирозинемия- блок 3. С дефицит на Е парахидроксифенилпируват хидроксиоксидазане се образува хомогентизинова киселина, т.е. съдържанието на тирозин и n-хидроксифенилпирогроздена киселина в кръвта и урината се повишава. Болните деца имат изоставане в развитието.

Алкаптонурия- блок 4, дефект Е хомогентизит оксидаза.Характеризира се с екскреция с урината на големи количества (до 0,5 g / ден) хомогентизинова киселина, чието окисление с атмосферен кислород дава урина тъмен цвят(в резултат на полимеризация на хомогентизинова киселина с образуването на черен пигмент - алкаптон). В напреднали случаи се развива охроноза, наблюдава се отлагане на пигмент алкаптон в тъкани, сухожилия, хрущяли, стави и потъмняване на носа, ушите и склерите. При значително отлагане на алкаптон в ставите, тяхната подвижност е нарушена.

Болест на HartnupМетаболитният дефект е свързан с вродени нарушения на абсорбцията на триптофан в червата и реабсорбцията на триптофан и триптофан и неговите метаболитни продукти в бъбречните тубули.

Основната проява на заболяването, освен пелаграподобни кожни лезии, психични разстройства и атаксия (нарушена координация на движението), е хипераминоацидурия (повишена концентрация на индолил ацетат и индикан (FAFS + индол) в урината). Според химичния състав на индолиловите производни в урината и кръвта може да се прецени естеството на заболяването (карциноиден тумор, фенилкетонурия и др.) И механизмът на нарушения на метаболизма на триптофана, което е важно за поставяне на правилната диагноза и адекватно лечение.

Неензимни нарушения

Аминоацидурия -дефект в протеините на една от транспортните системи на АА в бъбреците, където те се реабсорбират, е придружен от загуба на АА в урината 3-5 пъти повече от нормалното. Разграничете увеличенаи намаленаекскреция на аминокиселини.

Хипераминоацидурияразделена на бъбречнасвързани с придобити или вродени дефекти в реабсорбцията на аминокиселини в бъбреците и екстрареналенпоради повишаване на концентрацията на всички или отделни аминокиселини в кръвта.

Реабсорбцията на аминокиселини (реабсорбция) в бъбреците се извършва срещу концентрационен градиент. При хроничен нефритповече лизин, аргинин, пролин и цитрулин се екскретират в урината, въпреки че кръвните им нива могат да останат в нормалните граници. Нефрозата почти винаги освобождава повече етаноламин, таурин и β-аминомаслена киселина и тази хипераминоацидурия се счита за неблагоприятен прогностичен признак. Тази патология се среща при малки деца в семейства с лошо осигуряване, когато ядат храна, бедна на протеини (банани, ориз).

По-често срещани наследствени дефекти абсорбция на АА в бъбреците.

Основният метаболитен дефект е свързан с вроден дефект в реабсорбцията на почти всички аминокиселини (с изключение на цикличните) в тубулите на бъбреците; това води до 5-10-кратно увеличение на екскрецията на аминокиселини, 20-30-кратно увеличение на цистин и цистеин и селективно отлагане на цистин в ретикуларните клетки на костния мозък, далака, черния дроб и клетките. на роговицата на окото.

цистинурия- доста често срещано наследствено заболяване. Метаболитният дефект се изразява в отделянето с урината на 50 пъти повече от нормата количество от 4 аминокиселини: цистин, лизин, аргинин и орнитин.

Нивото на цистин в кръвта обикновено не е по-високо от нормалните стойности. Хората, страдащи от цистинурия, са доста здрави, с изключение на склонността към образуване на камъни в тялото. Това вродена аномалияметаболизмът се дължи на пълно блокиране на реабсорбцията на цистин и частична малабсорбция на другите три аминокиселини в бъбреците; не са открити нарушения в междинния обмен на тези аминокиселини.

Хепатоцеребрална дистрофия (болест на Уилсън).В допълнение към генерализираната (обща) хипераминоацидурия се наблюдава намаляване на концентрацията на медсъдържащ протеин церулоплазминв кръвния серум и отлагане на мед в мозъка, черния дроб, бъбреците. Генетичният дефект е свързан с нарушен синтез церулоплазмин. Може би образуването на медни комплекси с аминокиселини, които не се абсорбират в тубулите. Подобна хипераминоацидурия се наблюдава при галактоземия, Синдром на Лоуи други наследствени заболявания. Намалената екскреция на аминокиселини е описана в kwashiorcore.

Осигуряването на организма с протеини от няколко източника определя разнообразната етиология на нарушенията на белтъчната обмяна. Последният може да бъде първичен или вторичен.

Една от най-честите причини за нарушения на общия протеинов метаболизъм е количествена или качествена протеинов дефицит първичен (екзогенен) произход. Дефектите, свързани с това, се дължат на ограничения прием на екзогенни протеини по време на пълно или частично гладуване, ниска биологична стойност на хранителните протеини, дефицит на есенциални аминокиселини (валин, изолевцин, левцин, лизин, метионин, треонин, триптофан, фенилаланин, хистидин). , аргинин).

При някои заболявания могат да се развият нарушения на протеиновия метаболизъм в резултат на нарушение на храносмилането и усвояването на протеинови продукти (с гастроентерит, язвен колит), повишено разграждане на протеини в тъканите (при стрес, инфекциозни заболявания), повишена загуба на ендогенни протеини (при загуба на кръв, нефроза, травма), нарушен протеинов синтез (при хепатит). Тези нарушения често водят довтори (ендогенен) протеинов дефицит с характерен отрицателен азотен баланс.

При продължителен протеинов дефицит рязко се нарушава биосинтезата на протеини в различни органи, което води до патологични промениметаболизма като цяло.

Протеиновият дефицит може да се развие и при достатъчен прием на протеини от храната, но с нарушение на протеиновия метаболизъм.

Може да се дължи на:

• нарушение на разграждането и абсорбцията на протеини в храносмилателния тракт;
• забавяне на доставката на аминокиселини към органите и тъканите;
• нарушение на биосинтезата на протеини; нарушение на междинния обмен на аминокиселини;
• промяна в скоростта на разграждане на протеина;
• патология на образованието крайни продуктипротеинов метаболизъм.

Нарушения на храносмилането и усвояването на протеини.

В храносмилателния тракт протеините се разграждат под въздействието на протеолитични ензими. В същото време, от една страна, протеинии други азотни съединения, които съставляват храната, губят своите специфични особености, от друга страна, аминокиселините се образуват от протеини, нуклеотиди от нуклеинови киселини и т.н. Абсорбират се азотсъдържащи вещества с малко молекулно тегло, образувани по време на смилането на храната или съдържащи се в нея.

Има първични (с различни формипатология на стомаха и червата - хроничен гастрит, пептична язва, рак) и вторични (функционални) нарушения на секреторните и абсорбционните функции на епитела в резултат на оток на лигавицата на стомаха и червата, нарушено смилане на протеини и усвояване на аминокиселини в стомашно-чревния тракт.

Основни причини за недостатъчно храносмилане на протеини се състои в количествено намаляване на секрецията на солна киселина и ензими, намаляване на активността на протеолитичните ензими (пепсин, трипсин, химотрипсин) и свързаното с това недостатъчно образуване на аминокиселини, намаляване на времето на тяхната експозиция (ускоряване на перисталтиката). Така че, с отслабване на секрецията на солна киселина, киселинността на стомашния сок намалява, което води до намаляване на подуването на хранителните протеини в стомаха и отслабване на превръщането на пепсиногена в неговата активна форма - пепсин. При тези условия част от протеиновите структури преминават от стомаха в дванадесетопръстника в непроменено състояние, което затруднява действието на трипсин, химотрипсин и други чревни протеолитични ензими. Дефицитът на ензими, които разграждат растителните протеини, води до непоносимост към протеини от зърнени култури (ориз, пшеница и др.) и развитие на целиакия.

Недостатъчно образуване на свободни аминокиселини от хранителни протеини може да възникне, ако приемът на панкреатичен сок в червата е ограничен (с панкреатит, компресия, запушване на канала). Панкреатичната недостатъчност води до дефицит на трипсин, химотрипсин, карбоанхидраза А, В и други протеази, които действат върху дълги полипептидни вериги или разцепват къси олигопептиди, което намалява интензивността на коремното или париетално храносмилане.

Недостатъчното действие на храносмилателните ензими върху протеините може да възникне поради ускореното преминаване на хранителните маси през червата с повишена перисталтика (с ентероколит) или намаляване на зоната на абсорбция (с бързо премахванеголеми части от тънките черва). Това води до рязко намаляване на времето за контакт на съдържанието на химуса с апикалната повърхност на ентероцитите, непълнота на процесите на ензимно разлагане, както и активна и пасивна абсорбция.

Причини за малабсорбция на аминокиселини са увреждане на стената на тънките черва (подуване на лигавицата, възпаление) или неравномерно усвояване на отделни аминокиселини във времето. Това води до нарушаване (дисбаланс) на съотношението на аминокиселините в кръвта и протеиновия синтез като цяло, тъй като незаменимите аминокиселини трябва да се доставят на тялото в определени количества и съотношения. Най-често има недостиг на метионин, триптофан, лизин и други аминокиселини.

Освен от общи проявинарушения на метаболизма на аминокиселинитеспецифични разстройства свързани с липсата на определена аминокиселина. И така, липсата на лизин (особено в развиващ се организъм) забавя растежа и общо развитие, понижава съдържанието на хемоглобин и червени кръвни клетки в кръвта. При липса на триптофан в организма възниква хипохромна анемия. Дефицитът на аргинин води до нарушена сперматогенеза, а хистидин - до развитие на екзема, забавяне на растежа, инхибиране на синтеза на хемоглобин.

В допълнение, недостатъчното храносмилане на протеини в горната част на стомашно-чревния тракт е придружено от увеличаване на прехода на неговите непълни продукти на разграждане към дебелото черво и ускоряване на бактериалното разграждане на аминокиселините. В резултат на това се увеличава образуването на токсични ароматни съединения (индол, скатол, фенол, крезол) и се развива обща интоксикация на тялото с тези разпадни продукти.

Забавяне на доставката на аминокиселини към органите и тъканите.

Аминокиселините, абсорбирани от червата, навлизат директно в кръвния поток и частично в лимфната система, представлявайки доставка на различни азотни вещества, които след това участват във всички видове метаболизъм. Обикновено аминокиселините, абсорбирани в кръвта от червата, циркулират в кръвта за 5-10 минути и много бързо се абсорбират от черния дроб и частично от други органи (бъбреци, сърце, мускули). Увеличаването на времето на тази циркулация показва нарушение на способността на тъканите и органите (предимно черния дроб) да абсорбират аминокиселини.

Тъй като редица аминокиселини са изходен материал за образуване на биогенни амини, тяхното задържане в кръвта създава условия за натрупване на съответните протеиногенни амини в тъканите и кръвта и проява на техния патогенен ефект върху различни органи и системи. Повишеното съдържание на тирозин в кръвта допринася за натрупването на тирамин, който участва в патогенезата злокачествена хипертония. Продължителното повишаване на съдържанието на хистидин води до повишаване на концентрацията на хистамин, което допринася за нарушено кръвообращение и капилярна пропускливост. В допълнение, повишаването на съдържанието на аминокиселини в кръвта се проявява чрез увеличаване на екскрецията им в урината и образуването на специална форма на метаболитни нарушения - аминоацидурия. Последното може да бъде общо, свързано с повишаване на концентрацията на няколко аминокиселини в кръвта или селективно - с повишаване на съдържанието на всяка една аминокиселина в кръвта.

Нарушаване на протеиновия синтез.

Синтезът на протеинови структури в тялото е централната връзка в протеиновия метаболизъм. Дори малки нарушения на спецификата на биосинтезата на протеини могат да доведат до дълбоки патологични промени в организма.

Сред причините за нарушения на протеиновия синтез важно място заемат различни видове храносмилателна недостатъчност (пълно, непълно гладуване, липса на незаменими аминокиселини в храната, нарушаване на количественото съотношение между незаменимите аминокиселини, влизащи в тялото). Ако например в тъканен протеин триптофан, лизин, валин се съдържат в равни съотношения (1:1:1) и с хранителен протеинтези аминокиселини идват в съотношение (1: 1: 0,5), тогава синтезът на тъканния протеин ще бъде осигурен само наполовина. При липса на поне една от 20-те незаменими аминокиселини в клетките, протеиновият синтез като цяло спира.

Нарушаването на скоростта на синтеза на протеини може да се дължи на дисфункция на съответните генетични структури, върху които се извършва този синтез (транскрипция на ДНК, транслация, репликация). Увреждането на генетичния апарат може да бъде както наследствено, така и придобито, възникващо под въздействието на различни мутагенни фактори ( йонизиращо лъчение, ултравиолетова радиация и др.). Някои антибиотици могат да причинят нарушение на протеиновия синтез. Така че грешки при разчитането на генетичния код могат да възникнат под въздействието на стрептомицин, неомицин и някои други антибиотици. Тетрациклините инхибират добавянето на нови аминокиселини към нарастващата полипептидна верига. Митомицинът инхибира протеиновия синтез поради алкилиране на ДНК (образуването на силни ковалентни връзки между нейните вериги), предотвратявайки разделянето на ДНК вериги.

Един от важни причиникоито причиняват нарушение на протеиновия синтез, може да има нарушение на регулирането на този процес. Интензивността и посоката на протеиновия метаболизъм се регулира от нервната и ендокринна система, чийто ефект вероятно се изразява в въздействието им върху различни ензимни системи. Клиничният и експериментален опит показва, че отделянето на органите и тъканите от ЦНС води до локално нарушаване на метаболитните процеси в денервираните тъкани, а увреждането на ЦНС причинява нарушения на протеиновия метаболизъм. Отстраняването на мозъчната кора при животните води до намаляване на протеиновия синтез.

Хормонът на растежа на хипофизата, половите хормони и инсулинът имат стимулиращ ефект върху протеиновия синтез. И накрая, причината за патологията на протеиновия синтез може да бъде промяна в активността на ензимните системи на клетките, участващи в протеиновия биосинтез. В крайни случаи говорим сиза блокиране на метаболизма, което е вид молекулярно разстройство, което е в основата на някои наследствени заболявания.

Резултатът от действието на всички тези фактори е прекъсването или намаляването на скоростта на синтеза както на отделните протеини, така и на протеина като цяло.

Подчертайте качеството и количествени нарушенияпротеинова биосинтеза. Относно. Какво е значението на качествените промени в биосинтезата на протеини в патогенезата на различни заболявания, може да се прецени по примера на някои видове анемия с появата на патологични хемоглобини. Замяната само на един аминокиселинен остатък (глутамин) в молекулата на хемоглобина с валин води до сериозно заболяване - сърповидноклетъчна анемия.

От особен интерес са количествените промени в биосинтезата на протеини в органите и кръвта, водещи до промяна в съотношенията на отделните фракции на протеини в кръвния серум - диспротеинемия. Има две форми на диспротеинемия: хиперпротеинемия (увеличаване на съдържанието на всички или определени видовепротеини) и хипопротеинемия (намаляване на съдържанието на всички или отделни протеини). И така, редица заболявания на черния дроб (цироза, хепатит), бъбреците (нефрит, нефроза) са придружени от изразено намаляване на съдържанието на албумини. Редица инфекциозни заболявания, придружени от обширни възпалителни процеси, водят до повишаване на съдържанието на γ-глобулини.

Развитието на диспротеинемия, като правило, е придружено от сериозни промени в хомеостазата на тялото (нарушение на онкотичното налягане, водния метаболизъм). Значително намаляване на синтеза на протеини, особено албумин и γ-глобулини, води до рязко намаляване на устойчивостта на организма към инфекции, намаляване на имунологичната резистентност. Значението на хипопротеинемията под формата на хипоалбуминемия се определя и от факта, че албуминът образува повече или по-малко стабилни комплекси с различни вещества, осигурявайки техния транспорт между различни органи и транспорт през клетъчните мембрани с участието на специфични рецептори. Известно е, че солите на желязото и медта (изключително токсични за организма) са трудно разтворими при pH на кръвния серум и техният транспорт е възможен само под формата на комплекси със специфични серумни протеини (трансферин и церулоплазмин), което предотвратява интоксикацията с тези соли. Около половината от калция се задържа в кръвта във форма, свързана със серумния албумин. В същото време в кръвта се установява известно динамично равновесие между свързаната форма на калция и неговите йонизирани съединения.

При всички заболявания, придружени от намаляване на съдържанието на албумин (бъбречно заболяване), способността за регулиране на концентрацията на йонизиран калций в кръвта също е отслабена. В допълнение, албумините са носители на някои компоненти на въглехидратния метаболизъм (гликопротеини) и основните носители на свободни (неестерифицирани) мастни киселини и редица хормони.

С увреждане на черния дроб и бъбреците, някои остри и хронични възпалителни процеси(ревматизъм, инфекциозен миокардит, пневмония), в тялото започват да се синтезират специални протеини с променени свойства или необичайни за нормата. Класически пример за заболявания, причинени от наличието на патологични протеини, са заболявания, свързани с наличието на патологичен хемоглобин (хемоглобиноза), нарушения на кръвосъсирването с появата на патологични фибриногени. Необичайните кръвни протеини включват криоглобулини, които могат да се утаят при температури под 37 ° C, което води до тромбоза. Появата им е придружена от нефроза, цироза на черния дроб и други заболявания.

Патология на междинния протеинов метаболизъм (нарушение на метаболизма на аминокиселините).

Основните пътища за метаболизъм на междинния протеин са реакциите на трансаминиране, дезаминиране, амидиране, декарбоксилиране, реметилиране и ресулфониране.

Реакцията на трансаминиране, като основен източник на образуване на нови аминокиселини, заема централно място в междинния метаболизъм на протеините.

Нарушаване на трансаминирането може да възникне в резултат на дефицит в организма на витамин В6. Това се дължи на факта, че фосфорилираната форма на витамин B6 - фосфопиридоксал - е активна група от трансаминази - специфични ензими за трансаминиране между амино и кето киселини. Бременност, продължителна употреба на сулфонамиди инхибират синтеза на витамин В6 и могат да причинят нарушение на метаболизма на аминокиселините.

патологично усилване реакциите на трансаминиране са възможни при условия на чернодробно увреждане и инсулинов дефицит, когато съдържанието на свободни аминокиселини се увеличава значително. И накрая, намаляването на активността на трансаминирането може да възникне в резултат на инхибиране на активността на трансаминазите поради нарушение на синтеза на тези ензими (по време на протеиново гладуване) или нарушение на регулирането на тяхната активност от определени хормони. И така, тирозинът (есенциална аминокиселина), който идва с хранителни протеини и се образува от фенилаланин, частично се окислява в черния дроб до фумарова и ацетооцетна киселина. Това окисление на тирозин обаче става само след неговото повторно усилване с α-кетоглутарова киселина. При изчерпване на протеина трансаминирането на тирозин е значително отслабено, в резултат на което се нарушава неговото окисление, което води до повишаване на съдържанието на тирозин в кръвта. Натрупването на тирозин в кръвта и отделянето му в урината също може да бъде свързано с наследствен дефект в тирозин аминотрансферазата. Клинично състояниекоето се развива в резултат на тези заболявания, е известно като тирозиноза. Заболяването се характеризира с цироза на черния дроб, рахитоподобни промени в костите, кръвоизливи, лезии на тубулите на бъбреците.

Процесите на трансаминиране на аминокиселините са тясно свързани с процеситеокислително дезаминиране . по време на който се извършва ензимно разцепване на амоняка от аминокиселини. Дезаминирането определя образуването на крайни продукти от метаболизма на протеините и навлизането на аминокиселини в енергийния метаболизъм. Отслабването на дезаминирането може да възникне поради нарушение на окислителните процеси в тъканите (хипоксия, хиповитаминоза C, PP, B 2). Въпреки това, най рязко нарушениедезаминирането възниква, когато активността на аминооксидазите намалява или поради отслабване на техния синтез (дифузно увреждане на черния дроб, протеинов дефицит), или в резултат на относителна недостатъчност на тяхната активност (повишаване на съдържанието на свободни аминокиселини в кръвта ). Поради нарушение на окислителното дезаминиране на аминокиселините се наблюдава отслабване на образуването на урея, повишаване на концентрацията на аминокиселини и увеличаване на екскрецията им с урината (аминоацидурия).

Междинният обмен на редица аминокиселини се осъществява не само под формата на трансаминиране и окислително дезаминиране, но и чрез технитедекарбоксилиране (загуба на CO 2 от карбоксилната група) с образуването на съответните амини, наречени "биогенни амини". Така че, когато хистидинът се декарбоксилира, се образува хистамин, тирозин - тирамин, 5-хидрокситриптофан - серотонин и др. Всички тези амини са биологично активни и имат изразено фармакологичен ефектвърху съдовете. Ако обикновено те се образуват в малки количества и бързо се разрушават, то при нарушение на декарбоксилирането се създават условия за натрупване на съответните амини в тъканите и кръвта и проява на техния токсичен ефект. Причините за нарушаване на процеса на декарбоксилиране могат да бъдат повишаване на активността на декарбоксилазите, инхибиране на активността на аминооксидазите и нарушаване на свързването на амини с протеини.

Промяна в скоростта на разграждане на протеина.

Протеините на тялото са постоянно в динамично състояние: в процес на непрекъснат разпад и биосинтеза. Нарушаването на условията, необходими за осъществяването на този мобилен баланс, също може да доведе до развитие на общ протеинов дефицит.

Обикновено полуживотът на различните протеини варира от няколко часа до много дни. По този начин, биологичното време за намаляване наполовина на човешкия серумен албумин е около 15 дни. Стойността на този период до голяма степен зависи от количеството протеин в храната: с намаляване назадържайки протеини, тя се увеличава и с увеличаване намалява.

Значително увеличение на скоростта на разграждане на тъканните и кръвните протеини се наблюдава при повишаване на телесната температура, обширни възпалителни процеси, тежки наранявания, хипоксия, злокачествени тумори, което е свързано или с действието на бактериални токсини (в случай на инфекция), или със значително повишаване на активността на протеолитичните кръвни ензими (по време на хипоксия), или токсичния ефект на продуктите на разпадане на тъканите (по време на наранявания). В повечето случаи ускоряването на разграждането на протеините е придружено от развитието на отрицателен азотен баланс в организма поради преобладаването на процесите на разграждане на протеините над тяхната биосинтеза.

Патология на крайния етап на протеиновия метаболизъм.

Основните крайни продукти на протеиновия метаболизъм са амоняк и урея. Патологията на крайния етап на протеиновия метаболизъм може да се прояви чрез нарушение на образуването на крайни продукти или нарушение на тяхната екскреция.

Ориз. 9.3. Схема на нарушен синтез на урея

Свързването на амоняка в тъканите на тялото е от голямо физиологично значение, тъй като амонякът има токсичен ефект предимно върху централната нервна система, причинявайки нейното рязко възбуждане. В кръв здрав човекконцентрацията му не надвишава 517 µmol/l. Свързването и неутрализирането на амоняка се осъществява по два механизма: в черния дроб чрезобразуване на урея, а в други тъкани - чрез добавяне на амоняк към глутаминова киселина (чрез аминиране) собразуване на глутамин .

Основният механизъм на свързване на амоняка е процесът на образуване на урея в цикъла цитрулин-аргинин-норнитин (фиг. 9.3).

Нарушенията на образуването на урея могат да възникнат в резултат на намаляване на активността на ензимните системи, участващи в този процес (при хепатит, цироза на черния дроб), общ протеинов дефицит. При нарушаване на образуването на урея в кръвта и тъканите се натрупва амоняк и се повишава концентрацията на свободни аминокиселини, което се придружава от развитиехиперазотемия . При тежки формихепатит и цироза на черния дроб, когато функцията му за образуване на урея е рязко нарушена, изразенаинтоксикация с амоняк (нарушена функция на централната нервна система с развитие на кома).

В основата на нарушението на образуването на урея могат да бъдат наследствени дефекти в активността на ензимите. По този начин повишаването на концентрацията на амоняк (амонемия) в кръвта може да бъде свързано с блокиране на карбамил фосфат синтетазата и орнитин карбомоил трансферазата. катализиращи свързването на амоняка и образуването на орнитин. При наследствен дефект в аргинин сукцинат синтетазата, концентрацията на цитрулин в кръвта се повишава рязко, в резултат на което цитрулин се екскретира с урината (до 15 g на ден), т.е. се развивацитрулинурия .

В други органи и тъкани (мускули, нервна тъкан) амонякът се свързва в реакциятаамидиране с добавяне на свободни дикарбоксилни аминокиселини към карбоксилната група. Основният субстрат е глутаминовата киселина. Нарушаването на процеса на амидиране може да възникне при намаляване на активността на ензимните системи, които осигуряват реакцията (глутаминаза), или в резултат на интензивно образуване на амоняк в количества, които надвишават възможностите за неговото свързване.

Друг краен продукт на протеиновия метаболизъм, образуван при окисляването на креатина (мускулно азотно вещество), екреатинин . Нормалното дневно съдържание на креатинин в урината е около 1-2 g.

Креатинурия - повишаване на нивото на креатинина в урината - наблюдава се при бременни жени и при деца в период на интензивен растеж.

При гладуване, авитаминоза Е, фебрил инфекциозни заболявания, тиреотоксикоза и други заболявания, при които се наблюдават метаболитни нарушения в мускулите, креатинурия показва нарушение на метаболизма на креатина.

други обща форманастъпват нарушения на крайния етап на протеиновия метаболизъмв нарушение на екскрециятакрайни продукти на протеиновия метаболизъм при бъбречна патология. При нефрит уреята и други азотни продукти се задържат в кръвта, остатъчният азот се увеличава и развивахиперазотемия. екстремниекскрецията на азотни метаболити еуремия.

При едновременно увреждане на черния дроб и бъбреците има нарушение на образуването и екскрецията на крайните продукти на протеиновия метаболизъм.

Заедно с общи нарушенияпротеинов метаболизъм с протеинов дефицит може да възникне испецифични разстройства в обмяната на отделни аминокиселини. Например, при дефицит на протеин, функцията на ензимите, участващи в окисляването на хистидин, е рязко отслабена и функцията на хистидин декарбоксилазата, в резултат на което хистаминът се образува от хистидин, не само не страда, но и върху напротив, увеличава се. Това води до значително увеличаване на образуването и натрупването на хистамин в тялото. Състоянието се характеризира с кожни лезии, нарушена сърдечна дейност и функцията на стомашно-чревния тракт.

От особено значение за медицинската практика санаследствена аминоацидопатия , чийто брой днес е около 60 различни нозологични форми. По тип на наследяване почти всички от тях са автозомно рецесивни. Патогенезата се дължи на недостатъчност на един или друг ензим, който катаболизира и анаболизира аминокиселините. Общ биохимичен признак на аминоаоидопатиите етъканна ацидоза и аминоацидурия. Най-честите наследствени метаболитни дефекти са четири вида ензимопатии, които са взаимно свързани общ начинаминокиселинен метаболизъм: фенилкетонурия, тирозинемия, албинизъм, алкаптонурия.

Най-често срещаните заболявания, свързани с нарушен метаболизъм на аминокиселините, са фенилкетонурия и албинизъм.

Обикновено аминокиселината фенилаланин (FA) се превръща от ензима фенилаланин хидроксилаза в аминокиселината тирозин, която от своя страна под действието на ензима тирозиназа може да се превърне в пигмента меланин. При нарушаване на активността на тези ензими се развиват човешки наследствени заболявания фенилкетонурия и албинизъм.

Фенилкетонурия (PKU) се среща в различни човешки популации с честота 1:6 000-1:10 000. Унаследява се по автозомно-рецесивен начин; пациентите са рецесивни хомозиготи (аа). Мутантният ген, отговорен за синтеза на ензима фенилаланин хидроксилаза, е картографиран (12q22-q24), идентифициран и секвениран (определена е нуклеотидната последователност).

Фенилаланинът е една от незаменимите аминокиселини. Само част от FA се използва за протеинов синтез; основното количество от тази аминокиселина се окислява до тирозин. Ако ензимът фенилаланин хидроксилаза не е активен, тогава FA не се превръща в тирозин, а се натрупва в кръвния серум в големи количества под формата на фенилпировинова киселина (PPVA), която се екскретира в урината и потта, в резултат на което от пациентите идва миризма на "мишка". Високата концентрация на PPVC води до нарушаване на образуването на миелиновата обвивка около аксоните в ЦНС.

Децата с фенилкетонурия се раждат здрави, но през първите седмици от живота си развиват клинични прояви на заболяването. FPVC е невротропна отрова, която води до повишена възбудимост, мускулен тонус, хиперрефлексия, тремор и конвулсивни епилептиформни припадъци. По-късно се присъединяват нарушения на висшата нервна дейност, умствена изостаналост, микроцефалия. Пациентите имат слаба пигментация поради нарушен синтез на меланин.

Албинизмът се среща в различни популации с различна честота – от 1:5 000 до 1:25 000. Най-честата му форма, окулокутанен тирозиназа-негативен албинизъм, се унаследява по автозомно-рецесивен начин. Основните клинични прояви на албинизма във всяка възраст са липсата на меланин в клетките на кожата (млечнобял цвят), много светла коса, светлосив или светлосин ирис, червена зеница, повишена чувствителност към UV радиация (причинява възпалителни кожни заболявания). ). При пациентите няма пигментни петна по кожата, зрителната острота е намалена. Диагнозата на заболяването не е трудна.

Болести на метаболизма на аминокиселините

Най-голямата група наследствени метаболитни заболявания. Почти всички от тях се унаследяват по автозомно-рецесивен начин. Причината за заболяването е недостатъчността на един или друг ензим, отговорен за синтеза на аминокиселини. Те включват:

Фенилкетонурия - нарушение на превръщането на фенилаланин в тирозин поради рязко намаляване на активността на фенилаланин хидроксилазата;

Фенилкетонуримията (фенилпирувинова олигофрения) е наследствено заболяване от групата на ферментопатиите, свързано с нарушен метаболизъм на аминокиселини, главно фенилаланин; придружен от натрупване на фенилаланин и неговите токсични продукти, което води до тежко поражениеЦНС, проявяващо се като нарушение на умственото развитие. В повечето случаи (класическа форма) заболяването е свързано с рязко намаляване или пълна липса на активност на чернодробния ензим фенилаланин-4-хидроксилаза, който нормално катализира превръщането на фенилаланин в тирозин.

В резултат на метаболитния блок се активират страничните пътища на метаболизма на фенилаланина и в тялото се натрупват неговите токсични производни, фенилпирогроздена и фенилмлечна киселина, които практически не се образуват нормално. Освен това се образуват фенилетиламин и ортофенилацетат, които почти напълно липсват в нормата, чийто излишък причинява нарушение на липидния метаболизъм в мозъка. Това води до прогресивно намаляване на интелигентността при такива пациенти до идиотия.

• алкаптонурия - нарушение на метаболизма на тирозин поради намалена активност на ензима хомогентизиназа и натрупване на хомотентизинова киселина в тъканите на тялото;
• окулокутанен албинизъм - поради липсата на синтез на ензима тирозиназа.

Алкаптомнуримията е рецесивно наследствено заболяване, причинено от загуба на функциите на оксидазата на хомогентезинова киселина.

При алкаптонурия се отбелязва охроноза - потъмняване на хрущялните тъкани и бързо потъмняване на урината, когато се алкализира поради окисляването на хомогенезовата киселина с образуването на тъмни пигменти.

При нормални условия хомогенезовата киселина, междинен продукт от разграждането на тирозин и фенилаланин, се превръща в малеилацетооцетна киселина, от която в крайна сметка се образуват фумарова и ацетооцетна киселина, влизайки в други биохимични цикли. Поради ензимен дефект този процес се инхибира и останалата в излишък хомогентезинова киселина се превръща от полифенолоксидазата в хинонови полифеноли (алкаптон), които се екскретират от бъбреците. Не се екскретира напълно с урината, алкаптонът се отлага в хрущяла и друга съединителна тъкан, причинявайки тяхното потъмняване и повишена чупливост. Най-често се появява пигментация на склерата и ушния хрущял напред.

Няма радикално лечение, използва се симптоматична терапияи големи дози аскорбинова киселина.

Хомоцистинурия. Етиология и патогенеза. Наследствена ензимопатия.

В основата на заболяването стои дефицит на ензима цистатионин синтетаза, в резултат на което в кръвта се натрупват метионин и хомоцистин, които имат токсичен ефект върху детския организъм. Има две форми на хомоцистин-рия: пиридоксин-зависима и пиридоксин-резистентна. През 2-та година от живота симптомите на заболяването може да липсват. Тогава има известно изоставане във физическото и умствено развитие. Костни деформации, сублуксация на лещата, неврологични симптоми, поднормено тегло. В урината съдържанието на хомоцистин е повишено. В кръвта - високо ниво на хомоцистин и метионин.